MXPA02004854A - Proceso para la preparacion de cetiminas. - Google Patents

Proceso para la preparacion de cetiminas.

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MXPA02004854A
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Hafner Andreas
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/02—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of compounds containing imino groups

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Abstract

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de los compuestos de la formula (ver formula) en la cual R1, R2 y R3 independientemente entre si son hidrogeno, halogeno, trifluorometilo o C1-C4alcoxi, en donde un compuesto de la formula: (ver formula) (2), en la cual R1, R2 y R3 son como se definen en la formula (1), se hace reaccionar con metilamina en la presencia de un solvente no alcoholico y, si se desea, en la presencia de un catalizador de acido sulfonico para dar el compuesto de la formula (2) y si se desea, se somete a purificacion por recristalizacion.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE CE IMI?AS La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de cetiminas, que son adecuadas como materiales de inicio para la preparación de compuestos activos farmacéuticos que tienen propiedades antidepresivas, por ejemplo, sertralina. Los proceso para la preparación de cetiminas se describen, por ejemplo, en la US-A-4 , 536 , 518 ó US-A-4,855,500. El proceso para la preparación de las cetiminas descritas en US-A-4 , 536, 518 (columnas 9/10, Ejemplo 1(F)) se caracteriza en que la cetona se hace reaccionar con metilamina con enfriamiento en la presencia de tetracloruro de titanio en un solvente aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano. Este proceso tiene la desventaja que tiene que ser llevado a cabo usando tetracloruro de titanio, que es ecológicamente peligroso. El procedimiento del proceso es adicionalmente costoso, debido a que la reacción se lleva a cabo con enfriamiento. Una desventaja adicional de este proceso se refiere al tratamiento.
El producto se debe precipitar usando hexano adicional. El proceso para la preparación de las cetiminas descritas en US-A- , 4 , 855 , 500 (columnas 5/6, reivindicación 1) comprende el hacer reaccionar la cetona con metilamina anhidra con enfriamiento en un solvente aprótico, tal como por ejemplo, cloruro de metileno, tolueno o tetrahidrofurano en la presencia de un tamiz molecular. Este proceso tiene la desventaja que el tamiz molecular empleado es costoso y tiene que ser reciclado nuevamente en un paso adicional. Una desventaja adicional de este proceso es que el tamiz molecular tiene que ser separado completamente y el producto se precipita usando hexano adicional. Por lo tanto, existe adicionalmente la necesidad de encontrar un proceso eficiente para la preparación de cetiminas, que no tenga las desventajas mencionadas con anterioridad. La presente invención se refiere por lo tanto a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula 0) , en la cual R?; R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, en donde un compuesto de la fórmula: R1# R2 y R3 son como se definen en la fórmula (1) se hace reaccionar con metilamina en la presencia de una amina de 1 a 24 átomos de carbono o nitrilo de 1 a 12 átomos de carbono como solvente para dar el compuesto de la fórmula (1), o se hace reaccionar con metilamina en la presencia de un catalizador de ácido sulfónico y de un solvente no alcohólico para dar el compuesto de la fórmula (1). El halógeno es, por ejemplo, cloro, bromo o yodo. Se prefiere cloro. El alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical de hidrocarburo ramificado o no ramificado, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi , isobutoxi o ter-butoxi . Se prefiere metoxi . El solvente no alcohólico preferido para el proceso de acuerdo con la invención se selecciona de manera preferente a partir de (a) aminas de 1 a 24 átomos de carbono, (b) nitrilo de 1 a 12 átomos de carbono, (c) esteres de ácidos carboxílicos de 2 a 24 átomos de carbono, (d) ortoésteres de 3 a 24 átomos de carbono (e) éteres de 2 a 24 átomos de carbono, (f) alcanos de 6 a 24 átomos de carbono, (g) solventes aromáticos, (h) amidas, (i) sulfóxidos, (k) solventes halogenados, y (1) C02 supercrítico. Los solventes particularmente preferidos (a) se seleccionan a partir de monoaminas alifáticas, en particular metilamina, heterociclos de nitrógeno, di- y tri-aminas alifáticas, monoaminas aromáticas no sustituidas o sustituidas o diaminas aromáticas. Los solventes adicionales, preferidos (a) son aquellos de la fórmula R3 es hidrógeno; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; hidroxi-C1-C5alquilo; C5-C7cicloalquilo ; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C1-c3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; R4 y R5, independientemente entre sí, son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; hidroxi-C1-C5alquilo; C5-C7cicloalquilo ; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C^-C^lquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; o R-4 y ^-5 junto con el átomo de nitrógeno forman un radical heterocíclico de 3 a 6 miembros . Adicionalmente, los solventes (a) se usan de manera preferente, que