ES2226501T3 - Procedimiento para la obtrencion de cetiminas. - Google Patents
Procedimiento para la obtrencion de cetiminas.Info
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Abstract
Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula en la que en la que R1, R2 y R3, con independencia entre sí, son hidró geno, halógeno, trifluormetilo o alcoxi C1-C4, caracterizado porque (a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula (1), con metilamina en un disolvente prótico y (b) se realiza la etapa (a) de la reacción en presencia de un catalizador, el catalizador es un ácido protónico, un ácido de Lewis, un silicato de aluminio, una resina de intercambio iónico, una zeolita, un silicato laminar de origen natural o un silicato laminar modificado.
Description
Procedimiento para la obtención de cetiminas.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de cetiminas, que son idóneas como
materiales de partida para la fabricación de principios activos
farmacéuticos, por ejemplo la sertralina, que tienen propiedades
antidepresivas.
Hasta el momento, los mejores procedimientos para
la obtención de cetiminas se han descrito por ejemplo en los
documentos US-A-4 536 518 o
US-A-4 855 500.
En el documento
US-A-4 536 518 (columnas 9/10,
ejemplo 1(F)) se describe un procedimiento para la obtención
de cetiminas que está caracterizado porque la cetona se hace
reaccionar en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano,
con metilamina en presencia de tetracloruro de titanio con
enfriamiento. Este procedimiento tiene el inconveniente de que se
tiene que trabajar con el tetrahidrofurano, que es fácilmente
inflamable y con el tetracloruro de titanio que plantea problemas
ecológicos. La ejecución del procedimiento es además cara, porque la
reacción se realiza con enfriamiento. Otro inconveniente de este
procedimiento se refiere a la purificación. El producto tiene que
precipitarse además con hexano.
En el documento
US-A-4 855 500 (columnas 5/6,
reivindicación 1) se describe un procedimiento para la obtención de
cetiminas que está caracterizado porque la cetona se hace reaccionar
en un disolvente aprótico, por ejemplo cloruro de metileno, tolueno
o tetrahidrofurano con metilamina anhidra en presencia de un tamiz
molecular y con enfriamiento.
También este procedimiento tiene el inconveniente
de que se tiene que trabajar en medio anhidro con disolventes no
inocuos desde el punto de vista ecológico, por ejemplo el cloruro de
metileno, o con disolventes fácilmente inflamables, como es el
tetrahidrofurano. El tamiz molecular empleado es caro y tiene que
reciclarse en una etapa adicional. Otro inconveniente de este
procedimiento escriba en que el tamiz molecular tiene que separarse
y el producto tiene que precipitarse además con hexano.
Por el documento
WO-A-99/36394 se conoce un
procedimiento en el que se realiza la reacción en alcohol como
disolvente, pero sin los catalizadores recién mencionados.
Continúa habiendo, por tanto, la necesidad de
encontrar un procedimiento eficiente de obtención de cetiminas que
no presente los inconvenientes recién nombrados y en especial que
funcione en disolventes próticos, por ejemplo alcoholes.
La presente invención se refiere por tanto a un
procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3}, con independencia entre sí, son hidrógeno, halógeno,
trifluormetilo o alcoxi C_{1}-C_{4},
caracterizado
porque
(a) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados definidos para la fórmula (1), con
metilamina en un disolvente prótico y (b) se realiza la etapa (a) de
la reacción en presencia de un catalizador, el catalizador es un
ácido protónico, un ácido de Lewis, un silicato de aluminio, una
resina de intercambio iónico, una zeolita, un silicato laminar de
origen natural o un silicato laminar
modificado.
Halógeno significa por ejemplo cloro, bromo o
yodo. Es preferido el cloro.
Alcoxi de hasta 4 átomos de carbono significa un
resto hidrocarburo lineal o ramificado, por ejemplo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi o
tert-butoxi. Es preferido el metoxi.
Es preferido según la invención un procedimiento,
en el que el compuesto obtenido de la fórmula (1) se somete a una
purificación por recristalización.
Es interesante un procedimiento de obtención de
compuestos de la fórmula (1), en la que
R_{1} significa hidrógeno o cloro.
Es también interesante un procedimiento de
obtención de compuestos de la fórmula (1), en la que
R_{2} y R_{3}, con independencia entre sí,
significan hidrógeno, cloro o bromo.
