TWI220427B - Process for the cis-selective catalytic hydrogenation of cyclohexylidenamines - Google Patents

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TWI220427B
TWI220427B TW088104122A TW88104122A TWI220427B TW I220427 B TWI220427 B TW I220427B TW 088104122 A TW088104122 A TW 088104122A TW 88104122 A TW88104122 A TW 88104122A TW I220427 B TWI220427 B TW I220427B
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imine
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Heinz Steiner
Markus Benz
Hans-Peter Jalett
Marc Thommen
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Ciba Sc Holding Ag
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Description

本發明關於一種新穎的環亞己胺類和其先質之順式選 擇性催化氫化之方法。 可使用環己胺類，尤其作爲抗氧化物和藥理活性物質 。一種重要的環己胺是施挫林(sertraline):
施挫林(sertraline) : (lS，4S)-4-(3,4-二氯苯基)-l，2,3,4-四 氫-N-甲基-1-萘胺，參考 Merch Index 12 版 1996, No.8612， 其爲已知的抗抑繫劑。此化合物的製備係說明在美國專利 說明書Νο·4,536,518中。其氫氯化物是商業上可購得，其 註冊之商標爲Lustral®和Zolofe®。環己胺類的型式爲：
HvRl
R2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) (r2#氫)其存在有至少兩種異構物形態：
r2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（> ) 順式 和 反式 其它，碳原子在1-和4-位置上之對掌性爲在環己基環上非 對稱的取代。根據Cahn，Ingold和Prelog的R，S-命名法， 施挫林(sertraline)具有IS-，4S-組態。 環己胺可藉由下列方法得到，例如，將下式酮和例如 甲胺之一級胺反應
得到消去水的環亞己胺
所得亞胺再經催化性氫化反應得到胺。這些反應以沒有或 只有極少的立體選擇性來進行。以施挫林(sertraline)爲例， 得到四種鏡像異構物。 本發明的目的關於製備儘可能高順式-異構物比例的環 己胺類。 爲達此目的，上述的美國專利說明書第4,536,518號建 議使用鈀和碳作爲受質以氫化下式之亞胺： 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 磉-------- 丨訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220427 A7 B7 五、發明說明（
。得到70%的順式-外消旋體和30%的反式-外消旋體。 爲進一步改善此產率，世界專利93/01161建議當氫化 亞胺時，以Raney鎳(Raney nickel)作爲受質來取代鈀和碳 。此結果使順式/反式比例爲8:1，而更發現如果亞胺的催 化氫化反應有銅存在時，可得到更佳的順式/反式比例。在 亞鉻酸銅催化劑存在下，藉由氫化酮和中間體亞胺來製備 二級胺，其爲已知於 R.B.C· Pillai J. Mol. Catalysis 84 (1993) ，125-129中。然而，令人驚異的是，從環亞己胺開始，其 亦如從酮類中獲得爲中間體，藉由含銅催化劑進行非立體 地選擇性氫化反應，且可得到高比例的順式-異構物(>95%) 〇 本發明關於一種製備順式-化合物的方法，其化學式： A(m)- (1)， — — — — — — — - I I I I I I I ^ 11111111 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r2 及 r2 其中1和R2爲個別獨立之其它烴基和A是取代基，且m 是0到4之整數並定義爲取代基A的數目，其中該方法包 括： a)在含銅催化劑存在下，氫化下式之環亞己胺： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 A7 _ B7 五、發明說明（4 ) (〇)π Ν〆 一-〇 r2 丨修正 |補充 (N), 其中η是0或1且Rl，r2，人和m具有引用的意義，或 b)將下式酮與引ARl-N—(0>基之化合物反應： 〇