son aquellos de la fórmula (4) , en la cual R6 y Rs independientemente entre sí son hidrógeno; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o C5-C7cicloalquilo, R7 y Ra independientemente entre sí son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o C5-C7cicloalquilo, fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro, fenil-C1-C3 alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; o R6 y R7, R8 y Rg ó R7 y R9 forman de un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros; y A2 es alquileno de 1 a 5 átomos de carbono. Los representantes de ejemplo de los solventes (a) usados de acuerdo con la invención que se pueden mencionar son: como monoaminas alifáticas, por ejemplo, metilamina, dimetilamina, trietilamina, dietilamina, trietilamina, di-n-propilamina, diisopropilamina, tri-n-propilamina o triisopropilamina ; como heterociclos de nitrógeno, etilenimina. pirrolidina, piperidina o morfolina, como diaminas alifáticas, por ejemplo, N,N-dimetiletilendiamina o hexametilendiamina, como monoaminas aromáticas, por ejemplo, N-metilanilina o N, N, -di etilanilina ; como monoaminas aromáticas sustituidas, por ejemplo, o-, m- o p-toluidina, 2-, 3- ó 4-cloroanilina , 2-, 3- ó 4-nitroanilina ; como diaminas aromáticas, por ejemplo o-, m- o p-fenilendiamina . Los solventes (b) usados de manera preferente son aquellos de la fórmula (5) R10-C=N , en la cual R10 es un alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C1-C3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro. Los representes de ejemplo de este grupo son benzonitrilo o en particular acetonitrilo. Los solventes (c) que se usan de manera preferente son compuestos de la fórmula Ri2 Ri3 independientemente entre sí son alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, o fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C1-C3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro. Los representantes de ejemplo de estos solventes son acetatos, tal como por ejemplo, acetato de metilo o acetato de etilo. Los solventes (d) empleados de manera preferente de acuerdo con la invención son aquellos de la fórmula O-R 15 / (7) R— C-0-R15 , en la cual 0-R15 R14 es hidrógeno; alquilo 1 a 5 átomos de carbono de cadena recta o ramificada o C5-C7cicloalquilo ; y R15 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Los representantes de ejemplo de estos solventes son C^Cjalquil-ortoformiatos , en particular ortoformiato de metilo o etilo u ortoacetatos de C1-C3alquilo, en particular ortoacetato de etilo. Los solventes (e) empleados de manera preferente de acuerdo con la invención son aquellos de la fórmula (8) R6—O—R17 , en la cual ^-íe y ^-17 independientemente entre sí son hidrógeno; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; o C5-C7cicloalquilo; ó R16 y R17 junto con el átomo de oxígeno forman un radical de 5 a 6 miembros. Los representantes de ejemplo de estos solventes son éter dimetílico, éter dietílico, éter etílico de metilo, éter n-propílico de metilo, éter i-propílico de metilo, éter diisopropílico, éter dibutílico o éter metílico de ter-butilo. Además, también se pueden emplear poliéteres. Los solventes (f) empleados de manera preferente de acuerdo con la invención son hidrocarburos de 1 a 22 átomos de carbono saturados, tal como por ejemplo, metano, etano, propano, butano, pentano, hexano, neohexano, heptano, octano, i-octano, nonano, decano, undecano, dodecano, tridecano, tetradecano, pentadecano, hexadecano, heptadecano, octadecano, nonadecano, eicosano, heneicosano o docosano . Los solventes (g) empleados de manera preferente de acuerdo con la invención son en particular benceno, tolueno, xileno y mezclas de isómeros de xileno. Los solventes (h) empleados de manera preferente y de acuerdo con la invención son en particular amidas alifáticas y aromáticas de la fórmula R?ß Y Ri9 independientemente entre sí son hidrógeno; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, y R20 es alquilo 1 a 5 átomos de carbono; C5-C7cicloalquilo ; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono halógeno o nitro; o fenil-C1-C3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro. Los solventes (i) de ejemplo son aquellos de la fórmula (10) R21-(S=0)-R22, en la cual R21 y R22 independientemente entre sí son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; fenilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o mas grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro, o fenil-C^Cjalquilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro . Los solventes (k) de ejemplo son aquellos de la fórmula (lia) C1CR23R24R25, (llb) Cl2CR26R27 u (11c) Cl3CR28, en la cual R23, R24, R25, R2S, R27 y R28 independientemente entre sí son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; fenilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro, fenil-C^Cj alquilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro. Los representantes de ejemplo de esta clase de solventes son dicloroetano, dicloropropano, tricloroetano, adicionalmente haloaromáticos , por ejemplo, clorobenceno o diclorobenceno. Si se usa C02 supercrítico, la reacción se lleva a cabo a temperaturas T > Tcr?t y p > pcrit en C02 como solvente. Después de la reacción, C02 se evapora y la imina se descarga como sólido.
