FI93726C - Menetelmä 2-substituoitujen 3-kinoliinikarboksamidien valmistuksessa välituotteina käytettävien 2-asyyliamino- -oksobentseenipropaaniamidien valmistamiseksi - Google Patents

Description

93726

Menetelmä 2-substituoitujen 3-kinoliinikarboksamidien valmistuksessa välituotteina käytettävien 2-asyyliamino-p-oksobentseenipropaaniamidien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee uutta menetelmää 2-substituoi tujen 3-kinoliinikarboksamidijohdannaisten prekursorien valmistamiseksi.

Jäljempänä mainitut 2-substituoidut 3-kinoliinikar-boksamidit kuuluvat kaavan (I') mukaisten yhdisteiden 10 luokkaan, joita on kuvattu EP-patentissa 0 040 573 ja joilla on seuraava kaava OR 6 15 6fi;'V''^-CON-R'2 (It) 7 JJL Λ R’l n -Ro / 8 l\p3 x R5 R4 20 jossa X asemassa 5, 6, 7 tai 8 esittää vetyatomia, suora-ketjuista tai haaroittunutta 1-5 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, 1-4 hiiliatomia käsittävää suoraketjuista tai haaroittunutta alkoksiryhmää, trifluorimetyyliryhmää, trifluoritiometyyliryhmää tai trifluorimetoksiryhmää, R:’ 25 esittää vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, R2’ esittää vetyatomia tai jotakin seuraavista ryhmistä: tiatsolyyli, 4,5-dihydrotiatsolyyli-, pyridinyyli, oksatsolyyli-, isoksatsolyyli-, imidatsolyyli-, pyrimidyy-li-, tetratsolyyli-, tienyyli-, bentsotiatsolyyli- ja fe-30 nyyliryhmää, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä : tai useammalla ryhmällä, joihin kuuluvat a) halogeenit, b) 1-4 hiiliatomia käsittävät alkyyliryhmät, jotka on tai joita ei ole substituoitu amino-, alkyyliamino- tai 35 dialkyyliaminoryhmällä, joiden alkyyliryhmissä on 1-3 hiiliatomia; it 2 93726 c) fenyyliryhmä, d) alkoksiryhmät, jotka käsittävät 1-4 hiiliatomia; e) hydroksiryhmä, 5 f) trifluorimetyyliryhmä ja g) nitroryhmä, joissa Rj' ja R2' muodostavat yhdessä jonkin edellä R2':lle mainituista tyydyttymättömistä tai tyydyttyneistä renkaista, jotka sitten ovat sitoutuneet typpiatomiin kaksoissi-10 doksella, R3 esittää vetyatomia, halogeeniatomia, 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, R4 esittää vetyatomia tai halogeeniatomia, R5 esittää halogeeniatomia sillä ehdolla, että R3, R4 ja Rs eivät esitä samanaikaisesti kukin fluoriatomia ja R6 esittää vetyatomia, 1-8 hiiliatomia kä-15 eittävää alkyyliryhmää tai 2-8 hiiliatomia käsittävää asyyliryhmää, keksintö koskee myös niiden additiosuoloja happojen ja emästen kanssa.

Edellä mainittu EP-patentti kuvaa useita menetelmiä kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

20 Yhdelle menetelmistä on tunnusomaista, että kaavan (VI) mukainen yhdiste co2h X Δ jossa X merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen hapon kanssa 30 R3 R4- — C-COOH (VII) 35 jossa R3, R4, R5 merkitsevät samaa kuin edellä, tai se saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen hapon funktionaa- 3 93726 lisen johdannaisen kanssa, jolloin saadaan kaavan (Vili) mukainen yhdiste

O

5 0 X

10 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, ja joka saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa CH3-C0-N^ (IX) 15 jossa Rj' ja R2' merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan (X) mukainen yhdiste 20 /R'l co-ch2-con

iT /R3 r,2 (O

XNH-C0-C—R4 x XP5 25 jossa Rj' , R2', R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, ja joka tehdään rengasrakenteiseksi emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan (IA') mukainen yhdiste

