HU190879B - Process for producing propionimides with thiazolyl- or pyridyl-sobstituents on the nitrogen - Google Patents
Process for producing propionimides with thiazolyl- or pyridyl-sobstituents on the nitrogen Download PDFInfo
- Publication number
- HU190879B HU190879B HU843838A HU383884A HU190879B HU 190879 B HU190879 B HU 190879B HU 843838 A HU843838 A HU 843838A HU 383884 A HU383884 A HU 383884A HU 190879 B HU190879 B HU 190879B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- alkyl
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title abstract 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- WBTCPVUCKKBWBS-UHFFFAOYSA-N azetidine-2,4-dione Chemical class O=C1CC(=O)N1 WBTCPVUCKKBWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- -1 4,5-dihydrothiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 9
- HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 HXUIDZOMTRMIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWKHZSAOWEWKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxo-3-(1,3-thiazol-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NC1=NC=CS1 FIWKHZSAOWEWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGGTCZOMXWBAY-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloro-2-methylpropyl)-8-(trifluoromethyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(C(Cl)C(C)C)=NC2=C1C(F)(F)F KTGGTCZOMXWBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEYLABQMVVUPV-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)-8-(trifluoromethyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound N1=C(C(Cl)Cl)OC(=O)C2=C1C(C(F)(F)F)=CC=C2 LMEYLABQMVVUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás a (D) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben X jelentése 5, 6, 7 vagy 8-heIyzetben lévő halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
RJ jelentése hidrogénatom,
Rl jelentése tiazolil- vagy piridinil-csoport.
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
Rs jelentése halogénatom, oly módon, hogy egy (A) általánosképletű vegyületet egy (B) általános képletű vegyülettel - mely képletben RJ és Rí jelentése a fentiekben megadott. R jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport - reagáltatnak egy bázis jelenlétében.
majd a kapott (C) általános képletű vegyületet savas közegben dekarboxilezik.
A találmány szerinti vegyületek tumorgátló hatású, 2-es helyzetben szubsztituált-3-kinoIin-karboxamidok prekurzoraiként használhatók fel.
Ϊ
x
190.879
A találmány tárgya új eljárás a tumorgátló hatású 2-es helyzetben szubsztituált-3-kinolin-karboxami- í dók prekurzorainak előállítására.
A 0 040 573 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés olyan (I)' általános képletű vegyületeket, valamint savakkal és bázisokkal alkotott sóit írja le, mely képletben
X jelentése 5, 6, 7 vagy 8-helyzetben lévő hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport, trifluor-metilcsoport, trifluor-metiltio-csoport vagy trifluor-metoxi-csoport.
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több alábbi csoporttal szubsztituált tiazolil-, 4,5-dihidrotiazolil-, piridinil-, oxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, pirimidil-, tetrazolil-, tienil-. benzotiazolil- vagy fenilcsoport ;
a) halogénatom,
b) adott esetben amino-, 1-3 szénatomos alkil-amino-, vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkil-csoport,
c) fenil-csoport,
d) 1-4 szénatomos alkoxi-csoport,
e) hidroxi-csoport,
f) trifluor-metil-csoport,
g) nitro-csoport.
vagy Rj és Rj a nitrogénatommal együttesen az Rj definíciójában említett telített vagy telítetlen gyűrűt képez,
R, jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy
1-4 szénatomos alkil-csoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R5 jelentése halogénatom.
azzal a feltétellel, hogy R,, R4 és R5 jelentése fluoratom egyidejűleg nem lehet.
Ró jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-csoport, 2-8 szénatomos acil-csoport.
A fenti szabadalmi leírás számos olyan eljárást ismertet, amely révén az (I)’ általános képletű vegyületek elöállithatók.