Los solventes empleados de acuerdo con la invención se pueden usar como compuestos individuales o como mezclas de dos o más compuestos individuales de idénticos o diferentes grupos de solvente a)-(l). Además, hay la posibilidad de adicionar aditivos que inhiban la solubilización o de solubilización (por ejemplo tolueno o ciciohexano). Si la preparación del compuesto de la fórmula (1) se lleva a cabo con metilamina en la presencia de una amina de 1 a 24 átomos de carbono o nitrilo de 1 a 12 átomos de carbono como solvente (con o sin catalizador), las condiciones y preferencias indicadas anterioridad para el solvente (a) aplican para las aminas de 1 a 24 átomos de carbono y aquellas indicadas anteriormente para el solvente (b) aplican para los nitrilos de 1 a 12 átomos de carbono. El uso de solventes (b) se prefiere aquí . En general, el uso de solventes (a) o (b), en particular (b), se prefiere. Los catalizadores adecuados de ácido sulfónico son por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido canfor-10-sulfónico . El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) se prefieren de manera especial en el cual se usa un catalizador de ácido sulfónico, en particular, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canfor-10-sulfónico . La relación molar cuantitativa del catalizador empleado a la metilamina empleada es convenientemente 0.001:1 a 1:1, en particular 0.01:1 a 0.5:1, por ejemplo, 0.05:1 a 0.1:1. La relación molar cuantitativa 1:1 del catalizador a la metilamina también significa que la metilamina también se puede emplear en el proceso de acuerdo con la invención en la forma de una sal, por ejemplo de clorhidrato de metilamina. Un proceso de acuerdo con la invención se lleva a cabo de manera preferente a una temperatura d a 120, en particular de 30 a 100°C, si es apropiado bajo ligera presión, y el aislamiento a una temperatura de -20 a 40, en particular de 0 a 30°C. Para la preparación del- compuesto de la fórmula (1) en la presencia de un catalizador, se prefiere un intervalo de temperatura de 30 a 80°C, en particular de 30 a 70°C y de manera preferente de 30 a 60°C. Para la preparación del compuesto de la fórmula (1) sin la presencia de un catalizador, se prefiere un intervalo de temperatura de 50 a 120°C, en particular de 70 a 120°C y de manera preferente de 80 a 120°C. El valor superior del intervalo de temperatura preferido aquí es 110°C, en particular 100°C. La proporción de sertralona en la mezcla de reacción está, por ejemplo, en el intervalo de 5 a 70, de manera preferente de 30 a 60, % en peso. La reacción se lleva a cabo de manera particularmente preferida usando un gran exceso molar de metilamina. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (1) se prefiere por lo tanto de manera particular en el cual la relación molar cuantitativa del compuesto de la fórmula (2) a metilamina es 1:1 a 1:1000, en particular 1:1.05 a 1:50, por ejemplo, 1:1.5 a 1:15. La metilamina se puede emplear en la forma de gas de metilamina o como una solución en un solvente no alcohólico . Una variante de proceso es de interés muy particular en el cual la reacción se puede llevar a cabo en metilamina pura, en particular bajo presión, este compuesto que se emplea simultáneamente como un solvente y reactivo. En este caso, habitualmente no se emplean cantidades significativas de solvente adicional . También de interés particular es un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (1) en el cual el compuesto de la fórmula (1) se cristaliza, continuamente a partir del medio de reacción durante la preparación y luego se filtra completamente. También de interés especial es un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (1), en el cual el filtrado se emplea para una reacción adicional para la preparación de compuestos de la fórmula (1). En este caso, las cantidades de la fórmula (2) y metilamina usada se reabastecen. Se prefieren de 2 a 10 reciclados del filtrado. El presente proceso de acuerdo con la invención por consiguiente es adecuado como un proceso continuo para la preparación de los compuestos de la fórmula (1). El agua formada durante el proceso se puede unir, si se desea, usando un agente de unión a agua, químico, adicional, por ejemplo, un ortoéster, por ejemplo ortoformiato de trimetilo. Después de que se termine la reacción, si se desea, el compuesto de la fórmula (1) obtenido se puede someter a purificación por cristalización. De manera preferente, para este proceso de purificación, se emplea un solvente que se selecciona a partir de (a) aminas de 1 a 24 átomos de carbono, nitrilos de 1 a 12 átomos de carbono, (c) esteres de ácidos carboxílicos de 24 átomos de carbono, (d) ortoéres de 3 a 24 átomos de carbono, (e) éteres de 2 a 24 átomos de carbono, (f) alcanos de 6 a 24 átomos de carbono, (g) solventes aromáticos, (h) amidas, (i) sulfóxidos (k) solventes halogenados, (1) C02 supercrítico, (m) solventes próticos, y (n) cetonas de 2 a 24 átomos de carbono. Los solventes (a) a (1) son los solventes que también se usan para la reacción. El solvente prótico (m) es de manera preferente un alcohol, que en particular es de la fórmula (12) X(OH)b en la cual b es l, 2, 3 ó 4 , y si b es 1, X es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono ó -CH2CH2(OCH2CH2)cR21, c es O , 1 ó 2 , y R21 es alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono), o si b es 2, X es alquileno de 2 a 8 átomos de carbono ó CH2CH2(OCH2CH2)c- , donde c tiene un significado anterior, o Si b es 3, X es alcanotriilo de 3 a 8 átomos de carbono o N(CH2CH2)3, o Si b es 4, X es alcanotetrailo de 4 a 8 átomos de carbono. En las definiciones mencionadas anteriormente de los radicales Rx a R21 : alquilo de 1 a 12 átomos de carbono es un radical de hidrocarburo ramificado o no ramificado, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, 2-etilbutilo, n-pentilo, isopentilo, 1-metilpentilo, 1 , 3-dimetilbutilo, n-hexilo, 1-metilhexilo, n-heptilo, isoheptilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, 1-metilheptilo, 3-metilheptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, isooctilo, nonilo, decilo, undecilo o dodecilo. cicloalquilo de 5 a 8 átomos de carbono es, por ejemplo, ciclopentilo, cicloheptilo , ciclooctilo o de manera preferente ciciohexilo. El alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono es un radical de hidrocarbulo ramificado o no ramificado, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ísobutoxi o ter-butoxi . Se prefiere metoxi . alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono es, por ejemplo, alilo, metalilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, n-penta-2 , 4-dienilo, 3-metilbut-2-enilo, n-oct-2-enilo, n-dodec-2-enilo , isododecenilo , n-dodec-2-enilo o n-octadec-4-enilo . alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono es alquilo de 3 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, que está mono- o poli-diinsaturdo, donde los triples enlaces se pueden aislar, si se desea, o conjugar entre sí o con dobles enlaces, por ejemplo l-propin-3-ilo, l-butin-4-ilo, 1-pentin-5-ilo, 2-metil-3-butin-2-ilo, 1 , 4-pentadiin-3-ilo, 1- , 3-pentadiin-5-ilo, l-hexin-6-ilo, cis-3-metil-2-penten-4-in-l-ilo, trans-3-metil-2-pentin-4-in-l-ilo , 1 , 3-hexadiin-5-ilo, l-octin-8-ilo, l-nonin-9-ilo ó 1-decin-10-ilo . cicloalquileno de 2 a 8 átomos de carbono es un radical ramificado o no ramificado, por ejemplo, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno , hexametileno, heptametileno u octametileno . alcanotriilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono se deriva, por ejemplo, de un alcano que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, en el cual están ausentes 3 átomos de hidrógeno, y es, por ejemplo -CH-CH—CH— —CH-CH2-CH—CH^- __ CHr-CH.—CH—CH-CH - 0 —CHg—CHj-CH—CH—CH—CH CH2—• se prefiere glicerilo. Alcanotetrailo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono se deriva, por ejemplo, de un alcano que tiene de 4 a 8 átomos de carbono, en el cual están ausentes 4 átomos de hidrógeno, y es, por ejemplo, CH¿ —CHsT -CH¿— —CH-CH—CH-CH2— -CHr-CH,—CH—CH—CHÍ— O CH- -CH2-CH2-CH—CHs-CH-CH,-CHr- • Se prefiere pentaeritritilo . Un significado preferido de X (para b = 1) es, por ejemplo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en particular alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, etilo o isopropilo.
Un significado preferido de X (para b = 2) es, por ejemplo, alquileno de 2 a 6 átomos de carbono, en particular alquileno de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo etileno.
De interés particular es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (1), en el cual el solvente prótico es un compuesto de la fórmula (12), en el cual B es 1 ó 2 , y si b es 1, X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, o si b es 2 , X es alquileno de 2 a 4 átomos de carbono. Los alcoholes prácticamente pertinentes para el paso de purificación son metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, etilencelosolve, ciclohexanol , dietilenglicol o trietanolamina. Los solventes empleados para el proceso de purificación son además C2-C24cetonas (^componente (n)), que en particular son aquellos de la fórmula Rj2 y R23 independientemente entre sí son alqui lo de 1 a 12 átomos de carbono rami f i cado o no rami ficado , C5-C7cicloalquilo , C2-C12alquenilo ; C3-C12alquinilo ; f enilo o f enil-C1-C3alqui lo , que no está sus tituido o que está susti tuido por uno o más grupos alqui lo de 1 a 5 átomos de carbono ; A es un enlace directo ; o C^^alqui leno ; y n es 0 ó 1 Los representantes de ejemplo en este grupo son, por ejemplo, cetonas alifáticamente saturadas, tal como por ejemplo, propanona, (acetona), butanona, (metil-etil-cetona) ó 2-pentanona (metil-propil-cetona) ; cetonas cicloalifáticamente saturadas, por ejemplo, ciclopentanona, ciclohexanona o cicloheptanona (suberona); cetonas alifáticamente insaturadas, por ejemplo, 3-buten-2-ona, 1 , 4-pentadien-3-ona, 3-pentin-2-ona; cetonas aromáticas, por ejemplo, benzofenona, cetonas aromáticas/alifáticas , por ejemplo, etil-fenil-cetona (acetofenona) o propiofenona; dicetonas, por ejemplo, 2 , 3-butanodiona 2 , 4-pentanodiona ó 2,5-hexanodiona; o dicetonas aromáticas, por ejemplo, difeniletanodiona (bencil). En una modalidad particularmente preferida, la purificación se lleva a cabo en el mismo solvente como la reacción. — En una variante del proceso preferida, la purificación se lleva a cabo por recristalización de sertralina (compuesto