JP2004528388A - ３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法であって、式（ＩＩ）（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、塩基と相間移動触媒の存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む前記製造法。
Description
【０００１】
本発明は、下記の式Ｉに示す化合物２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸、又はその（Ｒ）エナンチオマーもしくは（Ｓ）エナンチオマー、あるいはその医薬として許容されうる塩、及びその溶媒和物の改良された製造法に関する。
【０００２】
【化１】
【０００３】
上記の化合物は、ＩＩ型糖尿病を含めたインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）〔インスリン過剰血症；発現しうるＩＩ型糖尿病；動脈性高血圧；中心性（内臓）肥満；並びに、一般には、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）の増大、小さな密なＬＤＬ粒子とＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）濃度の減少、及びフィブリン溶解の減少を特徴とする乱れたリポ蛋白質レベルとして観察される異脂肪血症；が付随するインスリン抵抗性を含めた一群の徴候を表わしている〕に対して使用するためのものである。
【０００４】
最近の疫学的研究によれば、インスリン抵抗性に罹った人は、心臓血管に病的状態をきたして死に至る危険性が大幅に増大し、心筋梗塞や卒中に罹患することが顕著である、と報告されている。ＩＩ型糖尿病においては、全死亡数のうちの最大８０％までをアテローム性動脈硬化症に関係した疾患が引き起こしている。
【０００５】
臨床医学においては、ＩＲＳに罹患している患者に対してインスリン感度を高める必要性が、したがってアテローム性動脈硬化症の進行の加速を引き起こすと考えられる異脂肪血症を治療する必要性が認識されている。しかしながら、この疾患は、現時点で充分には解明されていない疾患である。
【０００６】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／６２８７２に式Ｉの化合物が開示されている。該特許出願の実施例１と２に、式Ｉの化合物を製造するための２つの別個の方法が開示されている。我々は、開示されている方法のうちの一方に対して改良点を発見した。
【０００７】
具体的には、我々は、最後から２番目のエステル化中間体を合成するための改良された方法を見出した。反応の最終工程は、エステル基を最終生成物である酸へ転化させることである。
【０００８】
したがって本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＩＩ
【００１３】
【化４】
【００１４】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、塩基と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化５】
【００１６】
（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００１７】
【化６】
【００１８】
（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＩＩ
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、塩基の水溶液と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ
【００２１】
【化８】
【００２２】
（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００２３】
【化９】
【００２４】
（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＩＩ
【００２５】
【化１０】
【００２６】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、固体塩基と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
本発明の製造法は、溶融物の状態においても、あるいは式ＩＩとＩＩＩの化合物に対する適切な溶媒の存在下においても行うことができる。本発明の製造法は、８０℃〜１３０℃の範囲の温度で行うのが好ましく、９０℃〜１１０℃の範囲の温度で行うのが最も好ましい。
【００２７】
“酸保護基”とは、エステルやアミド等の適切な誘導体を形成させることによって、あるいは当業界に公知の、カルボン酸基に対する他の保護手段を施すことによって、カルボン酸が反応を受けないように保護されている、ということを意味している。適切な保護手段と酸誘導体（並びに、保護基の形成と最終的な脱保護の手段）の例が、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９」に記載されている。エステルの性質は、プロセスの遂行にとって重要なことではない。なぜなら、エステルの機能は保護基として作用することだからである。本発明の改良点は、相間移動触媒をプロセスに適用することに関している。Ｒは、Ｈ、ベンジル、又は（１−４Ｃ）アルキル基（例えば、メチル、エチル、又はプロピル）であるのが好ましい。Ｒは（１−４Ｃ）アルキル基であるのがさらに好ましい。Ｒはエチルであるのが最も好ましい。
【００２８】