(HI), 其中R2，A和m具有引用的意義，在含銅催化劑存在下， 氫化如獲得爲中間體之亞胺或硝酮(II)，且分離順式-化合 物(I)。 當化合物(I)中，m是0且環己基環是未取代時，則此 二結構式表示完全相同的化合物： 0 (I)， 11¾--------β------! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明的說明中，代表順式-化合物(I)結構式的兩種 可能性只有使用一種通式： (I) r2 當化合物(I)中，m是1到4(m>0)且環己基環是不對稱取代 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 A7 B7 五、發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時，則一對順式-鏡像異構物可選擇性地在氫化作用期間得 到’其可用常用的外消旋分解的方法分離爲光學純對映體 ，例如，藉由 W.M.Welch et al.在 J. Med. Chem. 1984，27, 1508-1515方法中將苯乙醇酸鹽結晶。藉由下列的施挫林 (sertraline)化學式圖示說明兩對順式-和反式-鏡像異構物和 4個光學純對映體之間的關係：η、， Hw% Cl (S，R)反式 （R，S)反式 （R，R)順式 （S，S，)順式 在起始物(II)和(III)的結構式中，未斷裂鍵摻雜r2#H 之條件下所表示的取代基R2且在環己基環上不同取代，這 些起始物可使用在具有相同或不同對映體比例的外消旋混 合物形式之方法中，或在光學純對映體形式之方法中。 本方法由高產率之所欲順式-化合物來辨別。在合成施 挫林(sertraline)之例中，得到高於95:5的順式-與反式-鏡像 異構物對的比例。在本發明的一特別較佳具體實施例中， 得到的比例甚至高於99:1。此高順式-化合物產率避免了順 式-從反式-鏡像異構物對中分離，其當不同取代基A(m>0) 存在時則爲必需。 本發明說明的範疇裡所使用的定義及意義，較佳具有 下列的含義： 烴基1或IM系較佳地選擇自G-G。-烷基，〇C12環院
— — — — — — - I! — — — — — ^* — — — — 1 —-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（G ) Ul x …Ί | !夕二」—,λ* ^ {f i補黨严中μ 1 基，c2-Cn雜環烷基，碳環ch:cif芳基，-ep(L雜芳基，碳 環c7-c16芳院基㈤c>c15雜芳基院基臓成之族群中，且另 外可被適虽B會匕基取代，例如藉由胺基，Ci-C4烷胺基，Ci_ C4 一院胺基’經基’竣基和鹵素所組成的官能基或衍生性 官能基。 環己基環可被1到4，較佳地是2個的含取代基r3、 R4、R5及R6之取代基A所取代。合適的取代基列在Ust 〇f Radical Names中’正確的根據mpAC規則，且在催化氫化 反應條件下維持未經改變。可能選擇任何取代基。來自r3 、R4、R5及R6基之合適的取代基A係選擇自，例如，由胺 基，Ci-C4烷胺基，G-C4二烷胺基，羥基，羧基和鹵素所組 成之官能基或衍生之官能基族群中，或取代基A爲飽和或 未飽和脂肪族基，環狀脂肪族基或雜環脂肪基，碳環芳基 或雜環芳基，縮合的碳環基、雜環基或碳環-雜環基，其可 依序地與任何該等基組合，且其可被引用的官能基或衍生 之官能基取代。 引用的取代基和基可再進一步被一個或大於一個的二 價基打斷，該二價基由·〇·，-C(=〇)-〇-，-〇-C(=〇)-，-C(=〇)-N(Ci.C4 烷基）-，-N(G-C4 烷基）-(：(=〇)-，4(=〇)2-，-S(=〇)2-，-〇-S(=〇)2-，-S(=〇)2-N(CVC4 烷基）-，-(G-C4 烷基 組成。 本發明的一個較佳的具體實施例，來自R3，R4，Rs和 R6基的兩個取代基A是一價的，似架橋的C2-C6垸撑或C4- 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·衣--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220427 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 .......................—. - 丨修止厂---*-- 五、發明說明（]) j補充柯ί年 C8院二基叉基（alkyliylidene)或CeCs稀二基叉基 (alkenyldiylidene) ’ 較佳地疋 丁院一基叉基（butanediylidene) ，更佳地是2-丁嫌一基叉基(2-butenediylidene)，其與環己 基環鍵結爲兩個相鄰的碳原子，且其和碳原子一·起形成苯 基環，該苯基環可再被引用的官能基或取代基取代。 來自R3、R4、R5及R6基之合適的取代基a亦可是來自 族群CVGo烷基，G-Cn環烷基，CM：12雙環烷基，C2_Cll雜 環烷基，碳環CVG6芳基，CVG5雜芳基，碳環C7_Cl6芳院 基和C2-C15雜芳基院基的取代基，其可依序被引用的官能 基取代和二價基打斷。
