JP2002506844A - シクロヘキシリデンアミンのｃｉｓ−選択的接触水素化方法 - Google Patents

シクロヘキシリデンアミンのｃｉｓ−選択的接触水素化方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、環状イミン又はその前駆体の還元的アルキル化によるセルトラリン型の環状アミンのcis−選択的製造のため、及び銅含有触媒の存在下での接触水素化のための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、シクロヘキシリデンアミン及びその前駆体のcis−選択的接触水素 化のための新規な発明的方法に関する。
【０００２】 シクロヘキシルアミン類は、特に、抗酸化剤として、そして薬学的に活性な物
質として使用することができる。重要なシクロヘキシルアミンは、セルトラリン
（sertraline）である：
【０００３】
【化７】
【０００４】 セルトラリン（Sertraline）：（１Ｓ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン（メ
ルク・インデックス１２版（Merck Index Twelfth Edition）、１９９６年、Ｎ ｏ．８６１２を参照のこと）は、抗うつ薬として知られている。この化合物の製
造法は、米国特許第４，５３６，５１８号明細書に記載されている。その塩酸塩
は、特に登録商標のラストラール（Lustral）（登録商標）及びゾロフト（Zolof
t）（登録商標）として市販されている。下記式：
【０００５】
【化８】
【０００６】 （Ｒ2≠Ｈ）で示される型のシクロヘキシルアミンは、下記式：
【０００７】
【化９】
【０００８】 で示される少なくとも２つの異性体の形で存在する。シクロヘキシル環のもう１
つの非対称性置換では、炭素原子は、１−及び４−位でキラルである。Cahn、In
gold 及び Prelog によるＲ，Ｓ−命名法では、セルトラリンは、１Ｓ−、４Ｓ −立体配置を有する。
【０００９】 シクロヘキシルアミンは、例えば、以下の方法により得られる：下記式：
【００１０】
【化１０】
【００１１】 で示されるケトンを、第１級アミン、例えば、メチルアミンと反応させて、水の
脱離により、下記式：
【００１２】
【化１１】
【００１３】 で示されるシクロヘキシリデンアミンが生じる。次に、生じたイミンを接触水素
化してアミンにする。これらの反応は、立体選択性を伴うことなく（又はわずか
ばかりの選択性を伴い）進行する。セルトラリンの場合には、４つのエナンチオ
マーが得られる。
【００１４】 本発明は、cis−異性体の割合ができるだけ高いシクロヘキシルアミンを製造 することをその目的とする。
【００１５】 この目的を達成するために、上述の米国特許第４,５３６,５１８号明細書は、
下記式：
【００１６】
【化１２】
【００１７】 （Ｒ2＝３，４−ジクロロフェニル）で示されるイミンを、パラジウム及び基質 としての炭素を使用して水素化することを提案している。これによって、cis− ラセミ体７０％及びtrans−ラセミ体３０％が得られる。
【００１８】 この収率を更に改善するために、ＷＯ ９３／０１１６１は、イミンを水素化
するときに、パラジウム及び基質としての炭素を、ラネーニッケルに置き換える
ことを提案している。これによって、８：１のcis／trans比が得られた。驚くべ
きことに、イミンを銅の存在下で接触水素化すれば、更に良好なcis／trans比が
得られることが、今や見い出された。亜クロム酸銅触媒の存在下での水素化によ
るケトン及び中間体イミンからの第二級アミンの調製は、R.B.C. Pillai J. Mol
. Catalysis 84 (1993), 125-129 から知られている。しかし驚くべきことに、 これもケトンからの中間体として得られるシクロヘキシリデンアミンから出発す
ると、銅含有触媒による水素化は、ジアステレオ選択的に進行し、そして高い割
合（＞９５％）のcis−異性体が得られる。
【００１９】 本発明は、式（I）：
【００２０】
【化１３】
【００２１】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、炭化水素基であり、そしてＡは、置換基
であり、そしてｍは、０〜４の整数であり、かつ置換基Ａの数を規定している〕
で示されるcis−化合物の製造方法に関するものであり、この方法は、 ａ）式（II）：
【００２２】
【化１４】
【００２３】 〔式中、ｎは、０又は１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ａ及びｍは、前記と同義であ
る〕で示されるシクロヘキシリデンアミンを、銅含有触媒の存在下で水素化する
か；又は ｂ）式（III）：
【００２４】
【化１５】
【００２５】 〔式中、Ｒ2、Ａ及びｍは、前記と同義である〕で示されるケトンを、Ｒ1−Ｎ→
（Ｏ）n基を導入する化合物と反応させ、中間体として得られるイミン若しくは ニトロン（II）を、銅含有触媒の存在下で水素化し、 そしてcis−化合物（I）を単離することを含む。
【００２６】 化合物（I）において、ｍが、０であり、シクロヘキシル環が、非置換であれ ば、２つの構造式は、同一の化合物を表す：
【００２７】
【化１６】
【００２８】 本発明の説明においてcis−化合物（I）の構造式を表すための２つの可能性の
うち、一般式（I）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】 のみが使用される。化合物（I）において、ｍが、１〜４（ｍ＞０）であり、そ してシクロヘキシル環が、非対称置換されているならば、ラセミ体分割の通常法
により（例えば、W.M. Welchら, J. Med. Chem. 1984, 27, 1508-1515の方法に よるマンデル酸塩の結晶化により）光学的に純粋な対掌体に分離することができ
る、cis−エナンチオマー対が、水素化で選択的に得られる。２つのcis−及びtr
ans−エナンチオマー対と４つの光学的に純粋な対掌体の間の関係は、セルトラ リンの下記式スキームにより説明される：
【００３１】
【化１８】
【００３２】 出発物質（II）及び（III）の構造式において、置換基Ｒ2への破線ではない結
合を示すダッシュ（unbroken bonding dashes）は、Ｒ2≠Ｈの場合及びシクロヘ
キシル環での異なる置換の場合に、これらの出発物質が、同一若しくは異なる対
掌体の割合のラセミ混合物の形で、又は光学的に純粋な対掌体の形で、本方法に
使用することができることを意味する。
【００３３】 本方法は、所望のcis−化合物の高収率を特徴とする。セルトラリンの合成の 場合に、９５：５より高いcis−対trans−エナンチオマー対の比が得られる。本
発明の特に好ましい実施態様では、９９：１より高い更に良好な比が得られる。
異なる置換基Ａ（ｍ＞０）が存在するとき、この高いcis−化合物収率によって 、そうでなければ必要なtrans−エナンチオマー対からのcis−エナンチオマーの
分離が不要になる。
【００３４】 本発明の説明の範囲内で使用される定義及び表示は、好ましくは下記の意味を
有する：
【００３５】 炭化水素基Ｒ1又はＲ2は、好ましくはＣ1−Ｃ20−アルキル、Ｃ4−Ｃ12シクロ
アルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、炭素環Ｃ5−Ｃ16アリール、Ｃ2− Ｃ15ヘテロアリール、炭素環Ｃ7−Ｃ16アラルキル及びＣ2−Ｃ15ヘテロアリール
アルキルよりなる群から選択され、そして更に、適切な官能基により（例えば、
アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ及びハロゲンよりなる官能基又は誘導体化官能基により）置換されてい
てもよい。
【００３６】 シクロヘキシル環は、置換基Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6を含むＡ基からの１〜４個
、好ましくは２個の置換基により置換されていてもよい。適切な置換基は、ＩＵ
ＰＡＣ規則により有効な「ラジカル名のリスト（List of Radical Names）」に 列挙されており、そして接触水素化反応の条件下で変化せずに残る。任意の置換
基を選択することができる。Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6基からの適切な置換基Ａは、
例えば、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、ヒドロ
キシ、カルボキシ及びハロゲンよりなる官能基又は誘導体化官能基の群から選択
されるか、あるいは飽和又は不飽和の脂肪族、脂環式又は脂肪族複素環基、炭素
環又は複素環アリール基、縮合炭素環、複素環又は炭素環−複素環基であり、こ
れらは更にこれらの基の任意の他のものと結合していてもよく、かつ列挙された
官能基又は誘導体化官能基により置換されていてもよい。
【００３７】 列挙された置換基及び基は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−Ｃ
（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2−、 −Ｓ（＝Ｏ）2−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）−、−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）Ｎ−Ｓ（ ＝Ｏ）2−、−Ｐ（＝Ｏ）−、−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−及び− Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）−Ｏ−よりなる群からの、１個以上の２価の基により更に中断さ
れていてもよい。
【００３８】 本発明の好ましい実施態様では、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6基からの２つの置換基
Ａは、２価の架橋様のＣ2−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ8アルキルジイリデン又はＣ 4 −Ｃ8アルケニルジイリデン基、好ましくはブタンジイリデン、更に好ましくは
２−ブテンジイリデンであり、これが、シクロヘキシル環と２つの隣接した炭素
原子に結合しており、そしてこれらの炭素原子と一緒に、列挙された官能基又は
置換基により置換されていてもよいフェニル環を形成している。
【００３９】 Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6基からの適切な置換基Ａはまた、基：Ｃ1−Ｃ20アルキ ル、Ｃ4−Ｃ12シクロアルキル、Ｃ7−Ｃ12ビシクロアルキル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロ シクロアルキル、炭素環Ｃ6−Ｃ16アリール、Ｃ2−Ｃ15ヘテロアリール、炭素環
Ｃ7−Ｃ16アラルキル及びＣ2−Ｃ15ヘテロアリールアルキルからの置換基であり
、これらは列挙された官能基により更に置換されてもよく、そして２価の基によ
り中断されていてもよい。
【００４０】 Ｃ1−Ｃ20アルキルは、例えば、メチル、エチル、ｎ−若しくはイソプロピル 又はｎ−、sec−若しくはtert−ブチル、及び直鎖又は分岐の、ペンチル、ヘキ シル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、tert−ノニル、デシル、ウ
ンデシル又はドデシルである。
【００４１】 Ｃ4−Ｃ12シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、ジメチルシクロプロ ピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００４２】 Ｃ7−Ｃ12ビシクロアルキルは、例えば、ボルニル又はノルボルニルである。
【００４３】 Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、４個又は５個の炭素原子、 及びＯ、Ｓ及びＮの群からの１個又は２個のヘテロ原子を含む。例としては、オ
キシラン、アジリン、１，２−オキサチオラン、ピラゾリン、ピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロチオフ
ェンから誘導される置換基がある。
【００４４】 炭素環Ｃ6−Ｃ16アリールは、例えば、単環、２環又は３環式であり、典型的 にはフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル又はアントリルである。
【００４５】 Ｃ1−Ｃ15ヘテロアリールは、好ましくは単環であるか、又は更に別の複素環 若しくはアリール基（例えば、フェニル）と縮合しており、そして好ましくはＯ
、Ｓ及びＮの群からの１個又は２個（窒素の場合には４個まで）のヘテロ原子を
含む。適切な置換基は、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、ビピリジン
、ピコリン、γ−ピラン、γ−チオピラン、フェナントロリン、ピリミジン、ビ
ピリミジン、ピラジン、インドール、クマロン、チオナフテン、カルバゾール、
ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾイミ
ダゾール、オキサゾール、チアゾール、ジチアゾール、イソオキサゾール、イソ
チアゾール、キノリン、イソキノリン、アクリジン、クロメン、フェナジン、フ
ェノキサジン、フェノチアジン、トリアジン、チアントレン、プリン又はテトラ
ゾールから誘導される。
【００４６】 炭素環Ｃ7−Ｃ16アラルキルは、好ましくは７〜１２個の炭素原子を含み、例 えば、ベンジル、１−若しくは２−フェネチル又はシンナミルである。
【００４７】 Ｃ2−Ｃ15ヘテロアリールアルキルは、好ましくは、可能であれば末端で、又 はそうでなければ隣接した位置（１位）若しくはα位（２位）で、炭素鎖の長さ
に応じて、例えばＣ1−Ｃ4アルキル基を置換する、列挙された複素環よりなる。
【００４８】 本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ′）：
【００４９】
【化１９】
【００５０】 〔式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2は、アリールである〕で示
される化合物のcis−エナンチオマー対が調製される。
【００５１】 変法ａ）により、シクロヘキシリデンアミン、即ちイミン又はニトロン（II）
、好ましくは式（II′）：
【００５２】
【化２０】
【００５３】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、前記と同義である〕で示されるイミン又はニトロン（こ
のイミン又はケトンは、シン−又はアンチ−型であってよい）は、銅含有触媒の
存在下で水素化される。
【００５４】 変法ｂ）により、ケトン（III）、好ましくは式（III′）：
【００５５】
【化２１】
【００５６】 〔式中、Ｒ2は、前記と同義である〕で示されるケトンは、Ｒ1−Ｎ→（Ｏ）n基 を導入する化合物、特に第一級アミン、好ましくはメチルアミン、又はＲ1−置 換ヒドロキシルアミン、好ましくはＮ−メチルヒドロキシルアミンと反応させ、
そして中間体として得られるイミン（II）を、銅含有触媒の存在下でインサイチ
ューで水素化する。また、ラセミ化合物（II′）又は（III′）を光学的に純粋 な化合物（II′）又は（III′）で置き換えて、これを反応させてcis−化合物（
Ｉ′）にすることも可能である。
【００５７】 本発明は、好ましくはcis−化合物（Ｉ′）〔ここで、Ｒ1は、メチルであり、
そしてＲ2は、３，４−ジクロロフェニルである〕の製造法に関するものであり 、この方法は、 ａ）イミン若しくはニトロン（II′）〔ここで、Ｒ1は、メチルであり、そし てＲ2は、３，４−ジクロロフェニルである〕を、銅含有触媒の存在下で水素化 するか、又は ｂ）ケトン（III′）〔ここで、Ｒ2は、３，４−ジクロロフェニルである〕を
、メチルアミン若しくはＮ−メチルヒドロキシルアミンと反応させ、中間体とし
て得られるイミン若しくはニトロン（II）を、銅含有触媒の存在下で水素化し、 そしてcis−化合物（Ｉ′）を単離することを含む。
【００５８】 変法ａ）及びｂ）による水素化反応に適切な触媒は、銅含有触媒、例えば、銅
骨格、銅基質（copper substrate）、亜クロム酸銅、銅亜鉛酸化物、ホウ化銅又
は銅漆原触媒である。
【００５９】 本方法の好ましい実施態様において、銅の他に他の元素が触媒中に存在する。
この例としては、アルミニウム、クロム、亜鉛、バリウム、マンガン、ジルコニ
ウム、バナジウム、モリブデン、チタン、タンタル、ニオブ、タングステン、ニ
ッケル、コバルト、ビスマス、スズ、アンチモン、ハフニウム、レニウム、鉄、
カドミウム、鉛又はゲルマニウム及びこれらの混合物がある。元素が加えられる
量は、広い範囲内で変化してよく、使用される銅の量に対して１０ppm〜２００ ％であってよい。特に適切な元素は、アルミニウム、亜鉛、クロム、バリウム及
びマンガンである。元素は、例えば、クロム酸塩のような、酸化物又は塩の形で
あってよい。
【００６０】 ラネー銅は、適切な銅骨格触媒の一例である。
【００６１】 基質の例としては、炭素、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、Ｃｒ2Ｏ3、二酸
化ジルコニウム、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、硫酸バリウム
、炭酸カルシウム又はリン酸アルミニウムがある。銅は、約１．０〜２０．０重
量％の量で基質に結合していることができる。
【００６２】 適切な亜クロム酸銅触媒は、実験式：ＣｕＯ・ＣｕＣｒ2Ｏ4により表される。
ＣｕＣｒ2Ｏ4は、既知であり、C.A.R.N. 12018-10-9 及び Gmelins Handbuch de
r Anorganischen Chemie, 8th ed., Vol. Kupfer, part B, instalment 3, syst
em number 60, page 60 を参照のこと。一般名はまた、クロム酸（III）銅（II ）である。ＣｕＯとＣｕＣｒ2Ｏ4の割合の変化する亜クロム酸銅触媒、ラネー銅
触媒及び銅−亜鉛−アルミニウム−酸化物触媒は、純粋な形で、又は列挙された
元素をドープした形で、市販されている。
【００６３】 本方法の好ましい実施態様において、使用される銅含有触媒は、亜クロム酸銅
触媒又は銅、亜鉛及びアルミニウムを酸化物の形で含む触媒である。列挙された
触媒は、反応混合物中に、使用される遊離体の量に基づいて、約０．１〜１００
重量％、好ましくは１〜２０重量％の量で存在する。
【００６４】 銅含有触媒は、本方法において、異なる様式で使用することができる： ・ただちに使用できる触媒の形で； ・前水素化された（prehydrogenated）触媒の形で、又は ・銅塩又は酸化物のような適切な前駆体、及び他の化合物からインサイチュー
で調製される触媒の形で。
【００６５】 前水素化のために、例えば、適切な溶媒中の触媒の懸濁液を、５〜１５０bar の水素下で、８０〜２５０℃で半時間〜５時間処理することが可能であるか、又
は水素は、常圧〜５０bar下１００〜５００℃で乾燥触媒上で導入される。
【００６６】 本方法の好ましい実施態様において、使用される触媒は、イミン又はニトロン
を水素化するのに使用される溶媒中での水素化により活性化される（「前水素化
」）。この触媒は、水素化後、例えば、本方法がバッチ式で行われるならば、濾
過により分離することができる。
【００６７】 イミン（II）は、ケトン（III）を、Ｒ1−Ｎ基を導入する化合物、特に第一級
アミン、好ましくはメチルアミンと反応させることにより調製することができる
。イミン（II）の調製は、米国特許第４，５３６，５１８号明細書に記載される
方法と同様に行われる。
【００６８】 ニトロン（II）は、ケトン（III）を、Ｒ1−Ｎ→Ｏ基を導入する化合物、例え
ば、Ｒ1−置換ヒドロキシルアミン、好ましくはＮ−メチルヒドロキシルアミン と反応させることにより調製することができる。ニトロン（II）の調製は、ＷＯ
９８／２７０５０ に記載される方法と同様に行われる。
【００６９】 水素化は、有機溶媒の存在下で行われる。非極性若しくは極性非プロトン性溶
媒又はこれらの混合物を使用するのが好ましい。
【００７０】 適切な非極性溶媒の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン又は石油エ
ーテルのような脂肪族炭化水素、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンのよ
うな脂環式炭化水素、ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
である。
【００７１】 適切な極性非プロトン性溶媒の例は、脂肪族エーテル（例えば、１，２−ジエ
トキシエタン又はtert−ブチルメチルエーテル）、環状エーテル（例えば、テト
ラヒドロフラン又はジオキサン）のようなエーテル類、アミド類（例えば、ジメ
チルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）である。エーテル類がとりわけ適
している（特にテトラヒドロフラン）。
【００７２】 変法ｂ）により、必要であれば、酸性助剤（acid assistants）〔例えば、２ 個を超える炭素原子を含む有機の１価又は多価の酸（例えば、酢酸、プロピオン
酸又はマロン酸）、硫酸のような鉱酸、三フッ化ホウ素のようないわゆるルイス
酸、又はゼオライト若しくはナフィオン（Nafion）（登録商標）のようないわゆ
る固体酸及び／又は硫酸ナトリウムのような脱水剤〕が添加される。
【００７３】 変法ｂ）により、使用されるアミンの５０mol過剰までが添加される（例えば 、メチルアミンガスの形で、又は例えばエタノール中の溶液として、メチルアミ
ン）。
【００７４】 本方法は、両方の変法で、好ましくは液相バッチ式で、又は連続的に、好まし
くは触媒懸濁液により液相水素化として、若しくはバブルカラム中で、又は点滴
ろ床（trickle bed）で生成された触媒により行うことができる。本反応はまた 、気相で粉末触媒により流動床で、又は配合触媒により固定床で行うことができ
る。
【００７５】 水素化は、広範な温度で行うことができる。６０°〜約２５０℃、好ましくは
９０°〜１５０℃の範囲の温度が、有利であることが判った。
【００７６】 水素圧は、水素化中、広い範囲内で、例えば１〜１００、好ましくは５〜５０
、更に好ましくは１０〜２０barで変化させることができる。どの水素圧が使用 されるかは、本質的に利用可能な水素化プラントに依存する。約１００℃の高温
で、分子状水素はまた、イソプロパノールのような水素供与体で置き換えること
ができる。
【００７７】 反応時間は、広い限界内で変化させることができる。これは、使用される触媒
、水素圧、反応温度及び使用されるプラントに依存し、例えば、半時間〜２４時
間であってよい。有利な反応時間は、約半時間〜２時間である。
【００７８】 反応生成物の単離は、既知の方法により行われ、そして実施例に説明される。
触媒の分離及び溶媒の除去後、従来の分離法、例えば、分取薄層クロマトグラフ
ィー、分取ＨＰＬＣ、分取ガスクロマトグラフィーなどが行われる。ラセミ体の
シクロヘキシリデンアミンから出発して得られるcis−ラセミ体は、エナンチオ マー分離のための既知の方法を使用して〔例えば、キラル基質上の分取クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）により、又は光学的に純粋な沈殿剤（例えば、Ｄ−（−
）若しくはＬ−（−）−マンデル酸又は（＋）若しくは（−）−１０−ショウノ
ウスルホン酸）を使用する沈殿若しくは結晶化により〕更に精製することなく、
光学的に純粋な対掌体に分離することができる。エナンチオマーとして純粋な４
−置換シクロヘキシリデンアミンから出発すると、本発明の水素化方法により、
エナンチオマーとして純粋な４−置換シクロヘキシルアミンが直接得られる。
【００７９】 本発明はまた、シクロヘキシリデンアミンのジアステレオ選択的水素化のため
の、銅含有触媒の使用に関する。この場合に、シクロヘキシリデンアミンのジア
ステレオ選択的水素化のために、亜クロム酸銅触媒又はＣｕＺｎＡｌ−酸化物触
媒を使用することが好ましい。
【００８０】 以下の実施例により本発明を説明する：
【００８１】 実施例１（イミンの水素化） バリウムをドープした亜クロム酸銅触媒（ズェド化学（Suedchemie）の市販製
品、ガードラー（Girdler）Ｇ１３、Ｃｕ ２９％、Ｃｒ ２６％及びＢａ １ ３．６％を含む）０．１g及びＴＨＦ ４０mlを、１００mlオートクレーブ（ス テンレス鋼３１６ＳＳ）に入れた。この触媒懸濁液を、Ｈ2の初期圧１２barで１
３０℃で１時間、前水素化した。次に懸濁液を冷却して、４−（３，４−ジクロ
ロフェニル）−１−メチルイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン０
．５gを加えた。続いて、水素化を１００℃及びＨ2の初期圧１２bar（最大圧： １５bar）で１８時間行った。濾過により触媒を除去して、真空下での溶媒の留 去により生成物を濃縮し、高真空下で乾燥した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより 、生じた４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンのcis／trans比は＞９５：５であった。粗生成
物は、ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）への溶媒勾配でのシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これによって、純粋なci
s−ラセミ体の理論収量の８３％を得た。
【００８２】 実施例２（還元的アルキル化） ４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン１．０g及びバリウムをドープした亜クロム酸銅触媒（実施例１ を参照のこと）０．２gを、１００mlオートクレーブ（ステンレス鋼３１６ＳＳ ）内のＴＨＦ ４０mlに入れた。続いて、エタノール中のメチルアミン溶液（１
４．２％（重量／容量））２．２５mlをシリンジにより加えた。次に水素１２０
barを圧入し、そして１１０℃で１６時間及び１３０℃で１８時間水素化を行っ た。濾過により触媒を除去し、真空下での溶媒の留去により生成物を濃縮して、
高真空下で乾燥した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより、生じた４−（３，４−ジ クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチル
アミンのcis／trans比は＞９：１であった。粗生成物は、ＣＨ2Ｃｌ2からＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９：１）への溶媒勾配でのシリカゲルのフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。これによって、純粋なcis−ラセミ体の理論収量の ５０％を得た。
【００８３】 実施例３（イミンの水素化） 触媒（エンゲルハート（Engelhard）の市販製品、Ｃｕ−０８９０Ｐ、ＣｕＯ ３５％、ＺｎＯ ４２％及びＡｌ2Ｏ3 ２１％を含む）０．４g及びＴＨＦ ８０mlを３００mlオートクレーブ（ステンレス鋼３１６ＳＳ）に入れた。この触
媒懸濁液を、Ｈ2の初期圧１０barで１５０℃で２時間、前水素化した。次に懸濁
液を冷却して、４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン２gを加えた。続いて、水素化を１００℃及 びＨ2の初期圧１０bar（最大圧：１５bar）で３０分間行った。濾過（ハイフロ （Hyflo）（登録商標）で）により触媒を除去して、真空下での溶媒の留去によ り溶液０．５mlを濃縮した。試料をイソプロパノールにとって、生じた４−（３
，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−
ナフチルアミンのcis／trans比をＨＰＬＣにより測定した（９７．３対２．７）
。次にＨＣｌ飽和ＴＨＦ溶液２０mlを、０℃で粗生成物の溶液に滴下により加え
た。対応する結晶性塩酸塩が沈殿し、これをガラス吸引フィルターでの濾過によ
り回収して、真空下で乾燥した。これによって、純粋なcis−ラセミ体の理論収 量の８５％を得た。融点は、無水メタノールからの再結晶後、２９２〜２９３℃
であった。
【００８４】 実施例４（触媒の前水素化なしの、イミンの水素化） 触媒（エンゲルハート（Engelhard）の市販製品、Ｃｕ−０８９０Ｐ、ＣｕＯ ３５％、ＺｎＯ ４２％及びＡｌ2Ｏ3 ２１％を含む）０．０６g、ＴＨＦ ３０ml及び４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチルイミノ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン３gを、１００mlオートクレーブ（ステンレス鋼 ３１６ＳＳ）に入れた。次に水素化を１５０℃及びＨ2の初期圧１０bar（最大圧
：１５bar）で１．５時間行った。ハイフロ（Hyflo）（登録商標）での濾過によ
り触媒を除去して、真空下での溶媒の留去により溶液０．１mlを濃縮した。試料
をイソプロパノールにとって、生じた４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンのcis／trans比を
ＨＰＬＣにより測定した（９９．０対１．０）。続いて、Ｄ−（−）−マンデル
酸１．５gを粗生成物の溶液に加え、溶媒をロータリーエバポレーター中で加熱 しながら除去した。高真空下で１２時間乾燥後、エタノール１００mlを加え、対
応する結晶性マンデル酸塩を還流条件下で溶解した。２０分間加熱後、溶液を冷
却して、室温で一晩貯蔵した。ガラス吸引フィルターで無色の結晶を濾過して、
母液を半分の容量まで濃縮し、短時間の加熱後、冷却して２回目の結晶化を行っ
た。これによって、更なる生成物画分を得た。総収率は、理論値の８２％であっ
た。融点は、第１及び第２画分についてそれぞれ１９１℃及び１９０℃であった
。
【００８５】 実施例５（触媒の前水素化を伴う、ニトロンの水素化） 触媒（エンゲルハート（Engelhard）の市販製品、Ｃｕ−０８９０Ｐ）４２８m
g及びＴＨＦ ３５mlを、１００mlオートクレーブ（ステンレス鋼３１６ＳＳ） に入れた。この触媒懸濁液をＨ2の初期圧１２barで１５０℃で２時間、前水素化
した。懸濁液を冷却して、次に４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル
オキシドイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン３．０１g（９．４m
mol）を加えた。次に水素化を１３０℃及びＨ2の初期圧１２barで９０分間行っ た。濾過により触媒を除去して、真空下での溶媒の留去により生成物を濃縮し、
高真空下で乾燥した。ＨＰＬＣによる生じた４−（３，４−ジクロロフェニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフチルアミンのcis／tra
ns比は、cis−化合物に選択的に＞９８．５であった。
【００８６】 実施例６ 実施例３と同様に、触媒Ｘ５７２Ｐ（エンゲルハート（Engelhard）、ＣｕＯ 、ＣａＳｉＯx、Ｃ）、Ｘ５４０Ｐ（エンゲルハート（Engelhard）、ＣｕＯ、Ａ
ｌＯx、ＭｎＯ2）及びＣｕ１８９０Ｐ（エンゲルハート（Engelhard）、ＣｕＣ ｒＯX、４２％ Ｃｕ、３１％ Ｃｒ）を使用して、４−（３，４−ジクロロフ ェニル）−１−メチルイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを水素
化した。ＨＰＬＣによるcis／trans比は、cis−化合物に選択的に、９８．０（ Ｘ５７２Ｐ）、９８．３（Ｘ５４０Ｐ）及び９９．２（Ｃｕ１８９０Ｐ）であっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジャレット，ハンス−ペーター スイス国 ツェーハー−4143 ドルナッハ ゾロトゥルナー シュトラーセ ２ (72)発明者 トーメン，マルク スイス国 ツェーハー−3125 トッフェン シュタインアッカーヴェーク 12 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC52 AC59 AC81 BA05 BA07 BA09 BA14 BA30 BA31 BA70 BE20 BJ50 BM30 BM72 BU44

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）： 【化１】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、炭化水素基であり、そしてＡは、置換基
    であり、そしてｍは、０〜４の整数であり、かつ置換基Ａの数を規定している〕
    で示される化合物の製造方法であって、 ａ）式（II）： 【化２】 〔式中、ｎは、０又は１であり、そしてＲ1、Ｒ2、Ａ及びｍは、前記と同義であ
    る〕で示されるシクロヘキシリデンアミンを、銅含有触媒の存在下で水素化する
    か；又は ｂ）式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ2、Ａ及びｍは、前記と同義である〕で示されるケトンを、Ｒ1−Ｎ→
    （Ｏ）n基を導入する化合物と反応させ、中間体として得られるイミン若しくは ニトロン（II）を、銅含有触媒の存在下で水素化し、 そしてcis−化合物（I）を単離することを含む方法。
  2. 【請求項２】 炭化水素基Ｒ1又はＲ2が、Ｃ1−Ｃ20アルキル、Ｃ4−Ｃ12シ
    クロアルキル、Ｃ4−Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ2−Ｃ11ヘテロシクロアルキル、
    炭素環Ｃ6−Ｃ16アリール、Ｃ2−Ｃ15ヘテロアリール、炭素環Ｃ7−Ｃ16アラル キル及びＣ2−Ｃ15ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され、かつアミ ノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボ
    キシ及びハロゲンよりなる群からの官能基により置換されており、ｍが、２であ
    り、そしてＡが、置換基Ｒ3及びＲ4〔これらは、相互に独立に、又は組み合わさ
    って、飽和脂肪族、脂環式若しくは脂肪族複素環基又は炭素環、複素環若しくは
    炭素環−複素環基（これらは、これらの基の他の任意の基と結合していてもよく
    、かつアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ及びハロゲンよりなる群からの官能基により置換されていてもよ
    い）である〕である、式（I）の化合物の製造方法であって、 ａ）対応する置換イミン（II）〔ここで、ｍは、２であり、そしてＲ1、Ｒ2、
    Ｒ3及びＲ4は、前記と同義である〕により変法ａ）を実施するか、又は ｂ）対応する置換ケトン（III）〔ここで、ｍは、２であり、そしてＲ3及びＲ 4 は、前記と同義である〕により変法ｂ）を実施する ことを含む方法。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ′）： 【化４】 〔式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、そしてＲ2は、アリールである〕で示
    される化合物のcis−エナンチオマー対の製造のための、請求項１又は請求項２ 記載の方法であって、 ａ）式（II′）： 【化５】 〔式中、Ｒ1は、メチルであり、そしてＲ2は、３，４−ジクロロフェニルである
    〕で示されるイミン若しくはニトロンを、銅含有触媒の存在下で水素化するか；
    又は ｂ）式（III′）： 【化６】 〔式中、Ｒ2は、前記と同義である〕で示されるケトンを、Ｒ1−Ｎ基を導入する
    化合物と反応させ、中間体として得られるイミン若しくはニトロン（II）を、銅
    含有触媒の存在下でインサイチューで水素化し、 そして化合物（Ｉ′）を単離することを含む方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が、メチルであり、そしてＲ2が、３，４−ジクロロフェ
    ニルである、cis−化合物（Ｉ′）の製造のための、請求項３記載の方法であっ て、 ａ）Ｒ1が、メチルであり、そしてＲ2が、３，４−ジクロロフェニルである、
    イミン若しくはニトロン（II′）を、銅含有触媒の存在下で水素化するか、又は ｂ）Ｒ2が、３，４−ジクロロフェニルである、ケトン（III′）を、メチルア
    ミン若しくはＮ−メチルヒドロキシルアミンと反応させ、中間体として得られる
    イミン若しくはニトロン（II）を、銅含有触媒の存在下で水素化し、 そしてcis−化合物（Ｉ′）を単離することを含む方法。
  5. 【請求項５】 亜クロム酸銅又はＣｕＺｎＡｌ−オキシド触媒の存在下での
    水素化により、化合物（I）を製造することを含む、請求項１〜４のいずれか１ 項記載の方法。
  6. 【請求項６】 環状イミンのcis−選択的水素化のための、銅含有触媒の使 用。
  7. 【請求項７】 シクロヘキシリデンアミンのcis−選択的水素化用触媒とし ての、亜クロム酸銅触媒又はＣｕＺｎＡｌ−オキシド触媒の、請求項６記載の使
    用。
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