上記の製造法はいずれも、保護基を除去して、ＲがＨである式Ｉの化合物を生成させる、という追加の工程を含んでよい。Ｒがエステルであって、保護基の除去工程が加水分解工程を含むのが好ましい。加水分解工程は、酸触媒によるものであっても、あるいは塩基触媒によるもの（例えば、水酸化リチウムを使用）であってもよい。所望により、加水分解工程に有機液体（例えば、アセトン、２−ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン）が存在してもよい。酸エステル誘導体の転化は、エステルの酸への加水分解（酸触媒、アルカリ触媒、又は酵素触媒作用による）によって行うことができ、このような工程は当業者に公知である（例えば、後述の実施例において、及びＷＯ９９／６２８７２の実施例２ｉ）において記載されている）。
【００２９】
Ｘは、ハロ（例えばブロモ、クロロ、又はヨード）、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基〔特に、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ基、２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ基、又はアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ）〕であるのが適切である。Ｘは、メタンスルホニルオキシ基であるのが好ましい。
【００３０】
適切な塩基としては、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、又は水酸化物（特にアルカリ金属水酸化物）などがある。塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸水素カリウムであるのが好ましい。
【００３１】
相間移動触媒は、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、又は第四アンモニウム塩（特にハロゲン化物対イオンを含む第四アンモニウム塩）であるのが適切である。適切なクラウンエーテルとしては、１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル［１８−クラウン−６］、及びジベンゾ［１８−クラウン−６］などがある。適切なポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ４００がある。適切な第四アンモニウム塩としては、臭化テトラヘキシルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、及び臭化テトラオクチルアンモニウムなどがある。
【００３２】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とのモル比は０．５〜１０の範囲であるのが適切であり、０．８〜４の範囲であるのが好ましく、１．０〜３の範囲であるのがさらに好ましく、１．２〜１．６の範囲であるのが最も好ましい。
【００３３】
相間移動触媒と式ＩＩの化合物との重量比は０．０５〜１０の範囲であるのが適切であり、０．１〜５の範囲であるのが好ましく、０．１５〜３の範囲であるのがさらに好ましい。
【００３４】
塩基と式ＩＩの化合物とのモル比は０．５〜１０の範囲であるのが適切であり、０．８〜４の範囲であるのが好ましく、１．０〜３の範囲であるのがさらに好ましく、１．２〜１．６の範囲であるのが最も好ましい。
【００３５】
溶媒（使用する場合）は有機溶媒である。有機溶媒は、プロトン性溶媒であっても、又は非プロトン性溶媒であってもよく、好ましいのは非プロトン性溶媒（例えば、２−ブタノン、イソブチルメチルケトン、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリドン）である。本発明の製造法は５０℃〜１５０℃の範囲の温度で行わなければならないので、所望の反応温度より低い沸点を有する溶媒を使用して所望の反応温度を達成するためには、必要に応じて本発明の製造法を減圧下で行うことができる、という点は当業者にとっては十分認識されることである。
【００３６】
本発明の製造法は次のような利点を有する。本発明の製造法は、従来技術にて公知の反応より反応時間が短く、したがって実施する上でのコストがより少ない。本発明の製造法はさらに、より高い収率をもたらし、生成物の純度は、これまでに開示されている式Ｉの化合物の製造法の場合より高い。本発明の製造法はさらに、再現性が高くて変動が少ない。
【００３７】
溶融物が使用される製造法においては、より高い純度が達成され、反応はより体積効率が良い（すなわち、同じ反応容器でもより高い収量が得られる）。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ
【００３８】
【化１１】
【００３９】
（式中、ＲはＨである）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００４０】
【化１２】
【００４１】
（式中、Ｒは酸保護基である）の化合物と式ＩＩＩ
【００４２】
【化１３】
【００４３】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、固体塩基と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させてＲが酸保護基である場合の式Ｉの化合物を得ること、及びその後に保護基を除去してＲがＨである場合の式Ｉの化合物を得ることを含む。
【００４４】
好ましい態様においては、本発明の製造法は、ＲがＨ又は酸保護基である場合の式ＩＩの化合物のＳ−エナンチオマーを使用し、次いでＲが酸保護基であるときは加水分解することによって、ＲがＨである場合の式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーを提供する。
【００４５】
ＲがＨである場合の式Ｉの化合物は、再結晶によって精製することができる。適切な再結晶溶媒としては、エタノール、水、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、イソオクタン、及びトルエンのうちの１種以上がある。