Es de un interés especial un procedimiento para
la obtención de compuestos de la fórmula (1), en la que
R_{1} es hidrógeno y
R_{2} y R_{3} significan cloro.
Es en particular de un interés especial un
procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula (1), en
el que el disolvente prótico significa un alcohol
a-valente, siendo "a" el número 1, 2, 3 ó
4.
Es preferido un procedimiento para la obtención
de compuestos de la fórmula (1), en el que el disolvente prótico es
un compuesto de la fórmula
(3)X(OH)
_{a}
en la que "a" significa 1, 2,
3 ó 4
y
cuando "a" es 1,
X significa alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{5}-C_{8} o
-CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{b}R_{4},
b es el número 0, 1 ó 2 y
R_{4} significa alcoxi
C_{1}-C_{4}; o bien
cuando "a" es 2,
X significa alquileno
C_{2}-C_{8} o
-CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{b}, teniendo b
el significado recién definido; o bien
cuando "a" es 3,
X significa alcanotriilo
C_{3}-C_{8} o N(CH_{2}CH_{2}-)_{3},
o bien
cuando "a" es 4,
X significa un resto alcanotetraílo
C_{4}-C_{8}.
Alquilo de hasta 8 átomos de carbono significa un
resto hidrocarburo lineal o ramificado, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, tert-butilo,
2-etilbutilo, n-pentilo,
isopentilo, 1-metilpentilo,
1,3-dimetilbutilo, n-hexilo,
1-metilhexilo, n-heptilo,
isoheptilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo,
1-metilheptilo, 3-metilheptilo,
n-octilo, 2-etilhexilo o
isooctilo.
Cicloalquilo C_{5}-C_{8}
significa por ejemplo ciclopentilo, cicloheptilo o, con preferencia,
ciclohexilo.
Alcoxi de hasta 4 átomos de carbono significa un
resto hidrocarburo lineal o ramificado, por ejemplo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi o
tert-butoxi. Es preferido el metoxi.
Alquileno C_{2}-C_{8}
significa un resto ramificado o lineal, por ejemplo etileno,
propileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
heptametileno u octametileno.
Alcanotriilo de 3 a 8 átomos de carbono deriva de
un alcano de 3 a 8 átomos de carbono, en el que faltan 3 átomos de
hidrógeno y significa por ejemplo
Es preferido el glicerilo.
Alcanotetraílo de 4 a 8 átomos de carbono deriva
de un alcano de 4 a 8 átomos de carbono en el que faltan 4 átomos de
carbono y significa por ejemplo
\vskip1.000000\baselineskip
Es preferido el pentaeritritilo.
Un significado preferido de X (cuando "a" =
1) es por ejemplo alquilo C_{1}-C_{6}, en
especial alquilo C_{1}-C_{4}, p.ej. etilo o
isopropilo.
Un significado preferido de X (cuando "a" es
= 2) es por ejemplo alquileno C_{2}-C_{6}, en
especial alquileno C_{2}-C_{4}, p.ej.
etileno.
Es de un interés especial un procedimiento para
la obtención de compuestos de la fórmula (1), en el que el
disolvente prótico es un compuesto de la fórmula
(3)X(OH)
_{a}
en la que "a" significa el
número 1 ó 2
y
cuando "a" es 1,
X es alquilo C_{1}-C_{4} o
cicloalquilo C_{5}-C_{6}; o bien
cuando "a" es 2,
X significa alquileno
C_{2}-C_{4}.
Es preferido en especial un procedimiento para la
obtención de compuestos de la fórmula (1), en el que el disolvente
prótico es el metanol, etanol, isopropanol,
n-butanol, etilenglicol, Methylcellosolve,
ciclohexanol, dietilenglicol o trietanolamina.
Es preferido en especial un procedimiento para la
obtención de compuestos de la fórmula (1), en el que el disolvente
prótico es el etanol o el isopropanol.
Los compuestos de partida de la fórmula (2) son
conocidos o pueden obtenerse de modo similar al descrito en el
documento US-4 536 518.
Las condiciones de reacción preferidas del
procedimiento de la invención (etapa (a) de reacción) son las
siguientes:
La reacción puede efectuarse a temperatura
ambiente o a una temperatura más elevada, en especial a una
temperatura comprendida entre 20 y 100ºC, p.ej. entre 25 y 65ºC,
eventualmente con una ligera presión.