de la fórmula (1)) bajo reflujo. Para esto, la sertralina isométricamente pura se introduce en un solvente adecuado en un recipiente de reacción adecuado que tiene un agitador y condensador de reflujo. La masa de reacción se calienta a temperatura de reflujo en una atmósfera de gas inerte con, agitación hasta que esté presente una solución clara. La solución se enfría a la temperatura de aislamiento apropiada. El producto se cristaliza lentamente. La suspensión se filtra y la torta del filtro se lava con solvente y se seca. El rendimiento de imina es de 80 a 99%, con un contenido de sertralona de 0.1 a 5.0% (HPLC), una contaminación de catalizador < 0.01 y hasta 0.3% de contenido de agua. En una variante de proceso adicional, la cristalización de sertralina se lleva a cabo bajo presión. Para esto, la sertralina cruda y el solvente se introducen en un reactor de presión adecuado que tiene un agitador. El reactor se sella bajo una atmósfera de nitrógeno. El agitador se inicia y la mezcla de reacción se calienta a "la temperatura de reacción deseada hasta que esté presente una solución clara. La solución se enfría a la temperatura de aislamiento apropiada, el producto precipita lentamente. La suspensión se filtra y la torta del filtro se lava con solvente y se seca. Las temperaturas de solución en los solventes seleccionados están en el intervalo de 30 a 150, de manera preferente de 70 a 120°C. De acuerdo a los puntos de ebullición de los solventes indicados, el proceso de purificación se puede llevar a cabo a temperatura normal bajo reflujo o a una temperatura elevada, normalmente en el intervalo de 0 a 10, de manera preferente de 0 a 3, bar. Los gradientes de enfriamiento están en el intervalo de 0.05 a 10, de manera preferente 0.1 a l°C/min. Las temperaturas de aislamiento están en el intervalo de -20 a 40, de manera preferente de 0 a 25°C. Las concentraciones de sertralina cruda en las solución clara está en el intervalo de 5 a 40, de manera preferente de 15 a 20, % en peso. Durante el proceso, los absorbentes, por ejemplo, carbón activo o resinas absorbedoras, se pueden adicionar para la remoción de impurezas de coloramiento . Estos absorbentes se adicionan tras solución clara en cantidades de 1 a 10% y se remueven en caliente por filtración antes del proceso de cristalización . Por medio del paso de purificación, se puede mejorar tanto la pureza del producto como se pueden remover las impurezas que interfieren en la reacción adicional, por ejemplo residuos de agua o catalizador. En una modalidad preferida de manera muy particular, la reacción de acuerdo a la reivindicación 1 se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de ácido sulfónico y el compuesto de la fórmula (1) obtenido se somete a un paso de purificación. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de mezclas ópticamente puras de (cis) -y/o sertralina o enantioméricamente enriquecidas de (cis)- y (trans)-sertralina . El proceso se caracteriza por los siguientes pasos de reacción (I)-(III): (I) reacción de sertralona pura de la fórmula (2) para dar la sertralina de la fórmula (1) que corresponde al proceso de acuerdo a la reivindicación 1, (II) hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metales nobles u otros catalizadores basados en cobre o níquel para dar mezclas enriquecidas con cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica. (III) resolución basada en ácido mandélico subsiguiente para la preparación selectiva del isómero cis enantioméricamente puro, deseado. Partiendo de sertralona pura, se prepara sertralina de acuerdo al proceso descrito en la reivindicación 1. La imina se convierte a las mezclas enriquecidas con cis-sertralina de cis-y trans-sertralina racémica en una hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metales nobles u otros catalizadores basados en cobre o níquel en soportes muy diferentes, tal como por ejemplo carbono, alúmina, sílice, carbonato de calcio, carbonato de bario, sulfato de bario, etc. En una resolución basada en ácido mandélico subsiguiente, los cis-isómeros enantioméricamente puros, deseados se pueden cristalizar. La amina ópticamente pura se libera usando solución de hidróxido de sodio y se convierte en la forma polimórfica deseada como el hidroclorato en solventes adecuados.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención de forma adicional . Los detalles en partes o porcentajes se refieren al peso.
Ejemplo 1: Preparación en sertralina en acetonitrilo con catalizador ácido Se introducen 240 g de sertralona pura (>99%) y 650 ml de acetonitrilo en un recipiente de reacción adecuado que tiene un agitador y una entrada de gas. El agitador se arranca, la suspensión se enfría a 0°C y se pasan 55g de metilamina. Después de la adición de 10 ml de ácido metanosulfónico (catalizador), la masa de reacción se calienta, se agita a 50°C hasta que la reacción se detiene y entonces se enfría a 0°C. La suspensión se filtra, se lava con acetonitrilo seco y se seca in vacuo. Rendimiento: 231.4g (corresponde a 92.5% de teoría) de sertralina cruda que tiene la siguiente composición: 96.6% de sertralina 2.9% de sertralona; 0.5% de agua. El producto contiene adicionalmente trazas de derivados de ácido metanosulfónico y sales.