【００４６】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。
略語
ＥｔＯＡ ＝ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＡｃ ＝ 酢酸イソプロピル
ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール
ＭＥＫ ＝ メチルエチルケトン又はブタン−２−オン
ＭＩＢＫ ＝ メチルイソブチルケトン又は３−メチルブタン−２−オン
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
出発物質の製造
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートをＷＯ９９／６２８７２に記載の手順に従って製造した。
【００４７】
（実施例１）
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエート
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（２９８．５ｇ， １．０１モル）、エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（９６．７ｇ， ４０６ミリモル）、及びＰＥＧ−４００（３２．５ｇ， ８１ミリモル）を１１０℃で一緒に溶融させた。激しく攪拌しながらＮａ2ＣＯ3（５６．８ｇ， ５３６ミリモル）を加えた。この温度で反応を５．５時間続けた（ＨＰＬＣ制御による転化率＞９５％）。次いで本混合物を４５℃に冷却した。アセトン（５００ｍｌ）を加えた。全ての有機物質が溶解するまで混合物を攪拌した。次いで無機塩を濾別した。この塩をアセトンで２回（２×３００ｍｌ）洗浄した。表記化合物のアセトン溶液を次の工程に直接使用した。
【００４８】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエートを含有するアセトン溶液に水（２００ｍｌ）を加えた。激しく攪拌しながら、濃ＮａＯＨ水溶液（３４ｍｌ， ５６８ミリモル）を加えた。本溶液を＋３０℃に加熱し、激しく攪拌しながら反応を６時間続けた（ＨＰＬＣ制御による転化率＞９９％）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１４０ｍｌ）でクエンチした。ｐＨが１１になったとき、減圧下にて約５０℃で有機溶媒の蒸発除去を開始した。全ての揮発性溶媒を除去（７５０ｍｌの溶液が反応器中に残留）してから、水（１００ｍｌ）を加え、反応器中に５２０ｍｌの溶液が残留するようになるまで蒸留を続けた。本溶液を２０℃に冷却し、水（２８０ｍｌ）を加えた。本溶液をＥｔＯＡｃで３回（２×６００ｍｌ， １×４００ｍｌ）抽出した。
【００４９】
次いで２５％Ｈ2ＳＯ4を使用して、ｐＨを２〜２．５にした。本溶液を５０℃に加熱し、残留しているＥｔＯＡｃを減圧下にて留去した。水が留出し始めたときに、蒸発除去を終了した。次いで酸性水溶液を５０℃にてトルエン（６０５ｍｌ）で抽出した。トルエン相を５０℃にて水（３８０ｍｌ）で洗浄した。トルエン溶液を約１時間で２０℃に冷却した。２０℃において（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸の種結晶を入れた。次いで形成されたスラリーを８℃に冷却し、一晩放置して結晶化させた。生成物を濾過し、８℃のトルエン（１６０ｍｌ）で洗浄した。
【００５０】
（実施例２）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（２０．０ｇ， １４３．７ミリモル）を２−ブタノン（ＭＥＫ， ２００ｍｌ）とトリエチルアミン（４４．３ｍｌ， ３１６．２ミリモル）中に溶解した。透明な溶液が得られた後に、混合物を３℃に冷却した。次いで、温度を１７℃未満に保持しながら、約１５分で塩化メタンスルホニル（２３．４ｍｌ， ３０１．８ミリモル）を加えた。全ての塩化メタンスルホニルを加えてから２５分後に転化率を調べた。スラリーを６℃に冷却し、形成された塩を濾別し、８℃の２−ブタノン（ＭＥＫ，５０ｍｌ）で洗浄した。２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）−エチルメタンスルホネートのＭＥＫ溶液を次の工程に使用した。
【００５１】
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエート
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（約１０５ｍｌ， ６０．２ミリモル）を含有するＭＥＫ溶液中にエチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ， ４１．５ミリモル）を溶解した。均質溶液が形成された後に、激しく攪拌しながらＰＥＧ−４００（４．０ｇ， エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートに対して４０重量％）とＫ2ＣＯ3（８．６７ｇ， ６２．２ミリモル）を加えた。本混合物を、激しく攪拌しながら７９℃で約６時間還流して反応させた。反応混合物を２６℃に冷却し、ＭＥＫ（１０ｍｌ）を加えた。水（５０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を水（２０ｍｌ）でもう１回洗浄した。この有機相を次の工程に使用した。
