KR20080064968A

KR20080064968A - 류코트리엔 길항제 및 이들의 중간체의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080064968A
Application number: KR1020087010722A
Authority: KR
Inventors: 라우라 코피; 마르티 바르트라 산마르티; 욜란다 가산츠 기옌; 몬트세라트 몬살바치에 라고스테라; 페드로 탈라베라 에스카사니
Original assignee: 에스티브 퀴미카 에스.에이.
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2008-07-10
Also published as: US20080306270A1; CN101321732B; CN101321732A; NO20082474L; EP1948611B1; EP1948611A2; RU2402532C2; EP1783117A1; JP2009514927A; WO2007051828A2; ZA200803761B; RU2008122367A; WO2007051828A3; AU2006310536A1; CA2627098A1

Abstract

본 발명은 하기 일반식(VI)의 신규 중간체로부터 몬테루카스트 제조 방법에 관한 것으로서,

상기 일반식(VI)의 화합물은 대응 술폰에이트와 1-(메트캅토메틸)시클로프로필)메탄올과 반응함에 의해 이전에 제조되며, 일반식(VI)는 그리나르 반응 제제와 반응하여 에스테르 그룹을 3차 알콜로 전환하고, 1 차 알콜을 술폰에이트로 전환하고, 시아노 그룹에 의해 술폰에이트 그룹을 치환하고, 그리고 최종적으로, 가수 분해 반응에 의해 시아노 화합물을 카르복실 산 화합물로 전환하여 몬테루카스트를 제공하도록 한다. 또한, 몬테루카스트는 대응 아미드의 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 또한 이러한 제조 공정에 유용한 신규한 중간체 화합물을 포함한다.

몬테루카스트, 카로마토그래피, 나트륨 염, 천식, 폐렴, 후두염, 뇌 발작

Description

류코트리엔 길항제 및 이들의 중간체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF A LEUKOTRIENE ANTAGONIST AND INTERMEDIATES THEREOF}

본 발명은 몬테루카스트(montelukast)의 제조 방법 및 이를 제조 방법에 유용한 일부 신규 중간체에 관한 것이다.

몬테루카스트는 국제일반명(INN)으로서 1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-클로로-2-퀴놀린일)에테닐]페닐]-3-[2-(1-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]프로필]술파닐]메틸]시클로프로판아세트 산 및 CAS No. 158966-92-8이다. 몬테루카스트 모노소디움 염(CAS No 151767-02-1)은 현재 천식, 폐렴, 후두염, 뇌 발작(cerebral spasm), 사구체 신염(glomerular nephritis), 간염(hepatitis), 내독소증(endotoxemia), 포도막염(uveitis) 및 이식거부반응(allograft rejection)을 치료하는 데 사용되고 있다.

몬테루카스트 모노소디움 염의 구조는 일반식(I)에 대응된다.

몬테루카스트 및 이것의 염의 제조를 위한 다른 합성 방식은 공지되어 있다. EP 480,717호는 몬테루카스트 소디움 염을 포함한 소정의 치환된 퀴놀온 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들 화합물을 사용한 약제학적 조성물을 기술하고 있다. 몬테루카스트 소디움의 몇 가지 제조 방법이 이 문서에 보고되어 있다. 실례 161은 몬테루카스트 소디움 염의 제조에 관한 것이다. 이 실례에 따르면, 몬테루카스트 소디움 염의 제조는 이것의 대응 메틸 에스테르에 의해 진행되며, 이것의 제조는 원위 생성되게, 메틸-1-(메르캅토메틸)-시클로프로판아세테이트와, 보호 메실레이트(2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린일)-에테닐)페닐)-3-(메탄술포닐옥시)프로필)페닐)-2-프로폭시)테트라하이드피란의, 소디움 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트 도움 결합을 포함한다. 이에 따라 수득된 메틸 에스테르는 몬테루카스트 자유 산으로 가수분해되고, 이것은 이어서 소디움 염으로 직접 전환된다. 이 공정은 특히 이것이 메틸 에스테르 중간체 및/또는 최종 생성물의 크로마토그래피 정제의 지연을 필요로 하기 때문에, 그리고 중간체 및 최종 생성물의 수율이 낮아야 되기 때문에, 대규모 제조에 대해서 적절하지 않다. 몬테루카스트 또는 이것의 염의 다른 제조 방법은 다음 일반식의 티오아세테이트와,

하이드라진 또는 알콕사이드와의 반응, 이어서, 적절한 1-치환된 시클로프로필 아세테이트와의 반응, 이어서, 3차 알콜을 디프로텍션(deprotection)함에 의해 몬테루카스트를 제공하는 단계로 이루어진다.

EP 737,186호는 1-(메르캅토메틸)시클로프로판아세트 산과 대응 메실레이트 알콜((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린일)-에테닐)페닐)-3-(메탄술포닐옥시)프로필)페닐)-2-프로판올)을 디리튬 디아니온화 반응시켜서, 몬테루카스트를 수득하며, 이것은 추가로 디시클로헥실 아민 염에 의해 대응 소디움 염으로 전환되는 몬테루카스트 또는 이것의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

CN 1,420,113호는 다음 일반식 티오아세트 산 에스테르와 ;

메틸 마그네슘 요오드화물을 반응하게 하고, 다음 일반식의 티올 알콜을 제공하도록 하는 단계를 포함하는 몬테루카스트 또는 이것의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

몬테루카스트는 상기 언급된 티올 알콜 중간체 및 적절한 1-할로 치환된 시클로프로필 아세테이트와의 반응에 의해, 그리고 에스테르 그룹으로 가수분해하는 반응에 의해 합성된다.

US 2005107612호는 2-[1-[1-R-3-[2-(7 클로로 퀴놀인-2-일)비닐 [페닐]-3-[2-메톡시 카르보닐 페닐] 프로필 술포닐 메틸] 시클로 프로필] 아세트산 또는 그것의 염인 후기 중간체 화합물과 메틸 마그네슘 클로라이드 또는 메틸 마그네슘 브로마이드가 반응하는 것으로 이루어진 몬테루카스트 또는 이것의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

최종적으로, US 2005/0234241호는 2-(2-(3(S)-3-(2-(7-클로로-2-퀴놀린일)에테닐)페닐)-3-술포닐 옥시 프로필)페닐)-2-프로판올과 1-(메르캅토메틸)시클로프로판 아세토니트릴 또는 1-(메르캅토메틸)시클로프로판 아세트아미드의 염의 반응을 기초로, 염기로 가수분해 반응하는 몬테루카스트 또는 이것의 염의 제조 방법에 관한 것이다.