Az egyik eljárás szerint egy (VI) általános képletű vegyűletet - mely képletben X jelentése a fentiekben megadott - egy (VII) általános képletű savval - mely képletben R3, R„, R5 jelentése a fentiekben megadott - vagy annak funkciós származékával reagáltatnak, a kapott (VIII) általános képletű vegyűletet - mely képletben X, R3, R4és R5 jelentése a fentiekben megadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel - mely képletben Rj és Rj jelentése a fentiekben megadott reagáltatják, a kapott (X) általános képletű vegyűletet - mely képletben Rj, Rj, R., R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott - egy bázis jelenlétében ciklizálják. A kapott (IA)’ általános képletű vegyület képletében X, Rj, Rj, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott, és az (IA)’ általános képletű vegyület olyan (I)’ általános képletű vegyületnek felel meg, mely képletében R6 jelentése hidrogénatom, az (1) általános képletű vegyűletet éterezve vagy észterezve egy (1B)‘ általános képletű vegyűletet kapnak, mely képletben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott, azzal a feltétellel, hogy Rh jelentése hidrogénatom nem lehet, az (IA)‘ vagy (IB)‘ általános képletű vegyűletet savval vagy bázissal reagáltatva a sót állítják elő.
Ez a korábbi eljárás több, a későbbiekben részletezett szempontból nem kielégítő, ezért új eljárást dolgoztunk ki az (I)' általános képletű vegyületek előállítására.
A jelen találmány szerint a prekurzor (D) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, melyek képletében X jelentése 5,6,7 vagy 8 helyzetben lévő halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
Rj jelentése hidrogénatom,
Rj jelentése tiazolil- vagy piridinil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R- jelentése halogénatom. Ezek a (X) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportját alkotják. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (A) általános képletű vegyűletet - mely képletben X, R,, R4 és R5 jelentése a fentiekben megadott - egy (B) általános képletű vegyülettel - mely képletben Rj és Rj jelentése a fentiekben megadott, R jelentése 1-8 szénatomos alkil-csoport - reagáltatunk egy bázis jelenlétében, majd a kapott (C) általános képletű vegyűletet - mely képletben X, R, Rj, Rj, R,,R, és Rs jelentése a fentiekben megadott - savas közegben dekarbalkoxilezzük.
A (B) általános képletű vegyületben R jelentése előnyösen metil-, etil-, η-propil-, vagy izopropil-csoport, Rj jelentése hidrogénatom és Rj jelentése előnyösen tiazolil-csoport.
Az eljárás első lépésében a bázist a (B)’ általános képletű monoanion kialakításához használjuk, mely azután az (A) általános képletű vegyülettel reagál.
A bázis alkalmazása csak monoanion képződéséhez vezet (még úgy is, hogy a [B] általános képletű vegyületben Rj jelentése hidrogénatom).
A (B)’ monoanion képzéséhez használható bázisok közül előnyösek az alkálifém-hidroxidok, különösen előnyös a nátrium-hidroxid. De e célból nátrium- vagy kálium-hidridet, alkálifém-alkoholátokat is használhatunk, például nátrium-metilátot, káliumbutílátot, vagy magnézium-etilátot, de amidokat, például kálium- vagy nátrium-amidot is alkalmazhatunk.
A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban hajthatjuk végre. Azonban etil-acetátot, dioxánt, toluolt, dimetil-formamidot vagy ezeknek az oldószereknek az elegyét is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen bázisként nátrium-hidroxid, oldószerként tetrahidrofurán jelenlétében hajtjuk végre szobahőmérsékleten.
Előnyös, ha a bázisból két ekvivalensnyit alkalmazunk, mivel ez a reakciót meggyorsítja.
A második reakcíólépés végrehajtásakor a dekarbalkoxilezést előnyösen kénsav és diklór-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre, miközben a reakcióelegyet melegítjük. A reakciót trifluor-ecetsav vagy hangya-23
190.879 sav és metánszulfonsav elegyének jelenlétében is végrehajthatjuk úgy. hogy a reakcióelegyet kb. 100 °C-ra melegítjük.
A találmány szerinti eljárással nyert (C) általános képletű vegyületek új vegyületek.
A (D) általános képletű vegyületek a korábbiakban leírt (I)' általános képletű. 2-szubsztituált-3-kinolin-karboxamid-származékok intermedierjei.