【００５２】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエート（７．５５ｇ， １７．２ミリモル）の２−ブタノン溶液（総容量約５０ｍｌ）に、アセトン（２５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及びＮａＯＨ（３Ｍ， ７．５ｍｌ）を加えた。アセトン（１０ｍｌ）を加え、本混合物を３０℃に加熱した。約３．５時間後に本混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加えた。減圧にて本混合物から溶媒を蒸発させて、揮発性の溶媒を除去した。溶媒の蒸発除去中に、さらに水（４０ｍｌ）加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、本混合物を抽出した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でもう一度洗浄した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを濃硫酸で２．１に調整した。層を分離し、水層をトルエン（８ｍｌ）でもう一度抽出した。有機層を合わせて水（８ｍｌ）で１回洗浄した。トルエン溶液から溶媒を蒸発除去して容量を２０ｍｌにした。本溶液に種結晶を加え、冷却しつつ結晶化させた。トルエン（６ｍｌ）を加えて、スラリーの流動性を上げた。生成物を濾過し、冷トルエン（１０ｍｌ）で１回洗浄した。次いで減圧にて結晶を乾燥した。
【００５３】
（実施例３）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（１．６４ｇ， ５．４１ミリモル）を２２℃にて２−ブタノン（１０．０ｍｌ）中に溶解した。エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ， ４．１６ミリモル）、１８−クラウン−６（０．０６ｇ， ０．２１ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（０．８１ｇ， ５．８２ミリモル）を加えた。本混合物を４時間加熱還流した。９３％の転化率に達した。
【００５４】
（実施例４）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（３．０９ｇ， １０．５ミリモル）、エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．００ｇ， ４．２０ミリモル）、及びジベンゾ−１８−クラウン−６（０．１５ｇ， ０．４２ミリモル）を混合した。本混合物を９０℃に加熱し、Ｋ2ＣＯ3（１．２５ｇ， ５．４６ミリモル）を加えた。反応を１１０℃で４時間進行させた。９１％の転化率に達した。
【００５５】
（実施例５）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（２９６．５ｇ／１．６モル当量）、エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１５０ｇ／１．００モル当量）、ＰＥＧ−４００（５０．３６ｇ／０．２モル当量／０．３０相対容量（ｒｅｌ ｖｏｌ））、Ｎａ2ＣＯ3（８８．７４ｇ／１．３３モル当量）、及び水（３００．０ｇ／２６．５モル当量／２．０相対容量）の混合物を、激しく攪拌しながら約３〜７時間加熱還流した。本混合物をＴi＝８５〜９５℃に冷却し、相を分離した。有機相に、Ｔi＜５５℃にてアセトン（３１６．０ｇ／８．６４モル当量／２．７相対容量， Ｔb＝５６．２℃）を加えた。Ｔi＝２５℃になるまで冷却を続けた。
【００５６】
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエートを含有するアセトン溶液を、反応器中にてＴi＝２５℃に保持した。ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ粉末（３４．３ｇ／１．３モル当量）を水（６００．０ｇ／４．０相対容量）中に溶解して得た溶液を、激しく攪拌しながら２５±５℃にて３０分にかけて連続的に加えた。反応を１〜３時間続けた。Ｔi＝２５±５℃にてＥｔＯＡｃ（４０．５ｇ／０．７３モル当量／０．３相対容量）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。減圧にてＴi≦３５℃で蒸発させることによって、アセトン、ＥｔＯＨ、及びＥｔＯＡｃを除去した。本溶液を、Ｔi＝３５℃にて酢酸イソプロピル（５．０相対容量／７５０．０ｍｌ）で１回洗浄した。水層を蒸発除去して６００ｍｌ／４．０相対容量にしてから結晶化を起こさせ、そしてさらに残留しているＥｔＯＡｃを除去した。
【００５７】
２５℃にて適切に攪拌しながら本溶液に酢酸（６２９．４ｇ／６００ｍｌ／４．０相対容量）を加え、透明な溶液を形成させた。本溶液に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（０．７５ｇ）の種結晶を加えた。本溶液を２０℃に冷却した。温度を２０℃に保持しつつ、水（６００ｇ／６００ｍｌ／４相対容量）と硫酸（２７．６ｇ／１５．０ｍｌ／０．１相対容量）との混合物をスラリーに加えた。水を加えた後、ｐＨを調べ、Ｈ2ＳＯ4又はＬｉＯＨ×Ｈ2Ｏを使用してｐＨを２〜２．５に調整した。スラリーを−４℃に冷却した。スラリーを−４℃で１９時間放置した。スラリーを濾過し、水で洗浄した（２×４５０ｍｌ／２×３．０相対容量）。（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を減圧にて４０℃で乾燥した。
本発明は、下記の式Ｉに示す化合物２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロピオン酸、又はその（Ｒ）エナンチオマーもしくは（Ｓ）エナンチオマー、あるいはその医薬として許容されうる塩、及びその溶媒和物の改良された製造法に関する。
【０００２】
【化１】