Ejemplo 2: Preparación de sertralina en aminas con catalizador ácido a 50°C Se introducen lOg de sertralona pura (<99%) y 23g de amina en un recipiente de reacción adecuado que tiene agitador y entrada de gas. El agitador se inicia, la suspensión se enfría a 0°C y se pasan 3g de metilamina. Después de la adición de Q.65g (0.1 equivalente) de ácido para- tolueno-sulfónico (catalizador), la masa de reacción se calienta a 50°C, se agita hasta que la reacción se detiene y entonces se enfría a 10°C. La suspensión se filtra, se calienta con metanol y se seca in vacuo. Los siguientes rendimientos para varias aminas como solventes se obtienen: N-Benzildimetilamina : 9.3 g de sertralina (corresponde a 90% de teoría) Contenido r 96% de imina, 3.8% de sertralona 0.2% de agua . El producto contiene adicionalmente trazas de derivados de ácido para-toluenosulfónico. Trietilamina : 8.8g de sertralina (corresponde a 85% de teoría) Contenido : 95% de imina, 4.8% de sertralona, 0.2% de agua. El producto contiene adicionalmente trazas de derivados de ácido para-toluenosulfónico. Dietilamina : 8.9g de sertralina (corresponde a 86% de teoría) . Contenido : 94% de imina, 5.9% de sertralona, 0.1% de agua. El producto contiene adicionalmente trazas de derivados de ácido para-toluensulfónico . Diisopropilamina : 7.4g de sertralina (corresponde a 71% de teoría). Contenido : 93% de imina, 6.9% de sertralona, 0.1% de agua. El producto contiene adicionalmente trazas de derivados de ácido para-toluensulfónico . Etildiisopropilamina : 85g de sertralina (corresponde a 82% de teoría).
Contenido : 93% de imina, 6.9% de sertralona, 0.1% de agua . El producto contiene adicionalmente trazas de derivados de ácido para-toluensulfónico . Ej emplo 3 : Preparación de sertralina sin catalizador ácido a 90°C Se introducen lOg de sertralona pura (>99%) y 23g de amina en un recipiente de reacción adecuado que tiene un agitador y entrada de gas. El agitador se inicia, la suspensión se enfría a 0°C y se pasan 3g de metilamina. La masa de reacción se calienta, se agita a 90°C hasta que la reacción se detiene y entonces se enfría a 10°C. La suspensión se filtra, se lava con etanol frío y se seca in vacuo. Los siguientes resultados emergen para varias aminas como solvente: N-Bencildimeti lamina : 8.5g de sertralina (corresponde a 81% de teoría). Contenido : 95% de imina, 4.8% de sertralona, 0.2% de agua .
Trietilamina : 9.2g de sertralina (corresponde a 88% de teoría). Contenido : 96% de imina, 3.8% de sertralona, 0.2% de agua. N-Metilpiperazina : 6.4g de sertralina (corresponde a 61% de teoría). Contenido : 97% de imina, 2.8% de sertralona, 0.2% de agua.
Ejemplo 4: Preparación de sertralina en metilamina usando un catalizador a 60°C Se introducen 6g de sertralona pura (>99%) y 0.5g de ácido para-toluensulfónico en un recipiente de reacción a presión adecuada (autoclave) que tiene un agitador y entrada de gas. Entonces se inyectan 24g de metilamina. El agitador se inicia. La masa de reacción se calienta, se mantiene a 60°C y se enfría a temperatura ambiente. La metilamina se libera de una manera controlada y el producto y sólido residual se seca in vacuo.
Rendimiento: 6.9g de sertralina (corresponde a 99% de teoría) Contenido : 89% de imina, 1% de sertralona, 3% de agua. 7% de derivados de ácido para-toluensulfónico .
Ejemplo 5: Preparación de sertralina en metílamina sin un catalizador a 90°C Se introducen 6g de sertralona pura (>99%) en un recipiente de reacción a presión adecuado (autoclave) que tiene un agitador y entrada de gas. Entonces se inyectan 24g de metilamina. El agitador se inicia. La masa de reacción se calienta, se mantiene a 90°C y entonces se enfría a temperatura ambiente. La metilamina se libera de una manera controlada y el producto sólido residual se seca in vacuo. Resultados: 6.4g de sertralina (corresponde a 99% de teoría) Contenido : 96% de imina, 1% de sertralona, 3% de agua.
Ejemplo 6: Purificación de sertralina en acetronitrilo Se introducen inicialmente 200g de sertralina cura (comparar Ejemplo 1) y 3.5 1 de acetonitrilo en un recipiente de reacción adecuado que tiene un agitador, entrada de nitrógeno y condensador de reflujo. El lavado con nitrógeno y el agitador se inician y la mezcla de reacción se calienta a temperatura de reflujo hasta que esté presente una solución clara. La solución se enfría lentamente a 20°C, el producto precipita. La suspensión se filtra y la torta del filtro se lava con solvente y se seca. Rendimiento: 178g de sertralina que tiene la siguiente composición (análisis GC) : 99.4% de sertralina (que corresponde a 88.0% de teoría). 0.6% de sertralona. Derivados de ácido metanosulfónico y sales no son detectables por más tiempo.
Ejemplo 7: Purificación de sertralina en acetato de etilo Se dispersan 200g (0.637 mol) de sertralina seca cruda (96.9% de pureza) en 1000 ml en acetato de etilo y 8. Og de carbón activo en un recipiente de reacción adecuado, equipado con un agitador y condensador de reflujo. La mezcla de agitado bajo reflujo durante 1 hora. El carbón activado se filtra caliente y el filtrado claro se enfría a 0°C. La suspensión cristalina se filtra completamente. La torta del filtro se seca durante la noche in vacuo y produce 174g (89%) de sertralina. Pureza: 99.5%; 0.3% de sertralona. Los derivados de ácido metanosulfónico y sales no son detectables por más tiempo.
