CN102558273A - 氟替卡松糠酸酯的制备方法 - Google Patents

氟替卡松糠酸酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氟替卡松糠酸酯(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制备方法。采用化合物Ⅲ与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标产物Ⅰ，从而避免了现有方法需经过化合物Ⅳ的制备过程，使工艺简单化，避免了由于制备Ⅳ而导致产生更多的杂质，提高了产品质量。本发明的方法操作简便，反应条件温和，产品纯度高，HPLC检测纯度达到98％，宜于规模型工业化生产。

Description

氟替卡松糠酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物合成方法。具体涉及氟替卡松衍生物的制备方法，尤其涉及氟替卡松糠酸酯的制备方法。
背景技术：
众所周知糖皮质激素具有抗炎特性，已广泛用于治疗炎性疾病或如哮喘和鼻炎的疾病。例如，美国专利4335121公开了氟替卡松丙酸酯及其衍生物。WO2002/012265提供了一个新的氟替卡松衍生物，即氟替卡松糠酸酯，其结构如式Ⅰ：
Figure BSA00000386073200011
式I化合物的化学名为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯。该化合物与氟替卡松丙酸酯均为英国葛兰素公司研发。基于目前的临床研究，化合物I对其有效的疾病包括皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括过敏引起的哮喘反应)、鼻炎(包括枯草热)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、间质性肺部疾病和纤维变性；炎性肠疾病如溃疡炎和节段性回肠炎；及免疫性疾病如风湿性关节炎。该化合物也可用于治疗结膜和结膜炎。
目前对于化合物Ⅰ的制备主要有如下几种方法：
WO2002/012265提供了下列多种制备方法：
方法一：
通过化合物Ⅳ与氟溴甲烷或氟氯甲烷反应得到目标产物Ⅰ；
方法二：
Figure BSA00000386073200022
通过化合物Ⅴ经9位氟化反应得到目标产物Ⅰ；
方法三：
Figure BSA00000386073200031
通过还原化合物Ⅵ中的11位羰基得到目标产物Ⅰ；
方法四：
Figure BSA00000386073200032
通过化合物Ⅶ与含氟试剂反应得到目标产物Ⅰ，其中L为离去基团，如不为氟化物的卤化物如氯化物、碘化物或磺酸酯如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯。
以上制备方法，可用于工业化生产的仅是方法一，即通过化合物Ⅳ与氟甲基化试剂反应得到目标产物Ⅰ。
基于上述方法一，葛兰素公司在WO 2007/144363专利提供了如下的制备方法：
Figure BSA00000386073200041
以化合物Ⅱ为原料，以丁酮做溶剂，DMAP，三丙胺条件下与糠酰氯反应生成得到化合物Ⅲ，再用N-甲基哌嗪脱糠酰基得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ再与氟甲基化试剂反应得到氟替卡松糠酸酯Ⅰ。该方法主要的特点是在均相体系里，不分离化合物Ⅲ及Ⅳ，通过一锅法得到最终产物Ⅰ。
上述二个制备方法都需经过化合物Ⅳ，再由Ⅳ与氟甲基化试剂反应得到目标产物Ⅰ，但化合物Ⅳ不稳定，并且很难提纯，因而导致所得产物Ⅰ的质量不高，而且经过制备Ⅳ增加了反应步骤，提高了生产成本，使工艺控制更为困难，同时还增加了三废产生量。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计简便、高效、经济的适于工业化生产制备氟替卡松糠酸酯Ⅰ的方法。
本发明提供了一种氟替卡松糠酸酯Ⅰ(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯)的制备方法。
本发明的方法包括下列步骤：
(1)通过化合物Ⅱ(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸)，在酮类、酯类或卤代烷烃为溶剂下，与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应，在温度-10℃～40℃下得到化合物Ⅲ(6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯)；
(2)在以醇类、酮类、酰胺类为溶剂下，先使氟甲基化试剂与有机碱络合，络合温度在-10～30℃，然后加入化合物Ⅲ，通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物Ⅰ。
其化学反应过程如下：
本发明的特点：
(a)在以化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ过程中，以三乙胺为缚酸剂，通过三乙胺与化合物Ⅱ的17位硫代羧酸成三乙胺盐再与糠酰氯反应得到产物Ⅲ，糠酰氯的用量为化合物Ⅱ摩尔量的2～3倍，反应温度为-10℃～30℃，最佳温度-5℃～5℃。其合适的溶剂可以是酯类、酮类或卤代烷烃，如乙酸乙酯、丙酮、丁酮或二氯甲烷。
(b)在经上述(a)所述反应后生成的化合物Ⅲ可经过滤分离得到高纯度的化合物Ⅲ，再进行下一步的置换反应得到化合物Ⅰ；也可不经分离直接与氟甲基化试剂的有机碱络合物反应得到化合物Ⅰ。
(c)经(a)所得到的化合物Ⅲ与氟甲基化试剂的有机碱络合物进行氟甲基与糠酰基置换反应得到Ⅰ。其相应的氟甲基化试剂如氟溴甲烷或氟氯甲烷，优选氟溴甲烷。所用的有机碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌嗪、二乙胺、吡啶或α-甲基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶。合适的溶媒如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、丙酮或丁酮，优选DMF、丙酮，而且以上的混合溶媒也适合于该反应，加入化合物Ⅲ摩尔量的1～50倍醇类溶媒，更有利于反应进行，如甲醇或乙醇。
适当过量的氟溴甲烷被使用，如化合物Ⅲ的1.2当量的氟溴甲烷与相应等当量的DMAP进行络合，络合温度为-10℃～30℃，优选温度10℃～20℃，再加入Ⅲ或加入未经分离的Ⅲ反应液，在合适的温度下搅拌进行置换反应，如-10℃～30℃，优选为15℃～25℃。反应后可加入0.5～10倍溶剂量的水或酸水，如0.1～2N的稀盐酸，析出固体，过滤干燥得到高质量的化合物Ⅰ。
本发明最大特点在于所得的化合物Ⅲ与氟甲基化试剂的络合物直接进行置换反应得到目标产物Ⅰ，从而避免了现有方法需经过化合物Ⅳ的制备过程，使工艺简单化，避免了由于制备Ⅳ而导致产生更多的杂质，提高了产品质量(WO 2007/144363专利中其纯度为97.4％)，更易于工业化生产。
本发明中所述式Ⅱ，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，如按照GB2088877B方法，以DMF做溶剂，即化合物Ⅷ氟美松酸与羰基二咪唑反应，再通硫化氢气体制得，其反应如下所示：
Figure BSA00000386073200071
本发明的方法操作简便，反应条件温和，制得的产品质量好。本发明的方法宜于规模型工业化生产。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明的范围无任何限制。
具体实施方式：
实施例1
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸Ⅱ的制备。
氟美松酸(100g)，DMF(1900g)，羰基二咪唑(95g)氮气保护，室温搅拌反应4小时，通硫化氢，TLC控制终点至反应完全，冲入(4L)2N盐酸和(2KG)水中，搅拌析出固体，过滤烘干得产品II约95g，纯度97.5％。
实施例2
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯Ⅲ的制备
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸Ⅱ(100g，0.242mol)，丙酮(1260g)，降温至-5℃-5℃，加三乙胺(50g，0.494mol)，加毕继续缓缦加入糠酰氯(66g，0.506mol)，加毕反应半小时，过滤得产品Ⅲ有140g，纯度98.2％。
实施例3
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式Ⅰ即氟替卡松糠酸酯)的制备
丙酮(500g)，DMAP(25g)，氟溴甲烷(18.6g，0.125mol)，控温在5℃-10℃搅拌3小时，再加入例1所得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯(50g，0.083mol)，15℃-25℃反应，TLC检测反应毕，加水析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯44g，HPLC检测纯度为98.3％。
实施例4
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式1即氟替卡松糠酸酯)的制备
DMF(375g)，DMAP(22g)，氟溴甲烷(18.6g，0.125mol)，降温至10℃-20℃搅拌2小时，再加入例1所得6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯(50g，0.083mol)，甲醇(40g)，15℃-25℃反应1小时，加水析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯43g，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例5
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸氟甲基酯(式Ⅰ即氟替卡松糠酸酯)的制备，不分离Ⅲ
6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸(50g，0.121mol)，丙酮(600g)，降温至-5℃-5℃，加三乙胺(24.5g，0.242mol)，加毕继续缓缦加入糠酰氯(31.6g，0.242mol)，加毕反应1小时，得到Ⅲ反应混合物，待用。
DMF(150g)，DMAP(30g)，氟溴甲烷(24g)，降温至10℃-20℃搅拌1小时，把上述所得Ⅲ反应混合物加入，再加入甲醇(50g)，15℃-25℃反应1小时，加稀盐酸析出固体，过滤，水洗烘干得氟替卡松糠酸酯71g，HPLC检测纯度为97.8％。

Claims (10)

1.一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
(1)通过化合物Ⅱ6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，在溶剂中与三乙胺形成胺盐与糠酰氯反应，得到化合物Ⅲ6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-[(2-糠酰基)氧基]-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸糠酸酯；
(2)在溶剂存在下，先使氟甲基化试剂与有机碱络合，然后加入化合物Ⅲ，通过氟甲基与糠酰基置换反应制得化合物Ⅰ。
Figure FSA00000386073100011
2.根据权利要求1所述的一种氟替卡松糠酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)化合物Ⅱ与糠酰氯发生糠酰化反应制备化合物Ⅲ，糠酰氯的用量为Ⅱ摩尔量的2～3倍；所述溶剂为丙酮、丁酮、乙酸乙酯或二氯甲烷；反应温度为-10℃～30℃。
3.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述反应温度为-5℃～5℃。
4.根据权利要求2所述方法，其特征在于，所述步骤(1)反应后生成的化合物Ⅲ经过滤分离得到Ⅲ，再进行下一步的置换反应得到化合物Ⅰ；或化合物Ⅲ不经分离直接进行下一步置换反应。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(2)Ⅲ与1.2当量的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合，络合温度为-10℃～30℃，再加入Ⅲ反应液，在-10℃～30℃温度下搅拌进行置换反应，反应后加入0.5～10倍溶剂量的水或0.1～2N的稀盐酸，析出固体，过滤干燥得到Ⅰ。
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤(2)Ⅲ与1.2当量的氟甲基化试剂及等当量的有机碱进行络合，络合温度为10℃～20℃，再加入Ⅲ反应液，在15℃～25℃温度下搅拌进行置换反应。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种混合溶剂。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述氟甲基化试剂为氟溴甲烷或氟氯甲烷。
9.根据权利要求1所述，其特征在于，步骤(2)所用的有机碱为4-二甲氨基吡啶、N-甲基哌嗪、二乙胺、吡啶或α-甲基吡啶。
10.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述式Ⅱ，6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-羟基-3-酮雄甾-1，4-二烯-17β-硫代羧酸，是以N，N-二甲基甲酰胺做溶剂，由化合物Ⅷ氟美松酸与羰基二咪唑反应，再通硫化氢气体制得。
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