上記の化合物は、ＩＩ型糖尿病を含めたインスリン抵抗性症候群（ＩＲＳ）〔インスリン過剰血症；発現しうるＩＩ型糖尿病；動脈性高血圧；中心性（内臓）肥満；並びに、一般には、ＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）の増大、小さな密なＬＤＬ粒子とＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）濃度の減少、及びフィブリン溶解の減少を特徴とする乱れたリポ蛋白質レベルとして観察される異脂肪血症；が付随するインスリン抵抗性を含めた一群の徴候を表わしている〕に対して使用するためのものである。
【０００４】
最近の疫学的研究によれば、インスリン抵抗性に罹った人は、心臓血管に病的状態をきたして死に至る危険性が大幅に増大し、心筋梗塞や卒中に罹患することが顕著である、と報告されている。ＩＩ型糖尿病においては、全死亡数のうちの最大８０％までをアテローム性動脈硬化症に関係した疾患が引き起こしている。
【０００５】
臨床医学においては、ＩＲＳに罹患している患者に対してインスリン感度を高める必要性が、したがってアテローム性動脈硬化症の進行の加速を引き起こすと考えられる異脂肪血症を治療する必要性が認識されている。しかしながら、この疾患は、現時点で充分には解明されていない疾患である。
【０００６】
ＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／６２８７２に式Ｉの化合物が開示されている。該特許出願の実施例１と２に、式Ｉの化合物を製造するための２つの別個の方法が開示されている。我々は、開示されている方法のうちの一方に対して改良点を発見した。
【０００７】
具体的には、我々は、最後から２番目のエステル化中間体を合成するための改良された方法を見出した。反応の最終工程は、エステル基を最終生成物である酸へ転化させることである。
【０００８】
したがって本発明は、式Ｉ
【０００９】
【化２】
（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００１１】
【化３】
（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＩＩ
【００１３】
【化４】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、塩基と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ
【００１５】
【化５】
（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００１７】
【化６】
（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＩＩ
【００１９】
【化７】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、塩基の水溶液と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ
【００２１】
【化８】
（式中、ＲはＨ又は酸保護基である）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００２３】
【化９】
（式中、Ｒは前記にて定義した通りである）の化合物と式ＩＩＩ
【００２５】
【化１０】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、固体塩基と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させることを含む。
本発明の製造法は、溶融物の状態においても、あるいは式ＩＩとＩＩＩの化合物に対する適切な溶媒の存在下においても行うことができる。本発明の製造法は、８０℃〜１３０℃の範囲の温度で行うのが好ましく、９０℃〜１１０℃の範囲の温度で行うのが最も好ましい。
【００２７】
“酸保護基”とは、エステルやアミド等の適切な誘導体を形成させることによって、あるいは当業界に公知の、カルボン酸基に対する他の保護手段を施すことによって、カルボン酸が反応を受けないように保護されている、ということを意味している。適切な保護手段と酸誘導体（並びに、保護基の形成と最終的な脱保護の手段）の例が、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，第３版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９」に記載されている。エステルの性質は、プロセスの遂行にとって重要なことではない。なぜなら、エステルの機能は保護基として作用することだからである。本発明の改良点は、相間移動触媒をプロセスに適用することに関している。Ｒは、Ｈ、ベンジル、又は（１−４Ｃ）アルキル基（例えば、メチル、エチル、又はプロピル）であるのが好ましい。Ｒは（１−４Ｃ）アルキル基であるのがさらに好ましい。Ｒはエチルであるのが最も好ましい。
【００２８】
上記の製造法はいずれも、保護基を除去して、ＲがＨである式Ｉの化合物を生成させる、という追加の工程を含んでよい。Ｒがエステルであって、保護基の除去工程が加水分解工程を含むのが好ましい。加水分解工程は、酸触媒によるものであっても、あるいは塩基触媒によるもの（例えば、水酸化リチウムを使用）であってもよい。所望により、加水分解工程に有機液体（例えば、アセトン、２−ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、又はジオキサン）が存在してもよい。酸エステル誘導体の転化は、エステルの酸への加水分解（酸触媒、アルカリ触媒、又は酵素触媒作用による）によって行うことができ、このような工程は当業者に公知である（例えば、後述の実施例において、及びＷＯ９９／６２８７２の実施例２ｉ）において記載されている）。
【００２９】
Ｘは、ハロ（例えばブロモ、クロロ、又はヨード）、又は置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基〔特に、（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ基、２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルオキシ基、又はアルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ）〕であるのが適切である。Ｘは、メタンスルホニルオキシ基であるのが好ましい。