La reacción se lleva a cabo con preferencia
especial con un gran exceso molar de metilamina. Por lo tanto, es
preferido en especial un procedimiento para la obtención de
compuestos de la fórmula (1), en el que la proporción entre las
cantidades molares del compuesto de la fórmula (2) y la metilamina
se sitúa entre 1:1 y 1:100, en especial entre 1:1,05 y 1:50, p.ej.
entre 1:1,5 y 1:15.
La metilamina puede utilizarse en forma de
metilamina gaseosa o en forma de solución en un alcohol, por ejemplo
en etanol.
Los catalizadores preferidos para el
procedimiento de obtención de compuestos de la fórmula (1) son
ácidos protónicos, ácidos de Lewis, silicatos de aluminio, resinas
de intercambio iónico, zeolitas, silicatos laminares de origen
natural o silicatos laminares modificados.
Son ácidos protónicos idóneos por ejemplo los
ácidos que dan lugar a sales inorgánicas u orgánicas, p.ej. el ácido
clorhídrico; el ácido sulfúrico; el ácido fosfórico o los ácidos
sulfónicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico o el ácido
alcanfor-10-sulfónico.
Un ácido de Lewis idóneo es por ejemplo el
tristriflato de escandio [Sc(OTf)_{3}].
Son silicatos de aluminio idóneos por ejemplo
aquellos que se han generalizado en petroquímica y que se denominan
también silicatos de aluminio amorfos. Estos compuestos contienen
del 10 al 30% de óxido de silicio y del 70 al 90% de óxido de
aluminio.
Son resinas idóneas de intercambio iónico por
ejemplo las resinas de estireno-divinilbenceno, que
llevan todavía grupos ácido sulfónico, p.ej. Amberlie® 200 y
Alberlyst® de Rohm & Haas, o Dowex® 50 de Dow Chemicals; las
resinas perfluoradas de intercambio iónico, p.ej. el Nafion® H de
DuPont; u otras resinas perácidas de intercambio iónico como las
descritas por T. Yamaguchi, Applied Catalysis 61,
1-25, 1990, o por M. Hino y col., J. Chem. Soc.,
Chem. Commun. 851-852, 1980.
Son zeolitas idóneas por ejemplo aquellas que se
han generalizado en la petroquímica como catalizadores de craqueo y
son conocidas como óxidos cristalinos de silicio y aluminio con
diferentes estructuras cristalinas. Son preferidas en especial la
faujasita de la empresa Union Carbide, por ejemplo la Zeolita® X, la
Zeolita® Y y la Zeolita® Y ultraestable; la Zeolita® Beta y la
Zeolita® ZSM-12 de la empresa Mobil Oil Co.; y la
zeolita Mordenita® de la empresa Norton.
Los silicatos laminares idóneos de origen natural
se denominan también "tierras ácidas" y son por ejemplo las
bentonitas y las montmorillonitas, que se disgregan a gran escala,
se muelen, se tratan con ácidos minerales y se calcinan. Son
especialmente indicados los silicatos laminares de origen natural
los tipos Fulcat® de la empresa Laporte Adsorbents Co., p.ej. el
Fulcat® 22A, Fulcat® 22B, Fulcat® 20, Fulcat® 30 o Fulcat® 40; los
tipos Fulmont® de la empresa Laporte Adsorbents Co., p.ej. el
Fulmont® XMP-3 o el Fulmont® XMP-4.
Un catalizador especialmente preferido para el procedimiento de la
invención es el Fulcat® 22B. Los demás tipos Fulcat® y Fulmont® se
pueden incluir también en este grupo preferido, porque las
diferencias existentes entre los diferentes tipos son muy pequeñas,
por ejemplo en el número de los centros ácidos.
Los silicatos laminares modificados se denominan
también "arcillas de pilares" (pillared clays) y se derivan de
los silicatos laminares de origen natural recién descritos, pero
entre las capas de silicato contienen además óxidos, por ejemplo de
circonio, de hierro, de cinc, de níquel, de cromo, de cobalto o de
magnesio. Este tipo de catalizador se ha descrito ya en la
bibliografía técnica en múltiples ocasiones, p.ej. J. Clark y col.,
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1353-1354, 1989, pero
son muy pocas las empresas que lo fabrican. Los silicatos laminares
modificados preferidos en especial son por ejemplo los tipos
Envirocat® EPZ-10, Envirocat® EPZG y Envirocat® EPIC
de la empresa Contract Chemicals.