A (D) általános képletű vegyületeket egy bázis jelenlétében ciklizálva, majd adott esetben észterezve vagy éterezve az (I)' általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeket kívánt esetben egy bázissal sóvá alakíthatunk. Ilyen reakciókat a 0 040 573 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés ír le.
A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek az alábbiakban különböznek a 0 040 573 számú közzétett európai szabadalmi bejelentéstől:
Az (A) általános képletű vegyületek a fenti európai bejelentés (Vili) általános képletű vegyületének felelnek meg. R„ R. és Rs valamint X jelentései a fenti szabadalmi bejelentésben megadottak közül az előnyösekkel egyeznek meg.
Az (A) vegyületekkel reagáló (B) általános képletű vegyületek nem azonosak a 0 040 573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés (IX) általános képletű vegyületeivel.
A (C) általános képletű vegyületek dekarbalkoxílezésével kapott (D) általános képletű vegyületek azonosak a 0 040 573 közzétételi számú szabadalmi bejelentés (X) általános képletű vegyületeivel, illetve azok előnyös képviselői.
A jelen találmány szerinti eljárás a (D) általános képletű vegyületek előállítására számos előnnyel rendelkezik a 0040573 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban leírt eljárással szemben.
- A régi eljárás során a (VIII) általános képletű vegyület és a (IX) általános képletű vegyület reakcióját egy erős bázis jelenlétében hajtották végre, amely a (IX) általános képletű vegyületből való anionképzést elősegítette. Ez az anion reagált azután a (VIII) általános képletű vegyülettel.
Erős bázisként egy szerves lítium-vegyületet, például n-butil-lítiumot vagy egy lítium-amidot, például diizopropil-lítium-amidot alkalmazhatunk. Az ilyen típusú reagensek egyrészt drágák, másrészt a kezelésük körültekintést igényel. A kapott anion nagyon reaktív, a (VIII) általános képletű vegyülettel való reakcióját -70 °C hőmérséklet alatt kell végrehajtani. Az ilyen alacsony hőmérséklet következtében ez a reakció nem alkalmas a termék nagyüzemi méretekben való előállítására.
Ezenkívül az olyan (IX) általános képletű vegyületek alkalmazása során, melyek általános képletében Rj jelentése hidrogénatom, egy (B)” általános képletű dianion képződik. Ennek a dianionnak az előállítása nagy mennyiségű bázist igényel, mivel a képződéséhez a drága reagensből 2 ekvivalensnyi szükséges. Ezért érdekünkben állt, hogy egy olyan új szintézisutat találjunk, melyben az n-butil-lítiumnál kevésbé erős bázis alkalmazása lehetséges, ezáltal a bázisból kevesebb mennyiséget kell felhasználnunk, a hőmérsékletet nem kell alacsony értéken tartanunk és a reakció kivitelezésének biztonsága is megnő.
A találmány szerinti eljárás során a (B) általános képletű vegyületből a (B)' általános képletű anion előállításához szükséges bázis kevésbé erős, mint a régi eljárásban használatos, alkalmazása kényelmesebb és olcsóbb. Az első reakciólépés során képződő monoanion ezenkívül még sokkal kevésbé reaktívabb, mint a régi eljárás során képződött anion.
Ennek következtében az (A) és (B) általános képletű vegyület reakcióját nem szükséges alacsony hőmérsékleten végeznünk, ^illetve a reakcióközeget nem kell melegítenünk.
Az, hogy a reakcióelegyet nem kell hűteni, önma^ gában is egy lényeges javítást jelent, mivel a reakció lefolyását könnyebb ellenőrizni, a költségek csökkennek, stb.
Mint azt már a fentiekben említettük, a reakciót előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy bázisként nátrium-hidroxidot, oldószerként tetrahidrofuránt, és reakció-hőmérsékletként szobahőmérsékletet alkalmazunk.
A 0 040 573 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett bázisokkal szemben a jelen Találmány szerinti bázisok, különösen a nátrium-hidroxid további előnye az, hogy a (XI) általános képletű vegyületek képződését elkerülve a kívánt terméket állíthatjuk elő.