【００３０】
適切な塩基としては、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、又は水酸化物（特にアルカリ金属水酸化物）などがある。塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸水素カリウムであるのが好ましい。
【００３１】
相間移動触媒は、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、又は第四アンモニウム塩（特にハロゲン化物対イオンを含む第四アンモニウム塩）であるのが適切である。適切なクラウンエーテルとしては、１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル［１８−クラウン−６］、及びジベンゾ［１８−クラウン−６］などがある。適切なポリエチレングリコールとしては、ＰＥＧ４００がある。適切な第四アンモニウム塩としては、臭化テトラヘキシルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、及び臭化テトラオクチルアンモニウムなどがある。
【００３２】
式ＩＩＩの化合物と式ＩＩの化合物とのモル比は０．５〜１０の範囲であるのが適切であり、０．８〜４の範囲であるのが好ましく、１．０〜３の範囲であるのがさらに好ましく、１．２〜１．６の範囲であるのが最も好ましい。
【００３３】
相間移動触媒と式ＩＩの化合物との重量比は０．０５〜１０の範囲であるのが適切であり、０．１〜５の範囲であるのが好ましく、０．１５〜３の範囲であるのがさらに好ましい。
【００３４】
塩基と式ＩＩの化合物とのモル比は０．５〜１０の範囲であるのが適切であり、０．８〜４の範囲であるのが好ましく、１．０〜３の範囲であるのがさらに好ましく、１．２〜１．６の範囲であるのが最も好ましい。
【００３５】
溶媒（使用する場合）は有機溶媒である。有機溶媒は、プロトン性溶媒であっても、又は非プロトン性溶媒であってもよく、好ましいのは非プロトン性溶媒（例えば、２−ブタノン、イソブチルメチルケトン、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリドン）である。本発明の製造法は５０℃〜１５０℃の範囲の温度で行わなければならないので、所望の反応温度より低い沸点を有する溶媒を使用して所望の反応温度を達成するためには、必要に応じて本発明の製造法を減圧下で行うことができる、という点は当業者にとっては十分認識されることである。
【００３６】
本発明の製造法は次のような利点を有する。本発明の製造法は、従来技術にて公知の反応より反応時間が短く、したがって実施する上でのコストがより少ない。本発明の製造法はさらに、より高い収率をもたらし、生成物の純度は、これまでに開示されている式Ｉの化合物の製造法の場合より高い。本発明の製造法はさらに、再現性が高くて変動が少ない。
【００３７】
溶融物が使用される製造法においては、より高い純度が達成され、反応はより体積効率が良い（すなわち、同じ反応容器でもより高い収量が得られる）。
他の態様においては、本発明は、式Ｉ
【００３８】
【化１１】
（式中、ＲはＨである）で示される化合物の製造法を提供し、このとき前記製造法は、式ＩＩ
【００４０】
【化１２】
（式中、Ｒは酸保護基である）の化合物と式ＩＩＩ
【００４２】
【化１３】
（式中、Ｘは適切な離脱基である）の化合物とを、固体塩基と相間移動触媒との存在下にて５０℃〜１５０℃の範囲の温度で反応させてＲが酸保護基である場合の式Ｉの化合物を得ること、及びその後に保護基を除去してＲがＨである場合の式Ｉの化合物を得ることを含む。
【００４４】
好ましい態様においては、本発明の製造法は、ＲがＨ又は酸保護基である場合の式ＩＩの化合物のＳ−エナンチオマーを使用し、次いでＲが酸保護基であるときは加水分解することによって、ＲがＨである場合の式Ｉの化合物のＳ−エナンチオマーを提供する。
【００４５】
ＲがＨである場合の式Ｉの化合物は、再結晶によって精製することができる。適切な再結晶溶媒としては、エタノール、水、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、イソオクタン、及びトルエンのうちの１種以上がある。
【００４６】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明がこれらの実施例によって限定されることはない。
略語
ＥｔＯＡ ＝ 酢酸エチル
ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＡｃ ＝ 酢酸イソプロピル
ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール
ＭＥＫ ＝ メチルエチルケトン又はブタン−２−オン
ＭＩＢＫ ＝ メチルイソブチルケトン又は３−メチルブタン−２−オン
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
出発物質の製造
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネートをＷＯ９９／６２８７２に記載の手順に従って製造した。
【００４７】
（実施例１）
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエート
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（２９８．５ｇ， １．０１モル）、エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（９６．７ｇ， ４０６ミリモル）、及びＰＥＧ−４００（３２．５ｇ， ８１ミリモル）を１１０℃で一緒に溶融させた。激しく攪拌しながらＮａ2ＣＯ3（５６．８ｇ， ５３６ミリモル）を加えた。この温度で反応を５．５時間続けた（ＨＰＬＣ制御による転化率＞９５％）。次いで本混合物を４５℃に冷却した。アセトン（５００ｍｌ）を加えた。全ての有機物質が溶解するまで混合物を攪拌した。次いで無機塩を濾別した。この塩をアセトンで２回（２×３００ｍｌ）洗浄した。表記化合物のアセトン溶液を次の工程に直接使用した。
【００４８】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエートを含有するアセトン溶液に水（２００ｍｌ）を加えた。激しく攪拌しながら、濃ＮａＯＨ水溶液（３４ｍｌ， ５６８ミリモル）を加えた。本溶液を＋３０℃に加熱し、激しく攪拌しながら反応を６時間続けた（ＨＰＬＣ制御による転化率＞９９％）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１４０ｍｌ）でクエンチした。ｐＨが１１になったとき、減圧下にて約５０℃で有機溶媒の蒸発除去を開始した。全ての揮発性溶媒を除去（７５０ｍｌの溶液が反応器中に残留）してから、水（１００ｍｌ）を加え、反応器中に５２０ｍｌの溶液が残留するようになるまで蒸留を続けた。本溶液を２０℃に冷却し、水（２８０ｍｌ）を加えた。本溶液をＥｔＯＡｃで３回（２×６００ｍｌ， １×４００ｍｌ）抽出した。
【００４９】
次いで２５％Ｈ2ＳＯ4を使用して、ｐＨを２〜２．５にした。本溶液を５０℃に加熱し、残留しているＥｔＯＡｃを減圧下にて留去した。水が留出し始めたときに、蒸発除去を終了した。次いで酸性水溶液を５０℃にてトルエン（６０５ｍｌ）で抽出した。トルエン相を５０℃にて水（３８０ｍｌ）で洗浄した。トルエン溶液を約１時間で２０℃に冷却した。２０℃において（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸の種結晶を入れた。次いで形成されたスラリーを８℃に冷却し、一晩放置して結晶化させた。生成物を濾過し、８℃のトルエン（１６０ｍｌ）で洗浄した。
【００５０】
（実施例２）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート
２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノール（２０．０ｇ， １４３．７ミリモル）を２−ブタノン（ＭＥＫ， ２００ｍｌ）とトリエチルアミン（４４．３ｍｌ， ３１６．２ミリモル）中に溶解した。透明な溶液が得られた後に、混合物を３℃に冷却した。次いで、温度を１７℃未満に保持しながら、約１５分で塩化メタンスルホニル（２３．４ｍｌ， ３０１．８ミリモル）を加えた。全ての塩化メタンスルホニルを加えてから２５分後に転化率を調べた。スラリーを６℃に冷却し、形成された塩を濾別し、８℃の２−ブタノン（ＭＥＫ，５０ｍｌ）で洗浄した。２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）−エチルメタンスルホネートのＭＥＫ溶液を次の工程に使用した。
【００５１】
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエート
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（約１０５ｍｌ， ６０．２ミリモル）を含有するＭＥＫ溶液中にエチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ， ４１．５ミリモル）を溶解した。均質溶液が形成された後に、激しく攪拌しながらＰＥＧ−４００（４．０ｇ， エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートに対して４０重量％）とＫ2ＣＯ3（８．６７ｇ， ６２．２ミリモル）を加えた。本混合物を、激しく攪拌しながら７９℃で約６時間還流して反応させた。反応混合物を２６℃に冷却し、ＭＥＫ（１０ｍｌ）を加えた。水（５０ｍｌ）を加え、相を分離した。有機相を水（２０ｍｌ）でもう１回洗浄した。この有機相を次の工程に使用した。
【００５２】
（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエート（７．５５ｇ， １７．２ミリモル）の２−ブタノン溶液（総容量約５０ｍｌ）に、アセトン（２５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、及びＮａＯＨ（３Ｍ， ７．５ｍｌ）を加えた。アセトン（１０ｍｌ）を加え、本混合物を３０℃に加熱した。約３．５時間後に本混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加えた。減圧にて本混合物から溶媒を蒸発させて、揮発性の溶媒を除去した。溶媒の蒸発除去中に、さらに水（４０ｍｌ）加えた。ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）を加え、本混合物を抽出した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）でもう一度洗浄した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、混合物のｐＨを濃硫酸で２．１に調整した。層を分離し、水層をトルエン（８ｍｌ）でもう一度抽出した。有機層を合わせて水（８ｍｌ）で１回洗浄した。トルエン溶液から溶媒を蒸発除去して容量を２０ｍｌにした。本溶液に種結晶を加え、冷却しつつ結晶化させた。トルエン（６ｍｌ）を加えて、スラリーの流動性を上げた。生成物を濾過し、冷トルエン（１０ｍｌ）で１回洗浄した。次いで減圧にて結晶を乾燥した。
【００５３】