30 OH

; ^CON-R' 9 R,1 R, <V> 35 X ^»5 4 93726 * jossa X, Rj', R2', R3, R4 ja R5 on määritelty kuten edellä ja joka vastaa kaavan (I') mukaista yhdistettä, jossa R6 esittää vetyatomia, yhdiste (IA') saatetaan haluttaessa reagoimaan eetteröivän tai esteröivään aineen kanssa, jol-5 loin saadaan kaavan (Is *) mukainen yhdiste or'6 I R,1 (IB') x jossa X, Ri', R2', R3, R4 ja R5 on määritelty kuten edellä 15 ja R6' merkitsee samaa kuin edellä ja R6' merkitsee samaa kuin R6 edellä, paitsi ei vetyä, kaavan (IA') tai (IB’) mukainen yhdiste saatetaan haluttaessa reagoimaan hapon tai emäksen kanssa suolan muodostamiseksi.

Tämä "entinen menetelmä", kuten myöhemmin osoite-20 taan, ei ole aivan tyydyttävä. Täten on ruvettu tutkimaan uutta tapaa valmistaa yllä kuvattuja kaavan (Σ') mukaisia yhdisteitä.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (D) 25 CO-CH2-CON .f (D) I R ^ R' , /3 XNH-C0-C—R4 30 cf3 SXR5 « jossa R2' merkitsee tiatsolyyliryhmää, R3 merkitsee vety-atomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, R4 35 merkitsee vetyatomia tai halogeeniatomia, ja R5 merkitsee

II

5 93726 halogeeniatomia, dekarbalkoksiloimalla kaavan (C) mukainen yhdiste

O COOR /H

H I / 5 _ C-CH-CON (C)

fY

N-C-C-R^ CF3 U Nr5 10 jossa R2', R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R merkitsee 1-8 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää. Menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste (C) valmistetaan saattamalla kaavan (A) mukainen yhdiste 15 0 0 (A) 20 jossa R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan alkalimetallihydroksidin läsnäollessa kaavan (B) mukaisen yhdisteen kanssa 25 N-C0CH2-COOR (B) 30 jossa Rj' ja R merkitsevät samaa kuin edellä.

* Käytetyissä kaavan (B) mukaisissa yhdisteissä R on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopropyy-liryhmä.

93726 ί 6

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty alkali-metallihydroksidiemäs on tarkoitettu tuottamaan kaavan (B) mukaisen yhdisteen lähtöaineeksi monoanioni, jonka kaava on 5 H. Θ

N-CO-CH-COOR

R2^ 10 joka sitten reagoi kaavan (A) mukaisen yhdisteen kanssa.

Edullinen alkalimetallihydroksidi on natriumhydrok- sidi.

Reaktio suoritetaan edullisesti tetrahydrofuraanis-sa. Voidaan kuitenkin käyttää myös etyyliasetaattia, diok-15 saania, tolueenia, dimetyyliformamidia tai näiden liuottimien seoksia.

Keksinnön kohteena on aivan erityisesti edellä kuvatun mukainen menetelmä, jolle on tunnusomaista, että käytetty emäs on natriumhydroksidi, reaktio suoritetaan 20 tetrahydrofuraanissa ja huoneen lämpötilassa.

Reaktioprosessin kiihdyttämiseksi voi olla edullista käyttää kahta ekvivalenttia emästä.

Keksinnön mukaisen menetelmän parhaissa toteutta-misolosuhteissa dekarbalkoksylilointi suoritetaan kuumen-25 tamalla rikkihapon ja dikloorietikkahapon seoksen läsnäollessa. Reaktio voidaan mvös suorittaa trifluorietikkaha-pon, muurahaishappo-metaanisulfonihapposeoksen läsnäollessa tai vielä etikkahappo-rikkihapposeoksen läsnäollessa noin 100 °C:n lämpötilassa kuumentamalla.

30 Kaavan (C) mukaiset yhdisteet, jotka on saatu kek sinnön mukaisella menetelmällä, ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan (D) mukaiset yhdisteet ovat välituotteita valmistettaessa osa edellä määritellyn kaavan (I *) mukaisista 2-substituoiduista 3-kinoliinikarboksamideista.

7 93726

Kaavan (D) raukaisten yhdisteiden tekeminen rengas-rakenteiseksi, joka suoritetaan emäksen läsnäollessa, ja jota seuraa tarvittaessa esteröinti tai eetteröinti, johtaa itse asiassa edellä tarkoitettuihin kaavan (1') mukai-5 siin yhdisteisiin, joista voidaan lisäksi tehdä suoloja emäksen avulla. Tällaisia reaktioita on kuvattu EP-patent-tijulkaisussa nro 0 040 573.

Siltä kohdin, mikä koskee EP-patentissa 0 040 573 10 käytettyjä ja tässä hakemuksessa valmistettuja yhdisteitä, on olemassa seuraavat erot: - Kaavan (A) mukaiset yhdisteet, tässä hakemuksessa lähtöaineina käytetyt yhdisteet ovat EP-patentin nro 0 040 573 kaavan (VIII) mukaisia yhdisteitä. Substituentit 15 R3, R4, R5 ja X ovat edullisesti samoja kuin EP-patentissa nro 0 040 573.

- Kaavan (A) mukaiset yhdisteet reagoivat kaavan (B) mukaisten yhdisteiden kanssa, jotka ovat erilaisia kuin EP-patentissa nro 0 040 573 käytetyt kaavan (IX) mukaiset yh- 20 disteet.

- Kaavan (D) mukaiset yhdisteet, joita on saatu dekarbalk-oksyloimalla kaavan (C) mukaisia yhdisteitä, ovat EP-patentissa nro 0 040 573 käytetyn menetelmän kaavan (X) mukaisia yhdisteitä.

25 Keksinnön mukaisesti uudella menetelmällä kaavan (D) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tiettyjä etuja, jotka ovat osoittautuneet ratkaiseviksi verrattuna aikaisemmin tunnettuun menetelmään EP-patentissa nro 0 040 573.

30 Nämä edut ovat etenkin seuraavanlaisia:

Entisessä menetelmässä kaavan (VIII) ja (IX) mukaisten yhdisteiden reaktio tapahtuu vahvan emäksen läsnäollessa, joka tekee mahdolliseksi kaavan (IX) mukaisen yh- 93726 ί e disteen anionin muodostumisen, joka sitten reagoi kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa.

Tällainen vahva emäs on etenkin organolitium kuten n-butyylilitium tai litiumamidi kuten litiumdi-isopropyy-5 liamidi. Mutta tämäntapainen reagenssi on siitä hankala, että se on kallis ja sitä paitsi vaatii varovaista käsittelyä. Itse asiassa muodostunut anioni on hyvin reaktiivinen, sen reaktiota kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa pitää hidastaa käyttämällä alhaista lämpötilaa, joka on 10 noin -70 °C. Tämän tapaiset reaktio-olosuhteet ovat vähemmän otollisia siirrettäväksi teolliseen mittakaavaan.

Lisäksi kaavan (IX) mukaisten yhdisteiden tapauksessa, joissa Rx' on vetyatomi, muodostuu dianioni, jonka kaava on 15 CH0-C-N-R' 2 ,| 2 0 Tämän dianionin muodostuminen edellyttää siis suu-20 ria määriä emästä, koska se vaatii kaksi ekvivalenttia kallista reagenssia. Olisi siten mielenkiintoista löytää uusi synteesi, jolla voitaisiin korvata emäs kuten n-butyylilitium halvemmalla, käyttöturvallisuudeltaan paremmalla reagenssilla, jota voitaisiin käyttää pienempiä mää-·· 25 riä ja jota ei tarvitsisi jäähdyttää hyvin alhaisessa läm pötilassa.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä emäs, jota käytetään kaavan (A) mukaisen yhdisteen ja kaavan (B) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa ja jonka avulla muo-30 dostetaan kaavan (B) mukaisen yhdisteen monoanioni, on heikompi emäs kuin entisessä menetelmässä käytetty emäs ja sen käyttö on äärettömän paljon mukavampaa ja halvempaa.