Es especialmente preferido además un
procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula (1),
en el que el catalizador es un ácido sulfónico, en especial el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico o el
ácido alcanfor-10-sulfónico.
La proporción entre las cantidades molares del
catalizador empleado y la metilamina empleada se sitúa de modo
conveniente entre 0,001:1 y 1:1, en especial entre 0,01:1 y 0,5:1,
p.ej. entre 0,05:1 y 0,1:1.
La proporción 1:1 entre las cantidades molares
del catalizador y de la metilamina significa además que la
metilamina puede utilizarse también en el procedimiento de la
invención en forma de una sal, por ejemplo de clorhidrato de
metilamina.
Es también de un interés especial un
procedimiento para la fabricación de compuestos de la fórmula (1),
en el que durante la obtención se separa continuamente el compuesto
de la fórmula (1) por cristalización del medio de reacción y
seguidamente se filtra.
Es también de un interés especial un
procedimiento de fabricación de compuestos de la fórmula (1) en el
que el líquido filtrado se utiliza para otra reacción para la
fabricación de compuestos de la fórmula (1). Para ello se van
reponiendo las cantidades consumidas del compuesto de la fórmula (2)
y de metilamina. Son preferidos de 2 a 10 reciclados del líquido
filtrado.
El procedimiento de la presente invención es
idóneo, por tanto, para un procedimiento continuo de obtención de
compuestos de la fórmula (1).
El agua formada durante el procedimiento puede
fijarse eventualmente con un agente adicional que retenga el agua,
por ejemplo tamices moleculares o bien ortoésteres, p.ej.
orto-formiato de trimetilo.
La etapa de purificación (b) se efectúa en un
disolvente prótico, en especial alcohólico. Los alcoholes
especialmente preferidos se ajustan a la fórmula (3), en particular
el etanol o el isopropanol.
En una forma de ejecución especialmente preferida
se realiza la etapa de purificación (b) en el mismo disolvente que
la etapa de reacción (a).
En una variante preferida del procedimiento, la
purificación se realiza por recristalización de la
sertralina-imina (compuestos de la fórmula (1)) en
reflujo. Para ello se deposita en un reactor adecuado, equipado con
agitador y refrigerante de reflujo, el isómero puro de la
sertralina-imina, que por lo general está
contaminado con una cantidad del 2 al 10% de sertralona y del 0,01
al 0,3% de ácido sulfónico, junto con un alcohol idóneo. Se calienta
la masa reaccionante en atmósfera de gas inerte con agitación hasta
la temperatura de reflujo, hasta obtener una solución transparente.
Se enfría la solución hasta la correspondiente temperatura de
aislamiento, con lo cual el producto precipita lentamente. Se filtra
la suspensión, se lava la torta del filtro con el disolvente y se
seca. El rendimiento en imina se sitúa entre el 80 y el 90%, con una
porción de sertralona del 0,1 al 0,3% (según cromatografía HPLC) y
una contaminación de catalizador de \leq 0,001 y del 0,1 al 0,3%
de fracción acuosa.
En otra variante del procedimiento, la
recristalización de la sertralina-imina se realiza
con presión. Para ello se depositan la
sertralina-imina en bruto y el disolvente en un
reactor de presión idóneo, equipado con agitador. Se inertiza el
reactor con nitrógeno y se cierra. Se pone en marcha el agitador y
se calienta la mezcla reaccionante hasta la temperatura de reacción
deseada, hasta obtener una solución transparente. Se enfría la
solución hasta la temperatura correspondiente de aislamiento, con lo
cual el producto precipita lentamente. Se filtra la suspensión, se
lava la torta del filtro con disolvente y se seca.
Las temperaturas de solución en los alcoholes
elegidos se sitúan en el intervalo de 50 a 150ºC, con preferencia en
el intervalo de 70 a 140ºC.
En función de los puntos de ebullición de los
disolventes indicados, los ensayos de disolución pueden llevarse a
cabo a presión normal o a presión elevada, normalmente a
reflujo.
Para las temperaturas de disolución por encima
del punto de ebullición pueden realizarse ensayos de disolución a
presión, normalmente en el intervalo de 0 a 10 bar de sobrepresión,
con preferencia en el intervalo de 0 a 3 bar de sobrepresión.
Los gradientes de enfriamiento se sitúa en el
intervalo de 0,05 a 10, con preferencia de 0,1 a 1ºC/min.
Las temperaturas de aislamiento se sitúan en el
intervalo de -20 a 40, con preferencia de 0 a 25ºC.
Las concentraciones de la
sertralina-imina en bruto dentro de la solución
transparente se sitúa en el intervalo del 5 al 40, con preferencia
del 15 al 20% en peso.
Durante el proceso pueden añadirse absorbentes,
por ejemplo carbón activado o resinas absorbentes, con el fin de
eliminar las impurezas que tiñen. Estos absorbentes se añaden en
cantidades entre el 1 y el 10% de la solución transparente y se
retiran por filtración en caliente antes del proceso de
cristalización.
La presente invención se refiere además a un
procedimiento para la obtención de sertralina (cis) y/o (trans)
ópticamente pura o de mezclas enriquecidas en un enantiómero de
sertralina (cis) o (trans). El procedimiento se caracteriza además
por las siguientes etapas de reacción (I)-(III):
(I) reacción de la
sertralina-cetona pura de la fórmula (2) para
obtener la sertralina-imina de la fórmula (1) según
el procedimiento de la reivindicación 1,
(II) posterior hidrogenación selectiva cis con
catalizadores de metal noble o bien otros catalizadores basados en
cobre o en níquel para obtener mezclas de sertralina racémica cis y
trans, enriquecidas en sertralina cis,
(III) posterior separación de racemato sobre la
base del ácido mandélico para la obtención selectiva del isómero cis
deseado, enantioméricamente puro.
Partiendo de la sertralina-cetona
pura se obtiene la sertralina-imina según el
procedimiento descrito en la reivindicación 1. Mediante una
hidrogenación posterior selectiva del isómero cis con catalizadores
de metal noble o con otros catalizadores basados en cobre o en
níquel sobre los soportes más diversos, p.ej. carbón, alox, sílice,
carbonato cálcico, carbonato bárico, sulfato bárico, etc. se
convierte la imina en mezclas de sertralina racémica cis y trans,
enriquecidas en sertralina cis.
En la posterior separación del racemato sobre la
base del ácido mandélico se puede cristalizar selectivamente el
isómero cis deseado, enantioméricamente puro.
La amina ópticamente pura se libera con hidróxido
sódico acuoso y en forma de clorhidrato se convierte en disolventes
idóneos en la forma polimorfa deseada.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención con
mayor detalle. Los datos en partes y porcentajes se refieren al
peso.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se
depositan 20 ml de etanol. Después se cargan sucesivamente con
agitación 0,60 g (3,44 mmoles) de ácido
p-toluenosulfónico seco (secado a
100-110ºC y 100-200 mbar), 3,16 g
(34,4 mmoles) de una solución de metilamina al 33% en etanol y 5,0 g
(17,2 mmoles) de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinona
(obtenida con arreglo a la patente
US-A-4 536 518, ejemplo
1(E)). A continuación se cierra herméticamente el matraz
redondo con un tapón y se calienta sobre un baño de aceite
precalentado a 60ºC. Pasados unos 30 minutos se observa una solución
transparente durante un tiempo de 1 a 4 minutos. A continuación se
inicia la cristalización del producto de la fórmula (101). Pasadas 3
horas se logra un grado de conversión de más del 95% (según
cromatografía HPLC). Se enfría la mezcla reaccionante y se filtra.
Se lava el residuo tres veces con 25 ml de etanol cada vez y después
se seca en estufa a 70ºC conectada a un vacío de
0,1-0,2 mbar. Se obtienen 14,57 g (87%) del
compuesto de la fórmula (101).