Ci-C2。院基，例如爲甲基’乙基，正或異丙基，或正， 次或特丁基和直鏈或支鏈的戊基，己基，庚基，辛基，異 辛基，壬基，特壬基，癸基，十一烷基或十二烷基。 C4-C12環院基，例如爲環丙基，二甲基環丙基，環丁基 ，環戊基或環己基。 C7-C12二環烷基，例如爲冰片基或原冰片基。 C2-C"雜環烷基較佳地包含4或5個碳原子和1或2個 來自族群0，S和N中的異原子。實施例中取代基是衍生 自環氧乙院，氮丙嚷(azirine)，1,2-噁噻院（l，2-〇xathiolane) ，D比嗖啉，卩比咯院，派啶，呱嗪，嗎啉，四氫呋喃或四氫 噻吩。 碳環C6-C16芳基，例如爲單-，雙-，參環，典型地苯基 ’萘基，節基，莫基(azulenyl)或憩基。 C>C15雜芳基，較佳地單環或與另一雜環或芳基縮合， 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) "" 衣---.-----訂---------線一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220427 A7 B7 -一一—請 1 ' ΒΓϋ ; 1- 五、發明說明（？） i補充本 例如，苯基，且較佳地包含一個或二個來自族群〇，3和N 中的異原子’以氮而言禹到4。合適的取代基衍生自咲喃 ，噻吩，吡咯，吡啶，二吡啶，皮考咐，7屬喃，r禮喃 ，菲繞啉，嘧啶，二嘧啶，顿ϋ秦，吲哚，香豆酮，硫節， 咔唑，二苯並呋喃，二苯並噻吩，吡唑，咪唑，苯並咪哗 ，嚼哩，噬哩，二噻哇，異嚼哇，異噻π坐，喹咐，異喹啉 ，吖啶，色烯，吩嗪，吩噁嗪，吩噻嗪，三_，噻戀，嘌 呤或四唑。 碳環C>Ci6芳烷基，較佳地包含7到12個碳原子，例 如节基，1-或2-苯乙基或肉桂基。 C2-C15雜芳基烷基，較佳地由引用的雜環組成，其取代 基例如，CVG烷基，取決於碳鏈可能終止的長度，或其它 相鄰的位置（1-位置)或α-位(2-位置）。 在本發明的較佳具體實施例中，製備一對順式鏡像異 構物的化合物，其化學式爲： 其中Ri是C1-C4院基和R2是芳基。 根據本方法的變體a)在含銅催化劑存在下’氫化環亞 己胺，或亞胺或硝酮(II)，較佳爲下式之亞胺或硝酮： 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---.-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
r2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220427 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（q
(ir), 補 η \ 其中1和R2具有引用的意義，其亞胺或酮可爲同側-或對 側-之形式。 根據本方法的變體b)將酮(III)，較佳爲下式之酮與引 入L-N—(0)n基之化合物反應，尤其是與一級胺反應，較 佳與甲胺反應：
(110. 其中r2有引用的意義，或與一種經取代1的羥基胺反應， 較佳地與N-甲基羥基胺反應，且在含銅催化劑存在下，將 如中間體之亞胺(II)原地進行氫化反應。亦可能以純光學化 合物(ΙΓ)或（瓜’)取代外消旋的化合物(ΙΓ)或(ΙΙΓ)或將外消旋 化合物(ΙΓ)或（ΠΓ)反應成爲一順式化合物(Γ)。 本發明較佳地關於一種製備順式化合物(Γ)的方法，其 中1是甲基和R2是3,4-二氯苯基，其方法包括a)在含銅催 化劑的存在下，氫化亞胺和硝酮(ΙΓ)，其中R!是甲基和R2 是3,4-二氯苯基，或 b)將酮(ΙΙΓ)和甲胺或N-甲基羥基胺反應，在該酮(III，) 中R2是3,4-二氯苯基，在含銅催化劑存在下，氫化中間體 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------——— — — t· — — — !---^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220427 A7 B7
I 五、發明說明（r 之亞胺和硝酮(Π)，再可分離出順式化合物(Γ)。 適合作爲根據變體a)及b)之氫化反應的催化劑是含銅 催化劑，例如銅骨架，銅受質，鉻酸銅，氧化鋅銅，硼酸 銅或漆銅(copperurushibara)催化劑。 本方法的較佳具體實施例中，除了銅，催化劑中存在 有其它元素。例如銘，鉻，鋅，鋇，鎂，錯，机，鉬，鈦 >钽，鈮，鎢，鎳，鈷，秘，錫，鍊，給，銶，鐵，鎘， 鉛或鍺和其混合物。這些元素的添加量有很寬的限制且可 從lOppm到相對於銅之使用量的200%。尤其適當的元素是 鋁，鋅，鉻，鋇和鎂。這些元素可爲，例如，氧化物或鹽 的形式，例如鉻酸鹽。 藍尼銅(Raney copper)是一個適當的銅骨架催化劑實施 例。 受質的實施例是碳，氧化鋁，二氧化矽，CnCb，二氧 化锆，氧化鋅，氧化鈣，氧化鎂，硫酸鋇，碳酸鈣或磷酸 鋁。銅可以約1.0-20.0%之重量比的量與受質鍵結。 一種適當的亞鉻酸銅催化劑以實驗式Cu〇《CuCn〇4所 代表。CuCr2〇4爲已知，參考 C.A.R.N 12018-10-9 和 Gmelins Hanclbuch der Anorganischen Chemie, 8th ed., Vol. Kupfer, part B，instalment 3，系統號碼60，第60頁。一種通俗名也是 鉻酸(III)銅(II)。具有改變Cu〇和CuCnCU的比例之亞鉻酸 銅催化劑，藍尼銅(Raney copper)催化劑和銅-鋅-銘氧化物 催化劑爲商業上可購得，以純的形式或以引用的元素摻雜 的形式。 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------：-----訂·--------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220427 A7 B7 辦 五、發明說明（〔丨） 在本方法的一個較佳具體實施例中，使用的含銅催化 劑是亞鉻酸銅催化劑或含銅、鋅和鋁之氧化物形式的催化 劑。 引用的催化劑以約0.1到100%重量比的量存在於反應 混合物中，較佳地1-20%重量比，其以使用的析離物的量 爲基準。 含銅催化劑可以不同方式使用在方法中： -以現成使用之催化劑的形式； -以預先氫化之催化劑的形式，或 一由適當先質中原地製備之催化劑的形式，例如銅鹽或氧 化物，和從其它化合物中原地製備催化劑。 在預先氫化方面，其可能在適當溶劑中，於5到150 巴氫氣及80-25CTC下處理催化劑之懸浮液半小時到5小時 ，或在常壓到50巴下於1〇〇到500°C下使氫氣導入通過乾 催化劑。 本方法的較佳具體實施例中，使用的催化劑在溶劑中 藉由氫化反應活化，該溶劑被使用於氫化亞胺或硝酮（“預 先氫化”）。假若該方法是以批次方式進行，在氫化反應後 ，催化劑可藉由例如過濾來分離。 亞胺(II)可由酮(II)與引入L-N基的化合物反應來製備 ，尤其是和一級胺，較佳地甲胺。亞胺(II)的製備是以相類 似在美國專利說明書N〇.4,536,518中說明的方法來進行。 硝酮(II)可由酮(II)與一種引入L-N—O基的化合物反 應來製備，例如經取代1的羥基胺，較佳地與N-甲基羥基 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" ' -----訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1220427 A7 B7
補充本T 五、發明說明（θ) 胺反應。硝酮(II)的製備是以相類似在世界專利98/27050中 的說明的方法來進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫化反應是在有機溶劑存在下進行。其較佳地使用非 極性或極性非質子溶劑或其混合物。 適當的非極性溶劑之實施例是烴類，例如己烷，庚烷 或石油醚之脂肪烴，例如環己烷或甲基環己烷之環脂肪烴 ，例如苯，甲苯或二甲基之芳香烴。 適當的極性非質子溶劑是醚類，例如1，2·二乙氧基乙 烷或特-丁基甲醚之脂肪醚類，例如四氫呋喃或二氧陸圜之 環醚類，例如二甲基甲醯胺或N-甲基毗咯酮之醯胺類。醚 類爲尤其適合，特別是四氫呋喃。 根據變種b)有需求時添加酸輔助劑，例如含有超過兩 個碳原子之單一或多價有機酸，例如醋酸，丙酸和丙二酸 ，例如硫酸之無機酸，例如三氟硼酸之所稱的路易士酸， 或例如沸石之所稱的固態酸，或Nafion®及/或脫水劑，例 如硫酸鈉。 根據變體b)過量添加高達50莫耳的胺使用量，例如 甲胺，其以甲胺氣體或溶液的形式，例如在乙醇之溶劑中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇 本方法可在兩種不同方法中進行，較佳地在液相中以 批次或連續式，較佳地與一種如液相氫化之催化劑懸浮液 ，或在一氣泡塔中或在一具有版式催化劑之滴流床中。反 應也可在氣相中並具有粉體催化劑的流體化床中，或與經 調配催化劑之固定床中來進行。 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（a) 丨Si本巧年丨叫 氫化反應可在廣大溫度範圍中進行有利的溫 度範圍從60°到約250°C，較佳地從90°到150°C。 氫化反應時，氫氣的壓力可在廣大範圍內變化，例如 從1-100，較佳地從5-50，更佳地從10-20巴。使用的氫氣 壓力基本上可視氫化反應工廠而定來利用。在較高溫度約 100°C時，氫分子亦可被氫一供應者所取代，如異丙醇。 反應時間可有很寬的限制。其取決於使用的催化劑， 氫氣的壓力，反應的溫度及使用的工廠，例如，可從半小 時到24小時。其有利的反應時間從約半小時到2小時。 反應產物的分離依已知的方法進行，且說明於實施例 中。在分離催化劑和移去溶劑之後，可遵循傳統的分離方 法，例如製備的薄層色層分離法，製備型HPLC，製備型 氣相色層分析等。由外消旋的環亞己胺開始所得到的順式-外消旋體可被分離成爲純光學對映體，而沒有使用任何已 知的鏡像異構物分離的方法進行進一步純化，例如藉由在 對掌型受質上的製備型色層分析(HPLC)或藉利用純光學沈 澱物的沈澱或結晶，例如D-(-）或L-( —)-苯乙醇酸或（+ ) 或（-）-10-樟腦磺酸。由本發明的氫化方法，由鏡像-純4- 取代的環亞己胺開始可以直接得到鏡像-純4-取代的環己胺 〇 本發明亦關於使用含銅催化劑作爲環亞己胺之非對稱 選擇性氫化反應。本實施例較佳地使用鉻酸銅催化劑或
CuZnAl氧化催化劑作爲環亞己胺之非對稱選擇性氫化反應 〇 15 --------t —--------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 A7 B7 五、發明況明（A ) r 一― Γ-- > 下列實施例說明本發明。；補充1
.ι· -ί.Λΐ·. a mi» i— t -*T~rr»w _____.,_ rH 實施例1(亞胺的氫化反應） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0.1克的摻雜鋇之亞鉻酸銅催化劑(Sudchemic，Girdler G13的商業產品，包括29%的銅，26%的鉻和13.6%的鋇)和 40毫升的THF係置於100毫升的高壓釜中(不銹鋼316SS) 。此催化劑懸浮液是在130°C之起始氫氣壓力12巴下以1 小時預先氫化。此懸浮劑再冷却且再加入0.5克的4-(3,4-二氯苯基）-1-甲基亞胺-1，2,3,4-四氫萘。接著氫化反應在 100°C及起始氫氣壓力12巴(最大壓力:15巴)下進行18小時 。催化劑經過濾去除而產品在真空下由蒸發濃縮，並在高 真空下乾燥。根據氫-核磁共振圖譜(H-NMR spectrum)，所 得4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫-N-甲基小萘胺的順式/反式 比例是>95:5。粗產品的純化則經過矽膠以快速色層純化分 離，使用CH2Ch比CH2Ch/MeOH(9:l)之溶劑梯度。得到理 論產率83%的純順式-外消旋體。 實施例2(還原烷化反應） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在100毫升高壓釜中（不銹鋼316SS)，將1.0克的4-(3,4-二氯苯基)-1-氧-1，2,3,4-四氫萘和0.2克的摻雜鋇之亞鉻 酸銅催化劑(參考實施例1)置入40毫升的THF。接著在乙 醇中2.25毫升之甲基胺溶液(14.2% G/V)經由注射器加入。 強迫加入120巴的氫氣且氫化反應在110°C下進行16小時 和在130°C下進行18小時。催化劑經過濾去除而產品在真 空下由蒸發濃縮，並在高真空下乾燥。根據氫-核磁共振圖 譜，所得4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫-N·甲基-1-萘胺的順 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 A7 __ B7 —--—， _ 五、發明說明（6) j補充^ j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式/反式比例爲大於9:1。粗產品的純化則經過矽膠以快速 色層純化分離，使用CH2CI2比CH2Ch/Me〇H(9:l)之溶劑梯 度。得到理論產率50%的純順式-外消旋體。 實施例3(亞胺的氫化反應） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.4克的催化劑(Engelhard，Cu-0890P的商業產品，包括 35%的Cu〇，42%的Zn〇和21%的Al2〇3)和80毫升的THF 置入300毫升的高壓釜中（不銹鋼316SS)。催化劑懸浮液在 150°C，起始氫氣壓力10巴下進行預先氫化反應2小時。 此懸浮液然後冷却，並加入2克的4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基 -亞胺-1，2,3,4-四氫萘。接著氫化反應在100°C，起始氫氣壓 力10巴下(最大壓力:15巴)進行30分鐘。催化劑經過濾(經 過Hyflo,去除且0.5毫升的溶液在真空下由蒸發濃縮。樣 品在異丙醇中得到而且得到的4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四 氫-N-甲基-1-萘胺的順式/反式比例經由HPLC決定爲97.3 比2.7。20毫升的經飽和鹽酸的THF溶液在VC慢慢地滴入 粗產品溶液中。沈澱相對應的結晶氫氯化物並經由玻璃抽 濾機來過濾收集且在真空下乾燥。得到理論產率85%的純 順式-外消旋體。在從無水甲醇中再結晶之後的溶點爲292-293〇C。 實施例4(亞胺的氫化反應，沒有催化劑的預先氫化） 0.06克的催化劑(Engelhard CU-0890P的商業產品，包 括35%的Cu〇，42%的Zn〇和21%的Al2〇3)，30毫升的 THF和3克的4-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-亞胺基-1，2,3,4-四氫 萘置入100毫升高壓爸中(不纟秀鋼316SS)。催化反應在150 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1220427 A7 B7 W充卿 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（山） °c，10巴的起始氫氣壓力（最大壓力：15巴)下進行1 1/2小 時。催化劑經Hyflo®過濾去除及0.1毫升的溶液在真空下 由蒸發濃縮。樣品由異丙醇中獲得而且所得的4-(3,4-二氯 苯基)-1，2,3,4-四氫-N-甲基小萘胺的順式/反式比例由HPLC 決定爲99.0:1.0。接著，1.5克的D-(-）-苯乙醇酸加入至粗 產品溶液中且將溶劑在旋轉式蒸發器中利用加熱汽去除。 在高真空下乾燥12小時後，加入100毫升的乙醇且相關的 結晶苯乙醇酸鹽在迴流條件下溶解。在加熱20分鐘後冷却 溶液且在室溫下儲存過夜。經玻璃抽濾器濾出無色結晶， 且母液濃縮到一半體積，再經短暫加熱後，冷却爲第二次 結晶。可得到進一步產品餾份。理論總產率爲82%。第一 次和第二次餾份各別的熔點爲191°C和190°C。 實施例5(硝酮的氫化反應，使用催化劑預先氫化） 428毫克的催化劑(Engelhard CU-0890P的商業產品)和 35毫升的THF置入100毫升高壓釜中(不銹鋼316SS)。催 化劑懸浮液在150°C，12巴起始氫氣壓力下預先氫化2小 時。此懸浮液冷却然後加入3.01克(9.4毫莫耳)的4-(3,4-二 氯苯基)-1-甲基氧撐亞胺(methyloxidoiminoM，2,3,4-四氫萘 。然後氫化反應在13(TC，12巴起始氫氣壓力下進行90分 鐘。催化劑經過濾去除，且產品在真空下由蒸發濃縮以及 在高真空下乾燥。得到的4-(3,4-二氯苯基)-1，2,3,4-四氫 甲基小萘胺的順式/反式比例依HPLC決定爲大於98.5，其 有利於順式-化合物。 實施例6 18 j紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Ί " I I---il· — — !— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1220427 五、發明說明（、Ί) 類似於實施例3，4-(3,4-二氯苯基）-1-甲基亞胺基-1，2,3,4-四氫萘使用催化劑 X572P (Engelhard，Cu〇，CaSiOx， C)，X540P (Engelhard Cu〇，Al〇x，Mn〇2)和 Cul890P (Engelard CuCrOx，42%Cu，31%Cr)來進行氫化。順式/反式的 比例依 HPLC 是 98.0 (X572P)，98.3 (X540P)和 99.2 (Cul890P)，其利於順式-化合物。 -------------·衣——， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 2 ✓fv 格 規 A4 S) N (C 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 « 公 97 2

Claims (1)

1220427 零 0 L年 cf
A8B8C8D8 ί 申請專利範圍 公告本J 1. 一種製備下式順式-鏡像異構物對之化合物的方法，
和 / 1
(I·)· 其中Ri是甲基且I是3,4_二氯苯基，該方法包括：
(M·), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基於所使用之離析物的量爲基準，在0.1-100重量％之 亞鉻酸銅或CuZnAl-氧化物催化劑存在下，於作爲溶劑之 醚中，於5至50巴氫氣壓力及自90至150°C之溫度下，氯 化下式之亞胺或硝酮： 線應 其中Ri及R2爲如上所定義且η爲0或1，達半小時至24 小時。 2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中使用组絡酸 銅催化劑。 3. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中使用 CuZnAl-氧化物催化劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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