（実施例３）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（１．６４ｇ， ５．４１ミリモル）を２２℃にて２−ブタノン（１０．０ｍｌ）中に溶解した。エチル（２Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．０ｇ， ４．１６ミリモル）、１８−クラウン−６（０．０６ｇ， ０．２１ミリモル）、及びＫ2ＣＯ3（０．８１ｇ， ５．８２ミリモル）を加えた。本混合物を４時間加熱還流した。９３％の転化率に達した。
【００５４】
（実施例４）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（３．０９ｇ， １０．５ミリモル）、エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１．００ｇ， ４．２０ミリモル）、及びジベンゾ−１８−クラウン−６（０．１５ｇ， ０．４２ミリモル）を混合した。本混合物を９０℃に加熱し、Ｋ2ＣＯ3（１．２５ｇ， ５．４６ミリモル）を加えた。反応を１１０℃で４時間進行させた。９１％の転化率に達した。
【００５５】
（実施例５）
２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エチルメタンスルホネート（２９６．５ｇ／１．６モル当量）、エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１５０ｇ／１．００モル当量）、ＰＥＧ−４００（５０．３６ｇ／０．２モル当量／０．３０相対容量（ｒｅｌ ｖｏｌ））、Ｎａ2ＣＯ3（８８．７４ｇ／１．３３モル当量）、及び水（３００．０ｇ／２６．５モル当量／２．０相対容量）の混合物を、激しく攪拌しながら約３〜７時間加熱還流した。本混合物をＴi＝８５〜９５℃に冷却し、相を分離した。有機相に、Ｔi＜５５℃にてアセトン（３１６．０ｇ／８．６４モル当量／２．７相対容量， Ｔb＝５６．２℃）を加えた。Ｔi＝２５℃になるまで冷却を続けた。
【００５６】
エチル（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパノエートを含有するアセトン溶液を、反応器中にてＴi＝２５℃に保持した。ＬｉＯＨｘＨ2Ｏ粉末（３４．３ｇ／１．３モル当量）を水（６００．０ｇ／４．０相対容量）中に溶解して得た溶液を、激しく攪拌しながら２５±５℃にて３０分にかけて連続的に加えた。反応を１〜３時間続けた。Ｔi＝２５±５℃にてＥｔＯＡｃ（４０．５ｇ／０．７３モル当量／０．３相対容量）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。減圧にてＴi≦３５℃で蒸発させることによって、アセトン、ＥｔＯＨ、及びＥｔＯＡｃを除去した。本溶液を、Ｔi＝３５℃にて酢酸イソプロピル（５．０相対容量／７５０．０ｍｌ）で１回洗浄した。水層を蒸発除去して６００ｍｌ／４．０相対容量にしてから結晶化を起こさせ、そしてさらに残留しているＥｔＯＡｃを除去した。
【００５７】
２５℃にて適切に攪拌しながら本溶液に酢酸（６２９．４ｇ／６００ｍｌ／４．０相対容量）を加え、透明な溶液を形成させた。本溶液に、（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸（０．７５ｇ）の種結晶を加えた。本溶液を２０℃に冷却した。温度を２０℃に保持しつつ、水（６００ｇ／６００ｍｌ／４相対容量）と硫酸（２７．６ｇ／１５．０ｍｌ／０．１相対容量）との混合物をスラリーに加えた。水を加えた後、ｐＨを調べ、Ｈ2ＳＯ4又はＬｉＯＨ×Ｈ2Ｏを使用してｐＨを２〜２．５に調整した。スラリーを−４℃に冷却した。スラリーを−４℃で１９時間放置した。スラリーを濾過し、水で洗浄した（２×４５０ｍｌ／２×３．０相対容量）。（Ｓ）−２−エトキシ−３−［４−（２−｛４−メタンスルホニルオキシフェニル｝エトキシ）フェニル］プロパン酸を減圧にて４０℃で乾燥した。
Claims (14)
- 式Ｉ
- 式Ｉ
- 式Ｉ
- 保護基を除去してＲがＨである式Ｉの化合物を生成させる追加工程を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造法。
- 酸保護基を加水分解によって除去する、請求項４記載の製造法。
- 前記製造法が溶融物として行われる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の製造法。
- Ｒが（１−４Ｃ）アルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造法。
- Ｘが、ハロ、置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ基、又はアルキルスルホニルオキシ基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造法。
- 塩基が、カーボネート、ハイドロゲンカーボネート、又はアルカリ金属の水酸化物から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造法。
- 相間移動触媒が、クラウンエーテル、ポリエチレングリコール、又は第四アンモニウム塩（特にハロゲン化物対イオンを含む第四アンモニウム塩）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造法。
- 前記製造法が、式ＩＩとＩＩＩの化合物に対する適切な溶媒の存在下にて行われる、請求項１又は２のいずれか一項に記載の製造法。
- 溶媒が、２−ブタノン、イソブチルメチルケトン、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ−メチルピロリドンから選択される、請求項１１記載の製造法。
- 式Ｉの化合物がＳエナンチオマーである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造法。
- 式Ｉ
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