Ejemplo 8: Purificación de sertralina en otros solventes de manera análoga a los ejemplos previos: Otros solventes y mezclas también se pueden usar para la purificación de sertralina cruda (mismas condiciones como antes) y producen una similar pureza y rendimiento de producto (comparar Tabla 1). La reacción se lleva a cabo por calentamiento bajo reflujo.
También se pueden usar etanol puro o etanol desnaturalizado con 2% de tolueno para la recristalización de sertralina cruda. La relación que se va a emplear es: 2g de sertralona cruda en 30 ml de etanol. Rendimiento con 86% y 99.4% de pureza; 0.5% de sertralona . Al ajustar la solubilidad usando compuestos que inhiben la solubilidad tal como alcanos y/o bajas temperaturas de aislamiento, también se pueden usar N, N-dimetilformamida (DMF), N, N-dimetilacetamida (DMAC) y dimetilsulfóxido (DMSO) que también se pueden emplear puros o en mezcla para la formación de imina.
En todos los solventes usados, los residuos de catalizador no son detectables por más tiempo después de la recristalización.
Ejemplo 9: Recristalizacion de sertralina por arriba del punto de ebullición del solvente (bajo presión) Se introducen 5g de sertralina cruda (producto de Ejemplo 2) y de 15 a 20 ml de etanol en un recipiente de reacción a presión adecuado que tiene un agitador. El reactor se sella bajo una atmósfera de. nitrógeno y el agitador se inicia. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 110°C hasta que esté presente una solución clara. La solución se enfría a 25°C, el producto precipita lentamente. La suspensión se filtra y la torta del filtro se lava con etanol frío y se seca. Rendimiento : 4.55 g (91%) de sertralina que tiene la siguiente composición: 99.4% de sertralina 0.6% de sertralona. El agua y trazos del catalizador no son detectables por más tiempo. Si se usa acetato de etilo en lugar de etanol, se obtiene un rendimiento de 4.35g (87%).

Claims (34)

  1. RE IVINDICACIO?ES 1. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula en la cual Rl7 R2 y R3 independientemente entre sí son hidrógeno, halógeno, trifluorometilo o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, caracterizado porque un compuesto de la fórmula: en la cual Rx , R2 y R3 son como se definen en la fórmula (1). se hace reaccionar con metilamina en la presencia de una amina de 1 a 24 átomos de carbono o nitrilo de 1 a 12 átomos de carbono como solvente para dar el compuesto de la fórmula (1), o se hace reaccionar con metilamina en la presencia de un catalizador de ácido sulfónico y de un solvente no alcohólico para dar el compuesto de la fórmula (1).
  2. 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con metilamina en la presencia de un catalizador de ácido sulfónico y de un solvente no alcohólico para dar el compuesto de la fórmula (1).
  3. 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con metilamina en la presencia de una amina de 1 a 24 átomos de carbono ó nitrilo de 1 a 12 átomos de carbono como solvente para dar el compuesto de la fórmula (1)
  4. 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el solvente no alcohólico se selecciona a partir de a) aminas de 1 a 24 átomos de carbono, (b) nitrilo de 1 a 12 átomos de carbono, (c) esteres de ácidos carboxílicos de 2 a 24 átomos de carbono, (d) ortoésteres de 3 a 24 átomos de carbono, (e) éteres de 2 a 24 átomos de carbono, (f) alcanos de 6 a' 24 átomos de carbono, (g) solventes aromáticos, (h) amidas de 1 a 24 átomos de carbono, (i) sulfóxidos, (k) solventes halogenados, y (1) C02 supercrítico.
  5. 5. Un proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 3 y 4 en donde las aminas de 1 a 24 átomos de carbono usadas como solventes son metilamina, heterociclos de nitrógeno o mono-, di-, o tri-aminas secundarias o terciarias, no sustituidas o sustituidas, alifáticas o aromáticas .
  6. 6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las aminas de 1 a 24 átomos de carbono usadas son compuestos de la fórmula: R es hidrógeno; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; hidroxi-C1-C5alquilo; C5-C7cicloalquilo ; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro, fenil-C1-C3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; R4 y R5, independientemente entre sí, son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, hidroxi-C1-C5alquilo ; fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C1-C3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno forman un radical heterocíclico de 3 a 6 miembros.
  7. 7. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las aminas de 1 a 24 átomos de carbono usadas son compuestos de la fórmula : R y R independientemente entre sí son hidrógeno; alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono; R7 y R9 independientemente entre sí son alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o C5-C7cicloalquilo, fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C1-C3 alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; o R6 y R7, R8 y R9 ó R7 y Rg forman un radical heterocíclico de 3 a 6 miembros; A2 es alquileno de 1 a 5 átomos de carbono.
  8. 8. Un proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en donde los nitrilos de 1 a 12 átomos de carbono usados como solventes son compuestos de la fórmula: (5) R10—C=N, en la cual R10 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; C5-C7cicloalquilo, fenilo que no está sustituido o que está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C^^alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro.