Punto de fusión (p.f.):
145-147ºC.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se
depositan 20 ml de etanol. Después se cargan sucesivamente con
agitación 0,60 g (3,44 mmoles) de ácido
p-toluenosulfónico seco (secado a
100-110ºC y 100-200 mbar), 12,9 g
(140,2 mmoles) de una solución de metilamina al 33% en etanol y 5,0
g (17,2 mmoles) de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinona
(obtenida con arreglo a la patente
US-A-4 536 518, ejemplo
1(E)). A continuación se cierra herméticamente el matraz
redondo con un tapón y se calienta sobre un baño de aceite
precalentado a 30ºC. A esta temperatura nunca se observa una
solución transparente. Pasadas 5 horas y 40 minutos se logra un
grado de conversión de más del 95% (según cromatografía HPLC). Se
enfría la mezcla reaccionante y se filtra. Se lava el residuo una
vez con una solución de metilamina al 33% en etanol. Se trata de
nuevo el líquido filtrado (medio de reacción) con 5,0 g (17,2
mmoles) de la
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinona
(obtenida con arreglo a la patente
US-A-4 536 518, ejemplo 1(E))
y se somete a otro ciclo de reacción del modo recién descrito.
Después de otros tres ciclos de reacción se purifican los residuos,
se lavan tres veces con etanol y después se secan en estufa a 70ºC
conectada a un vacío de 0,1-0,2 mbar.
Se obtienen 22,5 g (86%) del compuesto de la
fórmula (101), p.f. 145-147ºC.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se
depositan 60 ml de etanol. Después se cargan sucesivamente con
agitación 14,2 g (155 mmoles) de una solución de metilamina al 33%
en etanol, 3,0 g de montmorillonita G62 seca (fijador de agua) y 50
mg (0,3%, 0,13 mmoles) de Sc(OTf)_{3} (tristriflato
de escandio) y 15,0 g (55 mmoles) de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinona
(obtenida con arreglo a la patente
US-A-4 536 518, ejemplo
1(E)). A continuación se cierra herméticamente el matraz
redondo con un tapón y se calienta sobre un baño de aceite
precalentado a 60ºC. Pasadas 20 horas se logra un grado de
conversión de más del 95% (según cromatografía HPLC). Se enfría la
mezcla reaccionante y se filtra. Se recoge el residuo en
tetrahidrofurano. Se separa por filtración la montmorillonita
insoluble y se lava con tetrahidrofurano. Se concentra el líquido
filtrado en un evaporador rotatorio.
El residuo contiene 13,5 g (86%) del compuesto de
la fórmula (101).
P.f.: 145-147ºC.
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se
depositan 20 ml de etanol. Después se cargan sucesivamente con
agitación 4,73 g (50 mmoles) de una solución de metilamina al 33% en
etanol, 2,55 g de orto-formiato de trimetilo
(fijador de agua), 100 mg (2,0%, 0,26 mmoles) de
Sc(OTf)_{3} [tristriflato de escandio] y 5,0 g (17,2
mmoles) de
4-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinona
(obtenida con arreglo a la patente
US-A-4 536 518, ejemplo
1(E)). A continuación se cierra herméticamente el matraz
redondo con un tapón y se calienta sobre un baño de aceite
precalentado a 60ºC. Pasadas 6 horas se logra un grado de conversión
de más del 95% (según cromatografía HPLC). Se enfría la mezcla
reaccionante y se filtra. Se lava el residuo tres veces con 4 ml de
etanol cada vez y después se seca en estufa a 70ºC conectada a un
vacío de 0,1-0,2 mbar. Se obtienen 4,5 g (86%) del
compuesto de la fórmula (101).
P.f.: 145-147ºC.
Ejemplos de 5 a
11
En un matraz redondo de 50 ml se depositan en
cada caso 20 g del disolvente (a). Se añaden 2,9 g de una solución
de metilamina al 33% en etanol y 0,33 equivalentes (referidos a la
cetona empleada) del catalizador (b). Se calienta durante 4 h a la
temperatura que se indica en cada caso. Se toma una muestra que se
analiza por cromatografía HPLC, se calienta durante 16 horas más y
se filtra el producto sólido de la fórmula (101). A continuación se
toman muestras para análisis HPLC tanto del producto como de las
aguas madres.
Los parámetros del ensayo y los resultados se
recogen en la tabla 1.
En un reactor idóneo, equipado con agitador y
tubería de entrada de gases en la parte superior del reactor, se
deposita la sertralona (240,0 g, 0,825 moles) y etanol abs. (800
ml).
Se enfría la suspensión a 0ºC y se carga la
metilamina (55,0 g, 1,762 moles) por una tubería que desemboca en un
nivel inferior a la superficie del disolvente. A continuación se
dosifica el ácido metanosulfónico (10 ml) con una jeringuilla
durante 5 min.
Se calienta la masa reaccionante, se agita a 50ºC
durante 3 horas y a 70ºC durante 1 hora, con el fin de lograr un
grado de conversión en la imina >94%.
A continuación se enfría la mezcla reaccionante a
10ºC, se filtra y se lava con etanol frío (2 veces con 250 ml cada
vez). Se seca la torta del filtro en bruto con vacío durante una
noche, obteniéndose 213 g de la
N-metil-sertralina-imina
seca.
La calidad y el rendimiento de la imina obtenida
(determinadas por cromatografía HPLC) son los siguientes:
88% de rendimiento en sertralina.
La imina contiene:
un 1,8% de sertralona,
un 0,1% de agua
un 0,05% de ácido metanosulfónico (determinado
por CE)
En un reactor idóneo, equipado con agitador,
tubería de entrada de gases en la parte superior del reactor y
refrigerante de reflujo, se depositan 12 g de la
sertralina-imina del ejemplo 12 en 200 ml de etanol.
Se pone en marcha el agitador y se calienta la mezcla reaccionante a
la temperatura de reflujo, hasta obtener una solución transparente.
Se enfría la solución lentamente a 20ºC, con lo cual el producto
precipita. Se filtra la suspensión, se lava la torta del filtro con
el disolvente y se seca.
Se obtienen 10,6 g de
sertralina-imina de la composición siguiente (según
HPLC):
88% de rendimiento en
sertralina-imina.
La imina contiene:
un 0,2% de sertralona,
< 0,05% de agua
< 0,001% de ácido metanosulfónico (determinado
por CE)
Con la recristalización puede no solo mejorarse
la uniformidad del producto, sino también separarse las impurezas
molestas, por ejemplo el agua y los restos de catalizador.
Claims (12)
1. Procedimiento para la obtención de compuestos
de la fórmula
en la
que
en la que R_{1}, R_{2} y R_{3}, con
independencia entre sí, son hidrógeno, halógeno, trifluormetilo o
alcoxi C_{1}-C_{4}, caracterizado
porque
(a) se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} tienen los significados definidos para la fórmula (1), con
metilamina en un disolvente prótico y (b) se realiza la etapa (a) de
la reacción en presencia de un catalizador, el catalizador es un
ácido protónico, un ácido de Lewis, un silicato de aluminio, una
resina de intercambio iónico, una zeolita, un silicato laminar de
origen natural o un silicato laminar
modificado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque
R_{1} es hidrógeno o cloro.
3. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque
R_{2} y R_{3} con independencia entre sí
significan hidrógeno, cloro o bromo.
4. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque
R_{1} es hidrógeno y
R_{2} y R_{3} son cloro.
5. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque el disolvente
prótico es un alcohol a-valente, siendo "a" el
número 1, 2, 3 ó 4.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque el disolvente prótico es un compuesto
de la fórmula
(3)X(OH)
_{a}
en la que "a" significa 1, 2,
3 ó 4
y
cuando "a" es 1,
X significa alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{5}-C_{8} o
-CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{b}R_{4},
b es el número 0, 1 ó 2 y
R_{4} significa alcoxi
C_{1}-C_{4}; o bien
cuando "a" es 2,
X significa alquileno
C_{2}-C_{8} o -
CH_{2}CH_{2}(OCH_{2}CH_{2})_{b}, teniendo b
el significado recién definido; o bien
cuando "a" es 3,
X significa alcanotriilo
C_{3}-C_{8} o N(CH_{2}CH_{2}-)_{3},
o bien
cuando "a" es 4,
X significa un resto alcanotetraílo
C_{4}-C_{8}.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el disolvente prótico es el metanol, el
etanol, el isopropanol, el n-butanol, el
etilenglicol, el Methylcellosolve, el ciclohexanol, el
dietilenglicol o la trietanolamina.
8. Procedimiento según la reivindicación 7,
caracterizado porque el disolvente prótico es el etanol o el
isopropanol.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque el
catalizador es un ácido sulfónico.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque el catalizador es el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido metanosulfónico o el
ácido alcanfor-10-sulfónico.
11. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el líquido filtrado se utiliza para una
reacción posterior para la obtención del compuesto de la fórmula
(1).
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque la
proporción de cantidades molares entre el compuesto de la fórmula
(2) y la metilamina se sitúa entre 1:1 y 1:100.
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