Lisäksi muodostunut monoanioni on paljon vähemmän reaktiivinen kuin anioni, joka muodostuu entisellä mene-35 telmällä.

9 93726 Tämän johdosta kaavan (A) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (B) mukaisen yhdisteen kanssa ei edellytä jäähdyttämistä hyvin alhaisessa lämpötilassa eikä reaktioseok-sen lämmittämistä.

5 Etenkin jäähdytyksen välttäminen on sinänsä tärkeä parannus (helpompi tarkkailu, kustannusten aleneminen) synteesin toteutuksessa.

Kuten edellä on osoitettu, paras emäs on natrium-hydroksidi, jota käytetään huoneen lämpötilassa tetrahyd- 10 rofuraanissa.

EP-patentissa nro 0 040 573 julkaistussa menetelmässä käytettyihin vahvoihin emäksiin verrattuna tämän keksinnön menetelmän mukaisesti emästen ja etenkin nat-riumhydroksidin käytöllä on lisäksi se etu, että sen avul- 15 la päästään haluttuun yhdisteeseen ilman, että välituot teena syntyvä anioni reagoisi bentsoksatsiinin 2-asemassa olevan hiilen kanssa, jolloin syntyy alla olevan kaavan mukainen johdannainen 20

O

?°0R R' if I / CH-C-NC'' 1 ä R,2

X H

25 R5 R4 3 Tätä johdannaista, joka ei voi isomeroitua kaavan (C) mukaiseksi yhdisteeksi ja joka sen vuoksi muodostaa 30 täysin tarpeettoman reaktiosivutuotteen, joka on pakko erottaa reaktioseoksesta, on muodostunut huomattavia määriä, jos käytetään EP-patentin nro 0 040 573 mukaisia vahvoja emäksiä.

Kaavan (C) mukaisen yhdisteen dekarbalkoksylaatio 35 kaavan (D) mukaiseksi yhdisteeksi, mikä suoritetaan kek- i 10 93726 sinnön mukaisessa menetelmässä, ei ollut välttämätön entisessä menetelmässä.

Huolimatta tästä ylimääräisestä vaiheesta on yllättävää todeta, että yhdisteen (D) saanto on suurempi kuin 5 entisellä menetelmällä saatu.

Kuten edellä on osoitettu, kaavan (D) mukaiset yhdisteet ovat välituotteita 2-substituoitujen 3-kinoliini-karboksamidien synteesissä, joita on kuvattu EP-patentis-sa nro 0 040 573.

10 Kaavan (D) mukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää välituotteina muiden 2-substituoitujen 3-kinoliinikarboks-amidien synteesissä, joita on kuvattu BE-patentissä nro 896 941 ja joissa on ketjun 2-asemassa hydroksiryhmä, joka on mahdollisesti esteröity.

15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 2- (dikloor iasetyyliamino) -β-okso-N- (2-tiatsolyyli) - 3- tri fluorimetyylibentseenipropanamidi

Vaihe A: 20 2-[(2,2-dikloori-l-oksoetyyli)amino]-B-okso-a- [ (2-tiatsolyyliamino )karbonyyli] -3- (tr if luor ime tyyli )bentseenietyylipropanoaatti

Sekoitetaan 75 cm3 tetrahydrofuraania ja 2,74 g 55-% natriumhydridiä dispergoituna öljyyn, sitten lisätään ·· 25 +14,5 eC:ssa tipoittain 12,85 g 3-(2-tiatsolyyliamino)-3- oksoetyylipropanoaattia (kuvattu Journal Am. Chem. Soc.

64.2712.3, 1942) ja 250 cm3 tetrahvdrofuraania. Jäähdytetään +5 °C:seen ja tässä lämoötilassa lisätään 17,88 g 2-(dikloorimetyyli)-8-(trifluorimetyyli)-4H-3,1-bentsoksat- 30 sin-4-onia, joka on valmistettu esimerkissä 12 (vaihe A) . EP-patentissa nro 0 040 573, ja 250 cm3 tetrahydrofuraania, sekoitetaan 15 minuuttia, liuos kaadetaan litraan vettä, johon on lisätty 100 cm3 2N HC1, uutetaan eetterillä, saadut orgaaniset uutteet kuivataan, konsentroidaan alenne- 35 tussa paineessa. Saatu jäännös kiteytetään uudestaan eet- 11 93726 teristä, kuivataan sentrifugoimalla, pestään eetterillä, kuivataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan haluttua yhdistettä, joka sulaa 180-182 °C:ssa.

Vaihe B: 5 Dekarbetoksylaatio 2- (diklooriasetyyliamino) -B-okso-N- (2-tiatsolyyli ) - 3- trifluorimetyylibentseenipropanamidin valmistus

Sekoitetaan 5,1 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 25 cm3 puhdasta etikkahappoa ja 0,53 cm3 väkevää rikkihap-10 poa, kuumennetaan 100 °C:ssa 45 minuutin ajan, kunnes kaasunmuodostus lakkaa. Lisätään 80 cm3 vettä saatuun liuokseen, sentrifugoidaan, pestään vedellä, kuivataan alennetussa paineessa 100 °C:ssa, jolloin saadaan 4 g haluttua yhdistettä, joka sulaa noin 216-218 °C:ssa.

15 Esimerkki 2 2- (diklooriasetyyliamino) -B-okso-N- (2-tiatsolyyli) - 3- trifluorimetyylibentseenipropanamidi

Vaihe A; 2- (diklooriasetyyliamino) -B-okso-α- [ (2-tiatsolyyli-20 amino)karbonyyli]-3-(trifluorimetyyli)bentseeni- etyylipropanoaatti

Sekoitetaan 20 °C:ssa 150 g 2-dikloorimetyyli-8-trifluorimetyyli-4H-3,l-bentsoksatsin-4-onia, 120 g 3-(2-tiatsolyyliamino)-3-okso-etyylipropanoaattia, 1,5 1 tetra-25 hydrofuraania, sekoitetaan 30 minuutin ajan, sitten lisä tään pitämällä lämpötila 20 °C:ssa 40 g natriumhydroksidia rakeina. Sekoitusta jatketaan 2 tunnin ajan 20 °C:ssa, kaadetaan sitten seokseen, jossa on 4,5 1 vettä ja 150 cm3 väkevää kloorivetyhappoa, sekoitetaan 0 - +5 °C:ssa 30 mi-30 nuutin ajan, kiteet kuivataan sentrifugoimalla, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 255 g haluttua yhdistettä. Sp = +90 °C.

12 93726

Vaihe B: 2- ( diklooriasetyyliamino) -β-okso-N- (2-tiatsolyyli) - 3- tri fluorimetyylibentseenipropanamidi Sekoitetaan 100 g A-kohdassa saatua yhdistettä 5 180 cm3:iin dikloorietikkahappoa, sekoitetaan 20-25 °C:ssa kunnes aine liukenee, lisätään sitten hitaasti 20-25 °C:ssa 5 cm3 väkevää rikkihappoa. Näin saadaan liuos A. Sekoitetaan 25 °C:ssa 100 cm3 dikloorietikkahappoa ja 5 cm3 väkevää rikkihappoa, nostetaan lämpötila 107 °C:seen ja lisä-10 tään hitaasti inertissä kaasuatmosfäärissä edellä saatu liuos A sekoittaen 105-7 °C:ssa 30 minuutin ajan, jäähdytetään 20 °C:seen ja kaadetaan hitaasti 2 litraan vettä.

Saatua suspensiota sekoitetaan 20 °C:ssa 18 tunnin ajan, kiteet kuivataan sentrifugoimalla, pestään vedellä ja kui-15 vataan. Näin saadaan haluttua yhdistettä, joka on samaa kuin esimerkissä 1 saatu yhdiste.