  9. 9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porgue los solventes (c) usados son compuestos de la fórmula: Ri2 y Ri3 independientemente entre sí son alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono; C5-C7cicloalquilo, o fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro; fenil-C1-C3alquilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, halógeno o nitro .
  10. 10. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los solventes (d) usados son compuestos de la fórmula: R14 es hidrógeno; alquilo 1 a 5 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; o C5-C7cicloalquilo ; y R15 es alquilo de 1 a 5 átomos de carbono.
  11. 11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los solventes (c) usados son los compuestos de la fórmula: (8) R6—0—R17 , en la cual R16 y R17 independientemente entre sí son hidrógeno; alquilo de 1 a 12 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; o C5-C7cicloalquilo ; o R16 y R17 junto con el átomo de oxígeno forman un radical de 5 a 6 miembros.
  12. 12. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los solventes (f) usados son hidrocarburos 1 a 22 átomos de carbono saturados .
  13. 13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque los solventes (g) se seleccionan a partir de benceno, tolueno, xileno y mezclas de isómeros de xileno.
  14. 14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) se recristaliza a partir del medio de reacción de manera continua durante la preparación y luego se filtra completamente.
  15. 15. Un proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el filtrado se emplea para una reacción adicional para la preparación de un compuesto de la fórmula (1).
  16. 16. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la relación molar equivalente del compuesto de la fórmula (2) a metilamina es 1:1 a 1:1000.
  17. 17. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque la relación se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 120°C y el aislamiento se lleva a cabo a una temperatura de -20°C a 40°C.
  18. 18. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 , caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a temperatura elevada.
  19. 19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1 a 2, caracterizado porque el catalizador de ácido sulfónico es ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido canfor-10-sulfónico .
  20. 20. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (1) obtenido se somete a purificación por cristalización usando un solvente.
  21. 21. Un proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el solvente se selecciona a partir de: (a) aminas de 1 a 24 átomos de carbono, (b) nitrilos de 1 a 12 átomos de carbono, (c) esteres de ácidos carboxílicos de 2 a 24 átomos de carbono, (d) ortoéres de 3 a 24 átomos de carbono, (e) éteres de 2 a 24 átomos de carbono, (f) alcanos de 6 a 24 átomos de carbono, (g) solventes aromáticos, (h) amidas, (i) sulfóxidos, (k) solventes halogenados, (1) C02 supercrítico, (m) solventes próticos, y (n) cetonas de 2 a 24 átomos de carbono.
  22. 22. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el solvente prótico (m) es un alcohol.
  23. 23. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21 o 22 caracterizado porque el solvente prótico (m) se selecciona del metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, etilenglicol, metilcelosolve, ciclohexanol , dietilenglicol, trietanolamina o polietilenglicol .
  24. 24. Un proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porgue los solventes se seleccionan de los compuestos de la fórmula: R-22 Y R-23 independientemente entre sí son alquilo de 1 a 12 átomos de carbono ramificado o no ramificado; C5-C cicloalquilo ; C2-Ci2alquenilo ; C -C?2alquinilo ; fenilo o fenil-C?-C3alquilo, que no está sustituido o - está sustituido por uno o más grupos de alquilo de 1 a 5 átomos de carbono; Ai es un enlace directo; o alquileno es de 1 a 5 átomos de carbono; y n es 0 ó 7.
  25. 25. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, caracterizado porque la purificación se lleva cabo en el mismo solvente como en la reacción misma.
  26. 26. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizado porque la purificación se lleva a cabo bajo reflujo.
  27. 27. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizado porque la purificación se lleva a cabo a presión elevada.
  28. 28. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, caracterizado porque la purificación se lleva cabo a una temperatura <150°C.
  29. 29. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28, caracterizado porque el gradiente de enfriamiento está en el intervalo de 0.05 a 10°C/min.
  30. 30. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 29, caracterizado porque la temperatura de aislamiento está en el intervalo de -20 a 40°C.
  31. 31. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30, caracterizado porque la recristalización se lleva a cabo a presión elevada.
  32. 32. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador de ácido sulfónico y el compuesto de la fórmula (1) obtenido se somete a un paso de purificación.
  33. 33. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque el compuesto de inicio de la fórmula (2) empleado para la reacción de una pureza de >99%.
  34. 34. Un proceso para la preparación de (cis)-y/o (trans)-sertralina ópticamente pura o mezclas enantioméricamente enriquecidas de (cis)- y (trans)-sertralina, que comprende los siguientes pasos de reacción (I)-(III): (I) reacción de sertralona pura de la fórmula (2) para dar la sertralina de la fórmula (1) que corresponde al proceso de acuerdo a la reivindicación 1, (II) hidrogenación cis-selectiva subsiguiente con catalizadores de metales nobles u otros catalizadores en base a cobre o níquel para dar mezclas enriquecidas con cis-sertralina de cis- y trans-sertralina racémica, y (III) resolución basada en ácido mandélico subsiguiente para la preparación selectiva del cis-isómero enantioméricamente puro, deseado.
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