몬테루카스트를 제조하는 소정의 방법이 공지되어 있지만, 몬테루카스트 및 이것의 염의 제조를 위한 신규 방법에 대한 필요성이 지속적으로 요구되고 있다.

본 발명의 발명자는 수율이 높고 크로마토그래피 정제를 필요로 하지 않고서 수행할 수 있는 신규 중간체로부터 효과적으로 몬테루카스트를 제조할 수 있는 신 규한 방법을 발견하였다.

이에 따라, 본 발명의 일 실례에 따라, 몬테루카스트(I), 또는 수화물을 포함하는, 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 용매화합물의 제조 방법을 제공하며,

이것은,

(a) R₁이 (C₁-C₄)-알킬, 페닐 및 (C₁-C₄) 알킬 라디컬로 모노- 또는 이치환된 페닐로부터 선택된 라디컬인 일반식(IV)의 화합물과, 알카린 금속 시안화물과 반응하여, 일반식(III)의 화합물을 수득하고, 상기 일반식(III)의 화합물을 자유 염기 또는 이들의 염으로 분리하는 단계 ;

(b) 단계 (a)에서 수득된 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 화합물을 유도하는 반응 조건에서 선택적으로 가수분해하고 일반식(II)의 화합물을 반응 매질로부터 분리하는 단계 ;

(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)에서 수득된 화합물을 몬테루카스트(I)로 유도하는 반응 조건에서 가수 분해 반응하도록 하는 단계 ; 및

(d) 몬테루카스트(I)를 약제학적으로 수용가능한 염으로 선택적으로 처리하여 대응 염을 형성하도록 하는 단계를 포함한다.

전술한 바와 같이, 제조 방법의 추가의 단계에서, 일반식(V)의 알콜이, R₁이 상기 언급된 바와 같은 일반식 CI-SO₂-R₄의 술포닐 클로라이드와 반응하여, 일반 식(IV)의 화합물을 제공하도록 한다.

다른 추가의 단계에서, 일반식(VI)의 화합물은 메틸 리튬 및 메틸 마그네슘 할라이드로부터 선택된 그리라느(Grignard) 반응제제와, 선택적으로 세륨 클로라이드의 존재하에 반응하여 자유 염기 또는 이들의 염으로 분리될 수 있는 일반식(V)의 화합물을 제공하도록 한다.

다른 추가의 단계에서, R₂가 (C₁-C₄)-알킬, 페닐, 및 (C₁-C₄)-알킬 라디컬에 의해 모노- 또는 이치환된 페닐로부터 선택된 라디컬인 일반식(VII)의 화합물이 일반식(VIII)의 화합물과, 세슘 카보네이트, 소디움 하이드록사이드, 및 리튬 비스(트리메틸실일)아미드로부터 선택된 염기의 존재하에 반응하여, 자유 염기 또는 이들의 염으로 분리될 수 있는 일반식(VI)의 화합물을 제공하도록 한다.

일반식(IV),(V)의 상기 규정된 화합물 또는 이것의 염, 및 (VI) 또는 이것의 염 또한 신규한 것으로서, 또한 본 발명에 포함된다. 이에 따라, 본 발명의 다른 실례는 몬테루카스트를 제조하는 특히 일반식(IV),(V) 및 (VI)과 같은 신규한 중간체 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 이것은 본 발명의 일부로서 일반식(V)의 염, 특히 시트레이트 염, 화합물(VI)의 염, 특히 옥살레이트 염, 및 일반식(III)의 화합물에 의해 형성된 염을 옥살산, L(-)말레 산, L-(+)타르타르산, 말레 산, 푸마르 산, 숙신 산, 벤조 산, 4-하이드록시만델 산, 시트르 산, 벤젠술폰 산 및 만델 산으로 형성한다.

본 발명의 방법은 특히 비용면에서 효과적이고 비율에 따라 적절하게 증가하기 때문에 실제 산업적으로 구현하기에 유리하다. 몬테루카스트 제조의 다른 공지된 방법과는 달리, 이 방법은 중간체 화합물의 분자내 고리화반응을 피할 수 있다. 따라서, 모든 중간체는 깨끗하게 형성되고, 이에 따라 크로마토그래피 분리를 필요 로 하지 않는다. 나아가, 최종 생성물은 고도한 화학 및 광학 순도로 고도한 수율로 수득된다.

상기 기술된 바와 같이, 자유 염기 또는 이것의 염으로서 일반식(III)의 시아노 화합물은 일반식(IV)의 술폰에이트로부터 수득된다. 바람직하게는, 일반식(III)의 화합물은 일반식(IV)의 화합물로부터 자유 염기로서 수득된다. 화합물(IV)이 알카린 금속 시안화물, 예컨대 소디움 또는 포타슘 시안화물과, 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에틸아세테이트 또는 아세토니트릴에서, 0℃ 내지 환류 온도로 이루어진 온도에서 전환이 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 60℃에서 수행된다. 반응은 상 전이 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 적절한 상 전이 촉매의 실례로는 트리-C₈ _-10- 알킬메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트이다. 바람직한 구현예에서, 테트라부틸아모늄 하이드겐 설페이트가 상 전이 축매로서 사용된다.

본 발명에 있어서, 일반식(IV)의 바람직한 설페이트 화합물은 설페이트(IV)가 메실레이트(R₁=메틸), 베실레이트(R₁=페닐) 또는 토실레이트(R1=4-메틸페닐)인 것이다. 가장 바람직한 술폰에이트(IV)는 메실레이트이다.

일반식(III)의 화합물은 그것의 염으로 전환될 수 있고, 이것의 염은 당해 기술 분야의 공지된 방법에 의해 자유 화합물로 전환될 수 있다.

일반식(II)의 아미드 화합물은 일반식(III)의 시아노 화합물로부터 자유 염기로서 또는 염으로서 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 일반식(II)의 화합물은 일반식(III)의 화합물로부터 자유 염기로서 수득된다. 예를 들어, 가수분해는 마일드한 조건에서 및/또는 반응 시간을 짧게 하여 이루어질 수 있다. 가수분해를 수행하는 조건은 정기적 시험에 의해 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 가수 분해는 시아노 화합물을 몬테루카스트로 가수분해를 수행하는 동일한 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있지만 실시예 9에 예시된 바와 같이, 반응시간을 감소시켜서 수행할 수 있으며, 이어서, 아미드 화합물(II)이 분리된다.

이 방법의 최종 단계는 가수 분해 반응이다. 일반식(II)의 화합물은 가수분해되어 몬테루카스트를 제공하도록 할 수 있다. 또한 가수 분해 반응은 자유 염기 또는 염으로서 시아노 화합물(III)로부터 직접적으로 수행되어 몬테루카스트를 제공할 수 있다. 자유 염기 또는 염으로서 일반식(II)의 화합물 또는 일반식(III)의 화합물의 가수분해는 염기로 수행될 수 있다. 바람직하게 염기는 알카린 금속 하이드록사이드 또는 알카린 토류 금속 하이드록사이드이다. 보다 바람직하게는. 염기는 소디움 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드이다. 가장 바람직한 것은 소디움 하이드록사이드이다. 이 반응은 다른 용매 계에서 수행될 수 있다. 바람직하게 용매 계는 C₁-C₄ 알콜 및 물을 포함하는 용매 혼합물이다. 바람직하게는 C₁-C₄ 알콜은 에탄올 또는 이소프로판올이다. 가장 바람직한 것은 에탄올이다. 전형적으로 시아노 화합물(III)의 몬테로카스트(I)로의 가수 분해는 환류 온도에서 수행되고, 그리고 이것은 본질적으로 24시간 내에 완료된다.

다른 적절한 용매 계는 상 전이 촉매의 존재하에 물 및 물에 섞이지 않는 적절한 유기 용매 또는 물과 약간 섞이는 적절한 유기 용매를 선택적으로 포함하는 2 상 용매 혼합물이 될 수 있다. 바람직하게 유기 용매는 (C₆-C₈)-방향족 하이드로카본이다. 가장 바람직한 것은 톨루엔이다. 적절한 상 전이 촉매는 예를 들어, 암모늄 쿼터나리움(quaternarium) 염 예컨대 테트라부틸암모늄 브로마이드, 트리-C₈-C₁₀-알킬메틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 또는 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드를 들 수 있다. 가수분해는 실온 내지 환류 온도로 이루어진 온도에서 수행될 수 있다. 전형적으로 이들 반응 조건에서, 시아노 화합물(III)의 몬테루카스트로의 가수분해는 120℃에서 수행되고 그리고 이것은 본질적으로 약 7일 내에 완료된다.

미가공 몬테루카스트의 분리는 미가공물을 톨루엔으로 희석하고, 수성 아세트 산으로 이어서 실온에서 물로 세척하고, 용매를 증발건조시키는 것으로 이루어진다. 수득된 몬테루카스트는 몇 가지의 방법, 예를 들어 수성 산-염기 추출 또는 재결정에 의해 정제될 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 수득된 몬테루카스트의 자유 산은 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환될 수도 있으며 그리고 염은 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 자유 산 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 가수분해 반응으로부터 즉 몬테루카스트 자유 산을 분리하지 않고서 몬테루카스트의 염을 분리하는 것이 가능하다.

일반식(IV)의 술폰에이트 화합물은 대응 술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 일반식(V)의 알콜로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 적절한 용매에서 3차 아민의 존재하에, -20℃ 내지 실온으로 이루어진 온도에서 수행된다. 바람직하게, 반응은 저온에서 수행된다. 반응을 위한 공통의 용매로는 염소-함유 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에틸렌, 방향족 하이드로카본 예컨대 톨루엔 또는 크실렌 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 적절한 3차 아민의 실례는 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민이다.

일반식(VI)의 화합물로부터의 자유 염기 또는 염으로서 일반식(V)의 알콜의 제조는 메틸 마그네슘 할라이드, 예컨대 메틸 마그네슘 클로라이드 또는 메틸 마그네슘 브로마이드와, 선택적으로 세륨 클로라이드의 존재하에 반응함에 의해, 또는 메틸 리튬과, 적절한 용매의 존재하에 수행된다. 적절한 용매의 실례로는 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란, 또는 방향족 하이드로카본 예컨대 톨루엔, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게, 반응은 -78℃ 내지 20℃의 온도에서, 보다 바람직하게는, -20℃온도에서 수행된다.

일반식(V)의 알콜은 그것의 염으로 전환될 수 있으며, 이것의 염은 당해 기술 분야의 공지된 방법에 의해 자유 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 시트레이트 염은 일반식(V)의 화합물과 자유 염기로서 시트르 산과, 적절한 용매하에서 반응함에 의해 제조된다.

일반식(VI)의 화합물은 자유 염기 또는 염으로서 일반식(VII)의 공지된 화합물로부터 제조될 수 있으며, 일반식(VII)의 화합물은 일반식(VIII)의 화합물과, 적절한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란에서, 그리고 염기, 예컨대 세슘 카보네이트, 소디움 하이드록사이드 및 리튬 비스(트리메틸실일)아미드의 존재하에 반응된다. 바람직하게는, 반응은 -10℃ 내지 60℃로 이루어진 온도에서, 보다 바람직하게는 0-5℃에서 수행된다.

일반식(VI)의 화합물은 이것의 염으로 전환될 수 있고, 그리고 이것의 염은 종래기술의 공지된 방법에 의해 자유 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 옥살레이트 염은 일반식(VI)의 화합물이 자유 염기로서, 옥살 산과, 적절한 용매의 존재하에서 반응함에 의해 제조될 수 있다.

일반식(VII)의 화합물은 US2005107612호에 기술된 공지된 방법에 따라 제조될 수도 있다. 이 문서에 기재된 방법은 일반식(IX)의 메틸-2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)벤조에이트와, 메탄 술포닐 클로라이드 또는 툴루엔 술포닐 클로라이드와 반응하여 메틸-2-((S)-3-(3-(E)-(2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-[(메틸술포닐)옥시]프로필)벤조에이트 또는 대응 토실레이트를 형성하도록 하는 단계를 포함한다. 유사하게, 일반식(VII)의 베실레이트는 대응 벤젠 술포닐 클로라이드로부터 수득될 수 있다.

일반식(III)의 화합물은 다음 개략도 1에 요약된 방법에 따른 5,7-디옥사-6-티아스피로(thiaspiro)[2,5]옥탄 6-옥사이드로부터 제조될 수 있다.

