KR20040004673A - 3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR20040004673A
KR20040004673A KR10-2003-7015637A KR20037015637A KR20040004673A KR 20040004673 A KR20040004673 A KR 20040004673A KR 20037015637 A KR20037015637 A KR 20037015637A KR 20040004673 A KR20040004673 A KR 20040004673A
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아스트라제네카 아베
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Abstract

염기 및 상전이 촉매의 존재 하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 I]
상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타내고,
[화학식 II]
상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같으며,
[화학식 III]
상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.

Description

3-아릴-2-히드록시프로피온산 유도체의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION 3-ARYL-2-HYDROXYPROPIONIC ACID DERIVATIVE}
상기 화합물은 유형 2 인슐린(diabetes mellitus)을 비롯한 인슐린 저항성 증후근(Insulin Resistance Syndrome; IRS)의 치료를 목적으로 하는 것이다. IRS는 인슐린 과다혈증을 동반하는 인슐린 저항성, 가능한 유형 2 당뇨병, 아테롬성 고혈압, 중추(내장) 비만, 증가된 VLDL(극저밀도 지단백), 고밀도 LDL 소립자 및 감소된 HDL(고밀도 지단백) 농도를 전형적인 특징으로 하는 교란된 지단백 수치로서 발견되는 이상지혈증 및 감소된 섬유소 분해를 비롯한 징후의 집단을 일컷는다.
최근의 전염병학 연구 결과, 인슐린 전항성이 있는 개체는 심장혈관 관계 질병률 및 사망률의 위험성, 특히 심근 경색 및 발작을 일으킬 위험성이 상당히 높다고 공표한 바 있다. 유형 2의 당뇨병에 있어서, 아테롬성 동맥경화증 관련 증상이 모든 사망원인의 80%까지 이른다.
임상 의약에 있어서, IRS에 걸린 환자의 인슐린 감도를 증가시켜서 아테롬성 동맥경화증의 가속 진행의 원인으로 생각되는 이상지혈증을 바로잡을 필요성이 있음을 인식하였다. 그러나, 이 질병은 현재 보편적으로 잘 밝혀진 질병이 아니다.
화학식 I의 화합물은 PCT 공개 제W099/62872호에 개시되어 있다. 상기 출원의 실시예 1 및 1에 화학식 I 화합물의 두 가지 다른 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명의 발명자들은 개시된 방법 중 하나의 개량 방법을 발견하였다.
구체적으로, 본 발명의 발명자들은 이웃기(penultimate) 에스테르화 중간체의 개량된 합성방법을 발견하였는데, 그 반응의 최종 단계는 에스테르기를 최종 생성물의 산으로 전환시킨다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로피온산 화합물 또는 그것의 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그것의 용매화물의 개량된 제조방법에 관한 것이다:
따라서, 본 발명은 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타낸다.
상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 염기 수용액 및 상전이 촉매의 존재하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타낸다.
[화학식 II]
상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같다.
[화학식 III]
상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 고체 형태의 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타낸다.
[화학식 II]
상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같다.
[화학식 III]
상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
상기 방법은 용융물 형태로 또는 화학식 II 및 III의 화합물에 대해 적합한 용매의 존재 하에 수행할 수 있다. 상기 방법은 80℃ 내지 130℃의 온도 범위에서 수행되는 것이 바람직하고, 90℃ 내지 110℃가 가장 바람직하다.
용어 "산 보호기"는 에스테르 또는 아미드와 같은 적합한 산 유도체를 형성함으로써 또는 당해 기술 분야에 공지되어 있는 다른 카르복실산기 보호 수단에 의해 반응으로부터 산을 보호하는 것을 의미한다. 적합한 산 보호 수단 및 산 유도체(및 형성 후 최종적으로 보호해제되는 수단)의 예는 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York, 1999]에서 찾아볼 수 있다. 에스테르의 특성은 그것의 기능이 보호기로서 작용하는 것이기 때문에 본 발명 방법의 성능에 있어서 중요하지 않다. 본 발명에서의 개량 부분은 방법에 상전이 촉매를 응용하는 것에 관한 것이다. R은 H, 벤질 또는 (1-4C)알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 바람직하다. R은 (1-4C)알킬기가 더 바람직하고, 에틸이 가장 바람직하다.
전술한 각 방법들은 또한 보호기를 제거하여 R이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 더 포함할 수 있다. R은 에스테르가 바람직하고 보호기 제거 단계는 가수분해 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 가수분해 단계는 산 또는 염기 촉매화(예를 들면, 수산화리튬을 사용)할 수 있다. 임의로, 가수분해 단계에 유기 액체, 예를 들면 아세톤, 2-부탄온, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디옥산이 존재할 수 있다. 산 에스테르 유도체를 전환시키는 것은 에스테르의 산으로의 가수분해(산성, 알칼리성 또는 효소적 가수분해)를 이용하여 간단히 수행할 수 있다. 그러한 단계는 이하의 실시예 및 WO99/62872의 실시예(2i)에 개시되어 있는 등, 당업자들에게 잘 알려져 있다.
적합한 X는 할로, 예를 들면 브로모, 클로로 또는 요오도, 임의 치환된 페닐설포닐옥시기, 특히 (4-메틸페닐)설포닐옥시기 또는 2,4,6-트리이소프로필페닐설포닐옥시기 또는 알킬설포닐옥시기, 예를 들면 메탄설포닐옥시가 포함된다. 바람직한 X는 메탈설포닐옥시기이다.
적합한 염기에는 특히 알칼리 금속의 탄산염, 탄산수소염 또는 수산화물이 포함된다. 염기는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨이 바람직하다.
상전이 촉매는 크라운 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 특히 할라이드 카운터이온과의 4차 암모늄염이 적합하다. 적합한 크라운 에테르에는 18 크라운 6, 디시클로헥실[18-크라운-6] 및 디벤조[18-크라운-6]이 포함된다. 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 400이다. 적합한 4차 암모늄염에는 테트라헥실암모늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 및 테트라옥틸암모늄 브로마이드가 포함된다.
화학식 III 화합물 대 화학식 II 화합물의 몰비는 0.5 내지 10의 범위가 적합하고, 바람직하게는 0.8 내지 4의 범위, 더 바람직하게는 1.0 내지 3의 범위, 가장 바람직하게는 1.2 내지 1.6의 범위이다.
상전이 촉매 대 화학식 II 화합물의 중량비는 0.05 내지 10의 범위가 적합하고, 바람직하게는 0.1 내지 5의 범위, 더 바람직하게는 0.15 내지 3의 범위이다.
화학식 II 화합물에 대한 염기의 몰비는 0.5 내지 10의 범위가 적합하고, 바람직하게는 0.8 내지 4의 범위, 더 바람직하게는 1.0 내지 3의 범위, 가장 바람직하게는 1.2 내지 1.6의 범위이다.
용매는, 사용된다면, 유기 용매이다. 유기 용매는 양성자성 또는 비양성자성 용매일 수 있는데, 2-부탄온, 이소-부틸메틸케톤, 아세톤, 디메틸설폭시드, N,N -디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 비양성자성 용매가 바람직하다. 방법은 50℃ 내지 l50℃ 범위의 온도에서 수행되기 때문에, 바람직한 반응 온도 이하의 비점을 가진 용매를 사용하여 바람직한 반응 온도를 성취하기 위해서는 상기 방법이 임의로 가압 하에 수행될 수 있음을 당업자들은 이해할 것이다.
본 발명의 방법은 다음과 같은 효과를 갖는다. 당해 기술 분야에 공지된 반응보다 반응시간이 더 빠르므로 방법을 수행하는 데 비용이 적게 든다. 또한, 이전에 개시된 화학식 I 화합물의 제조방법에 비해 더 높은 수율로 더 높은 순도의 생성물을 제공한다. 또한, 그 방법은 일관성 있게 재현가능하고 결과가 확실하다.
용융물을 사용하는 방법에서는, 더 높은 순도가 달성되며 반응은 부피가 많을수록 더 효과적이다. 즉 동일한 반응용기라면 더 높은 수율을 얻을 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 고체 형태의 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 R이 산 보호기인 화학식 I의 화합물을 제조하고, 이어서 산 보호기를 제거하여 R이 H인 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서, R은 H를 나타낸다.
