CN101321732B - 制备白细胞三烯拮抗剂的方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明包括从中间体化合物(VI)制备孟鲁司特的方法，所述中间体是事先通过相应的磺酸酯与1-(巯基甲基)环丙基甲醇的反应制备的。化合物(VI)与Grignard试剂反应，将酯基转化为叔醇，随后将伯醇转化为磺酸酯，用氰基置换磺酸酯基团，并且最后通过水解反应将氰基化合物转化为羧酸化合物，得到孟鲁司特。孟鲁司特还可以通过相应酰胺的水解反应制备。本发明还包含用于这种制备方法的中间体化合物。

Description

制备白细胞三烯拮抗剂的方法及其中间体
本发明涉及制备孟鲁司特的方法，以及用于这种制备方法的一些新的中间体。
背景技术
孟鲁司特为(1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸的国际非专利名，其CAS登记号为158966-92-8。孟鲁司特单钠盐(CAS登记号151767-02-1)目前用于治疗哮喘、炎症、心绞痛、大脑性痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、眼色素层炎和同种异体移植排斥。
孟鲁司特单钠盐的结构为式(I)：
已知有不同的合成策略用于制备孟鲁司特及其盐。EP 480.717公开了包括孟鲁司特钠盐的某些取代的喹诺酮化合物、它们的制备方法、和使用这些化合物的药物组合物。在这个文献中报告了孟鲁司特钠的几种制备方法。实施例161涉及孟鲁司特钠盐的制备。根据该实施例，孟鲁司特钠盐的制备通过其相应的甲基酯进行，所述甲基酯的制备包括在氢化钠或碳酸铯辅助下的1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸甲酯与被保护的甲磺酸酯(2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酰基氧基)丙基)苯基)-2-丙氧基)四氢吡喃的偶联，原地生成。如此得到的甲基酯水解为孟鲁司特游离酸，其随后直接转化为钠盐。这个方法不太适合于大规模生产，因为其需要冗长的甲基酯中间体和/或最终产品的色谱纯化，并且中间体和最终产品的收率低。制备孟鲁司特钠盐的另一个方法包括使下式的硫代乙酸酯：
与肼或醇盐反应，随后与适当的1-取代的环丙基乙酸酯反应，随后叔醇脱保护得到孟鲁司特。
EP 737.186涉及制备孟鲁司特或其盐的方法，其包括使1-(巯基甲基)环丙烷乙酸的二锂双阴离子与相应的甲磺酸酯醇((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酰基氧基)丙基)苯基)-2-丙醇)反应，得到孟鲁司特，其通过二环己基胺盐进一步转化为相应的钠盐。
CN 1.420.113A涉及制备孟鲁司特或其钠盐的方法，其包括使硫代乙酸酯与下式：
Figure S2006800453024D00022
和碘化甲基镁反应，以得到下式的硫醇：
Figure S2006800453024D00031
通过上述硫醇中间体与适当的1-卤代取代乙酸环丙酯之间的反应，随后酯基水解合成孟鲁司特。
US 2005107612描述了制备孟鲁司特或其盐的方法，其包括使late中间体化合物2-[1-[1-R-3-[2-(7-氯-喹啉-2-基)乙烯基[苯基]-3-[2-甲氧基羰基苯基]丙基磺酰基甲基]环丙基]乙酸或其盐与氯化甲基镁或溴化甲基镁反应。
最后，US 2005/0234241描述了制备孟鲁司特的方法，其基于2-(2-(3(S)-3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-磺酰基氧基丙基)苯基)-2-丙醇与1-(巯基甲基)环丙烷乙腈或1-(巯基甲基)环丙烷乙酰胺的盐反应，随后进行使用碱的水解反应。
尽管已知制备孟鲁司特的某些方法，但是还继续需要制备孟鲁司特及其盐的新的方法。
发明概述
本发明人发现了从新的中间体化合物制备孟鲁司特的新的有效率的制备方法，其以高收率进行并且不需要色谱纯化。
因此，根据本发明的一个方面，提供了制备孟鲁司特(I)，或其可药用盐或溶剂化物(包括水合物)的方法，
所述方法包括以下步骤：
(a)使式(IV)的化合物与碱金属氰化物反应，得到式(III)的化合物，并将所述化合物(III)作为游离碱或其盐被分离，其中R1为选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、苯基和被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯基；
Figure S2006800453024D00042
Figure S2006800453024D00051
(b)任选地，在产生式(II)的化合物的反应条件下水解在步骤(a)中得到的式(III)的化合物并且从反应介质分离所述化合物(II)；
(c)使步骤(a)或步骤(b)中得到的化合物在产生孟鲁司特(I)的反应条件下进行水解反应；和
(d)任选地用可药用的碱处理孟鲁司特(I)，以形成相应的盐。
之前，在该制备方法的另-个步骤中，式(V)的醇与式Cl-SO2-R1的磺酰氯反应，得到式(IV)的化合物，其中R1具有上述相同的含义。
Figure S2006800453024D00061
在另一个另外的步骤中，式(VI)的化合物与选自甲基锂和卤化甲基镁的格氏试剂任选地在氯化铈的存在下反应，得到式(V)的化合物，其可以作为游离碱或作为其盐被分离。
Figure S2006800453024D00062