개략도 1

일반식(VIII)의 화합물의 제조 방법은 일반식(XI)의 화합물과 포타슘 에탄티오에이트를 반응시켜서 일반식(X)의 화합물을 제공하도록 하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 이러한 반응은 과량의 포타슘 에탄티오에이트로 적절한 용매에서 수행된다. 적절한 용매의 실례로는 디메틸술폭사이드, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 또는 이들의 화합물을 들 수 있다. 바람직하게, 이 반응은 실온 내지 70℃로 이루어진 온도에서 수행된다. 일반식(X)의 화합물을 분리한 후, 이것은 산 또는 염기 촉매를 사용하여 가수분해하여 일반식(VIII)의 화합물을 제공할 수 있다. 적절한 산의 실례로는 염산, 황산, 아세트 산 및 포름산을 들 수 있다. 적절한 염기의 실례로는 하이드록사이드, 카보네이트 및 알카린 또는 토류 알카린 금속의 알콕사이드를 들 수 있다. 적절한 용매의 실례로는 (C₁-C₆)-알콜, (C₆-C₈)-방향족 하이드로카본, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 또는 이들의 혼합물이다.

본 발명의 방법을 수행하는 최적의 조건은 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 고려되는 파라메터, 예컨대, 출발 재료, 몰 비, 온도 등에 따라 변경될 것이다. 이러한 반응 조건은 정기적 시험에 의해, 그리고 본원에 포함된 실시예에 따라 당해 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

설명 및 청구항들을 통해, 용어 "포함하다" 및 이러한 용어의 변형은 다른 기술적 특징, 부가, 부재, 또는 단계들을 배제하려는 의도는 아니다. 이 출원의 요약은 참조로서 본원에 포함한다. 본 발명의 추가의 목적, 장점 및 특징은 당해 기술 분야의 숙련자가 본 설명을 검토하여 보면 명백해질 것이고 또한 본 발명을 실시함에 의해 습득할 수 있을 것이다. 다음 실시예들은 설명을 위해 예시한 것으로서, 이들은 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

실시예 1: S-(1-( 하이드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 에탄티오에이트( ethanethioate ) (X)의 제조

200g의 5,7-디옥사-6-티아스피로[2,5]옥탄 6-옥사이드를 1.2 l의 디메틸 술폭사이드 및 308g의 포타슘 에탄티오에이트를 용액에 부어 넣었다. 그리고, 이 서스팬션을 40℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응이 완결될 때, 3.6l의 에틸 아세 테이트와 3.6l의 물의 혼합물을 부가하였다. 유기 상을 물로 분리, 세척하고 그리고 건조하여 농축하였다. 200g의 S-(1-하이드록시메틸)시클로프로필)메틸 에탄티오에이트를 회수하였다. 수율 : GC에 의해 78% 수집, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.45(2H, d, J: 6.4 Hz); 3.01 (2H, s); 2.53 (OH, broad triplet, J: 6.4 Hz); 2.39 (3H, s); 0.54 (4H, m).

실시예 2: (1- 메르캅토메틸 ) 시클로프로필 )메탄올(VIII)의 제조

200g의 S(1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸 에탄티오에이트를 2l의 메탄올에 용해하였다. 그리고, 111ml의 농축된 HCl을 질소 블랭킷(balnket)하에서 부가하고 그리고 용액을 실온에서 10시간동안 교반하였다. 이 용액을 증류하고 그리고 잔류물을 1.5l의 디메틸포름아미드에서 재용해하여, 메틸-2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐)페닐)-3-(((1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)술파닐)프로필)벤조에이트의 제조시 사용한다. 수율 : 100%, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 3.57 (2H, s); 2.63 (2H, d, J: 8.0 Hz); 2.45 (OH, broad signal,); 1.43 (SH, t, J: 8.0 Hz); 0.52 (4H, m).

실시예 3 : 메틸 -2-((S)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀린 -2-일)비닐) 페닐 )-3-[(메 틸술포 닐) 옥시 ]프로필) 벤조에이트 ( R ₂ : CH ₃ 인 VII)

12.1ml의 디이소프로필에틸아민을 24.5g의 메틸2-((S)-3-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐)페닐)-3-하이드록시프로필)벤조에이트의 120ml의 디클로로메탄의 교반된 용액에 부어 넣었다. 이 혼합물은 -20℃로 냉각하고 5ml의 메실 클로라이드를 천천히 부가하였다. 반응이 완결될 때, 미가공 용액을 120ml의 수성 10% NaHCO₃ 용액과 120ml의 물로 연속해서 세척하였다. 최종적으로, 용매를 증류하여 29g의 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 290ml의 디메틸포름아미드에서 재용해하여 다음 단계의 용액으로서 사용하였다. 수율 :100%

실시예 4 : 메틸 -2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀린 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-(하 이드록 시메틸) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필) 벤조에이트 (VI)의 제조

19g의 (1-(메르캅토메틸)시클로프로필)메탄올과 190ml의 디메틸포름아미드의 용액을 0℃로 냉각하였다. 그리고, 52g의 Cs₂CO₃을 한 부분으로 부가하였다. 10분후, 이전 실시예에서 생성된 용액을 부가하고, 서스펜션을 동일온도에서 18시간동안 유지하였다. 최종적으로 380ml의 에틸 아세테이트 및 380ml의 물의 혼합물을 미가공 용액에 부어넣었다. 유기 상을 380ml의 물로 세척하고 건조하여 농축하였다. 30g의 브라운 오일을 회수하였다. 수율 : HPLC 분석후 86% 수집 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.38 (1H, d, J: 8.4 Hz); 8.00-7.26 (14H, m); 4.50 (OH, t, J: 5.4 Hz); 3.92 (1 H, t, 7.2 Hz); 3.76 (3H, s); 3.33 (1H, dd, J: 11.0 Hz, 5.4 Hz); 3.25 (1H, dd, J: 11.0 Hz, 5.4 Hz); 2.98-2.88 (1H, m); 2.83-2.74 (1H, m); 2.52 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.39 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.10 (2H, m); 0.46-0.18 (4H, m).

실시예 5: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-(하 이드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필)

페닐 )프로판-2-올 (V)의 제조

이전 실시예에서 수득된 생성물을 300ml의 테트라하이드로푸란에 용해하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각하고 그리고 307ml의 메틸a1마그네슘 브로마이드의 1.4M용액을 질소 블랭킷하에서 부가하였다. 0℃에서 18시간 동안 반응을 유지하였다. 그리고, 400ml의 아세트 산의 2M 수성 용액을 천천히 부가하고, 400ml의 에틸 아세테이트를 부가하였다. 유기 상을 400ml의 수성 10% NaHCO₃ 용액 및 400ml의 물로 연속적으로 세척하였다. 최종적으로 용매를 증류하여 30g의 미가공물을 수득하였다. 수욜 : HPLC 분석 후 81% 수집. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.39 (1H, d, J: 8.6 Hz); 8.00-7.06 (14H, m); 4.91 (OH, s); 4.51 (OH, t, J: 5.5 Hz); 3.99 (1 H, t, 7.3 Hz); 3.34 (1H, dd, J: 11.0 Hz, 5.5 Hz); 3.26 (1H, dd, J: 11.0 Hz, 5.5 Hz); 3.05 (1H, m); 2.74 (1H, m); 2.54 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.41 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.15 (2H, m); 1.44 (6H, s); 0.45-0.36 (2H, m); 0.33-0.22 (2H, m).

실시예 6: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀린 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-( 하이드록시메틸 ) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필) 페닐 )프로판-2-올(V)의 제조

1.3g의 무수 세륨 클로라이드를 10ml의 건조 테트라하이드로푸란에서 18시간동안 실온에서 교반하였다. 그리고, 서스펜션을 -20℃로 냉각하고, 1.5ml의 메틸마그네슘 클로라이드의 3M 용액을 질소 블랭킷하에서 부가하였다. 일정 시간 후에, 실시예 4에서 수득된 0.5g의 생성물의 2.5ml 테트라하이드로푸란 용액을 부가하였다. 혼합물을 18시간동안 동일 온도에서 교반하고 10ml의 아세트 산의 2M 수요액을 천천히 부가하고, 10ml의 에틸 아세테이트를 부가하였다. 유기 상을 연속해서 10ml의 수성 10% NaHCO₃용액 및 10ml의 물로 세척하였다. 최종적으로, 용매를 증류하여 0.5g의 미가공물을 수득하였다. 수욜 : HPLC 분석후 80% 수집.

실시예 7: (R,E)-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메닐 ) 시클로프로필 ) 메틸 메탄술폰에이트( R1 = CH ₃ 의 (IV)의 제조

6.5m의 디이소프로필에틸아민을 16g의 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-(((1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)술파닐)프로필)페닐)프로판-2올과 160ml의 디클로로메탄의 교반된 용액에 부어 넣는다. 이 혼합물을 동일 온도에서 한시간동안 교반하고, 이어서 300ml의 물로 두차례 세척하였다. 용매를 증류하고, 18g의 미가공물을 회수하였다. 수율 : 100%, ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.41 (1H, d, J: 9.6 Hz); 8.02-7.03 (14H, m); 4.91 (OH, s); 4.12 (2 H, m); 4.02 (1H, t, J: 7.1 Hz); 3.12 (3H, s); 3.09-3.02 (1H, m); 2.78-2.71 (1H, m); 2.54 (1H, d, J: 13.2 Hz); 2.46 (1H, d, J: 13.2 Hz); 2.15 (2H, m); 1.43 (3H, s); 1.42 (3H, s); 0.68-0.45 (4H, m).

실시예 8: (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2-하 이드록시프로 판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 아세토니트 릴(III)의 제조방법

이전 실시예에서 수득된 미가공물은 180ml의 디메틸포름아미드 및 2.1g의 소디움 시안화물을 한 부분으로 용액에 부가하였다. 60℃에서 18시간 교반한 후, 270ml의 에틸 아세테이트를 이전에 실온으로 데워진 혼합물에 부어넣었다. 그리고, 270ml의 물로 두번 세척을 수행하고 용매를 증류하여 14g의 미가공물을 제공하였다. HPLC 분석후 75% 수집. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.39 (1H, d, J: 8.6 Hz); 8.00-7.05 (14H, m); 4.90 (OH, s); 4.04 (1H, t, J: 7.2 Hz); 3.06 (1H, m); 2.76 (1H, m); 2.67 (1H, m); 2.33 (1H, m); 2.30 (2H, s); 2.13 (2H, m); 1.43 (6H, s); 0.59-0.43 (4H, m).

실시예 9: (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2- 하이드록시프로판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 아세트아미드 (II)의 제조방법

실시예 8에서 수득된 1.8g의 미가공물을 3.6ml의 톨루엔에 용해하였다. 그리고, 3.6ml의 물을 부가하고 14.7g의 소디움 하이드록사이드 및 0.44g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 부가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 30시간 안 교반하였다. 이 시간 후에, 10ml의 톨루엔 및 10ml의 물을 이전에 실온으로 냉각되어 있는 반응 용액에 부가하였다. 유기 상을 분리하고 10ml의 물로 세척하였다. 최종적으로, 용매를 증류하고 미가공물을 표준방법으로 정제하여 77mg의 표제 화합물을 회수하였다. 수율 : 6%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.41 (1H, d, J: 8.6 Hz); 8.03-7.07 (15H, m); 6.74 (1H, s); 4.91 (OH, s); 4.02 (1H, t, J: 7.3 Hz); 3.04 (1H, m); 2.75 (1H, m); 2.57 (1H, d, J: 13.3 Hz); 2.45 (1H, d, J: 13.3 Hz); 2.16 (4H, m); 1.43 (6H, s); 0.50-0.27 (4H, m).

실시예 10: 2-(1-((((R)-1-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2-하 이드록시 프로판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 )아세트산 ( 몬 테루카스 자유 산)의 제조

실시예 8에서 수둑된 5.2g의 미가공물을 10ml의 톨루엔에 용해하였다. 그리고, 10ml의 물을 부가하고, 14.7g의 소디움 하이드록사이드 및 0.44g의 테트라부틸암모늄 브로마이드를 부가하였다. 혼합물을 120℃에서 7일 동안 교반하였다. 이 시간 후에, 10ml의 톨루엔 및 10ml의 물을 이전에 실온으로 냉각되어 있는 반응 용액에 부가하였다. 유기 상을 분리하고 10ml의 아세트산 및 10ml의 물로 연속해서 세척하였다. 최종적으로, 용매를 증류하여 4.6g의 생성물을 회수하였고, 이것은 필요에 따라 표준 방법에 의해 정제될 수 있다. 수율 : 83%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.02 (1H, s); 8.39 (1H, d, J: 8.6 Hz); 8.01-7.04 (14H, m); 4.90 (OH, s); 4.00 (1H, t, J: 7.3 Hz); 3.05 (1H, m); 2.76 (1H, m); 2.56 (1H, d, J: 12.9 Hz); 2.47 (1H, d, J: 12.9 Hz); 2.32 (2H, s); 2.16 (2H, m); 1.44 (6H, s); 0.52-0.33 (4H, m). IR (KBr) = 3573.1, 3436.9, 2919.2, 1716.9, 1608.9, 1499.9, 1408.8, 1315.7, 1223.9, 1201.6, 1173.0, 1148.0, 1134.9, 1074.8, 965.9, 950.8, 933.2, 863.6, 842.7, 766.0 cm^-1.

실시예 11: 2-(1-((((R)-1-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2-하 이드록시 프로판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 아세트 산 (몬 테루카스트 자유 산)의 제조

1.05g의 소디움 하이드록사이드를 1g의 (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필)술파닐)메틸)시클로프로필)아세토니트릴과 5ml의 에탄올 :물(96 : 4, v/v)의 혼합물의 용액에 부어 넣었다. 생성된 서스펜션을 환류 온도에서 15시간동안 교반하였다. 이 시간 후에, 반응 반응물 혼합물을 실온에서 냉각하고, 10ml의 톨루엔으로 회석하였다. 그 리고, 20ml의 아세트 산의 2M 수용액을 천천히 부가하고 그리고 유기 층을 분리하고 10ml의 물로 2회 세척하였다. 최종적으로, 용매를 증류하여 0.9g의 생성물을 회수하였고, 이것은 필요에 따라 표준 방법에 의해 정제될 수 있다. 수율 : 91%.

실시예 12: 소디움 2-(1-((((R)-1-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2- 하이드록시프로판 -2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 )아세테이트 ( 몬테루카스트 소디움 )의 제조

2.6g의 몬테루카스트 자유산은 26ml의 톨루엔에 용해시키고, 메탄올에서의 8.9ml의 0.5M NaOH 용액을 실온에서 천천히 부가하였다. 이 혼합물은 1시간 동안 교반하고 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 수득하였다. 그리고, 헵탄(24ml)을 실온에서 4ml의 에틸 아세테이트에서의 잔류물의 잘 교반된 용액에 30분에 걸쳐서 부가하였다. 부가한 2시간 후에, 백색의 고체를 질소 대기하에서 여과하였고 그리고 5ml의 헵탄으로 세척하였다. 습윤 생성물을 70-80℃에서 2일간 진공하에서 건조하여 2.7g의 몬테루카스트 소디움의 비결정형 고체 형태를 수득하였다. 수율 : 100%. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.38 (1H, d, J: 8.6 Hz); 8.02-7.04 (14H, m); 5.19 (OH, s); 4.01 (1H, t, J: 7.2 Hz); 3.08 (1H, m); 2.72 (1H, m); 2.69 (1H, d, J: 12.4 Hz); 2.54 (1H, d, J: 12.4 Hz); 2.22 (1H, m); 2.10 (1H, d, J: 14.2 Hz); 2.10 (1H, m); 1.96 (1H, d, J: 14.2 Hz); 1.45 (3H, s); 1.44 (3H, s); 0.46-0.32 (2H, m); 0.28-0.15 (2H, m).

실시예 13: 메틸 2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-(하 이드록 시메틸) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필) 벤조에이트의 옥살레이트 (화합물(VI)의 옥살레이트 염)의 제조

2.0l의 톨루엔의 338g의 메틸 2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-(((1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)술파닐)프로필)벤조에이트의 용액에 1.0l의 아세토니트릴내의 7.5g(0.60mol)의 옥살 산의 용액을 실온에서 천천히 부가하였다. 생성된 서스펜션을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과하고 톨루엔/아세토니트릴 2/1(v/v) 혼합물로 수회 세척하였다. 습윤 고체를 진공하에서 25℃에서 건조하고, 304g의 엘로우 고체를 수득하였다. 수율 : 78%.

DSC: 121.6℃ (peak). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.42 (1H, d, J: 8.6 Hz); 8.00-7.28 (14H, m); 3.92 (1 H, t, 7.3 Hz); 3.76 (3H, s); 3.31 (1H, d, J: 11.0 Hz); 3.25 (1H, d, J: 11.0 Hz); 2.98-2.90 (1H, m); 2.82-2.75 (1H, m); 2.52 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.39 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.14-2.08 (2H, m); 0.43-0.19 (4H, m). DSC 측정은 DSC Mettler Toledo DSC822로 5℃/분의 스캔 속도에서 25.0℃ 내지 150.0℃에서 천공된 팬에서 수행하였다.

실시예 14: 메틸 2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-(하 이드록 시메틸) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필) 벤조에이트 (VI)의 제조

실시예 13에서 제조된 283g의 옥살레이트 염을 1.7 l의 톨루엔 및 1.7 l의 물에서 서스펜션시켰다. 35%의 염산 수용액을 pH 6.5가 수득될 때까지 이전 혼합물에 서서히 부가하였다. 유기상을 분리하고 물로 세척하였다. 최종적으로, 용매를 진공하에서 증류하였다. 243g의 오일을 수득하였다. 100%.

실시예 15: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-(하 이드록 시메틸) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필) 페닐 )프로판-2-올 시트레 이트 (화합물 (V)의 시트레이트의 염)의 제조

92.5g의 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-(((1-(하이드록시메틸)시클로프로필)메틸)술파닐)프로필)페닐)프로판-2-올(HPLC :78면적%)과 910ml의 톨루엔의 용액을 55℃로 가열하였다. 그리고, 34.8g의 시트르 산 모노하이드레이트를 한 부분으로 부가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 20℃로 점진적으로 냉각하고, 이 온도에서 2시간 더 교반하였다. 최종적으로, 서스펜션을 진공하에서 여과하고, 케이크를 100ml의 톨루엔으로 2회 세척하였다. 이 생성물을 다음 단계에서의 습윤 고체로서 사용하였다.(HPLC :97면적%) ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.38 (2H, s); 8.39 (¹H, d, J: 8.6 Hz); 8.02-7.11 (14H, m); 4.90 (OH, s); 4.51 (OH, s); 3.99 (1 H, t, J: 7.3 Hz); 3.34 (1H, d, J: 11.0 Hz); 3.27 (1H, d, J: 11.0 Hz); 3.06 (1H, td, J: 12.3 Hz; J: 4.9 Hz); 2.77 (2H, d, J: 15.4 Hz); 2.73 (1H, m); 2.66 (2H, d, J: 15.4 Hz); 2.54 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.41 (1H, d, J: 12.7 Hz); 2.17 (2H, m); 1.44 (6H, s); 0.44-0.36 (2H, m); 0.32-0.22 (2H, m). IR (KBr) = 3411, 3052, 2970, 2922, 2593, 1727, 1632, 1599, 1488, 1437, 1409, 1376, 1318, 1223, 1208, 1153, 1080, 1026, 961, 927, 861, 840, 760, 729, 694, 598, 471 cm^-1.

실시예 16: 2-(2-((R)-3-(3-((E)-2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(((1-(하 이드록 시메틸) 시클로프로필 ) 메틸 ) 술파닐 )프로필) 페닐 )프로판-2-올 (V)의 제조

실시예 15에서 수득된 습윤 고체를 800ml의 톨루엔 및 800ml의 NaHCO₃ 5%의 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 800ml의 물로 세척하고 그리고 진공하에서, 30℃에서 로터리 증발건조(rotary evaporation)함에 의해 건조하여 농축하였다. 29.7g의 페일(pale) 옐로 고체를 회수하였다. 2 단계에 대한 전체 수율 :39%(HPLC: 96 면적%)

실시예 17: (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로-프로필) 아세토니트릴 (III)의 제조

5ml의 물을 10g의 96g의 (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로-프로필)메 틸 메탄술폰에이트를 포함하는 96g의 톨루엔 용액에 부가하고, 0.5g의 테트라부틸암모늄 수소 술페이트 및 0.85g의 소디움 시안화물을 부가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 20시간동안 교반하였다. 그리고, 이것을 실온으로 냉각하고, 유기층을 100ml의 물로 3회 세척하였다. 최종적으로, 생성된 톨루엔 용액은 30℃에서 진공하에서, 로터리 증발건조함에 의해 건조하여 농축하였다. 9.5g을 수득하였다.

일반 실시예 : (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인

-2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2- 하이드로프로판 -2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 )

시클로프로필) 아세토니트릴 (화합물 (III)의 염)의 염의 제조

0.5g(8.82mmol)의 (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀인

-2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드로프로판-2-일)페닐)프로필)술파닐)메틸)

시클로프로필)아세토니트릴과 3.5ml의 톨루엔의 용액에, 8.82mmol의 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란의 산을 실온에서 부가하였다. 이 용매를 증발시키고, 옐로 고체로서 이론적 양의 염을 수득하였다.

일반 실시예는 다음 실시예의 대응 산을 사용하여 반복하였다.

실시예 18: 옥살산을 사용한 화합물(III)의 옥살레이트 염의 제조

수율 : 100%; IR (KBr) (cm^-1): 3420, 2970, 2925, 1719, 1626, 1600, 1486, 1408, 1205, 1157, 1.080, 762, 695; ¹H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 8.41 (1H, d, J: 8.7 Hz); 8.0-7.1 (14H, m); 4.04 (1 H, t, 7.3 Hz); 3.1 (1H, m); 2.8 (1H, m); 2.63 (2H, s); 2.51 (2H, under semideuterated DMSO); 2.2 (2H, m); 1.44 (3H, s); 1.43 (3H, s); 0.60-0.40 (4H, m).

실시예 19: L-(-)- 말레산을 사용한 말레이트 염의 제조 ;

수율 : 100%; IR (KBr) (cm-1): 3436, 2976, 2930, 1721, 1628, 1607, 1498, 1409, 1161, 1078, 761, 696; ¹H RMN(400 MHz, DMSO-d6): 12.41 (1 H, broad); 8.40 (1H, d, J 8.69 Hz); 8.0-7.1 (14H, m); 4.91 (1H, s); 4.26 (1H, dd, J 7.83 Hz, J 4.78 Hz); 4.04 (1 H, t, 7.35 Hz); 3.11-3.01 (1H, m); 2.80-2.70 (1H, m); 2.61 (1H, dd, J 15.66 Hz, J 4.80 Hz); 2.51 (2H, under semideuterated DMSO), 2.44 (1H, dd, J 15.66Hz, J 7.84Hz); 2.26-2.10 (2H, m); 1.44 (3H, s); 1.43 (3H, s); 0.60-0.40 (4H, m).

실시예 20: L-(+)-타르타르산을 사용한 화합물(III)의 타르트레레이트 염의 제조

수율 : 100%; IR (KBr) (cm-1): 3401, 2970, 2927, 1726, 1626, 1605, 1487, 1408, 1205, 1130, 1080, 762, 696; ¹H RMN(400 MHz, DMSO-d6):12.68 (1 H, broad); 8.41 (1H, d, J: 8.64 Hz); 8.04-7.04 (14H, m); 4.91 (1H, s); 4.31 (2H, s); 4.04 (1H, t, J 7.34 Hz); 3.12-3.00 (1 H, m); 2.81-2.70 (1H, m); 2.64 (2H, s); 2.51 (2H, under semideuterated DMSO); 2.26-2.07 (2H, m);1.44 (3H, s); 1.43 (3H, s); 0.60-0.40 (4H, m).

또한 화합물(III)의 다음 염은 대응 산: 말레레이트, 푸마레이트, 숙신에이트 벤조에이트, 4-하이드록시만델레이트, 시트레이트 및 만델레이트로부터 일반 실시예의 방법을 사용하여 제조된다.

실시예 21: ( R,E )-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2-하 이드록시프로 판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 아세토니트릴의 옥살레이트 염(일반식(III)의 옥살레이트 )의 제조

3.14g(5.53mmol)의 (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필)술파닐)메틸)시클로프로필)아세토니트릴과 21.5ml의 톨루엔의 용액에 0.68g(5.42mmol)의 옥살산 디하이드레이트와 10ml의 아세토니트릴의 용액을 실온에서 부가하였다. 이 용액을 초기 용적의 절반을 진공하에서 농축하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에서 건조하였다. 2.71g의 옐로우 고체(71%수율)를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.41 (1H, d, J: 8.7 Hz); 8.0-7.1 (14H, m); 4.04 (1 H, t, 7.3 Hz); 3.1 (1H, m); 2.8 (1H, m); 2.63 (2H, s); 2.51 (2H, under semideuterated DMSO); 2.2 (2H, m); 1.44 (3H, s); 1.43 (3H, s); 0.60-0.40 (4H, m). IR (KBr) = 3420, 2970, 2925, 1719, 1626, 1600, 1486, 1408, 1205, 1157, 1.080, 762, 695 cm^-1.

실시예 22: (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7- 클로로퀴놀인 -2-일)비닐) 페닐 )-3-(2-(2-하 이드록시프로 판-2-일) 페닐 )프로필) 술파닐 ) 메틸 ) 시클로프로필 ) 아세토니트릴의 벤젠술폰에이트 염의 제조 (화합물(III)의 벤젠술폰에이트 염)

1.0g(1.76mmol)의 (R,E)-2-(1-((1-(3-(2-(7-클로로퀴놀인-2-일)비닐)페닐)-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)프로필)술파닐)메틸)시클로프로필)아세토니트릴과 6ml의 톨루엔의 용액에 0.303g(1.73mmol)의 벤젠술폰 산 90%와 0.6ml의 아세토니트릴의 용액을 실온에서 부가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에서 건조하였다. 0.96g(75% 수율)의 옐로우 고체를 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.74 (1H, d, J: 8.7 Hz); 8.27-7.04 (19H, m); 4.07 (1 H, t, 7.3 Hz); 3.1 (1H, m); 2.8 (1H, m); 2.63 (2H, s); 2.51 (2H, under semideuterated DMSO); 2.2 (2H, m); 1.44 (3H, s); 1.43 (3H, s); 0.61-0.41 (4H, m). IR (KBr) = 3430, 3050, 2910, 1625, 1600, 1480, 1230, 1150, 1125, 1020, 990, 690, 610 cm-1

본 발명의 신규한 중간체 의한 몬테루카스트 제조 방법을 제공함에 따라, 최종 생성물의 크로마토그래피 정제의 지연 없이, 그리고 중간체 및 최종 생성물의 수율을 높게 하여, 대규모 제조에 적용할 수 있다.

Claims

하기 몬테루카스트(I), 또는 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 수화물을 포함하는 이들의 용매화합물의 제조 방법으로서,

이것은,

(a) R₁이 (C₁-C₄)-알킬, 페닐 및 (C₁-C₄) 알킬 라디컬로 모노- 또는 이치환된 페닐로부터 선택된 라디컬인 일반식(IV)의 화합물과, 알카린 금속 시안화물과 반응하여, 일반식(III)의 화합물을 수득하고, 상기 일반식(III)의 화합물을 자유 염기 또는 이들의 염으로 분리하는 단계 ;

(b) 단계 (a)에서 수득된 일반식(III)의 화합물을 일반식(II)의 화합물을 유도하는 반응 조건에서 선택적으로 가수분해하고 일반식(II)의 화합물을 반응 매질로부터 분리하는 단계 ;

(c) 단계 (a) 또는 단계 (b)에서 수득된 화합물을 몬테루카스트(I)로 유도하는 반응 조건에서 가수 분해 반응하도록 하는 단계 ; 및

(d) 몬테루카스트(I)를 약제학적으로 수용가능한 염으로 선택적으로 처리하여 대응 염을 형성하도록 하는 단계를 포함하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 일반식(III)의 화합물이 자유 염기로서 분리되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R₁이 메틸, 페닐, 및 4-메틸페닐로 이루어진 그룹으로 선택된 것을 특징으로 하는 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 3 항에 있어서,

R₁이 메틸인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 알카린 토류 시안화물이 소디움 시안화물, 및 포타슘 시안화물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 단계 (a)가 상 전이 촉매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 몬 테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 6 항에 있어서,

상기 상 전이 촉매가 트리-C₈ _-10- 알킬메틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 ALC 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 상 전이 촉매가 테트라부틸암모늄 하이드로겐 술페이트인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

단계(b) 및 (c)의 가수 분해 반응이 염기로 수행되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 9 항에 있어서,

상기 염기가 소디움 하이드록사이드인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,

상기 상 전이 촉매의 존재하에 선택적으로 물과 유기 용매으로 이루어진 혼합물로 가수분해되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 11 항에 있어서,

상기 유기 용매가 C₁-C₄ 알콜 및 톨루엔으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

추가의 단계로, 하기 일반식(V)의 화합물이 R₁이 일반식(IV)의 화합물을 제공하도록 하는 청구항 1과 동일한 의미를 갖는, 일반식 C_l-SO₂-R₁의 술포닐 클로라이드와 반응하는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법 :
제 13 항에 있어서,

추가의 단계로, 일반식(VI)의 화합물이 메틸 리튬 및 메틸 마그네슘 할라이드로부터 선택된 그리라느(Grignard) 반응제제와, 선택적으로 일반식(V)의 화합물을 제공하도록 세륨 클로라이드의 존재하에 반응하고 상기 화합물(V)이 자유 염기 또는 이들의 염으로 분리될 수 있는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 14 항에 있어서,

상기 일반식(V)의 화합물이 자유 염기로서 분리되는 것을 특징으로 하는 몬 테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,

상기 메틸 마그네슘 할라이드는 메틸 마그네슘 클로라이드인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,

추가의 단계로, R₂가 (C₁-C₄)-알킬, 페닐, 및 (C₁-C₄)-알킬 라디컬에 의해 모노- 또는 이치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 라디컬인 일반식(VII)의 화합물이 일반식(VIII)의 화합물과, 일반식(VI)의 화합물을 제공하도록 하는 염기의 존재하에, 일반식(VIII)의 화합물과 반응되고, 화합물(VI)가 자유 염기로서 또는 이들의 염으로서 분리되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법:
제 17 항에 있어서,

일반식(VI)의 화합물이 자유 염기로서 분리되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 17 항에 있어서,

상기 화합물(VI)가 옥살레이트 염으로서 분리되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,

R₂가 메틸, 페닐 및 4-메틸페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 20 항에 있어서,

R₂가 메틸인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 염기가 세슘 카보네이트, 소디움 하이드록사이드, 및 리튬 비스(트리메틸실일)아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
제 22 항에 있어서,

상기 염기가 세슘 카보네이트 인 것을 특징으로 하는 몬테루카스트(I) 또는 약제학적으로 수용가능한 염의 제조 방법.
R₁이 (C₁-C₄)-알킬, 페닐, 및 (C₁-C₄)-알킬 라디컬에 의해 모노 또는 이치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(IV)의 화합물;
제 24 항에 있어서,

R₁가 메틸, 페닐 및 4-메틸페닐로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 일반식(IV)의 화합물.
제 25 항에 있어서,

R₁가 메틸인 것을 특징으로 하는 일반식(IV)의 화합물.
일반식(V)의 화합물.
일반식(V)의 화합물의 염.
제 28 항에 있어서,

상기 염이 시트레이트인 것을 특징으로 하는 일반식(VI)의 화합물.
일반식(VI)의 화합물 :
일반식(VI)의 화합물의 염.
옥살레이트, L-(-)-말레레이트, 푸마레이트, 숙신에이트, 벤조에이트, 4-하이드록시만델레이트, 시트레이트, 벤젠술폰에이트, 및 만델레이트로 이루어진 그룹으로 선택되는 일반식(III)의 화합물의 염: