JP3822901B1 - (2s)−3−(4−{2−[アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸誘導体を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、特定の(2S)−3−(4−{2−[アミノ]−2−オキソエトキシ}フェニル)−2−エトキシプロパン酸誘導体を製造する方法に関する。
2型糖尿病などの代謝症候群は、付随的な高インスリン血症を伴うインスリン抵抗性、場合によっては2型糖尿病、 動脈性高血圧、 中心性(内臓)肥満症、異常なリポタンパク質レベルとして観察される異脂肪血症などの兆候群を意味し、一般的には、VLDL(超低密度リポタンパク質)、スモールデンスLDL粒子の上昇、ならびに、HDL(高密度リポタンパク質)濃度の減少、および、線維素溶解の減少を特徴とする。
近年の疫学的研究によれば、インスリン抵抗性を有する個体は、特に心筋梗塞および卒中を病む心臓血管関連の罹患率および死亡率の大きな危険を示すことが証明されている。2型糖尿病において、アテローム性動脈硬化症に関連する状態が、全ての死因の80%程度の原因である。
臨床医学において、代謝症候群を有する患者におけるインスリン感受性を増加させ、そのようにして、アテローム性動脈硬化症の進行の促進を引き起こすと考えられている異脂肪血症を治す必要性が認識されている。しかしながら、これは、現在のところ、はっきり定義された薬物治療学的な指標を有する普遍的な容認された診断ではない。
同時係属中のPCT出願番号PCT/GB02/05743では、式A:
で示される化合物(式中、nは1または2である)、ならびに、それらの製薬上許容できる塩、溶媒化合物、結晶性形状およびプロドラッグを開示しており、これらは極めて有力なPPARαモジュレーターである。このような化合物の製造方法が説明されており、本方法は、式B:
[式中、nは上記で定義された通りであり、Rは、標準的な教本のGreeneおよびWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版(1999年)で説明されているようなカルボキシルの水酸基のための保護基を示す]で示される化合物のS鏡像異性体と、脱保護剤とを反応させることを含む。
式Bで示される化合物を、式C:
で示される化合物(式中、Rは上記で定義された通り)のS鏡像異性体と、式D:
で示される化合物(式中、nは、上記で定義された通り)とを、不活性溶媒(例えばジクロロメタン)中で、カップリング剤(例えばカルボジイミド、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド)の存在下で、場合により、触媒、例えば塩基性触媒(例えば4−ジメチルアミノピリジン)の存在下で、−25℃〜150℃の範囲の温度で、反応させることによって製造してもよい。
本願において、式Aで示される化合物を製造するための改善された方法が見出された。
発明の説明
本発明は、式I:
発明の説明
本発明は、式I:
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法において、式II:
で示される化合物(式中、Rは、Hであるか、または、ORは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す)と、式III:
で示される化合物(式中、Xは脱離基である)とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−25℃〜150℃の範囲の温度で反応させ、場合により、ORが保護基を示す場合、保護基を除去する。
本発明の特定の一実施形態は、式I
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法は、式IV:
で示される化合物と、式III:
で示される化合物(式中、Xは脱離基である)とを、塩基の存在下で、不活性溶媒の存在下で、−25℃〜150℃の範囲の温度で反応させることを含む。
保護基ORおよび脱保護剤は、標準的な教本のGreeneおよびWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版(1999年)で説明されており、これは、参照により本発明に含まれる。適切な保護基としては、ORが、C1〜6アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す場合が挙げられる。特に、ORが、COORがエステルを示すように、C1〜6アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す場合、このようなエステルと、脱保護剤、例えば加水分解剤、例えば水酸化リチウムとを、THFと水の混合物中で、0〜100℃の範囲の温度で反応させてもよい。
保護基ORおよび脱保護剤は、標準的な教本のGreeneおよびWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」第三版(1999年)で説明されており、これは、参照により本発明に含まれる。適切な保護基としては、ORが、C1〜6アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す場合が挙げられる。特に、ORが、COORがエステルを示すように、C1〜6アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す場合、このようなエステルと、脱保護剤、例えば加水分解剤、例えば水酸化リチウムとを、THFと水の混合物中で、0〜100℃の範囲の温度で反応させてもよい。
適切な塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、または、炭酸ナトリウムが挙げられ、特に水酸化カリウムである。
適切な不活性溶媒としては、ジメチルスルホキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、もしくは、トルエン、または、それらの混合物が挙げられ、特にジメチルスルホキシドである。
適切には、Xは、ブロモ、クロロ、OSO2CH3、Oトシル、OSO2CF3、OC(O)OR、OP(O)(OR)2またはOSO2ORを示し、特にXは、クロロまたはブロモである。
場合により、相間移動触媒を用いてもよく、例えばアルキルアンモニウム塩、例えばハロゲン化テトラアルキルアンモニウム塩、例えば臭化テトラブチルアンモニウムである。
式IIで示される化合物(式中、RはHである)(または化合物IV)は、式II:
式IIで示される化合物(式中、RはHである)(または化合物IV)は、式II:
で示される化合物(式中、ORは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す)と、脱保護剤とを反応させることによって製造してもよい。特に、ORは、COORがエステルを示すように、C1〜6アルコキシ基、例えばエトキシ基、または、アリールアルコキシ基、例えばベンジルオキシを示す。このようなエステルは、脱保護剤、例えば加水分解剤(例えば水酸化リチウム)と、THFと水の混合物中で、0〜100℃の範囲の温度で、反応させることができる。
式IIで示される化合物(式中、ORは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示す)を、式V:
で示される化合物(式中、ORは上記で定義された通り)と、式VI:
で示される化合物(式中、Yは脱離基、例えばハロ、特にクロロを示す)とを、不活性溶媒(例えばアセトニトリル、アセトン、メチルイソブチルケトン、N−メチルピロリドン、トルエン、トルエン/水、エタノール、または、イソプロピルアセテート)中で、塩基(例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたはトリエチルアミン)の存在下で、0℃〜150℃の範囲の温度で反応させることによって製造してもよい。場合により、触媒を用いてもよく、例えばヨウ化物、または、4級アンモニウム塩、特にヨウ化ナトリウム、または、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨウ化物、臭化物、酢酸塩または硫酸水素塩である。
式IIで示される化合物(式中、RはH)、すなわち(2S)−2−エトキシ−3−(4−{2−オキソ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)プロパン酸(化合物IV)は新規と考えられ、本願において、本発明の一部として特許請求される。この化合物は、固体であるという利点を有しており、それゆえに、連続的な反応の間に、必要に応じて、精製および単離する機会が得られる。また、本発明において、式IIで示される化合物[式中、ORは、カルボキシルの水酸基のための保護基を示し、特にORは、例えばC1〜6アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシまたはアリールアルコキシ基を示し、ここで、アリールは、場合によりC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロで置換されたフェニル(例えばベンジルオキシ)である]も特許請求され、例えば化合物VIIである:
その他の観点において、本発明は、式Iで示される化合物の製薬上許容できる塩を製造する方法を提供し、本方法は、場合により溶媒の存在下で、本発明の方法のいずれか一つにより得られた酸と塩基とを反応させること、および、塩を分離することを含む。
好ましくは、上記方法によって製造された式Iで示される化合物は、(2S)鏡像異性体である。同様に、好ましい式IIおよびVIIの化合物は、(2S)鏡像異性体である。
1H NMRおよび13C NMR測定は、バリアン(Varian)のマーキュリー(Mercury)300、または、バリアンのユニティー・プラス(UNITY plus)400、500または600スペクトロメーターを、1H周波数をそれぞれ300、400、500および600MHz、ならびに、13C周波数をそれぞれ75、100、125および150MHzで運転して行われた。測定は、デルタスケール(d)で行われた。
特に指定がない限り、化学シフトは、内部標準としての溶媒を用いたppmで示す。
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
t 三重項
s 一重項
d 二重項
q 四重項
m 多重項
bs 幅広の一重項
dm 二重の多重項
bt 幅広の三重項
dd 二重の二重項
dq 二重の四重項。
略語
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
t 三重項
s 一重項
d 二重項
q 四重項
m 多重項
bs 幅広の一重項
dm 二重の多重項
bt 幅広の三重項
dd 二重の二重項
dq 二重の四重項。
実施例1:(2S)-2-エトキシ-3-(4-{2-[ヘキシル(2-フェニルエチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}フェニル)プロパン酸
a)フェネチルアミン(30.0g)を、トルエン(100ml)中の6M水酸化ナトリウム水溶液(61.5ml)で処理した。クロロ塩化アセチル(28.0g)のトルエン(50ml)溶液を温度制御下で添加した。反応が完了した後に、この反応スラリーを完全な溶液が得られるまで温め、水相を除去した。有機相を塩酸と水で洗浄した。得られたトルエン相を蒸発で減少させ、ジイソプロピルエーテルをトルエン溶液に添加した。この溶液を冷却し、1−クロロ−N−フェネチルアセトアミド(42.3g)をろ過によって回収し、洗浄し、乾燥させた。生成物をLC(99.8領域%)とNMRで解析した。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, 5H)。
a)フェネチルアミン(30.0g)を、トルエン(100ml)中の6M水酸化ナトリウム水溶液(61.5ml)で処理した。クロロ塩化アセチル(28.0g)のトルエン(50ml)溶液を温度制御下で添加した。反応が完了した後に、この反応スラリーを完全な溶液が得られるまで温め、水相を除去した。有機相を塩酸と水で洗浄した。得られたトルエン相を蒸発で減少させ、ジイソプロピルエーテルをトルエン溶液に添加した。この溶液を冷却し、1−クロロ−N−フェネチルアセトアミド(42.3g)をろ過によって回収し、洗浄し、乾燥させた。生成物をLC(99.8領域%)とNMRで解析した。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, 5H)。
b)炭酸カリウム(31.5g)、1−クロロ−N−フェネチルアセトアミド(15.0g)、エチル(2S)−2−エトキシ−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノアート(18.1g)(WO99/62871を参照)、および、アセトニトリル(150ml)の混合物を撹拌し、還流下で煮沸した。反応が完了した後に、この混合物を冷却し、無機塩をろ過して除き、アセトニトリルで洗浄した。残存した溶液を蒸溜によって減少させ、生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから結晶化した。エチル(2S)−2−エトキシ−3−(4−{2−オキソ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)プロパノアート(24.5g)をろ過によって回収し、洗浄し、乾燥させた。生成物をLC(98.6領域%)とNMRで解析した。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H)。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H)。
c)エチル(2S)−2−エトキシ−3−(4−{2−オキソ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ}−フェニル)プロパノアート(36.0g)のTHF(270ml)溶液を、水酸化リチウム(6.51g)を水(360ml)に溶解させた溶液に添加した。この混合物室温でを撹拌した。反応が完了した後に、この混合物を減圧下で蒸発させ、THFを除去した。蒸発させた後に、この反応混合物を室温に冷却し、塩酸で酸性化した。酸性化した生成物を酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を水で洗浄し、蒸発させ、体積を減少させた。生成物を、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから結晶化した。(2S)−2−エトキシ−3−(4−{2−オキソ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−プロパン酸(28.0g)をろ過して除き、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させた。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H)。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H)。
d)ジメチルスルホキシド(DMSO)(2750mL)、水酸化カリウム粉末(244g)および(2S)−2−エトキシ−3−(4−{2−オキソ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)プロパン酸(250g)を、約18℃で約20分間撹拌した。1−ブロモヘキサン(344g=292mL)を2.5時間かけて添加した。この反応混合物を約10分間撹拌した。ジイソプロピルエーテル(1000mL)を添加し、続いてこの混合物をろ過、抽出および分離した。DMSO層をジイソプロピルエーテル(2×1000mL)でさらに抽出した。DMSO層を4M HCl(水溶液)(950mL)で酸性化した。ジイソプロピルエーテル(3000mL)、および、水(2500mL)を添加し、続いて抽出した。この層を分離し(水層のpH〜2)、ジイソプロピルエーテル層を水(2500mL)で洗浄した。ジイソプロピルエーテル層を、真空中で濃縮し、透明な極めて粘性の油を得た。収率は317g、分析は88.1%、補正後の収率は91.1%、LC純度は97.2%、e.e.は97.8%であった。LC純度およびキラル(kiral)LCは参照サンプルに従った。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14および3.28-3.43 (2m, 3H, 回転異性体), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32および4.59 (2s, 2H, 回転異性体), 6.68および6.80 (2dm, 2H, 回転異性体), 7.02-7.31 (m, 8H)。
1H NMR dH(400MHz, CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14および3.28-3.43 (2m, 3H, 回転異性体), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32および4.59 (2s, 2H, 回転異性体), 6.68および6.80 (2dm, 2H, 回転異性体), 7.02-7.31 (m, 8H)。
Claims (7)
- ORは、C1〜6アルコキシ基を示す、請求項3に記載の化合物。
- 2S鏡像異性体である、請求項3または4に記載の化合物。
- 化合物(2S)−2−エトキシ−3−(4−{2−オキソ−2−[(2−フェニルエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)−プロパン酸。
- 式IIで示される化合物の2S鏡像異性体を用いることによって、式Iで示される化合物の(2S)鏡像異性体を製造する、請求項1に記載の方法。
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