在另一个另外的步骤中，式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物在选自碳酸铯、氢氧化钠、和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的碱的存在下反应，得到式(VI)的化合物，其可以作为游离碱或作为其盐分离，其中R2为选自(C1-C4)-烷基、苯基、和被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯基。
Figure S2006800453024D00071
上述定义的式(IV)的化合物、式(V)的化合物或其盐和式(VI)的化合物或其盐是新的，也是本发明的一部分。因此，本发明的另一个方面提供用于制备孟鲁司特的新的中间体化合物，特别是式(IV)、(V)和(VI)的那些。化合物(V)的盐，特别是柠檬酸盐；化合物(VI)的盐，特别是草酸盐；和式(III)的化合物与草酸、L(-)-苹果酸、L-(+)-酒石酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、4-羟基扁桃酸、柠檬酸、苯磺酸和扁桃酸形成的盐也形成本发明的一部分。
因为具有成本效益并且适合于规模扩大，本发明的方法在其实际的工业实现方面特别有利。与制备孟鲁司特的其它已知方法不同，这个方法避免了中间体化合物的分子内环化。因此，所有的中间体都是纯净地形成，因此不需要色谱分离。此外，最终产品以高的化学和光学纯度和高收率得到。
发明详述
如上所述，式(III)的氰基化合物的游离碱或其盐得自式(IV)的磺酸酯。优选地，式(III)的化合物作为游离碱得自式(IV)的化合物。通过使化合物(IV)与碱金属氰化物例如氰化钠或氰化钾在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯或乙腈中并且在0℃到回流温度的温度下反应进行该转化。优选地，反应在约60℃进行。反应可以在相转移催化剂的存在下进行。适合的相转移催化剂的实例是氯化三-C8-10-烷基甲铵、溴化四丁铵、氯化十六烷基三甲铵、氯化甲基三辛铵、氯化四丁铵或酸式硫酸四丁铵。在优选实施方案中，酸式硫酸四丁铵用作相转移催化剂。
在本发明中，优选的式(IV)的磺酸酯化合物为其中磺酸酯(IV)是甲磺酸酯(R1＝甲基)、苯磺酸酯(R1＝苯基)或甲苯磺酸酯(R1＝4-甲基苯基)的那些。最优选的磺酸酯(IV)是甲磺酸酯。
式(III)的化合物可以转化为其盐，并且其盐可以通过本领域中已知的方法转化为游离化合物。
式(II)的酰胺化合物可以从作为游离碱或作为盐的式(III)的氰基化合物通过水解制备。优选地，式(II)的化合物得自作为游离碱的式(III)的化合物。例如，可以使用温和的条件和/或通过缩短反应时间实现水解。进行水解的条件可由本领域技术人员通过常规试验测定。例如，如实施例9中举例说明的，可以使用与将氰基化合物水解为孟鲁司特相同的反应条件进行水解，但是缩短反应时间，随后分离酰胺化合物(II)。
该方法的最后一个步骤是水解反应。可以将式(II)的化合物水解，得到孟鲁司特。还可以从作为游离碱或其盐的氰基化合物(III)直接进行水解反应，得到孟鲁司特。优选地，式(II)的化合物或作为游离碱或作为盐的式(III)的化合物的水解通过使用碱进行。优选地，碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。更优选地，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。最优选的是氢氧化钠。反应可以在不同的溶剂体系中进行。相应地，溶剂体系为包括C1-C4醇和水的溶剂混合物。优选地，C1-C4醇为乙醇或异丙醇。最优选的是乙醇。典型地，氰基化合物(III)水解为孟鲁司特(I)在回流温度进行，并且其基本上在24小时内完成。
其它适合的溶剂体系可为包括水和适合的不与水混溶或与水少量混溶的有机溶剂的双相溶剂混合物，任选地在相转移催化剂的存在下。优选地，有机溶剂为(C6-C8)-芳香烃。最优选的是甲苯。适合的相转移催化剂包括例如季铵盐，例如溴化四丁铵、氯化三-C8-10-烷基甲铵、氯化甲基三辛铵或氯化十六烷基三甲铵。水解可以在室温到回流温度之间的温度进行。典型地，在这些反应条件中，氰基化合物(III)水解为孟鲁司特(I)在120℃进行，并且其基本上在约七天内完成。
粗品孟鲁司特的分离可以如下进行：通过用甲苯稀释粗品和用含水乙酸洗涤该溶液，随后在室温下用水洗涤，随后蒸发溶剂。得到的孟鲁司特可以通过几种方法纯化，例如，通过含水的酸-碱萃取或通过重结晶。
通过本发明的方法得到的孟鲁司特游离酸可以转化为可药用盐，并且盐可以通过本领域描述的已知方法转化为游离酸化合物。还有可能从水解反应分离孟鲁司特的盐，即不分离孟鲁司特游离酸。
通过与相应的磺酰氯反应从式(V)的醇制备式(IV)的磺酸酯化合物。这个反应在适当的溶剂中和在叔胺的存在下、在-20℃到室温的温度进行。优选地，反应在低温进行。用于反应的普通溶剂包括含氯溶剂，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烯；芳香族烃例如甲苯或二甲苯；和二甲基甲酰胺。适合的叔胺的实例为二异丙基乙基胺和三乙胺。
从式(VI)的化合物制备作为游离碱或作为盐的式(V)的醇是通过任选地在氯化铈的存在下与卤化甲基镁例如氯化甲基镁或溴化甲基镁的反应进行的，或者通过在适合的溶剂的存在下与甲基锂反应进行。适合的溶剂的实例包括醚类如四氢呋喃，或芳香烃例如甲苯或二甲苯或它们的混合物。优选地，这个反应在-78℃到20℃的温度进行，更优选在-20℃进行。
式(V)的醇可以转化为其盐，并且其盐可以通过本领域中已知的方法转化为游离化合物。例如，通过在适合的溶剂的存在下使游离碱的式(V)的化合物与柠檬酸反应制备柠檬酸盐。
作为游离碱或作为盐的式(VI)的化合物可以从已知的式(VII)的化合物制备，其在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、甲苯或四氢呋喃中，在碱例如碳酸铯、氢氧化钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的存在下与式(VIII)的化合物反应。优选地，这个反应在-10℃到60℃的温度进行，更优选在0-5℃进行。
式(VI)的化合物可以转化为其盐，并且其盐可以通过本领域中已知的方法转化为游离化合物。例如，通过在适合的溶剂的存在下使游离碱的式(VI)的化合物与草酸反应制备草酸盐。
式(VII)的化合物可以根据US 2005107612中描述的已知方法制备。在该文献中描述的方法包括使式(IX)的2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应，以形成2-((S)-3-(3-(E)-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基)苯甲酸甲酯或相应的甲苯磺酸酯。类似地，可以从相应苯磺酰氯得到式(VII)的苯磺酸酯。
Figure S2006800453024D00101
式(VIII)的化合物可以根据图解1中总结的方法从5，7-二氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷6-氧化物制备。
图解1：
式(VIII)的化合物的制备方法涉及式(XI)的化合物与硫代乙酸钾(potassium ethanethioate)反应，得到式(X)的化合物。典型地，这种反应在适当的溶剂中使用过量的硫代乙酸钾进行。适合的溶剂的实例包括二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。优选地，反应在室温到70℃之间的温度进行。在分离式(X)的化合物之后，使用酸或碱催化剂将其水解，得到式(VIII)的化合物。适合的酸的实例是盐酸、硫酸、乙酸和甲酸。适合的碱的实例是碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和烃氧化物。适合的溶剂的实例是(C1-C6)-醇、(C6-C8)-芳香族烃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或它们的混合物。
用于实施本发明的方法的最佳条件根据本领域技术人员考虑的参数而不同，例如起始原料、摩尔比、温度和类似参数。这种反应条件可由本领域技术人员通过常规试验和在本文件中包括的实施例的教导下测定。
在说明书和权利要求中，词语“包括”及其变体意在不排除其它技术特征、添加剂、组分或步骤。本申请的摘要被并入本文作为参考。本发明另外的目的、优点和特征对于本领域技术人员在研究本说明书之后变得显而易见，或者可以通过实践本发明进行学习。提供以下实施例用于说明，它们不意在限制本发明。
实施例
实施例1：S-(1-(羟基甲基)环丙基)甲基硫代乙酸酯(X)的制备
将200g的5，7-二氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷6-氧化物溶解于1.2升的二甲基亚砜中，并将308g的硫代乙酸钾倾倒在溶液中。然后将悬浮液在40℃加热5。一旦反应完成，加入3.6升乙酸乙酯和3.6升水的组合。将有机相分离，用水洗涤并且真空浓缩至干。回收200g的S-(1-(羟基甲基)环丙基)甲基硫代乙酸酯。通过GC校正的收率：78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.45(2H，d，J：6.4Hz)；3.01(2H，s)；2.53(OH，宽三重峰，J：6.4Hz)；2.39(3H，s)；0.54(4H，m)。
实施例2：(1-(巯基甲基)环丙基)甲醇(VIII)的制备
将200g的S-(1-(羟基甲基)环丙基)甲基硫代乙酸酯溶解于2升的甲醇中。然后在氮气氛下加入111ml的浓HCl并将溶液在室温搅拌10。将溶剂蒸馏掉并将残余物再溶解于1.5升的二甲基甲酰胺，用于制备2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯。收率：100％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.57(2H，s)；2.63(2H，d，J：8.0Hz)；2.45(OH，宽的单峰)；1.43(SH，t，J：8.0Hz)；0.52(4H，m)。
实施例3：2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基)苯甲酸甲酯(VII，其中R 2 为CH 3 ) 的制备
将12.1ml的二异丙基乙基胺倾倒入搅拌的24.5g的2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯在120ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物冷却到-20℃并且缓慢加入5ml的甲磺酰氯。一旦反应完成，将粗品溶液连续地用120ml的10％NaHCO3水溶液和120ml水洗涤。最后，蒸馏掉溶剂，得到29g标题化合物。将产物再溶解于290ml的二甲基甲酰胺中，作为溶液用于下一步。收率：100％.
实施例4：2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯(VI)的 制备
将19g(1-(巯基甲基)环丙基)甲醇在190ml二甲基甲酰胺中的溶液冷却到0℃。然后，一次性加入52g的Cs2CO3。在10分钟之后，加入前述实施例得到的溶液并使悬浮液在相同的温度保持18小时。最后，将380ml乙酸乙酯和380ml水的混合物倾倒粗品溶液中。有机相用380ml水洗涤并且真空浓缩至干。回收得到30g的棕色油状物。HPLC分析校正之后的收率：86％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(1H，d，J：8.4Hz)；8.00-7.26(14H，m)；4.50(OH，t，J：5.4Hz)；3.92(1H，t，7.2Hz)；3.76(3H，s)；3.33(1H，dd，J：11.0Hz，5.4Hz)；3.25(1H，dd，J：11.0Hz，5.4Hz)；2.98-2.88(1H，m)；2.83-2.74(1H，m)；2.52(1H，d，J：12.7Hz)；2.39(1H，d，J：12.7Hz)；2.10(2H，m)；0.46-0.18(4H，m)。
实施例5：2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇(V) 的制备
将前述实施例得到的产物溶解于300ml的四氢呋喃。将混合物冷却到0℃并且在氮气保护下加入1.4M的溴化甲基镁溶液。反应在0℃维持18小时。然后，缓慢加入400ml的2M乙酸水溶液，随后加入400ml乙酸乙酯。有机相连续地用400ml的10％NaHCO3水溶液和400ml水洗涤。最后，蒸馏掉溶剂，得到30g粗品。HPLC分析校正的收率：81％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.39(1H，d，J：8.6Hz)；8.00-7.06(14H，m)；4.91(OH，s)；4.51(OH，t，J：5.5Hz)；3.99(1H，t，7.3Hz)；3.34(1H，dd，J：11.0Hz，5.5Hz)；3.26(1H，dd，J：11.0Hz，5.5Hz)；3.05(1H，m)；2.74(1H，m)；2.54(1H，d，J：12.7Hz)；2.41(1H，d，J：12.7Hz)；2.15(2H，m)；1.44(6H，s)；0.45-0.36(2H，m)；0.33-0.22(2H，m)。
实施例6：2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇 (V)的制备
将1.3g的无水氯化铈在10ml干燥四氢呋喃中室温搅拌18小时。然后，将悬浮液冷却到-20℃并且在氮气保护下加入1.5ml的3M溴化甲基镁溶液。经过一段时间以后，加入0.5g实施例4得到的产物的2.5ml四氢呋喃溶液。将混合物在相同的温度搅拌18小时并且缓慢加入10ml的2M乙酸水溶液，随后加入10ml乙酸乙酯。有机相连续地用10ml的10％NaHCO3水溶液和10ml水洗涤。最后，将溶剂蒸馏掉，得到0.5g粗品。HPLC分析校正的收率：80％。
实施例7：(R，E)-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)甲基甲 烷磺酸酯((IV)，其中R 1 ＝CH 3 )的制备
将6.5ml的二异丙基乙基胺倾倒在搅拌的16g2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫)丙基)苯基)丙烷-2-醇在160ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物冷却到-20℃并且缓慢加入2.7ml的甲磺酰氯。将混合物在相同的温度搅拌一小时，然后将其用300ml水洗涤两次。蒸馏掉溶剂，得到18g粗品。收率：100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(1H，d，J：9.6Hz)；8.02-7.03(14H，m)；4.91(OH，s)；4.12(2H，m)；4.02(1H，t，J：7.1Hz)；3.12(3H，s)；3.09-3.02(1H，m)；2.78-2.71(1H，m)；2.54(1H，d，J：13.2Hz)；2.46(1H，d，J：13.2Hz)；2.15(2H，m)；1.43(3H，s)；1.42(3H，s)；0.68-0.45(4H，m)。
实施例8：(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈 (III)的制备
将前述实施例得到的粗品溶解于180ml二甲基甲酰胺并且向溶液中一次性加入2.1g氰化钠。在60℃搅拌18小时之后，将270ml乙酸乙酯倾倒在事先温热至室温的混合物中。然后，进行使用270ml水的两次洗涤，并且蒸馏掉溶剂，得到14g粗品。HPLC分析校正的收率：75％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.39(1H，d，J：8.6Hz)；8.00-7.05(14H，m)；4.90(OH，s)；4.04(1H，t，J：7.2Hz)；3.06(1H，m)；2.76(1H，m)；2.67(1H，m)；2.33(1H，m)；2.30(2H，s)；2.13(2H，m)；1.43(6H，s)；0.59-0.43(4H，m)。
实施例9：(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙酰胺 (II)的制备
将实施例8中得到的1.8g粗品溶解于3.6ml甲苯。然后，加入3.6ml水，随后加入14.7g氢氧化钠和0.44g溴化四丁铵。将混合物在120℃搅拌30小时。在这一段时间之后，向反应溶液加入10ml甲苯和10ml水，然后冷却到室温。分离有机相并用10ml水洗涤。最后，蒸馏掉溶剂并将粗品通过标准方法纯化，得到77mg的标题化合物。收率：6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(1H，d，J：8.6Hz)；8.03-7.07(15H，m)；6.74(1H，s)；4.91(OH，s)；4.02(1H，t，J：7.3Hz)；3.04(1H，m)；2.75(1H，m)；2.57(1H，d，J：13.3Hz)；2.45(1H，d，J：13.3Hz)；2.16(4H，m)；1.43(6H，s)；0.50-0.27(4H，m)。
实施例10：2-(1-((((R)-1-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙酸 (孟鲁司特游离酸)的制备
将实施例8中得到的5.2g粗品溶解于10ml甲苯。然后，加入10ml水，随后加入14.7g氢氧化钠和0.44g溴化四丁铵。将混合物在120℃搅拌7天。在这一段时间之后，向反应溶液加入10ml甲苯和10ml水，然后冷却到室温。将有机相分离并且依次用10ml乙酸和10ml水洗涤。最后，蒸馏掉溶剂，得到4.6g产物，如有必要，其可通过标准方法纯化。收率：83％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.02(1H，s)；8.39(1H，d，J：8.6Hz)；8.01-7.04(14H，m)；4.90(OH，8)；4.00(1H，t，J：7.3Hz)；3.05(1H，m)；2.76(1H，m)；2.56(1H，d，J：12.9Hz)；2.47(1H，d，J：12.9Hz)；2.32(2H，s)；2.16(2H，m)；1.44(6H，s)；0.52-0.33(4H，m)。IR(KBr)＝3573.1，3436.9，2919.2，1716.9，1608.9，1499.9，1408.8，1315.7，1223.9，1201.6，1173.0，1148.0，1134.9，1074.8，965.9，950.8，933.2，863.6，842.7，766.0cm-1。
实施例11：2-(1-((((R)-1-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙酸 (孟鲁司特游离酸)的制备
将1.05g氢氧化钠倾倒在1g的(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈在乙醇∶水(96∶4，v/v)的5ml混合物中的溶液中。将得到的悬浮液在回流温度搅拌15小时。在这一段时间之后，将反应混合物冷却至室温并且用10ml甲苯稀释。然后，缓慢加入20ml的2M乙酸水溶液并将有机层分离和用10ml水洗涤两次。最后，蒸馏掉溶剂，回收0.9g产物，如有必要，其可通过标准方法纯化。收率：91％。
实施例12：2-(1-((((R)-1-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙酸 钠(孟鲁司特钠)的制备
将2.6g的孟鲁司特游离酸溶解于26ml甲苯并且在室温下缓慢加入8.9ml的0.5M NaOH的甲醇溶液。将混合物搅拌1小时并且真空除去溶剂，得到残余物。然后，在室温下在30分钟内向充分搅拌的残余物在4ml乙酸乙酯中的溶液加入庚烷(24ml)。在加入之后的二小时，在氮气氛下将灰白色固体过滤并且用5ml庚烷洗涤。湿的产物在70-80℃真空干燥2天，得到2.7g孟鲁司特钠的无定形固体。收率：100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.38(1H，d，J：8.6Hz)；8.02-7.04(14H，m)；5.19(OH，s)；4.01(1H，t，J：7.2Hz)；3.08(1H，m)；2.72(1H，m)；2.69(1H，d，J：12.4Hz)；2.54(1H，d，J：12.4Hz)；2.22(1H，m)；2.10(1H，d，J：14.2Hz)；2.10(1H，m)；1.96(1H，d，J：14.2Hz)；1.45(3H，s)；1.44(3H，s)；0.46-0.32(2H，m)；0.28-0.15(2H，m)。
实施例13：2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯的草酸 盐(化合物(VI)的草酸盐)的制备
在室温下向338g(0.61mol)的2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯在2.0升甲苯的溶液中缓慢加入75g(0.60mol)草酸二水合物在1.0升乙腈中的溶液。在十小时过程中，将得到的悬浮液在室温下搅拌。将固体过滤并且用甲苯/乙腈2/1(v/v)混合物洗涤几次。湿的固体在25℃真空干燥。得到304g黄色固体。收率78％。DSC：121.6℃(峰)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.42(1H，d，J：8.6Hz)；8.00-7.28(14H，m)；3.92(1H，t，7.3Hz)；3.76(3H，s)；3.31(1H，d，J：11.0Hz)；3.25(1H，d，J：11.0Hz)；2.98-2.90(1H，m)；2.82-2.75(1H，m)；2.52(1H，d，J：12.7Hz)；2.39(1H，d，J：12.7Hz)；2.14-2.08(2H，m)；0.43-0.19(4H，m)。使用DSC MettlerToledo DSC822在穿孔盘中以5℃/分钟的扫描速率从25.0℃到150.0℃进行DSC测量。
实施例14：2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯甲酸甲酯(VI) 的制备
将实施例13制备的283g草酸盐悬浮于1.7升甲苯和1.7升水中。向前述混合物缓慢加入35％的盐酸水溶液，直到pH 6.5。分离有机相并且用水洗涤。最后，真空蒸馏掉溶剂。得到243g油状物。收率100％。
实施例15：2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇 柠檬酸盐(化合物(V)的柠檬酸盐)的制备
将92.5g的2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇(HPLC：78面积％)在910ml甲苯中的溶液加热到55℃。然后，一次性加入34.8g的柠檬酸一水化物。在相同的温度搅拌1小时之后，在2小时内将混合物逐渐冷却到20℃并且在这个温度下搅拌另外的2小时。最后，将悬浮液真空过滤并将滤饼用100ml甲苯洗涤两次。产物作为湿的固体用于下一步。(HPLC：97面积％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.38(2H，s)；8.39(1H，d，J：8.6Hz)；8.02-7.11(14H，m)；4.90(OH，s)；4.51(OH，s)；3.99(1H，t，J：7.3Hz)；3.34(1H，d，J：11.0Hz)；3.27(1H，d，J：11.0Hz)；3.06(1H，t d，J：12.3Hz；J：4.9Hz)；2.77(2H，d，J：15.4Hz)；2.73(1H，m)；2.66(2H，d，J：15.4Hz)；2.54(1H，d，J：12.7Hz)；2.41(1H，d，J：12.7Hz)；2.17(2H，m)；1.44(6H，s)；0.44-0.36(2H，m)；0.32-0.22(2H，m)。IR(KBr)＝3411，3052，2970，2922，2593，1727，1632，1599，1488，1437，1409，1376，1318，1223，1208，1153，1080，1026，961，927，861，840，760，729，694，598，471cm-1。
实施例16：2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)硫基)丙基)苯基)丙烷-2-醇 (V)的制备
将实施例15中得到的湿的固体用800ml甲苯和800ml的5％NaHCO3水溶液分配。分离有机层，用800ml水洗涤并且通过在30℃在真空下的旋转蒸发真空浓缩至干。回收29.7g灰黄色固体。2步总收率：39％(HPLC：96面积％)。
实施例17：(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈 (III)的制备
将5ml水加入到96g的包含10g(R，E)-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基硫基)甲基)环丙基)甲基甲烷磺酸酯的甲苯溶液中，随后加入0.5g的酸式硫酸四丁铵和0.85g氰化钠。将混合物在60℃搅拌20小时。然后，将其冷却到室温并将有机层用100ml水洗涤三次。最后，通过在30℃在真空下的旋转蒸发将得到的甲苯溶液浓缩至干。得到9.5g。
一般实施例：(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基) 苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈 的盐(化合物(III)的盐)的制备
在室温下向0.5g(8.82mmol)(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈在3.5ml甲苯中的溶液缓慢加入8.82mmol酸在乙腈或四氢呋喃中的溶液。蒸馏掉溶剂，得到理论量的盐，为黄色固体。
使用以下实施例中指出的相应的酸重复一般实施例：
实施例18：使用草酸制备化合物(III)的草酸盐；收率：100％；IR(KBr)(cm-1)：3420，2970，2925，1719，1626，1600，1486，1408，1205，1157，1.080，762，695；1H RMN(400MHz，DMSO-d6)：8.41(1H，d，J：8.7Hz)；8.0-7.1(14H，m)；4.04(1H，t，7.3Hz)；3.1(1H，m)；2.8(1H，m)；2.63(2H，s)；2.51(2H，在半氘化的DMSO下)；2.2(2H，m)；1.44(3H，s)；1.43(3H，s)；0.60-0.40(4H，m)。
实施例19：使用L-(-)-苹果酸制备化合物(III)的苹果酸盐；收率：100％；IR(KBr)(cm-1)：3436，2976，2930，1721，1628，1607，1498，1409，1161，1078，761，696；1H RMN(400MHz，DMSO-d6)：12.41(1H，宽峰)；8.40(1H，d，J 8.69Hz)；8.0-7.1(14H，m)；4.91(1H，s)；4.26(1H，dd，J 7.83Hz，J 4.78Hz)；4.04(1H，t，7.35Hz)；3.11-3.01(1H，m)；2.80-2.70(1H，m)；2.61(1H，dd，J 15.66Hz，J 4.80Hz)；2.51(2H，在半氘化的DMSO下)，2.44(1H，dd，J15.66Hz，J 7.84Hz)；2.26-2.10(2H，m)；1.44(3H，s)；1.43(3H，s)；0.60-0.40(4H，m)。
实施例20：使用L-(+)-酒石酸制备化合物(III)的酒石酸盐；收率：100％；IR(KBr)(cm-1)：3401，2970，2927，1726，1626，1605，1487，1408，1205，1130，1080，762，696；1H RMN(400MHz，DMSO-d6)：12.68(1H，宽峰)；8.41(1H，d，J：8.64Hz)；8.04-7.04(14H，m)；4.91(1H，s)；4.31(2H，s)；4.04(1H，t，J 7.34Hz)；3.12-3.00(1H，m)；2.81-2.70(1H，m)；2.64(2H，s)；2.51(2H，在半氘化的DMSO下)；2.26-2.07(2H，m)；1.44(3H，s)；1.43(3H，s)；0.60-0.40(4H，m)。
使用一般实施例的方法从相应的酸还制备了化合物(IIII)的以下盐：马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、4-羟基扁桃酸盐、柠檬酸盐和扁桃酸盐。
实施例21：(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈的 草酸盐(化合物(III)的草酸盐)的制备
在室温下向3.14g(5.53mmol)(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)-环丙基)乙腈在21.5ml甲苯中的溶液加入0.68g(5.42mmol)草酸二水合物在10ml乙腈中的溶液。在真空下将溶液浓缩为初始体积的一半并且在室温下搅拌过夜。将得到的固体过滤并且真空干燥。得到2.71g(71％收率)的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.41(1H，d，J：8.7Hz)；8.0-7.1(14H，m)；4.04(1H，t，7.3Hz)；3.1(1H，m)；2.8(1H，m)；2.63(2H，s)；2.51(2H，在半氘化的DMSO下)；2.2(2H，m)；1.44(3H，s)；1.43(3H，s)；0.60-0.40(4H，m)。IR(KBr)＝3420，2970，2925，1719，1626，1600，1486，1408，1205，1157，1.080，762，695cm-1。
实施例22：(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯 基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基)乙腈的 苯磺酸盐(化合物(III)的苯磺酸盐)的制备
在室温下向1.0g(1.76mmol)(R，E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)丙基)硫基)甲基)-环丙基)乙腈在6ml甲苯中的溶液加入0.303g(1.73mmol)苯磺酸90％在0.6ml乙腈中的溶液。在室温下将溶液搅拌过夜。将得到的固体过滤并且真空干燥。得到0.96g(75％收率)的黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：8.74(1H，d，J：8.7Hz)；8.27-7.04(19H，m)；4.07(1H，t，7.3Hz)；3.1(1H，m)；2.8(1H，m)；2.63(2H，s)；2.51(2H，在半氘化的DMSO下)；2.2(2H，m)；1.44(3H，s)；1.43(3H，s)；0.61-0.41(4H，m)。IR(KBr)＝3430，3050，2910，1625，1600，1480，1230，1150，1125，1020，990，690，610cm-1。

Claims (27)

1.孟鲁司特(I)，或其可药用盐的制备方法，
Figure FSB00000301918400011
其包括以下步骤：
(a)使式(IV)的化合物与碱金属氰化物反应，得到式(III)的化合物，并将所述化合物(III)作为游离碱或其盐分离，其中R1为选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、苯基和被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯基；
Figure FSB00000301918400012
(b)任选地，在产生式(II)的化合物的反应条件下水解在步骤(a)中得到的式(III)的化合物并且从反应介质分离所述化合物(II)；
Figure FSB00000301918400021
(c)使步骤(a)或步骤(b)中得到的化合物在产生孟鲁司特(I)的反应条件下进行水解反应；和
(d)任选地用可药用的碱处理孟鲁司特(I)以形成相应的盐。
2.权利要求1的制备方法，其中式(III)的化合物作为游离碱被分离。
3.权利要求1-2中任一项的制备方法，其中R1选自甲基、苯基和4-甲基苯基。
4.权利要求3的制备方法，其中R1为甲基。
5.权利要求1-2中任一项的制备方法，其中所述碱金属氰化物选自氰化钠和氰化钾。
6.权利要求1-2中任一项的制备方法，其中步骤(a)在相转移催化剂的存在下进行。
7.权利要求6的制备方法，其中所述相转移催化剂选自氯化三-C8-10-烷基甲铵、溴化四丁铵、氯化十六烷基三甲铵、氯化甲基三辛铵、氯化四丁铵和酸式硫酸四丁铵。
8.权利要求7的制备方法，其中所述相转移催化剂为酸式硫酸四丁铵。
9.权利要求1-2中任一项的制备方法，其中步骤(b)和(c)的水解反应使用碱进行。
10.权利要求9的制备方法，其中所述碱是氢氧化钠。
11.权利要求9的制备方法，其中水解在包括水和有机溶剂的混合物中任选地在相转移催化剂的存在下进行。
12.权利要求11的制备方法，其中所述有机溶剂选自C1-C4醇和甲苯。
13.权利要求1的制备方法，其中在进一步的步骤中，使式(V)的化合物与式Cl-SO2-R1的磺酰氯反应，得到式(IV)的化合物，其中R1具有与权利要求1中相同的含义，
Figure FSB00000301918400031
14.权利要求13的制备方法，其中在进一步的步骤中，使式(VI)的化合物与选自甲基锂和卤化甲基镁的格氏试剂任选地在氯化铈的存在下反应，得到式(V)的化合物，并且所述化合物(V)作为游离碱或作为其盐被分离，
Figure FSB00000301918400041
15.权利要求14的制备方法，其中式(V)的化合物作为游离碱被分离。
16.权利要求14-15中任一项的制备方法，其中所述卤化甲基镁为氯化甲基镁。
17.权利要求14的制备方法，其中在进一步的步骤中，在碱的存在下使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物反应，得到式(VI)的化合物，并且所述化合物(VI)作为游离碱或作为其盐被分离，其中R2为选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、苯基和被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯基，
Figure FSB00000301918400042
Figure FSB00000301918400051
18.权利要求17的制备方法，其中所述式(VI)的化合物作为游离碱被分离。
19.权利要求17的制备方法，其中所述式(VI)的化合物作为草酸盐被分离。
20.权利要求17的制备方法，其中R2选自甲基、苯基和4-甲基苯基。
21.权利要求20的制备方法，其中R2为甲基。
22.权利要求17的制备方法，其中所述碱选自碳酸铯、氢氧化钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
23.权利要求22的制备方法，其中碱是碳酸铯。
24.式(IV)的化合物，其中R1为选自以下的基团：(C1-C4)-烷基、苯基和被(C1-C4)-烷基单-或二-取代的苯基，
Figure FSB00000301918400061
25.权利要求24的化合物，其中R1选自甲基、苯基和4-甲基苯基。
26.权利要求25的化合物，其中R1为甲基。
27.式(III)的化合物的盐，其选自草酸盐、L-(-)-苹果酸盐、L-(-)-酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、4-羟基扁桃酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐和扁桃酸盐，
Figure FSB00000301918400062
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ES2358923T3 (es) 2005-07-05 2011-05-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Purificación de montelukast.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050234241A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Venkataraman Sundaram Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW448160B (en) * 1993-12-28 2001-08-01 Merck & Co Inc Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists
US20050107612A1 (en) * 2002-12-30 2005-05-19 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparation of montelukast and its salts

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050234241A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Venkataraman Sundaram Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts

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