Esimerkki 3 2- [ (2-kloori-l-okso-3-metyylibutyyli )amino] -β-okso-N-( 2-tiatsolyyli )-3-trif luorimetyylibentseenipro-20 panamidi

Vaihe A: 2- [ (2-kloori-l-okso-3-metyylibutyyli)amino] -β-okso-a- [ (2-tiatsolyyliamino )karbonyyli] -3-trifluorime-tyylibentseenietyylipropanoaatti 25 Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 5,52 g 55-% öljyyn dispergoitua natriumhydridiä ja 173 cm3 tetra-hydrofuraania. Sitten lisätään hitaasti 20 °C:ssa liuos, jossa on 26,22 g 3-(2-tiatsolyyliamino)-3-okso-etyylipro-panoaattia 690 cm3:ssä tetrahydrofuraania, sekoitetaan 10 30 minuuttia, lisätään sitten hitaasti 20 °C:ssa liuos, jossa . on 34,5 g 2-(l-kloori-2-metyylipropyyli)-8-trifluorimetyy- li-4H-3,l-bentsoksatsin-4-onia (valmistettu EP-patentissa nro 0 040 573 kuvatulla menetelmällä) 210 cm3:ssa tetrahydrof uraania. Sekoitetaan 20 °C:ssa 35 minuutin ajan, kaade-35 taan 200 cm3:iin 2N kloorivetyhappoa, uutetaan eetterillä, 13 93726 eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös jauhetaan eetteriin, kuivataan, jolloin saadaan 42,35 g haluttua yhdistettä. Sp = 160 °C. Sitten saadaan toinen erä, 8,2 g haluttua yhdistettä. Sp = 160 °C.

5 Vaihe B: 2- [ (2-kloori-l-okso-3-metyylibutyyli )amino] -B-okso-N-( 2-tiatsolyyli )-3-trif luorimetyylibentseenipro-panamidi

Sekoitetaan 50,4 g vaiheessa A saatua yhdistettä, 10 252 cm3 etikkahappoa ja 5,04 cm3 väkevää rikkihappoa. Saa dun liuoksen lämpötila nostetaan 100 °C:seen 50 minuutin ajaksi, lisätään 2 litraa vettä, sitten 500 cm3 asetonia, sekoitetaan 20 °C:ssa 2 tuntia 30 minuuttia, kaadetaan uudestaan 1 litraan vettä, sekoitetaan 15 minuutin ajan, 15 kuivataan sentrifugoimalla ja muodostuneet kiteet kuivataan. Näin saadaan 35 g haluttua yhdistettä. Sp = 186 °C. Esimerkki 4 2- [ ( 2-kloori-1-oksobutyyli)amino] -S-okso-N-( 2-tiatsolyyli ) - 8-trifluorimetyylibentseenipropanamidi 20 Vaihe A: 2-[(2-kloori-1-oksobutyyli)-amino]-β-okso-a-[ (2-tiatsolyyliamino)karbonyyli]-3-trifluorimetyyli-bentseenietyylipropanoaatti

Sekoitetaan inertissä kaasuatmosfäärissä 3,83 g 25 55-% öljyyn dispergoitua natriumhydridiä 100 cm3:iin tetra- hydrofuraania. Lisätään hitaasti sekoittamalla 20 °C:ssa liuos, jossa on 17,92 g 3-(2-tiatsolyyliamino)-3-oksoetyy-lipropanoaattia 400 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Saatua liuosta sekoitetaan 20 °C:ssa 15 minuuttia, sitten lisä-30 tään liuos, jossa on 24,4 g 2-(1-klooripropyyli)-8-tri-fluorimetyyli-4H-3, l-bentsoksatsin-4-onia (valmistettu BE-patentissa nro 896 941 kuvatulla menetelmällä) 250 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Saatu liuos kaadetaan seokseen, jossa on 1 litra vettä ja 100 cm3 2N kloorivetyhappoa, uutetaan 35 eetterillä, eetterifaasi pestään vedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan eetteriin, muo- 14 93726 dostuneet kiteet kuivataan, jolloin saadaan 34,5 g haluttua yhdistettä. Sp = 170 °C.

Vaihe B: 2- [ (2-kloori-l-oksobutyyli )amino] -B-okso-N- (2-tiat-5 solyyli)-8-trifluorimetyylibentseenipropanamidi

Sekoitetaan vaiheessa A saatu yhdiste 175 cm3:iin etikkahappoa ja lisätään 3,5 cm3 väkevää rikkihappoa. Nostetaan lämpötila 100 °C:een 45 minuutiksi, jäähdytetään, kaadetaan seokseen, jossa on 400 cm3 vettä ja 40 cm3 aseto-10 nia, sekoitetaan 1 tunnin ajan, muodostuneet kiteet kuivataan sentrifugoimalla, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 22,9 g haluttua yhdistettä. Sp = 190 °C.

Esimerkki 5 2-[(2-kloori-l-okso-3,3-dimetyylibutyyli)amino]-B-15 okso-N-( 2-tiatsolyyli )-3-trifluorimetyylibentseeni- propanamidi Vaihe A: 2-[(2-kloori-l-okso-3,3-dimetyylibutyyli)amino]-B-okso-α-[(2-tiatsolyyliamino)karbonyyli]-3-trifluo-20 rimetyylibentseenietyylipropanoaatti

Tehdään samalla tavalla kuin vaiheessa A esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineena 7,7 g 3-(2-tiatsolyyliami-no)-3-okso-etyylipropanoaattia ja 10,55 g 2-(l-kloori-2,2-dimetyylipropyyli )-8-trif luorimetyyli-4H-3,1-bentsoksat-25 sin-4-onia (valmistettu EP-patentissa nro 0 040 573 kuvatulla menetelmällä). Näin saadaan 15,6 g haluttua yhdistettä. Sp = 180 °C.

Vaihe B: 2-[(2-kloori-l-okso-3,3-dimetyylibutyyli)amino]-30 β-okso-N- (2-tiatsolyyli) -3-trif luorimetyylibentsee- . nipropanamidi

Tehdään samalla tavalla kuin vaiheessa B esimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineena 15 g vaiheessa A saatua yhdistettä ja seosta, jossa on 70 cm3 etikkahappoa ja 1,4 cm 35 väkevää rikkihappoa. Näin saadaan 9,9 g haluttua yhdistettä. Sp = 206 °C.

Claims (11)

15 93726

1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava (D)

5 H ___CO-CH0-CON -f r ιΓ R ^κ·2 <D» U<. JX. / 3 XNH-CO-C—R4

10 CF3 X*5 jossa R2' merkitsee tiatsolyyliryhmää, R3 merkitsee vety-atomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, R4 15 merkitsee vetyatomia tai halogeeniatomia, ja R5 merkitsee halogeeniatomia, dekarbalkoksiloimalla kaavan (C) mukainen yhdiste O COOR H I / 20 (O l| 2 N-C-C — R3 CF3 I II Nr< HO K5 25 jossa R2’, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, ja R merkitsee 1-8 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, tunnettu siitä, että yhdiste (C) valmistetaan saattamalla kaavan (A) mukainen yhdiste

30 S o I ] yR3 7^-n^c^r4 CF3 \ r5 35 16 93726 f jossa R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan alkalimetallihydroksidin läsnäollessa kaavan (B) mukaisen yhdisteen kanssa 5 "" N - COCH2 - COOR (B) R2'' jossa R2' ja R merkitsevät samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että käytetty alkalimetallihydroksidi on natriumhydroksidi.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan tetrahydro- 15 furaanissa huoneen lämpötilassa.

4. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dekarbalkoksilointi suoritetaan kuumentamalla rikkihapon ja dikloorietikkahapon seoksessa tai rikkihapon ja etikkahapon seoksessa.

5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (B) mukaista yhdistettä, jossa R merkitsee metyyli-, etyyli-, n-propyyli- tai isopropyyliryhmää.

6. Kaavan (C) mukainen yhdiste, • 25 O COOR .H Il I / .. C-CH-CON (C) 1^ R’2

30 CF3 Ml ^R4 H 0 K5 jossa R merkitsee 1-8 hiiliatomia käsittävää alkyyliryh-mää, R2' merkitsee tiatsolyyliryhmää, R3 merkitsee vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia käsittävää alkyyliryhmää, R4 mer-35 kitsee vetyatomia tai halogeeniatomia, ja R5 merkitsee ha-logeeniatomia. 17 93726