[화학식 II]
상기 식에서, R은 산 보호기를 나타낸다.
[화학식 III]
상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법은 R이 H 또는 산 보호기인 화학식 II 화합물의 S-거울상 이성질체를 사용한 후, R이 산 보호기인 경우 가수분해함으로써 R이 H인 화학식 I 화합물의 S-거울상 이성질체를 제공한다.
R이 H인 화학식 I의 화합물은 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 적합한 재결정화 용매에는 에탄올, 물, 이소프로필 아세테이트, 이소프로판올, 이소옥탄 및 톨루엔 중 하나 이상을 포함한다.
다음은 실시예에 의해 본 발명은 설명하나, 이들에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
약어
EtOAc = 에틸아세테이트
HPLC = 고압액체 크로마토그래피
i-PrOAc = 이소프로필 아세테이트
PEG = 폴리에틸렌 글리콜
MEK= 메틸에틸케톤 또는 부탄-2-온
MIBK= 메틸이소부틸케톤 또는 3 메틸부탄-2-온
EtOH= 에탄올
출발물질의 제조
2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트는 WO99/62872에 개시된 바와같이 제조하였다.
실시예 1
에틸 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로파노에이트
2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트(298.5 g, 1.01 mol), 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(96.7 g, 406 mmol) 및 PEG-400 (32.5 g, 81 mmol)을 함께 110℃에서 용융시켰다. 이어서 Na2CO3(56.8 g, 536 mmol)를 강교반 하에 첨가하였다. 반응을 같은 온도에서 5.5시간동안 계속하였다. (HPLC 제어 전환율 >95%). 이어서 혼합물을 45℃로 냉각시켰다. 아세톤(500 ml)을 첨가하였다. 유기 물질이 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서 무기 염을 여과제거하였다. 염을 아세톤으로 2회(2 x 300 ml) 세정하였다. 표제 화합물의 아세톤 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판온산
에틸 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로파노에이트를 함유하는 아세톤 용액에 물(200 ml)을 넣었다. 강교반 하에 진한 NaOH 수용액(34 ml, 568 mmol)을 넣었다. 이어서 강교반 하에 용액을 +30℃로 가열하고 반응을 6시간동안 계속하였다(HPLC 제어 전환율 >99%). EtOAc(140 ml)로 반응을 중지시켰다. pH가 11이 되었을 때, 진공하에 약 50℃에서 유기 용매가 증발되기 시작하였다. 휘발성 용매가 모두 제거되었을 때(반응기에 750 ml의 용액이 남았을 때), 물(100 ml)을 넣고 반응기에 용액 520 ml가 남을 때까지 증류를 계속하였다. 용액을 20℃로 냉각시키고 물(280 ml)을 넣었다. 이어서 용액을 EtOAc로 3회(2 x 600 ml, 1 x 400 ml) 추출하였다.
이어서 25% H2SO4를 사용하여 pH를 2∼2.5로 보정하였다. 용액을 50℃로 가열하고 나머지 EtOAc를 진공 증류하였다. 물이 증발하기 시작할 때 증발을 중단하였다. 이어서 50℃에서 산성 수용액을 톨루엔(605 ml)으로 추출하였다. 톨루엔상은 50℃에서 물(380 ml)로 세정하였다. 약 1시간에 걸쳐 톨루엔 용액을 20℃로 냉각시켰다. 20℃에서, 용액을 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}-에톡시)페닐]프로파논산으로 시이딩하였다. 형성된 슬러리를 8℃로 냉각시키고 하룻밤동안 방치하여 결정화시켰다. 생성물을 여과하여 8℃ 톨루엔(160 ml)으로 세정하였다.
실시예 2
2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트
2-(4-히드록시페닐)에탄올(20.0 g, 143.7 mmol)을 2-부탄온(MEK, 200 ml) 및 트리에틸아민(44.3 ml, 316.2 mmo)에 용해시켰다. 맑은 용액이 얻어진 다음 혼합물을 3℃로 냉각시켰다. 이어서 온도를 17℃ 이하로 유지하면서 약 15분동안 메탄설포닐 클로라이드(23.4 ml, 301.8 mmol)를 첨가하였다. 메탄설포닐 클로라이드를 모두 첨가하고 25분 후에 전환율을 확인하였다. 슬러리를 6℃로 냉각시키고 형성된 염을 여과 제거한 다음 +8℃ 2-부탄온(MEK, 50 ml)으로 세정하였다. 이어서 2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-에틸메탄설포네이트의 MEK-용액을 다음 단계에 사용하였다.
에틸 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로파노에티트
에틸 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(10.0 g, 41.5 mmol)를 2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트(약 105 ml, 60.2 mmol)를 함유하는 MEK 용액에 용해시켰다. 균질한 용액이 형성되면, PEG-400 (4.0 g, 에틸 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트에 대해 40 중량%) 및 K2CO3(8.67 g, 62.2 mmol)를 강교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 강교반 하에 79℃에서 약 6시간동안 환류하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 26℃로 냉각시키고 MEK(10 ml)를 첨가하였다. 물(50 ml)을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 물(20 ml)로 한번 더 세정하였다. 이어서, 유기상을 다음 단계에 사용하였다.
(S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산
에틸 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로파노에이트(7.55 g, 17.2 mmol)의 2-부탄온 용액(총부피 약 50 ml)에 아세톤(25 ml), 물(5 ml) 및 NaOH(3M, 7.5 ml)를 첨가하였다. 아세톤(10 ml)을 첨가하고 혼합물을 30℃로 가열하였다. 약 3.5시간 후에 혼합물을 25℃로 냉각시키고 EtOAc(20 ㎖)를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 진공 하에 증발시켜서 휘발성 용매를 제거하였다. 증발 중에, 추가의 물(40 ml)을 첨가하였다. EtOAc(40 ml)를 첨가하고 혼합물을 추출하였다. 상을 분리하고 수층을 EtOAc(15 ml)로 한번 더 세정하였다. 이어서 톨루엔(30 ml)을 첨가하고 진한 H2SO2를 사용하여 혼합물의 pH를 2.1로 조절하였다. 층을 분리하고 수층을 톨루엔(8 ml)으로 한번 더 추출하였다. 유기층을 합하여 물(8 ml)로 한번 세정하였다. 이어서 톨루엔 용액을 증발시켜 부피를 20 ml로 줄였다. 용액을 시이딩하고 냉각 하에 결정화시켰다. 톨루엔(6 ml)을 첨가하여 슬러리의 유동성을 더 크게 만들었다. 생성물을 여과하고 차가운 톨루엔(10 ml)으로 한번 세정하였다. 이어서 촉매를 진공 하에 건조시켰다.
실시예 3
2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트(1.64 g, 5.41 mmol)를 22℃에서 2-부탄온(10.0 ml)에 용해시켰다. 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(1.0 g, 4.16 mmol), 18-크라운-6 (0.06 g, 0.21 mmol) 및 K2C03(0.81 g, 5.82 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 4시간동안 환류 하에 비등시켰다. 전환율은 93%에 이르렀다.
실시예 4
2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트(3.09g, 10.5 mmol), 에틸 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(1.00 g, 4.20 mmol) 및 디벤조-18-크라운-6 (0.15 g ,0.42 mmol)을 함께 혼합하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 K2C03(1.25 g, 5.46 mmol)을 첨가하였다. 반응을 110℃에서 4시간동안 진행시켰다. 전환율은 91%에 이르렀다.
실시예 5
2-(4-메탄설포닐옥시페닐)에틸메탄설포네이트(296.5 g/1.6 mol eq), 에틸 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(150 g/1.00 mol eq), PEG-400(50.36 g/0.2 mol eq/0.30 rel vol), Na2CO3(88.74 g/1.33 mol eq) 및 물(300.0g/26.5 mol eq/2.0 rel vol)의 혼합물을 약 3 내지 7시간동안 강교반 하에 환류 비등시켰다. 혼합물을 Ti= 85~95℃로 냉각시키고 상을 분리하였다. Ti< 55℃에서, 아세톤(316.0 g/8.64 mol eq/2.7 rel vol, Tb= 56.2℃)을 유기상에 넣었다. Ti= 25℃까지 냉각을 계속하였다.
에틸 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로파노에이트를 함유하는 아세톤 용액을 반응기에서 Ti= 25℃로 유지하였다. 물(600.0 g/4.0 rel vol)에 용해된 LiOHXH2O 분말(34.3 g/1.3 mol eq)을 25±5℃에서 강교반 하에 30분에 걸쳐 계속 넣었다. 반응을 1∼3시간동안 계속하였다. Ti= 25±5℃에서 EtOAc(40.5 g/0.73 mol eq/0.3 rel vol)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. Ti≤ 35℃에서 진공 증발에 의해 용액으로부터 아세톤, EtOH 및 EtOAc를 제거하였다. Ti= 35℃에서 용액을 이소프로필 아세테이트(5.0 rel vol/750.0 ml)로 한번 세정하였다. 결정화시키기 전에 수층을 증발시켜 부피를 600 ml/4.0 rel vol로 줄이고 EtOAc 잔류물을 제거하였다.
25℃에서 잘 교반하면서 용액에 아세트산(629.4 g/600 ml/4.0 rel vol)을 넣어 맑은 용액이 생기게 하였다. (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐)에톡시)페닐}프로판산(0.75 g)으로 용액을 시이딩하였다. 용액을 20℃로 냉각시켰다. 20℃의 온도를 유지하면서 슬러리에 물(600 g/600 ml/4 rel vo]) 및 황산(27.6 g/15.0 ml/0.1 rel vol)의 혼합물을 넣었다. 물을 넣은 후, pH를 확인하고 H2S04또는 LiOHXH2O를 사용하여 2∼2.5로 조절하였다. 슬러리를 -4C로 냉각시켰다. 슬러리를 -4℃에서 19시간동안 방치하였다. 슬러리를 여과하고 물(2 x 450 ml/2 x 3.0 rel vol)로 세정하였다. (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산을 40℃에서 진공 하에 건조시켰다.

Claims (14)

  1. 염기 및 상전이 촉매의 존재 하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타내고,
    [화학식 II]
    상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같으며,
    [화학식 III]
    상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
  2. 제1항에 있어서, 염기 수용액 및 상전이 촉매의 존재 하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타내고,
    [화학식 II]
    상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같으며,
    [화학식 III]
    상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
  3. 제1항에 있어서, 고체 형태의 염기 및 상전이 촉매의 존재 하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    상기 식에서, R은 H 또는 산 보호기를 나타내고,
    [화학식 II]
    상기 식에서, R은 앞에서 정의한 바와 같으며,
    [화학식 III]
    상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 보호기를 제거하여 R이 H인 화학식 I의 화합물을 제조하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 산 보호기를 산가수분해에 의해 제거하는 방법.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용융물 형태로 수행하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R이 (l-4C)알킬기인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 할로, 임의 치환된 페닐설포닐옥시기 또는 알킬설포닐옥시기인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속의 탄산염, 탄산수소염 또는 수산화물인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상전이 촉매가 크라운 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 특히 할라이드 카운터이온과의 4차 암모늄염인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II 및 III의 화합물에 대해 적합한 용매의 존재 하에 수행하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 용매가 2-부탄온, 이소부틸메틸케톤, 아세톤, 디메틸설폭시드, N, N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리돈에서 선택되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 S-거울상 이성질체인 방법.
  14. 제3항에 있어서, 고체 형태의 염기 및 상전이 촉매의 존재하에 50℃ 내지 150℃의 온도에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜서 R이 산 보호기인 화학식 I의 화합물 제조하고, 산 보호기를 제거하여 R이 H인 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 I]
    상기 식에서, R은 H를 나타내고,
    [화학식 II]
    상기 식에서, R은 산 보호기를 나타내며,
    [화학식 III]
    상기 식에서, X는 적합한 이탈기이다.
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