A (XI) általános képletű vegyület nem izomerizálhátó a C) általános képletű vegyületté és emiatt teljesen értéktelen melléktermék, amelyet a reakcióclegyből el kell távolítani (a 0 040 573 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés szerinti eljárás során nagy mennyiségben képződik e melléktermék).
A régi eljárásban nem volt olyan lépés, mely szerint egy vegyületet (D) általános képletű vegyületté kellett volna dekarbalkoxilezni.
Azonban meglepően azt találtuk, hogy annak ellenére, hogy az új eljárás még egy további lépést is tartalmaz, a (D) általános képletű vegyület kitermelése jobb, mint a régi eljárás esetén.
Mint azt már említettük, a (D) általános képletű vegyületek a 0040573 közzétételi számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (I)’ általános képletű vegyületek intermedierjei.
A (D) általános képletű vegyületeket más, a 2-es helyzetben szubsztituált kinolin-3-il-származékok intermedierjeiként is felhasználhatjuk, mint azt a 896 941 sz. belga szabadalmi leírás ismerteti.
A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
2’-(diklór-acetil-amino)f-oxo-N-(2-tiazolil)-3'(irifluor-metilj-d-fenil-propionamid előállítása
A) tépés
2'-j (2,2-diklór-I-oxc-etil)ammol^-oxo-al{2-tiazolil-amino)-karbonilj-3'-(trifluor-metil)-ő-fenilpropionsav-etilészter előállítása ml tetrahidrofuránt és 2,74 g nátrium-hidridet keverünk össze, majd a diszperzióhoz 14-15 °C hőmérsékleten cseppenként 12,85 g etil-3-(2-tiazolilamino)-3-oxo-propionátot és 250 ml tetrahidrofuránt adunk (Journal Am. Chem. Soc. 64, 2713.3, 1942). Az oldatot 5 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten a 0 040 573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés 12/a példájában leírt módon előállított 17,88 g 2-(diklór-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzox3
190.879 azin-4-ont és 250 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. 15 perces kevertetés után az oldatot 100 ml 2N sósavat tartalmazó 11 vízbe öntjük, majdéterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot éterből kristályosítjuk, elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. 22 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 180-182 °C.
B) lépés (dekarbetoxilezés)
2’-ldiklór-acetil-aminoj-fi-oxo-N-(2-tiazolil)-3'ltrifluor-meiil)-ft-fenil-propionamid előállítása
5,1 g az A) lépésben kapott terméket, 25 ml tiszta ecetsavat és 0,53 ml konc. kénsavat összekeverünk, és 45 percen keresztül 100 °C-on tartjuk, amíg a gázfejlődés meg nem szűnik. A kapott elegyhez 80 ml vizet adunk, majd a kapott terméket elválasztjuk, vízzel mossuk, vákuumban 100°C-on megszárítjuk, így 4gcím szerinti terméket kapunk. Op.: 216-218°C.
2. példa
2'-(diklór-acetil-iimino)-fi-oxo-N-(2-tiazulil)-3'(trifluor-metil)-(l-fenil-propionamid előállítása
A) lépés
2’-/<2,2-diklór-l-()xo-etil)-(imÍ!iol-jl-oxo-a-l(2-tiazolil-amiiio)-k(irbonil/-3'-(trifhior-metil)-P-fenilpropionsav- etilészter előállítása °C hőmérsékleten 150 g 2-diklórmetil-8-trifluormetil-4H-3,l-benzoxazin-4-ont, 120 g 3-(2-tiazolamino)-3-oxo-etil-propionátot, 1,5 1 tetrahidrofuránt keverünk össze és 30 percen keresztül kcvcrtctünk, majd a 20 °C hőmérsékletet fenntartva 40 g nátriumhidroxidot adunk hozzá pelletek formájában. Az oldatot 20 °C hőmérsékleten 2 órán keresztül kevertetjük, majd 4,5 1 víz és 150 ml cc. sósav elegyébe öntjük, majd ezt az oldatot 0-5 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül kevertetjük. A képződött kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 255 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 90 °C.
B) lépés
2’-(diklór-acetil-amiiio)f-oxo-N-(2-tiazolil)-3'(trifliior-metilj-P-fenil-propionamid előállítása
Az A) lépésben kapott termék 100 g-ját 180 ml diklór-ecetsavval keverjük össze, 20-25 °C hőmérsékleten feloldjuk a szilárd anyagot, majd 20-25 °C-on 5 ml konc. kénsavat adunk hozzá lassan. így egy „A oldatot kapunk.
100 ml diklór-ecetsavat és 5 ml konc. kénsavat összekeverünk, 107 °C hőmérsékletre melegítjük, majd inért gázatmoszférában a fentiek szerint előállított „A” oldatot adjuk hozzá, és a 105-107 °C-os hőmérsékletet 30 percen keresztül fenntartjuk. Ezután a reakcióelegyet 20 “C-ra hűtjük, és lassan 2 1 vízbe öntjük. A kapott szuszpenziót 20 °C-on 18 órán keresztül kevertetjük, a kivált kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott termék azonos az 1. példa végtermékével.
3. példa
2'-[(2-klőr-l-oxo-3-metil-butil)-aminol-P-oxo-N(2-tiazolil )-3'-( triflnor-metil Ι-β-fenil-propionainid előállítása
A) lépés
2'-jí2-klőr-l-oxo-3-metil-butil)-amiiiol-fl-oxo-a[(2-tiazolil-amiiw)-karb(>iiil]-3'-(triflu(>r-metil)-fi-feitil-propionsav-etilészter előállítása
Inért gázatmoszférában 5,52 g nátrium-hidridet diszpergáltunk 173 ml tetrahidrofuránban.
690 ml tetrahidrofuránban oldott 26,22 g etil-3-(2tiazolil-amino)-3-oxo-propionátot adunk 20 °C hőmérsékleten ehhez a diszperzióhoz. 10 perces kevertetés után 210 ml tetrahidrofuránban oldott 34,5 g 2(I-klór-2-metiI-propil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ont (melyet a 0040573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő) adtunk az oldathoz lassan 20 °C-on. 35 perces kevertetés után az egész elegyet 200 ml 2N sósavhoz öntöttük és éterrel extraháltuk. Az éteres fázist vízzel mostuk, szárítottuk, így 42,35 gcím szerinti terméket kaptunk. Op.: 160 °C. Másodszori extrakció után 8,2 gcím szerinti terméket kaptunk. Op.: 160 °C.
B) lépés
2'-[í2-klőr-l-oxo-3-metil-biitil)-aininol-ft-oxo-N<2-tiazolil)-3'-ítrifluor-inetil) -β-fenil-propionamid előállítása
Az A) lépésben kapott termék 50,4 g-ját, 252 ml ecetsavat és 5,04 ml koncentrált kénsavat összekevertünk. A kapott oldatot 100°C-on tartottuk 50 percen keresztül, majd 21 vizet, ezután 50 ml acetont adtunk hozzá, és az elegyet 20 °C-on tartottuk 2,5 órán keresztül kevertetés közben. Ezután még 1 Ívizet adtunk hozzá, 15 percig kevertettük az oldatot, majd a kivált kristályokat leszűrtük és megszárítottuk. 35 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 186 °C.
4. példa
2’-l(2-klór-I-oxo-buiil)-aminoJ-0-oxo-N-(2-tiazoIil)-3'-(tiiflnor-metil)-/i-feiüI-propioiiamid előállítása
A) lépés
Etil-2'-l(2-k1ór-l-oxo-biitil)-amino]-P-oxo-(j.-j(2tia:olil-amÍHo)-karbonilj-3'-(trifluor-metil)-fi-fenilpropionát előállítása
3,83 g nátrium-hidridből 55%-os olajos diszperziót készítettünk és inért gázatmoszférában 100 ml tetrahidrofuránt adtunk hozzá. 17,92 g etil-3-(2-tiazolilamino)-3-oxo-propionát és 400 ml tetrahidrofurán oldatát adtuk ezután hozzá 20 °C hőmérsékleten kevertetés közben. Az így kapott oldatot 20 °C-on 15 . percig kevertük, majd 24,4 g 2-(l-klór-propil)-8-(trifluor-metil)-4H-3,l-benzoxanin-4-on (melyet a 896 941 sz. belga szabadalmi leírás alapján állítottunk elő) 250 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adtuk hozzá. Az elegyet egy 1 víz és 100 ml 2N sósav elegyébe öntöttük és éterrel extraháltuk. Az éteres fázist vízzel mostuk, szárítottuk és az oldószert lehajtottuk. A maradékot éterrel eldörzsöltük, a kapott kristályokat megszárítottuk. 34,5 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 170 °C.
B) lépés
2’-l<2-klőr-I-nxo-butil)-amino]-fi-oxo-N-(2-tiazolilp3'-(trifluor-ineti!)-ll-fenil-prapionamid előállítása
Az A) lépésben kapott terméket 175 ml ecetsavval kevertük el és 3,5 ml koncentrált kénsavat adtunk
190.879 hozzá. Az elegyet ezután 100°C-on tartottuk 45 percen keresztül, majd lehűtöttük, és 400 ml víz és 40 ml aceton elegyéhez öntöttük. Egy órás kevertetés után a képződött kristályokat elválasztottuk, vízzel mostuk és szárítottuk. 22,9 g cím szerinti terméket kap- 5 tunk.Op.: 190 °C.
5) példa
2'-[(2-klór-l-oxo-3,3-dimetil-bitril)-amino/-p-oxoN -(2-tiazolil )-3'-(trifluor-metil )-f-fenil-propionatnid 10 előállítása
A) lépés
2'-l(2-klór-/-oxo-3.3-dimetil-butil)-aminol-B-oxon-j(2-tiazolil-amino)-karbonilj-3'-(trifhior-meiil)-Pfeml-proptonsav-etilészter előállítása
A 4. példa A) lépése szerint eljárva kiindulási anyagként 7,7 g 3-(2-tiazolil-amino)-3-oxo-etil-propionátot és 10,55 g 2-( 1 -klór-2,2-dimetil-propil)-8(trifluor-metil)-4EI-3,l-benzoxazin-4-ont (melyet a 0 040 573 közzétételi számú európai szabadalmi bejelentés szerint állítottunk elő) használva 15,6 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 180°C.
B) lépés
2'-[(2-kIór-l-oxo-3,3-dimetil-butil)-amino]^-oxoN-(2-tia zolil )-3'-(trifhtor-metilj-f-fenil-propionamid előállítása
A 4. példa B) lépése szerint eljárva, kiindulási anyagként az A) lépésben előállított anyag 14 g-ját, ml ecetsavat és 1,4 ml koncentrált kénsavat használva 9,9 g cím szerinti terméket kaptunk. Op.: 206 °C.
6. példa
2'-l((liklór-aceti!)-amino/-fi-oxo-N-(4-piridmil)-3'(trifluor-metil)f-feiiil-propionamicl előállítása
A) lépés (1,I-dimetil-etil)-2 ’/ í -diklór-acetiD-aminol-β-οχοa-[4-piridiniI-amiii(>-karbo>iill-3'-(trifli<or-metil)-Pfenil-propionát (l,l-dimetil-etil)-3-oxo-3-(4-piridinil-amino)-propionát 5 g-ját szobahőmérsékleten cseppenként 100 cm' tetrahidrofuránba adjuk. A fenti vegyületet a 4 252 722 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás alapján állítottuk elő 33,4 g malonsavmono-(l,l-dimetil-etil)-észter-kálium-sóból, metilén-kloridban, 22 g 4-amino-piridin sósavas sójával diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 0,92 g nátriumhidridet tartalmazó 25 cm' tetrahidrofurán-oldatban.
Fehér csapadék kiválását és hidrogénfejlődést figyelhetünk meg, amely a hozzáadás időtartama alatt fokozódik. Ezután 60 cm’ tetrahidrofuránban oldott 6,3 g 2-(diklór-metil)-8-(trifluor-metil)-4H-3-1 -benzoxazin-4-ont adunk a reakcióelegvhez.
Ekkor a fehér csapadék fokozatosan feloldódik, a tiszta oldatot 30 percig keverjük, majd 300 cm·' vízben oldott 30 cm3 sósavba öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárít juk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott anyagot éterrel eldörzsöljük, így 6,3 g kívánt terméket kapunk, mely 153 °C-on olvad.
B) lépés
2'-[(diklór-acetil)-amiiu>l-fi-oxo-N-(4-piridinib-3'ítrifluor-metiD-jl-fenil-propionamid
5.1 g A) lépésben kapott terméket és 25 cm’ trifluor-ecetsavat 1.5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, ezalatt az első 15 percben gázfejlődés indul meg.
A kapott anyagot szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. 5 g kívánt terméket kapunk, mely 156°C-on olvad.
Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
1. Eljárás a (D) általános képletü vegyületek előállítására, mely képletben
X jelentése 5,6,7 vagy 8 helyzetben lévő halógénatom vagy trifluor-metil-csoport,
Rj jelentése hidrogénatom,
25 Rj jelentése tiazolil-vagy piridinil-csoport,
R. jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom,
R5 jelentése halogénatom,
30 azzal jellemezve, hogy egy (A) általános képletü vegyületet - mely képletben R;-R5 és X jelentése a fentiekben megadott - egy (B) általános képletü vegyülettel - mely képletben RJ és RJ jelentése a fentiekben megadott, R jelentése 1-8 szénatomos alkil-cso35 port - reagáltatunk egy bázis jelenlétében, majd a kapott (C) általános képletü vegyületet mely képletben R3-Rs, X. RJ, RJ és R jelentése a fentiekben megadott-savas közegben dekarboxilezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez40 ve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy az eljárást tetrahidrofurán-oldószerben, szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti elj’á45 rás, azzal jellemezve, hogy a dekarboxilezést kénsav és diklór-ecetsav vagv kénsav és ecetsav elegyében, melegítéssel hajtjuk végre.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
50 olyan ( B) általános képletü vegyületet alkalmazunk, mely képletben RJ és RJ jelentése az 1. igénypontban megadott, R jelentése metil-, etil-, η-propil-, vagy izopropil-csoport.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljá55 rás, azzal jellemezve, hogy olyan (B) általános képletü vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, mely képletben RJ jelentése hidrogénatom és RJ jelentése tiazolilcsoport, R jelentése az 1. igénypontban megadott.
4 db rajz
-5190.879
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 277/46;
C 07 D 213/75
-6190.879
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 277/46;
C 07 D 213/75
CH -CO-N (IX) (X)
C0N-R\ I 2
-7190.879
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 277/46;
C 07 D 213/75
-8190.879
Nemzetközi osztályozás: C 07 D 277/46;
C 07 D 213/75
R’
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8316699A FR2553769B1 (fr) | 1983-10-20 | 1983-10-20 | Nouveau procede de preparation de derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37921A HUT37921A (en) | 1986-03-28 |
| HU190879B true HU190879B (en) | 1986-11-28 |
Family
ID=9293338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843838A HU190879B (en) | 1983-10-20 | 1984-10-12 | Process for producing propionimides with thiazolyl- or pyridyl-sobstituents on the nitrogen |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687857A (hu) |
| EP (1) | EP0141713B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60109552A (hu) |
| AT (1) | ATE53208T1 (hu) |
| CA (1) | CA1228074A (hu) |
| DE (1) | DE3482386D1 (hu) |
| ES (1) | ES8506281A1 (hu) |
| FI (1) | FI93726C (hu) |
| FR (1) | FR2553769B1 (hu) |
| HU (1) | HU190879B (hu) |
| PT (1) | PT79383B (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5100997A (en) * | 1990-05-29 | 1992-03-31 | Olin Corporation | Preparation of elastomers using high molecular weight polyols or polyamines, said polyols prepared using a double metal cyanide complex catalyst |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3798227A (en) * | 1966-06-15 | 1974-03-19 | Sterling Drug Inc | Process of cyclizing alkylidene substituted aminomethylenemalonates |
| US4154756A (en) * | 1977-12-15 | 1979-05-15 | American Cyanamid Company | 2-Substituted-4'-(monoalkylamino)-acetophenones |
| FR2482596A1 (fr) * | 1980-05-19 | 1981-11-20 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
| FR2530633A1 (fr) * | 1982-06-03 | 1984-01-27 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant |
-
1983
- 1983-10-20 FR FR8316699A patent/FR2553769B1/fr not_active Expired
-
1984
- 1984-10-12 HU HU843838A patent/HU190879B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-10-12 US US06/660,414 patent/US4687857A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-16 AT AT84402074T patent/ATE53208T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-10-16 EP EP84402074A patent/EP0141713B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1984-10-16 DE DE8484402074T patent/DE3482386D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-10-16 JP JP59215312A patent/JPS60109552A/ja active Granted
- 1984-10-19 FI FI844131A patent/FI93726C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-10-19 ES ES536903A patent/ES8506281A1/es not_active Expired
- 1984-10-19 PT PT79383A patent/PT79383B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-10-19 CA CA000465910A patent/CA1228074A/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI93726C (fi) | 1995-05-26 |
| EP0141713B1 (fr) | 1990-05-30 |
| HUT37921A (en) | 1986-03-28 |
| ES536903A0 (es) | 1985-07-01 |
| PT79383A (fr) | 1984-11-01 |
| CA1228074A (fr) | 1987-10-13 |
| ES8506281A1 (es) | 1985-07-01 |
| FR2553769A1 (fr) | 1985-04-26 |
| PT79383B (fr) | 1986-11-14 |
| FI93726B (fi) | 1995-02-15 |
| EP0141713A1 (fr) | 1985-05-15 |
| FI844131A0 (fi) | 1984-10-19 |
| ATE53208T1 (de) | 1990-06-15 |
| JPH0475907B2 (hu) | 1992-12-02 |
| FI844131L (fi) | 1985-04-21 |
| DE3482386D1 (de) | 1990-07-05 |
| US4687857A (en) | 1987-08-18 |
| FR2553769B1 (fr) | 1986-03-14 |
| JPS60109552A (ja) | 1985-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR880001426B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| NZ204386A (en) | Intermediates in preparation of 1-sulpho-2-oxoazetidines | |
| JP2944474B2 (ja) | Ｎ−９置換グアニン化合物の調製 | |
| JPS63310865A (ja) | ３−シアノ−４−アリール−ピロール類の製造方法 | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| HU195957B (en) | Process for preparing betq-hydroxy-butyric acid ester derivatives | |
| HU190879B (en) | Process for producing propionimides with thiazolyl- or pyridyl-sobstituents on the nitrogen | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| EP0105763A1 (en) | Indole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| EP0388620A1 (en) | Process for the preparation of o-carboxypyridyl- and o-carboxyquinolylimidazolinones | |
| JPS6355512B2 (hu) | ||
| US4083850A (en) | 3-Substituted-2(1H)pyridon-6-carboxylic acids and process for preparation of same | |
| HU194560B (en) | Process for producing alkali salt of /3s/-3-square bracket opened-figure bracket opened-/2-protected amino-4-thiazolyl/-acetyl-figure bracket closed -amino-square bracket closed-4-alkyl-2-oxo-1-azetidinyl-sulfonic acid | |
| JP3481963B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物の製造方法 | |
| KR880002089B1 (ko) | 1-옥사데티아-세펨유도체의 제조방법 | |
| KR100208297B1 (ko) | 신규한 세펨 유도체의 제조방법 | |
| US4459415A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| KR860001025B1 (ko) | 3-인돌아세토 히드록사믹산 유도체의 제조방법 | |
| US3484452A (en) | 3-amino-4-phenyl-1,2,5-thiadiazole | |
| CA1305718C (en) | Alpha-acyloxyketone derivatives | |
| KR910003154B1 (ko) | 트리아졸로피라지논 유도체 및 그의 제조방법 | |
| KR880001760B1 (ko) | 세팔로스포린 제조용 중간체의 제조방법 | |
| JPH0641066A (ja) | ピロール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |