HU186073B - Eljárás új 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4h-pirido11, 2-aj pirimidin-3-karbonsavam!öox előállítására - Google Patents
Eljárás új 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4h-pirido11, 2-aj pirimidin-3-karbonsavam!öox előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU186073B HU186073B HU189482A HU189482A HU186073B HU 186073 B HU186073 B HU 186073B HU 189482 A HU189482 A HU 189482A HU 189482 A HU189482 A HU 189482A HU 186073 B HU186073 B HU 186073B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyrimidine
- pyrido
- formula
- tetrahydro
- oxo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képietű
4 - oxo -6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-
-3-karbonsavamidok előállítására —- mely képletben
R és R1 jelentése hidrogénatom vagy együttesen benzilidéncsoportot
alkotnak, R2 jelentése 1—4 szénatomszámú
alkilcsoport, R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
1—4 szénatomszámu alkil- vagy 1—4 szénatomszámú
alkoxiesoport, R4 jelentése hidrogénvagy
halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxi-vagy
í hidroxiesoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom
vagy hidroxiesoport, n jelentése 0, 1 vagy 2 —
- oly módon, hogy valamely (II) általános képietű pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavat
— mely képletben
R2 jelentése a tárgyi körben megadott — szervetlen
savhalogeniddel reagáltatunk, a kapott (III) általános
képietű pirido[l,2-a]pirimidin-3-savhalogenidet —
mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott
és X jelentése halogénatom — valamely (IV) általános
képietű aminnal — mely képletben R5, R4, Rs és n jelentése
a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk és kívánt
esetben az ily módon képződő (I) általános képietű
piridoÍl,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot —
mely képletben R és R* együttesen benzilidéncsoporíot
alkot, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben
megadott — R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó
(I) általános képietű pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidok
— mely képletben R2, R3, R4, R5 és n
jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására
.hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü,
4-oxo-ő, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3karbonsavamidok előállítására — mely képletben R és R' jelentése hidrogénatom vagy együttesen benzilidéncsoportot alkotnak; R2 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport: R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxiesoport, vagy halogénatom, R4 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxiesoport, hidroxicsoport vagy halogénatom, R5 jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy hidroxi-csoport, n jelentése 0, vagy 2.
Helyettesített savamidcsoportot tartalmazó 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-savamidok előállítása nem megoldott. 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l ,2-a] piriniidin-3-karbonsavészterek és aminok reagáltatásakor nem amidálás, hanem gyűrűtranszformáció valósul meg és 1,8-naftiridin származékok keletkeznek (Heterocycles 1979, 72, 1407). A 3-savamidok előállítása 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsavakból kiindulva savkloridokon keresztül sem valósítható meg, mert a 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[í,2-a]pirimidin-4-onok kilences helyzetben aktív metiléncsoportot tartalmaznak, amely savkloridokkal ugyancsak reagál (J. Chem. Soc. Perkin I. 1974, 1753; Chem. Comm. 1972, 4; Tetrahedron Letters 1977, 695).
Azon (I) általános képletü 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido (1,2-a] pirimidin-3-savamidok, amelyeknél R és R1 jelentése hidrogénatom, a 173438 számú és a 174901 számú magyar szabadalmi bejelentésben szereplő véralvadásgátló, gyulladásgátló és analgetikus hatású pirido[l,2-a]pirimidinek előállításához kiindulási anyagok.
Az (I) általános képletü pirido[ 1,2-a] pirimidinszármazékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletü pirido [ 1,2-a] pirimidin-3-karbonsavakat — mely képletben, R2 jelentése a fent megadott — aprotikus oldószer jelenlétében vagy oldószer jelenléte nélkül szervetlen savhalogeniddel reagáltatjuk és az ily módon kapott (III) általános képletü savhalogenideket — mely képletben X jelentése halogénatom, R2 jelentése a fent megadott — (IV) általános képletü aminokkal — mely képletben R3, R4 és R3 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk és kívánt esetben az ily módon képződött (I) általános képletü pirido [1,2-a] pirimidin-származékokat — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot, R2, R3, R4 és R5 valamint n jelentése a fentiekben megadott — R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü pirido [1,2-a] pirimidin-származékok előállítására — mely képletben R2, R3, R4 és R3 valamint n jelentése a fent megadott, hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.
Az (I) általános képletü vegyületek — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot R2, R3, R4, R3 és n jelentése a fent megadott — előállításának megvalósításakor a (II) általános képletü vegyületeket — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — előnyösen szervetlen savhalogeniddel reagáltatjuk, majd a képződött (III) általános képletü savhalogenidet izolálás nélkül reagáltatjuk a (IV) általános képletü aminnal — mely képletben R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott.
Adott esetben a reakciót iners oldószerben végez2 zük. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket (benzol, toluol, xilol) vagy halogénezett szénhidrogéneket (kloroform, diklórmetán, klórbenzol, diklórbenzol) alkalmazhatunk.
A (III) általános képletü savhalogenid képzésének előnyös megvalósításakor a reakcióelegy forráspontján végezzük a reakciót. Az alkalmazott reakcióidő függ a kiindulási (II) általános képletü vegyülettől (mely képletben R2 jelentése a fent megadott), továbbá az alkalmazott halogénezőszertől (előnyösen 0,5—5 óra között változhat).
Szervetlen savhalogenidként legelőnyösebben tionilhalogenidet (tionilkloridot, tionilbromidot) alkalmazhatunk, amelyet előnyösen 0,1—10-szeres mól feleslegben használunk. A halogénezőszer feleslegét például csökkentett nyomáson végzett desztillációval távolíthatjuk el.
A (III) általános képletü savhalogenidet — mely képletben R2 és X jelentése a fent megadott — és a (ÍV) általános képletü amint — mely képletben R3, R4, R3 és n jelentése a fent megadott — előnyösen (1:0,9-2) mólarányban, előnyösen iners oldószer jelenlétében, kedvezően 20—150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0,5—10 órán keresztül reagáltatjuk. A reakció hőmérséklete függ az alkalmazott iners oldószer megválasztásától is. Iners oldószerként előnyösen a halogénezési reakcióban megadott oldószereket alkalmazhatjuk. Adott esetben dipoláris aprotikus oldószereket (acetonitril, dimetilformamid) is alkalmazhatunk.
A (III) általános képletü savhalogenid és (IV) általános képletü amin (mely képletekben R2, R3, R4, R3 és, n jelentése a fent megadott) reakcióját előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként előnyösen alkáli-karbonátot (nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot) alkáli-hidrogén-karbonátot (nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot), alkáli-földfém-karbonátot (például kalcium-karbonátot); szerves bázisként piridint, pikolinokat, trialkil-aminokat (például trietil-amint, tributil-amint) alkalmazhatunk.
A keletkezett (I) általános képletü vegyület — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot és R2, R3, R4, R3 és n jelentése a fent megadott — a reakcióelegyből bázisként vagy savaddiciós sóként kiválik és így például szűréssel, centrifugálással, ülepítéssel kinyerhető. Eljárhatunk oly módon is, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a kivált terméket szűrjük, vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel kirázzuk és a szerves oldószert szárítás után bepároljuk.
Adott esetben egy (I) általános képletü vegyületet — mely képletben R és R1 együttesen benzilidéncsoportot alkot, R2, R3, R4, R3 és n jelentése a fent megadott — iners oldószerben hidrazin-hidráttal reagáltatva R és R‘ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületté — mely képletben R2, R3, R4, R3 és n jelentése a fent megadott — alakítunk.
Iners oldószerként protikus, apoláris vagy dipoláris aprotikus oldószereket alkalmazhatunk. Protikus oldószerekként előnyösen alkoholokat (metanolt, etanolt, propanolt, izo-propanolt, butanolt, stb.), apoláris oldószerekként szénhidrogéneket (benzol) vagy halogénezett szénhidrogéneket (kloroform, széntetra-21 klorid, klórbenzol) míg dipoláris aprotikus oldószerként előnyösen savnitrileket (acetonitrilt stb.) alkalmazhatunk.
A hidrazin-hidrátot előnyösen 0,2—5-szörös mólfeleslegben alkalmazhatjuk és a reakció előnyös megvalósításakor alkalmazott reakcióidő 0,5—10 óra között, az alkalmazott reakcióhőmérséklet 10—150 °C között változik.
A megválasztott reakcióhőmérséklet függ az alkalmazott oldószertől is. A keletkezett (I) általános képletű vegyület — mely képletben R és R1 jelentése hidrogénatom, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fent megadott — a reakcióelegyből hűtéskor kiválik és például szűréssel, centrifugálással, ülepítéssel, és dekantálással izolálható.
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletü vegyületeket a 174 693 számú magyar szabadalmi leírás ismerteti, vagy az ott megadott eljárással előálltthatók. A (IV) általános képletü vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy eljárásunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
5,92 g (0,02 mól) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 80 ml tioniiklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd vákuumban ledesztilláljuk a tioniiklorid feleslegét. A sárga színű szilárd anyaghoz 100 ml kloroformot és 2,32 g (0,025 mól) anilint teszünk, az elegyet 4 óra hosszat forraljuk, majd a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 50 ml vízben szuszpendáljuk és 5 vegyesszázalékos nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük. A sárga szilárd anyagot szűrjük, 20 ml vízzel mossuk.
5,80 g (78,0%) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pírimidin-3-karbonsavanilidet kapunk, amely dioxánból való átkristályosítás után 178—179 0C-on olvad.
Analízis a C23H21N3O2 képlet alapján: számított: C 74,37%; H 5,70%; N 11,31%;
talált: C 74,53%; H 5,82%: N 11,65%.
' 2. példa
5,92 g (9,92 mól) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo- -6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 80 ml tioniiklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tioniiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga szilárd maradékhoz 100 ml benzolt, és 2,68 g (0,025 mól) 2-metil-anilint adunk, az elegyet 4 óra hosszat forraljuk, hűtjük, a kivált sárga sósavas sót kiszűrjük, benzollal mossuk, szárítjuk. 100 ml vízben szuszpendáljuk, 10 vegyesszázalékos nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, háromszor 100 ml kloroformmal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk.
A maradék vörös olajat 15 ml acetonnal eldörzsöljük, az így kapott halvány sárga kristályokat kiszűrjük. 4,35 g (56,2%) 9-benziIidén-2',6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav-anilidhez jutunk, amely ecetsavból való átkristályosítás után 177 °C-on olvad.
Analízis a C24H23N3O2 képlet alapján: számított: C 74,78%; H6,01%; N 10,90%;
talált: C75,18%; H6,19%; N 11,13%.
3. példa
5,92 g (0,02 mól) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4f I-pirido [1,2-a] pirimidm-3-karbonsav és 80 ml tioniiklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tioniiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd maradékhoz 100 ml kloroformot és 2,68 g (0,025 mól) 2-metil-anilint adunk, az elegyet 4 óra hosszat keverjük és forraljuk, majd a kloroformot ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, 5 vegyesszázalékos uátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat 20 ml acetonnal eldörzsölve, az így kapott kristályokat kiszűrjük, 15 ml acetonnal mossuk, 3,8 g (49,4%) világos sárga színű 9-benzilidén-2' ,6-dimetil-4-oxo-ő, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidín-3-karbonsavanilidhez jutunk, amely ecetsavból átkristálycsítva 177 °C-on olvadás a 2. példában előállított anyaggal elkeverve nem ad olvadáspontcsökkenést.
4. példa
8,88 g (0,03 rnól) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido(l,2-a]pirimidin-3-karbonsav és 120 ml tioniiklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tioniiklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd maradékhoz 150 ml 1,2-diklór-etánt, 3,44 g (0,031 mól) 2-fluor-anilint és 4,14 g (0,03 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, az elegyet 4 óra hosszat keverjük forralás közben. A narancssárga oldathoz 150 ml vizet teszünk, a két fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 75 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A visszamaradó sárga szilárd anyagot 30 ml etanollal eldörzsöljük, nuccsoljuk. 7,5 g (65,0%) világos sárga színű 9-benzilidén-2'-fluoro-6-metii-4 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-3-karbonsav-anilidet kapunk. Etilacetátból átkristályosítva az olvadáspont 190—191 °C.
Analízis a C23H20N3O2F képlet alapján: számított: C 70,94%; H 5,18%; N 10,79%; F 4,88%; talált: C 70,58%; H 5,22%; N 10,89%; F4,91 %.
5. példa
14,80g(0,05 mól)9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 200 mi tioniiklorid elegyét 2 óra hosszai keverjük forralás közben, majd a tioniiklorid feleslegét vákuum3 bán ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd maradékhoz 250 ml 1,2-diklór-etánt, 9,0 g (0,05 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint és 7,60 g (0,055 mól) vízszintes kálium-karbonátot teszünk, az elegyet 5 óra hosszat forraljuk és keverjük. A barna színű oldathoz 200 ml vizet adunk, a két fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A maradékot 55 ml etanollal eldörzsöljük, nuccsoljuk. 13,45 g (58,7%) 165— 166 °C-on olvadó okkersárga színű 9-ben zilidén-N-12- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil] - 6 -metil- 4 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3 -karboxamidot kapunk. Etanolból való átkristályosítás után az olvadáspont nem emelkedett.
Analízis a C27H29N3O4 képlet alapján: számított: C 70,57%; H 6,36%; N9,14%;
talált: C 70,70%; H 6,41 %; N 9,27%.
6. példa
14,80g(0,05 mól)9-benzilidén-6-mctil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 200 ml tionilklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd savkloridhoz 250 ml 1,2-diklór-etánt, 9,0 g (0,05 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint és 5,05 g (0,05 mól) trietil-amint adunk, az elegyet 4 óra hosszat forraljuk keverés közben. A sötétbarna oldathoz 100 ml vizet teszünk, a két fázist elválasztjuk, a szerves fázist 100 ml 10 vegyesszázalékos nátrium-karbonát oldattal, majd kétszer 100 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A maradékot 100 ml etanollal eldörzsöljük, a világos drapp kristályokat kiszűrjük, 11,4 g (49,5%) 165 °C-on olvadó 9-benzilidén-N- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil] 6 -metil- 4 -oxo-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk, amely az 5. példában előállított anyaggal elkeverve nem ad olvadáspontcsökkenést.
7. példa
14,80g(0,05 mól)9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 200 ml tionilklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd savkloridhoz 250 ml benzolt, 9,0 g (0,05 mól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-amint és 3,95 g (0,05 mól) piridint adunk, az elegyet 4 óra hosszat forraljuk és keverjük. A sötétbarna oldathoz 200 ml vizet teszünk, 20 vegyesszázalékos nátrium-karbonát oldat hozzáadásával semlegesítjük, a két fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 75 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, az okkersárga kristályokat kiszűrjük. 11,25 g (49,0%) 166—167 eC-on olvadó 9-benzilidén-N-(2~(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-3-karboxamidhoz jutunk, amely az 5. példában előállított anyaggal elkeverve nem ad olvadáspontcsökkenést.
8. példa
3,71 g (0,01 mól) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro - 4H - pirido [ 1,2-a] pirimidin - 3 - karbonsavanilid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét 3 óra hosszat forralás közben keverjük. A narancssárga oldatból hűtéskor kivált kristályokat kiszűrjük 10 ml etanollal mossuk. 2,3 g (81,2%) 6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H -pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsavanilidet kapunk, amely acetonból átkristályosítva 176—177 °C-on olvadó fehér kristályos anyag.
Analízis a C16H17N3O2 képlet alapján: számított: C 67,83%; H6,05%; N 14,83%;
talált: C 67,60%; H 5,94%; N 14,99%.
9. példa
3,85 g (0,01 mól) 9-benzilidén-2' ,6-dimetil-4-oxo-6,7,8,9- tetrahidro- 4H -pirido [ 1,2-a] pirimidin- 3 -karbonsav-anilid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét forralás közben 1,5 óra hosszat keverjük. A világos sárga oldatot hűtjük, egy éjjelen át 4 °C-on állni hagyjuk, a kivált fehér kristályokat kiszűrjük, 10 ml etanollal mossuk. 2,7 g (90,9%) 195 °C-onolvadó2',6 -dimetil- 4 -oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]-pirimidin-3-karbonsavanilidet kapunk. Az olvadáspont dioxánból való átkristályosítás után nem emelkedett.
Analízis a C17H19N3Q2 képlet alapján: számított: C 68,67%; H 6,44%; N 14,13%;
talált: C68,54%; H6,19%; N 14,11%.
10. példa
3,89 g (0,01 mól) 9-benzilidén-2'-fluoro-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [l,2-a]pirimidin-3-karbonsavanilid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét forralás közben 1 óra hosszat keverjük. A világos sárga oldatot hűtjük, egy éjjelen át 4 °C-on állni hagyjuk, a kivált fehér kristályokat kiszűrjük, 10 inl etanollal mossuk, 2,3 g (76,4%) 2' -fluoro-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavanilidhez jutunk, amely etanolból átkristályosítva 171 °C-on olvad.
Analízis a Ci6H|6N3O2F képlet alapján: számított: C 63,78%; H 5,35%; N 13,95%; F 6,30%; talált: C64,13%; H 5,25%; N 14,04%; F6,14%.
11. példa
4,59 g (0,01 mól) 9-benzilidén-N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil-etil]-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pírimidin-3-karboxamid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét forrálás közben 2 ója hosszat keverjük. A narancssárga oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat 15 ml benzolban oldjuk és 18 cm hosszú, 2 cm átmérőjű Kieseibe) 60-nal (Merck, szemcseméret 0,2—0,5 mm) töltött oszlopon benzollal eluálva kromatografáljuk. A ben-41 zolos eluátumot vákuumban bepároljuk, 0,9 g (86,3%) 95 °C-on olvadó sárga színű dibenzál-azint kapunk. Az oszlopot kiszárítjuk, a Kieselgelt 100 ml meleg kloroformmal és 150 ml hideg metanollal extraháljuk, kiszűrjük a gélt, a szűrletet vákuumban bepároljuk.
3,3 g (89%) világossárga olajat kapunk, amely hűtésre és kapargatásra kristályosodik. A kapott N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilJ-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H -pirido [ 1,2-a] pirimidin- 3 -karboxamid 95-97 °C-on olvad.
Analízis a C20H23N3O4 képlet alapján: számított: C 64,67%; H 6,78%; N11,31 % talált: C 64,48%; H 6,80%; N 11,51%.
12. példa
4,59 g (0,01 mól) 9-benziIidén-N-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etiI]-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[l,2-a]pirimidin-3-karboxamid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben. A narancssárga oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml vizet adunk, 5 vegyesszázalékos sósav oldattal semlegesítjük, és háromszor 60 ml kloroformmal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, vákuumban bepároljuk. A kapott sárga színű olajat 65 ml éterrel eldörzsöljük, a világosdrapp kristályokat kiszűrjük, 15 ml éterrel mossuk.
1,2 g (32,3%) 94-95 °C-on olvadó N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karboxamidhoz jutunk, amely all. példában előállított anyaggal elkeverve nem ad olvadáspontcsökkenést és VRK vizsgálatok szerint is azonosak.
13. példa
8,88 g (0,03 mól) 9-benzilidén-6-metiI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 120 ml tionilklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd savkloridhoz 150 ml diklór-metánt, 3,76 g (0,031 mól) 2-fenil-etil. -amint és 4,56 g (0,033 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, az elegyet 4 óra hosszat forraljuk és keverjük. A barna elegyhez 200 ml vizet teszünk, a két fázist elválasztjuk, a szerves fázist 50 ml 5 vegyesszázalékos nátrium-hidroxid oldattal, háromszor 50 ml vízzel, 50 ml 5 vegyesszázalékos sósav oldattal, háromszor 50 ml vízzel kirázzuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A maradék olajat 50 ml éténél eldörzsöljük, a kivált világos drapp kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml éterrel mossuk,
8,3 g (69,5%) 9-benzilidén-N-(2-fenil-etil)-6-metil-4-oxó-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido(l ,2-a]pirimidin-3-karboxamidhoz jutunk, amely etanolból való áíkristályosítás után 160—161 °C-on olvad.
Analízis a C25H23N3O2 képlet alapján: számított: C 75,16%; H 6,31 %; N 10,52%;
talált: C 75,38%; H 6,24%; N 10,20%.
14. példa
3,99 g (0,01 mól) 9-benzilidén-N-(2-fenil-etil)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karboxamid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben. A világossárga oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk, 5 vegyesszázalékos sósav oldattal semlegesítjük, háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó 3,4 g sárga olajat 15 ml benzolban oldjuk és 8 cm hosszú, 3,8 cm átmérőjű Kieselgel 60-nal (Merck, szemcseméret 0,2-0,5 mm) töltött oszlopon benzollal eluálva kromatografáljuk. A benzolos eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,85 g (81,7%) 95°C-on olvadó dibenzál-azint kapunk. A gélt 150 ml metanollal extraháljuk, a gélt kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 1,5 g (48,2%) N-(2-fenil-et íl)-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H -pírído-[l,2-a]pirimidin-3-karboxamidot kapunk sárga olaj formájában, amelynek Ή-NMR adatai deuterált kloroformban: l,35d (J = 7 Hz) (3H) Cs-C/fa; 1,68-2,12 m (4H) Cr-CHi, C8—Cft; 2,68—3,12 m (4H) Cs-Cft, C3—CONHCHíCfí-CsHj; 3,50—3,80 m (2H) C3—CONHCtfzGHs; 4,75-5-10 m (IH) Cs-H: 7,18 s (5H) C3-CHNH CH2CH2G//j; 8,73 s (IH) C2—H\ 9—10 széles jel (IH) C3—CHN/7—.
15. példa
8,88 g (0,03 mól) 9-benzilidén-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 120 ml tionilklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A sárga színű szilárd maradékhoz 150 ml diklórmetánt, 5,64 g 0,03 mól) 5-klór-2,4-dímetoxi-anilint és 4,56 g (0,033 mól) vízmentes kálium-karbonátot teszünk, az elegyet 5 óra hosszat forraljuk és keverjük, majd 200 ml vizet adunk hozzá, 10 vegyesszázalékos sósav oldattal semlegesítjük és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist háromszor 75 ml vízzel mossuk, a vizes részt kétszer 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, bepároljuk. A maradékot 50 ml etanollal eldörzsöljük, nuccsoljuk.
7,6 g (54,2%) 9-benzilidén-2' ,4'-dimetoxí-5 ’-klór-6-inetil-4 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [ 1,2-a] pirimidin-3-karbonsavanilidet kapunk, amely dimetil-formamidból való átkristályosítás után 236-7 °C-on olvadó sárga fényes kristályos anyag.
Analízis a C25H24CIN3O4 képlet alapján: számított: C 64,45%; H 5,19%; Cl 7,61%; N 9,02%; talál· : C 64,02%; H4,99%; Cl 7,64%; N9,22%.
16. példa
4,65 g (0,01 mól) 9-benzilidén-2’,4'-dimetoxi-5'-klór- 6 -metil- 4 -oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro- 4H -pirído[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavanilid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 ml etanol elegyét 3 óra hosszat keverjük forralás közben. A reakcióelegyet hűtjük, a kivált sárga kristályokat kiszűrjük, 15 ml etanollal mossuk. 3,6 g (95,6%) 2',4'-dimetoxi-5'-klór-6-me5
-5186073 tiI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-kaibonsavanilidet kapunk, amely dimetil-formamidból való átkristályosítás után 254—255 °C-on olvad.
Analízis a Ci3H20C1N3O4 képlet alapján: számított: C57,22%; H 5,34%; Cl 9,38%; N 11,12%; talált: C 57,25%; H 5,37%; Cl 9,44%; N 11,16%.
3' ,5'-diklór-4'-hidroxi-6-metil-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 4H -pirido [1,2-a] pirimidin- 3 -karbonsavanilidet kapunk, amely dimetil-formamidból való átkristályosítás után 272 °C-on olvad.
Analízis a Ci^HuCbN^Oj képlet alapján:
számított: C52,19%; H 4,11%; Ci 19,26%; N 11,41%; talált: C 52,00% ;H 3,90%; Cl 19,18%; N 11,39%.
17. példa
8,88 g (0,03 mól) 9-benzilidén-6-metiI-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsav és 120 ml tioniiklorid elegyét 2 óra hosszat keverjük forralás közben, majd vákuumban ledesztilláljuk a tionilklorid feleslegét. A sárga színű szilárd savkloridhoz 250 ml diklór-metánt, 4,56 g (0,033 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 5,34 g (0,03 mól) 3,5-diklór-4-hidroxi-anilint teszünk, az elegyet 5 óra hosszat keverjük forralás közben. A sárga szuszpenzióhoz 200 ? ml vizet adunk, a kristályokat kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk. 8,8 g (64%) sárga színű 9-benzilidén~3',5'-diklór- 4' -hidroxi- 6 -metil-4 -oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsavanilidet kapunk. Dimetil-formamidból átkristályosítva az olva- 2 dúspont 253 °C.
Analízis a C23H19Q2O3 képlet alapján: számított:C60,54%; H 4,20%; Cl 15,54%; N 9,21 %; talált: C60,56%; H4,00%; Cl 15,56%; N9,50%.
18. példa
4,56 g (0,01 mól) 9-benzilidén-3',5'-diklór-4'-hidroxi-6-meti!-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a] -pirimidin-3-karbonsavaniIid, 2,5 g (0,05 mól) hidrazin-hidrát és 100 m! etanol elegyét 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet hűtjük, a halványsárga kristályokat kiszűrjük, 20 ml etanollal mossuk. 3,68 g (100%)
Claims (1)
1. Eljárás (I) általános képletü 4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidok előállítására — mely képletben R és R1 jelentése hid5 rogénatom vagy együttesen benzilidéncsoportot alkotnak, R3 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy 1—4 szénatomszámú alkoxi-csoport, R4 jelentése hidrogén- vagy halogénθ' atom, 1—4 szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxicsoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatoin vagy hidroxicsoport, n jelentése 0, 1 vagy 2 — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü pirido [1,2-a] pirimidin-3-karbonsavat — mely képlet5 ben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — szervetlen savhalogeniddel reagáltatunk, a kapott (III) általános képletü pirido [1,2-a] pirimidin-3-savhalogenidet — mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése halogénatom — valamely 0 (IV) általános képletü aminnal — mely képletben R3, R4, Rs és n jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk és kívánt esetben az ily módon képződő (I) általános képietű pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonsavamidot — mely képletben R és R1 együttesen ben[ zilidéncsoportot alkot, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott — R és R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képietű pirido [1,2-a] pirimidín-3-karbonsavamidok — mely képletben R3, R3, R4, R5 é n jelentése a tárgyi körben mege adott — előállítására hidrazin-hidráttaí reagáltatjuk.
1 db ábra
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU189482A HU186073B (hu) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | Eljárás új 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4h-pirido11, 2-aj pirimidin-3-karbonsavam!öox előállítására |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU189482A HU186073B (hu) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | Eljárás új 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4h-pirido11, 2-aj pirimidin-3-karbonsavam!öox előállítására |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU186073B true HU186073B (hu) | 1985-05-28 |
Family
ID=10956729
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU189482A HU186073B (hu) | 1982-06-11 | 1982-06-11 | Eljárás új 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4h-pirido11, 2-aj pirimidin-3-karbonsavam!öox előállítására |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
HU (1) | HU186073B (hu) |
-
1982
- 1982-06-11 HU HU189482A patent/HU186073B/hu not_active IP Right Cessation
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1216291A (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
JPH07179465A (ja) | イミダゾピリジン誘導体の製造方法 | |
HU214216B (hu) | Eljárás szubsztituált N-(aril)-1,2,4-triazolopirimidin-2-szulfonamid-származékok előállítására | |
Hafez et al. | Synthesis of some pyrimido [4′, 5′: 4, 5] thieno [2, 3‐b] quinolines and related heterocycles | |
RU2042678C1 (ru) | Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения | |
HU185378B (en) | Process for producing 7-alkoxy-carbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxy-methyl-1-phtalazones | |
Vega et al. | Thiophene isosteres: synthesis and pharmacological study of 3-(azol-1-yl) thieno isothiazole-1, 1-dioxides | |
HU186073B (hu) | Eljárás új 4-oxo-6, 7, 8, 9-tetrahidro-4h-pirido11, 2-aj pirimidin-3-karbonsavam!öox előállítására | |
IL38023A (en) | Isoindoline derivatives and process for their preparation | |
JP2524491B2 (ja) | 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法 | |
JP2003518016A (ja) | 6−メチル−2−(4−メチル−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−(N,N−ジメチル−アセトアミド)の製法及び中間体 | |
UA73788C2 (en) | A method for the preparation of substituted imidazopyridine | |
CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
RU2032679C1 (ru) | Производные бензатиазинов | |
GB2051048A (en) | Geminal Dihalogen Derivatives of Condensed Pyrimidin-4-one Compounds their Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing them | |
JPH07215950A (ja) | 置換キナゾリン− 2,4− ジオンの製造方法 | |
US4701528A (en) | Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same | |
SU980622A3 (ru) | Способ получени производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей | |
FI93726C (fi) | Menetelmä 2-substituoitujen 3-kinoliinikarboksamidien valmistuksessa välituotteina käytettävien 2-asyyliamino- -oksobentseenipropaaniamidien valmistamiseksi | |
US5189210A (en) | Process for the preparation of 3- and/or 5-substituted anthranilic acids | |
PL171318B1 (en) | Method of obtaining benzo[b]naphtyridines | |
JPS5924992B2 (ja) | ピリド〔2,3−d〕ピリミジン誘導体およびその製法 | |
HU220837B1 (en) | N-substituted cis-n-propenyl-acetamides and process for producing thereof | |
HU209543B (en) | New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives | |
US3445460A (en) | 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,5,benzothiazepine-4-one-3-yl-acetic acid and its methyl ester |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |