JPH03178977A - ジテルペンラクトン化合物及びその製造方法 - Google Patents
ジテルペンラクトン化合物及びその製造方法Info
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- JPH03178977A JPH03178977A JP21360890A JP21360890A JPH03178977A JP H03178977 A JPH03178977 A JP H03178977A JP 21360890 A JP21360890 A JP 21360890A JP 21360890 A JP21360890 A JP 21360890A JP H03178977 A JPH03178977 A JP H03178977A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は新規な抗炎症および免疫抑制作用を有するジテ
ルペンラクトン化合物及びその製造方法に関する。
ルペンラクトン化合物及びその製造方法に関する。
〈従来の技術〉
従来のジテルペンラクトン化合物としてはトリプトライ
ドがあり、この化合物は主として中国に分布するＬｒｉ
ｐｔｅｒｙｇｉｕｎ Ｖｉｌｆｏｒｄｉｉの根部から得
られるものである。この化合物は抗＠瘍作用を有するこ
とか報告されている［Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｂｅｍ、
Ｓｏｃ。
ドがあり、この化合物は主として中国に分布するＬｒｉ
ｐｔｅｒｙｇｉｕｎ Ｖｉｌｆｏｒｄｉｉの根部から得
られるものである。この化合物は抗＠瘍作用を有するこ
とか報告されている［Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｂｅｍ、
Ｓｏｃ。
第９４巻、第７１９４頁（１９７２年）］。
〈発明が解決しようとする課題〉
本発明者らは、トリプトライドの３つのエポキシドのう
ち１つのエポキシドのみを一定の条件にて開裂し、また
は更にこの生成物をアセチル化することにより新規なジ
テルペンラクトン化合物を製造し、これらが優れた抗炎
症および免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を
完成した。
ち１つのエポキシドのみを一定の条件にて開裂し、また
は更にこの生成物をアセチル化することにより新規なジ
テルペンラクトン化合物を製造し、これらが優れた抗炎
症および免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を
完成した。
く課題を解決するための手段〉
すなわち、本発明は、下記式〇
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、水酸基、メトキシ基また
はプロピルチオ基を示し、Ｒ２は水素原子またはアセチ
ル基を示す。） で表わされるジテルペンラクトン化合物；及び該ジテル
ペンラクトン化合物を製造するにあたり、下記式■ で表わされるｌ・リプドライドと式Ｒ’ −Ｈ（式中、
Ｒ１は前記と同意義である。）て表わされる化合物を反
応させ、または更にこの生成物を無水酢酸と反応させる
ことを特徴とするジテルペンラクトン化合物の製造方法
である。
はプロピルチオ基を示し、Ｒ２は水素原子またはアセチ
ル基を示す。） で表わされるジテルペンラクトン化合物；及び該ジテル
ペンラクトン化合物を製造するにあたり、下記式■ で表わされるｌ・リプドライドと式Ｒ’ −Ｈ（式中、
Ｒ１は前記と同意義である。）て表わされる化合物を反
応させ、または更にこの生成物を無水酢酸と反応させる
ことを特徴とするジテルペンラクトン化合物の製造方法
である。
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である。
子、臭素原子またはヨウ素原子である。
式Ｒ１−Ｈで表される化合物の具体例としては、塩化水
素、臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素、メタ
ノール、プロパンチオールなどが挙げられる。
素、臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素、メタ
ノール、プロパンチオールなどが挙げられる。
トリプトライドと式Ｒ１−Ｈの化合物とを反応させる際
の反応条件は、用いる化合物の種類に応じてそれぞれ異
なるが、通常、温和な条件で反応を完了することができ
る。反応温度は、冷蔵市内で２〜３°Ｃ１あるいは室温
ないし７０℃で、反応を進行させることができる。反応
溶媒も通常使用される溶媒を用いることができ、例えば
エチルエーテル、メタノール、アセトン、ジクロロメタ
ンなどが挙げられる。反応時間は、短い場合には２０〜
３０分程度であり、長い場合には２週間程度である。更
に、得られる生成物に無水酢酸を反応させてＲ２がアセ
チル基である式■の化合物を得ることができる。この反
応は無水酢酸を３合するピリジン溶媒中で室温で数日間
放置することにより実施可能である。
の反応条件は、用いる化合物の種類に応じてそれぞれ異
なるが、通常、温和な条件で反応を完了することができ
る。反応温度は、冷蔵市内で２〜３°Ｃ１あるいは室温
ないし７０℃で、反応を進行させることができる。反応
溶媒も通常使用される溶媒を用いることができ、例えば
エチルエーテル、メタノール、アセトン、ジクロロメタ
ンなどが挙げられる。反応時間は、短い場合には２０〜
３０分程度であり、長い場合には２週間程度である。更
に、得られる生成物に無水酢酸を反応させてＲ２がアセ
チル基である式■の化合物を得ることができる。この反
応は無水酢酸を３合するピリジン溶媒中で室温で数日間
放置することにより実施可能である。
本発明の製造方法で得られる式Ｉのジテルペンラクトン
化合物を例示すれば下記のとおりであり、これらは抗炎
症および免疫抑制作用を有し、抗炎症剤および免疫抑制
剤として極めて有用である。
化合物を例示すれば下記のとおりであり、これらは抗炎
症および免疫抑制作用を有し、抗炎症剤および免疫抑制
剤として極めて有用である。
化合物ａ；Ｒ１−塩素原子、
Ｒ２＝水素原子の化合物
化合物す、Ｒ１−臭素原子、
Ｒ２−水素原子の化合物
化合物ｃ；Ｒ１−メトキシ基、
Ｒ２＝水素原子の化合物
化合物ｄ、Ｒ１＝水酸基、
Ｒ２−水素原子の化合物
化合物ｅ；Ｒ１−プロピルチオ基、
Ｒ２＝水素原子の化合物
化合物ｆ、Ｒ’＝塩索原子、
Ｒ２，−アセチル基の化合物。
〈実施例〉
以下、実施例にて本発明化合物及びその製造方法を詳細
に説明する。
に説明する。
実施例１［化合物ａの製造］
トリプトライド２０■に０．４規定塩酸−氷酢酸（３６
％塩酸０．３５ｍ１を１ｍｌの氷酢酸に溶解した）１ｍ
ｌを加え、蓋をして冷蔵庫（３−４℃）に１６〜１８時
間放置した。反応液に５倍量の水を加え、エーテルで３
回抽出した。エーテル層を合わせ、水で中性になるまで
洗浄後、無水硫酸すトリウムで乾燥した。無水硫酸ナト
リウムを濾過して除き、エーテルを留去した。残渣を分
取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；２％
エタノール／クロロホルム）で分離して化合物ａを含む
画分を収集し、５％エーテル／クロロホルムで溶出して
化合物ａの粗両分を得、それをクロロホルムで再結晶し
て化合物ａの白色針状結晶１８■を得た。収率８２％。
％塩酸０．３５ｍ１を１ｍｌの氷酢酸に溶解した）１ｍ
ｌを加え、蓋をして冷蔵庫（３−４℃）に１６〜１８時
間放置した。反応液に５倍量の水を加え、エーテルで３
回抽出した。エーテル層を合わせ、水で中性になるまで
洗浄後、無水硫酸すトリウムで乾燥した。無水硫酸ナト
リウムを濾過して除き、エーテルを留去した。残渣を分
取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；２％
エタノール／クロロホルム）で分離して化合物ａを含む
画分を収集し、５％エーテル／クロロホルムで溶出して
化合物ａの粗両分を得、それをクロロホルムで再結晶し
て化合物ａの白色針状結晶１８■を得た。収率８２％。
ｍ、 ｐ、２５６〜２５８℃
ＭＳｍ／ｚ（％）；
３９６ （Ｍ＋、０．８８）。
３７８ （０，４２）、３６１ （１，８８）。
３４３ （３４，９１）２７３ （１７，０６）。
２４７ （３９，０４）、２２９ （１７，３３）。
１４９ （２６）、１２１ （２３）
１０５ （３２）、７１ （１００）
、Ｒ、ＫＢｒ −１゜
ｍａｘ ｃｍ ・
３５３０ （水酸基）。
１７５］、、１６７３ （α、β−不飽和γ−ラクトン
） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＩ（ｚ、ＣＤ Ｃｉ’ ａ ）δ
（ｐｐｍ） ；０．８９ （３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，９７Ｈ
ｚ。
） ’ＨＮＭＲ（４００ＭＩ（ｚ、ＣＤ Ｃｉ’ ａ ）δ
（ｐｐｍ） ；０．８９ （３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，９７Ｈ
ｚ。
Ｃ，６−３Ｈ）。
１．００ （３Ｈ，Ｊ−６，６０１（ｚ。
Ｃ１□−３Ｈ）。
１、１２ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ２ｏ−３Ｈ） 。
１、、２７．１．６１ （２Ｈ，Ｃ１−２Ｈ） 。
１、９８ （ＩＨ，ｔ、 Ｃ６−βＨ）。
２、１７．２．３２ （２Ｈ，Ｃ２−２Ｈ） 。
２、２０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ６−αＨ） 。
２、５６ （ＩＨ，５ｅｐｔ、 Ｃ１５−Ｈ） 。
２＝ ７５ （Ｉ Ｈ９ｍ、 Ｃ５Ｈ）３．１２ （Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−１，４６Ｈｚ。
Ｈ，ｄ、Ｊ−１，４６Ｈｚ。
Ｃ１４Ｈ）・
３．４５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ。
Ｃ７−Ｈ）。
３．９０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ。
Ｃ，、−Ｈ） 。
４．２６ （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１３゜１、４６Ｈｚ
、 Ｃ，２−Ｈ） 。
、 Ｃ，２−Ｈ） 。
４、７４ （２Ｈ１ｒｒｂ Ｃ１９２Ｈ）１３Ｃ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１３、２７
（ｑ、 Ｃ２ｏ） 。
Ｒ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１３、２７
（ｑ、 Ｃ２ｏ） 。
１５、 １７ （ｑ、 Ｃ１６） 。
１５、３８ （ｑ、 Ｃ１７） 。
１７．０１ （ｔ、Ｃ２）。
２３．２６ （ｔ、Ｃ６）。
２８、９８ （ｄ、 Ｃ１５） 。
３０．４１ （ｄ、Ｃ１）。
３５、７４ （Ｓ、 Ｃ１ｏ） 。
３９．８８ （ｄ、Ｃ５）。
５７、６６ （ｄ、 Ｃ，□）。
５９、０８ （ｄ、 Ｃｌ２） 。
６１．３１ （ｄ、Ｃ７）。
７０、７４ （ｔ、 Ｃ，）
７６、２４ （ｄ、 Ｃｌ４）
１２５、２７ （ｓ、Ｃｓ ） 。
１６１、２０ （Ｓ、 Ｃ４） 。
１７４、 １９ （ｓ、 Ｃｌ８） 、 ６０． ５１
゜７０．２０，７６．５８ （Ｃ８，Ｃ９，Ｃ，３）横
進は単結晶Ｘ線口折法でも証明した。
゜７０．２０，７６．５８ （Ｃ８，Ｃ９，Ｃ，３）横
進は単結晶Ｘ線口折法でも証明した。
０
実施例２［化合物すの製造］
２０ｍｇのトリプトライドを１５ｍ１のアセトンに溶解
し、１ｍｌの水と０．５ｍｌの濃臭化水素を加えて２５
分間還流し、た。反応後、３０ｍ１の水を加え、減圧１
７てアセトンを一部除去した後、ジクロロメタン１５ｍ
１で３回抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下ジクロロメタンを留去１７、残
留物をジクロロメタン−石油エーテルで再結晶して化合
物すの板状結晶１８ｍｇを得た。収率７５％。
し、１ｍｌの水と０．５ｍｌの濃臭化水素を加えて２５
分間還流し、た。反応後、３０ｍ１の水を加え、減圧１
７てアセトンを一部除去した後、ジクロロメタン１５ｍ
１で３回抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下ジクロロメタンを留去１７、残
留物をジクロロメタン−石油エーテルで再結晶して化合
物すの板状結晶１８ｍｇを得た。収率７５％。
ｍ、ｐ、２３０〜２３２℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホ
ルム：エタノール＝９５：５）；Ｒｆ＝０．６４ Ｋｃｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色 元素分析； 計算値（％）Ｃ５４，５５，Ｈ５，６８゜Ｂｒ１７．９
５ 実測値（％）Ｃ５４，２５，Ｈ５，７９゜Ｂｒ１８．９
３ ］ １ Ｍ５ｍ／ｚ（％） ３６１ （Ｍ＋ −Ｂ ｒ、 −，
３）３４３ （Ｍ＋Ｂ ｒ Ｈ２０，１４） 。
ルム：エタノール＝９５：５）；Ｒｆ＝０．６４ Ｋｃｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色 元素分析； 計算値（％）Ｃ５４，５５，Ｈ５，６８゜Ｂｒ１７．９
５ 実測値（％）Ｃ５４，２５，Ｈ５，７９゜Ｂｒ１８．９
３ ］ １ Ｍ５ｍ／ｚ（％） ３６１ （Ｍ＋ −Ｂ ｒ、 −，
３）３４３ （Ｍ＋Ｂ ｒ Ｈ２０，１４） 。
３２５ （５）、２７１ （９）、２４１ （９
）。
）。
１８９ （１８）、１６７ （２”３）。
１５１ （２７）、１３７ （８４）。
４３（１００）
’ＨＮ ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ ＣＤ ａ ） ６
（ｐｐｍ） ；０ 、８８ （３Ｈ、ｄ 、Ｊ−７１
１ｚ、Ｃ１ｃ ３ Ｈ） 。
（ｐｐｍ） ；０ 、８８ （３Ｈ、ｄ 、Ｊ−７１
１ｚ、Ｃ１ｃ ３ Ｈ） 。
ｏ、 ９８ （３Ｈ，ｄ、Ｊ ”’ ７１１Ｚ、 ｃ１
□−３Ｈ）。
□−３Ｈ）。
１、１１ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ２ｏ−３Ｈ） 。
１、２２ （ＩＨ，ｍ） 。
１．６１ （ＬＨ，ｑ、Ｊ −４，１２１１ｚ）。
２、 ００ （ＩＨ，ｍ）。
２．１５ （ＩＨ，ｍ）、２．３３ （ＩＨ，ｍ）
。
。
２．６２ （２Ｈ，ｍ）。
３、１４ （ＩＨ，ｓ、 Ｃ，４−Ｈ） 。
３．３８ （Ｉ Ｈｌｄ、Ｊ ＝ ６Ｈｚ、 Ｃ７Ｈ）
３、８４ （］、Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ、 Ｃ，、−Ｈ
） 。
３、８４ （］、Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４Ｈｚ、 Ｃ，、−Ｈ
） 。
４、１４ （ＩＨ，ｃｌ、 Ｊ＝４Ｈｙ、、 Ｃ，２−
Ｈ） 。
Ｈ） 。
４、６８ （２Ｈ１ｂ ｒ、 ｓ、Ｃｌ９ ２Ｈ） ２
実施例３［化合物Ｃの製造］
２ｇの中性酸化アルミニウム（４００°Ｃて３時間放置
）に１５０μｇの無水メタノールを加え２０分間撹拌し
た。３０ｍｇのトリプトライドを４０ｍ１の無水ジクロ
ロメタンで溶解した肢を先の酸化アルミニウム中に加え
、室温で１０時間放置後、１ｍｌの無水メタノールを撹
拌下加え、室温で１週間放置した。反応液を濾過し、メ
タノールで酸化アルミニウムを洗い、メタノール液を合
わせ、メタノールを留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）に（
−Ｉ Ｌ、第５画分（２０ｍｌ／画分）より目的物を分
離した。これをジクロロメタン−石油エーテルで再結晶
して化合物Ｃの針状結晶３■を得た。収率１０％。
）に１５０μｇの無水メタノールを加え２０分間撹拌し
た。３０ｍｇのトリプトライドを４０ｍ１の無水ジクロ
ロメタンで溶解した肢を先の酸化アルミニウム中に加え
、室温で１０時間放置後、１ｍｌの無水メタノールを撹
拌下加え、室温で１週間放置した。反応液を濾過し、メ
タノールで酸化アルミニウムを洗い、メタノール液を合
わせ、メタノールを留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム）に（
−Ｉ Ｌ、第５画分（２０ｍｌ／画分）より目的物を分
離した。これをジクロロメタン−石油エーテルで再結晶
して化合物Ｃの針状結晶３■を得た。収率１０％。
ｍ、ｐ、２７２〜２７４℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９５：５）；Ｒｆ−０，７５ Ｋｅｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点） ３ 高分解質量スペクトル； 分子量３９２．１８３７ 分子式；Ｃ２□Ｈ２８０７ ＭＳｍ／ｚ（％）； ３９２ （Ｍ”、１．００） ３７７ （Ｍ”−ＣＨ３，４３，８９） 。
ホルム：メタノール＝９５：５）；Ｒｆ−０，７５ Ｋｅｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点） ３ 高分解質量スペクトル； 分子量３９２．１８３７ 分子式；Ｃ２□Ｈ２８０７ ＭＳｍ／ｚ（％）； ３９２ （Ｍ”、１．００） ３７７ （Ｍ”−ＣＨ３，４３，８９） 。
２７１ （１，５）
’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＩ（Ｚ、ＣＤＣＤ３）δ（ｐｐ
ｍ） ；０、９０ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ””７１ｔｚ、
Ｃ１６−３Ｈ） 。
ｍ） ；０、９０ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ””７１ｔｚ、
Ｃ１６−３Ｈ） 。
１、０６ （３Ｈ，Ｊ＝７１ｔｚ、 Ｃ１７−３Ｈ）
。
。
１、１７ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ２ｏ−３Ｈ） 。
１．５８ （ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝５． １２１１ｚ）
。
。
１、 ９３ （１Ｈ，ｍ） 、 ２． １０ （ＬＨ
，ｍ） 。
，ｍ） 。
２、 ２２ （２Ｈ，ｍ） 、 ２． ３５ （ＩＨ
，ｍ）２、 ９１ （ＩＨ，ｍ） 。
，ｍ）２、 ９１ （ＩＨ，ｍ） 。
３−４４’ （３Ｈ１ｓ、 ＯＣＨａ ） 。
３、５３ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝３１１ｚ、 Ｃ１□−Ｈ
）３、６３ （ＩＨ，ｂｒ、 Ｓｔ Ｃ１４−Ｈ） 。
）３、６３ （ＩＨ，ｂｒ、 Ｓｔ Ｃ１４−Ｈ） 。
４、３４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ−３Ｈｚ、 Ｃｌ２−Ｈ）
。
。
４、７１ （２Ｈ＝ ｂ ｒ、 ｓ、Ｃ＋９２Ｈ）］
４ 実施例４［化合物ｄの製造］ ２０ｍｇのトリプトライドを１０ｍ１のメタノールに溶
解し、蒸留水５ｍｌ、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）５ｍ
ｌおよびジエチルアミン２００μｇを加え、室温で撹拌
して１週間放置した。反応液を２規定硫酸で中和し、２
０ｍ１の水を加えて希釈し、クロロホルム］Ｏｍｌで４
同抽出１７た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；］％メタノール／クロロホルム）に付し
、第６画分（２０ｍｌ／画分）より目的物を分離した。
４ 実施例４［化合物ｄの製造］ ２０ｍｇのトリプトライドを１０ｍ１のメタノールに溶
解し、蒸留水５ｍｌ、リン酸緩衝液（ｐＨ７，４）５ｍ
ｌおよびジエチルアミン２００μｇを加え、室温で撹拌
して１週間放置した。反応液を２規定硫酸で中和し、２
０ｍ１の水を加えて希釈し、クロロホルム］Ｏｍｌで４
同抽出１７た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；］％メタノール／クロロホルム）に付し
、第６画分（２０ｍｌ／画分）より目的物を分離した。
これをアセトンで再結晶して化合物ｄの白色粉末１６■
を得た。収率７６％。
を得た。収率７６％。
ｍ、ｐ、１８０〜１８２℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：メタノール＝９５：５）；Ｒｆ−０，５０ １（ｃｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点）ＭＳｍ／ｚ（％
）； ３６１ （Ｍ ＋１−Ｈ２Ｏ，２） ５ ３４２ （Ｍ＋−２Ｈ２０，３） 、 ３１７ （５）
。
ホルム：メタノール＝９５：５）；Ｒｆ−０，５０ １（ｃｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点）ＭＳｍ／ｚ（％
）； ３６１ （Ｍ ＋１−Ｈ２Ｏ，２） ５ ３４２ （Ｍ＋−２Ｈ２０，３） 、 ３１７ （５）
。
２５９ （７）、２３１ （９）、１９３ （７）
。
。
１５１ （１２）、７１ （３１）、４３ （１０
０）”ＨＮＭＲ（４００Ｍｌ１ｚ、ＣＤ ＣＤ ３）δ
（ｐｐｍ） ；０−６９ （３Ｈｌｄ、Ｊ １＝７１１
ｚ、Ｃｔｅ ３ Ｈ） 。
０）”ＨＮＭＲ（４００Ｍｌ１ｚ、ＣＤ ＣＤ ３）δ
（ｐｐｍ） ；０−６９ （３Ｈｌｄ、Ｊ １＝７１１
ｚ、Ｃｔｅ ３ Ｈ） 。
０．９２ （３Ｉ（、ｓ、Ｃ２ｏ ３Ｈ）。
０、９４ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ−７］−１ｚ、 Ｃ１７−
３Ｈ） 。
３Ｈ） 。
１．２４ （ＩＨ，ｍ）。
１．３８ （ＩＨ，ｑ、Ｊ−４，１２Ｈｚ）。
２．１３ （ＩＨ，ｍ）、、２．２８ （２Ｈ，ｍ）２
．８５ （ＩＨ，ｍ） ３、４６ （１，Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ、 Ｃ，、−Ｈ
） 。
．８５ （ＩＨ，ｍ） ３、４６ （１，Ｈ，ｄ、 Ｊ＝２Ｈｚ、 Ｃ，、−Ｈ
） 。
３、５６ （ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝６１１ｚ、Ｃ７Ｈ） 。
４、３１ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝２１ｔｚ、 Ｃ，２
−Ｈ） 。
−Ｈ） 。
４、７６ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ，９−２Ｈ）実施例５［化
合物ｅの製造］ ３０ｍｇのトリプトライドを３．５ｍｌのメタノールに
溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ７、４） ３． ５ｍｌお
よびプロピルチオール４００μＤを加え、室温で撹拌し
て２週間放置した。反応酸に２０ｍ１の水６ を加えて箱状し、ジクロロメタン１０ｍ１で４回抽出し
た。抽出岐を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；１％メタノール／クロロホルム）に付し、第３画分
（２５ｍｌ／画分）より目的物を分離した。これをジク
ロロメタン−石油エーテルで再結晶して針状結晶を２２
■得た。収率６１％。
合物ｅの製造］ ３０ｍｇのトリプトライドを３．５ｍｌのメタノールに
溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ７、４） ３． ５ｍｌお
よびプロピルチオール４００μＤを加え、室温で撹拌し
て２週間放置した。反応酸に２０ｍ１の水６ を加えて箱状し、ジクロロメタン１０ｍ１で４回抽出し
た。抽出岐を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；１％メタノール／クロロホルム）に付し、第３画分
（２５ｍｌ／画分）より目的物を分離した。これをジク
ロロメタン−石油エーテルで再結晶して針状結晶を２２
■得た。収率６１％。
ｍ、 ｐ、２４０〜２４２℃
シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロ
ホルム：エタノール＝９６：４）；Ｒｆ＝０．４０ Ｋｅｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点） 元素分析で硫黄を含有することが分った。
ホルム：エタノール＝９６：４）；Ｒｆ＝０．４０ Ｋｅｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点） 元素分析で硫黄を含有することが分った。
ＩＲ、ＫＢｒ （
ａＸ Ｃｍ
３４５０ （水酸基）。
１７５０．１６８０ （α、β−不飽和γ−ラクトン）
ＭＳｍ／ｚ（％）；
］ ７
４３７ （Ｍ” ＋１．７）、４３６ （Ｍ”、２）３
８９ （５）、 ３４３ （７）、 ３１５
（６３）。
８９ （５）、 ３４３ （７）、 ３１５
（６３）。
２７Ｂ （９）、 １６０ （２６）、７１
（２９）。
（２９）。
４３（１００）
’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳ Ｏ−ｄ６）δ（
ｐｐｍ） ； ０、７５（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−６＋１ｚ、 Ｃ１６−３
Ｈ）０ 、９２ （３Ｈｌｄ 、Ｊ−６１１ｚ、Ｃ１７
３Ｈ） 。
ｐｐｍ） ； ０、７５（３Ｈ，ｄ、 Ｊ−６＋１ｚ、 Ｃ１６−３
Ｈ）０ 、９２ （３Ｈｌｄ 、Ｊ−６１１ｚ、Ｃ１７
３Ｈ） 。
ｏ、 ９４ （３Ｈ２ｓ、Ｃ２０３Ｈ） 。
０、 ９８ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６１１ｚ。
ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２５−）。
１、２７ （Ｉ Ｈｌｍ、Ｃｔ ａＨ） 。
１．４１ （ＬＨ，ｑ、 Ｊ−５，１２１１ｚ。
Ｃ１−βＨ）。
１．６０ （２Ｈ，ｍ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２１，８２（
ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝１３． １５Ｈ２゜Ｃ６−βＨ）。
ＩＨ，ｑ、 Ｊ＝１３． １５Ｈ２゜Ｃ６−βＨ）。
１ 、９８ （Ｉ Ｈｌｍ、Ｃ２−βＨ）。
２、 １３ （Ｌ １２ｍ、Ｃ２ａ Ｈ） 。
２、 １７ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ６−αＨ） 。
８
Ｓ−）。
２．２１ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ１５−Ｈ） 。
２．６５ （２Ｈ，ｍ、 ＣＨ２Ｓ ） 。
２、 ７ （ＩＨ，ｍ）。
２．８７ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
３、１６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ”’５Ｈｚ、 Ｃ，２−Ｈ
） 。
） 。
３、３４ （Ｉ Ｈ，ｄ、Ｊ ＝６Ｈｚ、Ｃ７Ｈ） 。
３、７３ （１，Ｈ２ｄＩＪ ＝５Ｈｚ、Ｃｕ Ｈ）
。
。
４．８３（２Ｈ，ｍ、Ｃ１９−２Ｈ）。
実施例６［化合物ｆの製追］
２０ｍｇの化合物ａを１ｍｌのピリジンに溶かし、更に
１ ｍｌの無水酢酸を加えて１週間放置した。反応液を
２０ｍ１の氷水中に注ぎ、ジクロロメタン１５ｍ１で３
回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、１０ｍ１の水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；２％メタノール）に（−Ｊし、第３画分（１５ｍｌ／
画分）より目的物を分離した。これをジクロロメタン−
石油エーテルで再結晶し化合物ｆの板状結晶１８ｍ１を
得た。収率６］％。
１ ｍｌの無水酢酸を加えて１週間放置した。反応液を
２０ｍ１の氷水中に注ぎ、ジクロロメタン１５ｍ１で３
回抽出した。ジクロロメタン層を合わせ、１０ｍ１の水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
；２％メタノール）に（−Ｊし、第３画分（１５ｍｌ／
画分）より目的物を分離した。これをジクロロメタン−
石油エーテルで再結晶し化合物ｆの板状結晶１８ｍ１を
得た。収率６］％。
］ ９
ｍ、 ｐ、 １．９４〜１９６°Ｃシリカゲル薄層
クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：エタノー
ル＝９５：５）Ｒｆ＝０．５５ Ｋｃｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点） ＭＳｍ／ｚ（％）； ４３９ （Ｍ” ＋１．３）。
クロマトグラフィー（展開溶媒クロロホルム：エタノー
ル＝９５：５）Ｒｆ＝０．５５ Ｋｃｄｄ’ｓ発色剤；紫紅色（斑点） ＭＳｍ／ｚ（％）； ４３９ （Ｍ” ＋１．３）。
３９５ （Ｍ”−ＣＯＣＨ３，３） 。
３４３（１６）、２４７ （２３）。
１５１ （１４）、７１ （３０）、４３ （１００
）’ＨＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ、ＣＤ Ｃ４；’ ａ
） ６ ＜ｐｐｍ） ：０、９１ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ”
”７１１ｚ、 Ｃ１６−３Ｈ） 。
）’ＨＮＭＲ（４００Ｍｌ（ｚ、ＣＤ Ｃ４；’ ａ
） ６ ＜ｐｐｍ） ：０、９１ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ”
”７１１ｚ、 Ｃ１６−３Ｈ） 。
１、０３ （３Ｈ，ｄ、 Ｊ−７１１ｚ、 Ｃ１７−３
Ｈ） 。
Ｈ） 。
１、、０７ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ２ｏ−３Ｈ） 。
１．２７ （ＩＨ，ｍ）、］、、６４ （ＩＨ，ｍ）。
］、、 ９８ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝１３１１ｚ）
。
。
２、１４ （３Ｈ，ｓ、 Ｃ０ＣＨａ ） 。
２．２３ （ＩＨ，ｍ）、２．３５ （ＩＨ，ｍ）。
２−７５ （Ｌ Ｈｌｍ、Ｃ５Ｈ） 。
３、５０ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ ＝６Ｈｚ、 Ｃ７Ｈ）
。
。
０
３、８０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４＋１Ｚ、 Ｃ１、−Ｈ
） 。
） 。
４、、 １２ （Ｉ Ｈｌｄ、Ｊ ＝４１１ｚ、Ｃｔ。
−Ｈ）。
４．６８ （２Ｈ，ｍ、 Ｃ１９−２Ｈ） 。
構造は単結晶Ｘ線回折法で証明した。
く試験例〉
本発明の方法で合成したジテルペンラクトン化合物は溶
血素抗体生成試験およびリンパ球幼若化反応試験（ＬＴ
Ｔ）において、優れた抗炎症および免疫抑制作用を有す
ることが確認された。試験方法及びその結果は以下の通
りである。
血素抗体生成試験およびリンパ球幼若化反応試験（ＬＴ
Ｔ）において、優れた抗炎症および免疫抑制作用を有す
ることが確認された。試験方法及びその結果は以下の通
りである。
体重１８〜２２ｇの０５７系雄性マウスを用いた。
牌臓を無菌的に摘出し、細切後Ｈａｎｋ’ｓ培養戚に浮
遊し、３同洗浄後、１６４０培養液で７×１０６個細胞
／ｍｌに調整した。９６ウエルプレートで、各ウェルに
５０μρのこの細胞液を加え、ブランク対照を除いた各
ウェルに５０μＮ （０，１，２５μｇ）のＣｏｎＡ
を加え、試験ウェルに５０μＤの試験ザンプルを同時に
添加した。各ウェルに１１ ６４０培養液を添加した後２００μｇの最終体積に調整
した。すなわち各試験ザンブルはブランク対照ウェルお
よび刺激対照ウェル（Ｃｏ ｎ Ａ）を設定し、各試験
群はウェル４個がある。上述細胞を３７℃、５％Ｃｏ２
．４８時間培養した後、各ウェルに２０μρ （０，３
μＣｉ）の”Ｈ−ＴｄＲを添加し、６時間継続培養した
。培養終了後細胞を濾紙に吸着させ、８０℃乾燥後３Ｈ
−ＴｄＲ取り込み量を測定した。下記計算式により３Ｈ
−ＴｄＲ取り込み阻害率を算定した。
遊し、３同洗浄後、１６４０培養液で７×１０６個細胞
／ｍｌに調整した。９６ウエルプレートで、各ウェルに
５０μρのこの細胞液を加え、ブランク対照を除いた各
ウェルに５０μＮ （０，１，２５μｇ）のＣｏｎＡ
を加え、試験ウェルに５０μＤの試験ザンプルを同時に
添加した。各ウェルに１１ ６４０培養液を添加した後２００μｇの最終体積に調整
した。すなわち各試験ザンブルはブランク対照ウェルお
よび刺激対照ウェル（Ｃｏ ｎ Ａ）を設定し、各試験
群はウェル４個がある。上述細胞を３７℃、５％Ｃｏ２
．４８時間培養した後、各ウェルに２０μρ （０，３
μＣｉ）の”Ｈ−ＴｄＲを添加し、６時間継続培養した
。培養終了後細胞を濾紙に吸着させ、８０℃乾燥後３Ｈ
−ＴｄＲ取り込み量を測定した。下記計算式により３Ｈ
−ＴｄＲ取り込み阻害率を算定した。
阻害率（％）
刺激対照ウェルｃｐｍ
×１００
２
グル
ブ
薬物濃度
０１ｇ／ｌ１１１〉
ＣＰＭ（Ｘ＋ＳＦ）
阻害率
ブランク対照
刺激対照
化合物Ｃ
１ＸＩＯ”””
］、Ｘｌ０４
１ Ｘ １０’
Ｘｌ０２
ＩＸＩＯ’
１０６１．０± ２３８．８
４７１９７．７±５０３９．５
４８２２３．０±３９５６．１． −２．２５７６２
６．８±７１４５．９ −２２．０１［１３Ｇ４．３±
１８３５．３＊８５．３９０４．８±２４４．８” ９
８．１ ４８７．３±１０９．１” ９９．０ ブランク対照 刺激対照 化合物ｆ ＩＸＩＯ’ Ｉ Ｘ １０”−’ Ｘｌ０−３ ｘｌＯ−２ １×１０−１ ↓２１８．５± １８９．０ ４１９９７．５±４Ｂ６４．７ ８０１１．５±２７７．８” ８５．７６２９．５±１
４１．８” ９８．５ ６０６．０±１３６．９＊９ｇ、６ ３４５．５±１０８．１” ９９．１ ２２１．０± ５３．９” ９９．５ ３ ブランク対照 刺激対照 化合物ｂ １ Ｘ １０−１２ １０丁０−１０ １×１０８ ＩＸＩ（１６ ８８９，３± ６０．７ ２４１０［ｉ、Ｏ±４５９０．９ ４１３．０±１７２．０＊ ３９７．８± ４３．６＊ ２８２．８± ３０．５＊ １８２．８± ５（１，ｆｉ＊ ８３ ９８．３ ９８．８ ９９．２ ブランク対照 ７８７．５±１２８．５
刺激対照 ２４０１１．３±２５２５．
５１２ 化合物ａ Ｉ Ｘ １０ １７ｇ１．５±３
２６．９” ９２．８１ ｘ １０−１０２１７４７．
３±３７２３．２ ９．４８ １ Ｘ Ｉｏ ７５４５．３±１８０６．４＊８ｇ
、６１ Ｘ ＩＯ’ １８４２．３±８１８．２”
９３．２＊ ：Ｐ＜０．０１ ＊＊：Ｐ＜０．０
０１試験例２ マウスの溶血素抗体生成に対する作用体
重２０〜２４ｇの昆明種マウスを使用した。
６．８±７１４５．９ −２２．０１［１３Ｇ４．３±
１８３５．３＊８５．３９０４．８±２４４．８” ９
８．１ ４８７．３±１０９．１” ９９．０ ブランク対照 刺激対照 化合物ｆ ＩＸＩＯ’ Ｉ Ｘ １０”−’ Ｘｌ０−３ ｘｌＯ−２ １×１０−１ ↓２１８．５± １８９．０ ４１９９７．５±４Ｂ６４．７ ８０１１．５±２７７．８” ８５．７６２９．５±１
４１．８” ９８．５ ６０６．０±１３６．９＊９ｇ、６ ３４５．５±１０８．１” ９９．１ ２２１．０± ５３．９” ９９．５ ３ ブランク対照 刺激対照 化合物ｂ １ Ｘ １０−１２ １０丁０−１０ １×１０８ ＩＸＩ（１６ ８８９，３± ６０．７ ２４１０［ｉ、Ｏ±４５９０．９ ４１３．０±１７２．０＊ ３９７．８± ４３．６＊ ２８２．８± ３０．５＊ １８２．８± ５（１，ｆｉ＊ ８３ ９８．３ ９８．８ ９９．２ ブランク対照 ７８７．５±１２８．５
刺激対照 ２４０１１．３±２５２５．
５１２ 化合物ａ Ｉ Ｘ １０ １７ｇ１．５±３
２６．９” ９２．８１ ｘ １０−１０２１７４７．
３±３７２３．２ ９．４８ １ Ｘ Ｉｏ ７５４５．３±１８０６．４＊８ｇ
、６１ Ｘ ＩＯ’ １８４２．３±８１８．２”
９３．２＊ ：Ｐ＜０．０１ ＊＊：Ｐ＜０．０
０１試験例２ マウスの溶血素抗体生成に対する作用体
重２０〜２４ｇの昆明種マウスを使用した。
０．２ｍｌ （２Ｘ１０９佃細胞／ｍｌ）のヒツジ赤血
球（Ｓ ＲＢ Ｃ）を腹腔段すし、４時間後これらのマ
ウスを対照群及び試験昨に随意に分けた。対照４ 群マウスに生理食塩水を、試験群マウスにサンプル溶液
を一回／日×４日腹腔注射した。免疫した後５日目に眼
球から採血し、血清を分離し、稀釈した。この稀釈後血
清に５ＲＢＣ及びモルモットの血清を添加し、３７℃、
１０分間培養を行った。
球（Ｓ ＲＢ Ｃ）を腹腔段すし、４時間後これらのマ
ウスを対照群及び試験昨に随意に分けた。対照４ 群マウスに生理食塩水を、試験群マウスにサンプル溶液
を一回／日×４日腹腔注射した。免疫した後５日目に眼
球から採血し、血清を分離し、稀釈した。この稀釈後血
清に５ＲＢＣ及びモルモットの血清を添加し、３７℃、
１０分間培養を行った。
溶血が発生した後この上清を取り、Ｄｒａｂｋｉｎ’ｓ
試薬を加え、血清が赤褐色になった。この血清を５４０
ｎｍに測定して、同時に半数の５ＲＢＣ溶血○、Ｄ、値
を測定して、下記計算式により半数溶血値（ＨＣ）を算
定した。ＨＣ５ｏで血清の溶血０ 素抗体レベルを表示した。
試薬を加え、血清が赤褐色になった。この血清を５４０
ｎｍに測定して、同時に半数の５ＲＢＣ溶血○、Ｄ、値
を測定して、下記計算式により半数溶血値（ＨＣ）を算
定した。ＨＣ５ｏで血清の溶血０ 素抗体レベルを表示した。
サンプルＨＣ５゜
５
グループ
投与量
（ｍｇ／ｋｇ）
ＨＣ５゜
阻害率
（％）
対照
シクロホス
ファミド １０
化合物ｃ Ｏ，１
０８１
ｂＯｌｌ
ａＯｌｌ
＊ ：ｐ＜Ｑ、 ０５
３２．８±８，０
４．１±１．１
１１．７±２．６
１５．３±３．０
５．４±１．２
６．８±１．４
＄ｉｌ：Ｐ＜○。
９１．９”
６４Ｊ”
５３．３”
８３６”
７９．４”
０１
Claims (2)
- （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、水酸基、メトキシ基ま
たはプロピルチオ基を示し、Ｒ＾２は水素原子またはア
セチル基を示す。）で表わされるジテルペンラクトン化
合物。 - （２）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１はハロゲン原子、水酸基、メトキシ基ま
たはプロピルチオ基を示し、Ｒ＾２は水素原子またはア
セチル基を示す。）で表わされるジテルペンラクトン化
合物を製造するにあたり、下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされるドリプトライドと式Ｒ＾１−Ｈ（式中、Ｒ
＾１は前記と同意義である。）で表わされる化合物を反
応させ、または更にこの生成物を無水酢酸と反応させる
ことを特徴とするジテルペンラクトン化合物の製造方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN89106941.0 | 1989-09-08 | ||
| CN 89106941 CN1027371C (zh) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | 二萜内酯化合物的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03178977A true JPH03178977A (ja) | 1991-08-02 |
Family
ID=4856988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21360890A Pending JPH03178977A (ja) | 1989-09-08 | 1990-08-10 | ジテルペンラクトン化合物及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03178977A (ja) |
| CN (1) | CN1027371C (ja) |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5663335A (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-02 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
| US5759550A (en) * | 1993-05-06 | 1998-06-02 | Pharmagenesis, Inc. | Method for suppressing xenograft rejection |
| US5843452A (en) * | 1992-11-09 | 1998-12-01 | Pharmagenesis, Inc. | Immunotherapy composition and method |
| US5962516A (en) * | 1997-02-28 | 1999-10-05 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
| US6150539A (en) * | 1998-09-02 | 2000-11-21 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
| EP1375488A1 (en) * | 1998-09-02 | 2004-01-02 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
| JP2006503831A (ja) * | 2002-09-18 | 2006-02-02 | 成都▲達▼▲遠▼▲薬▼物有限公司 | 高免疫抑制活性の水溶性トリプトリド誘導体及びその応用 |
| JP2006513209A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-20 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 免疫調節因子および抗癌剤としてのトリプトライド誘導体 |
| JP2007524581A (ja) * | 2003-02-25 | 2007-08-30 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 免疫調節物質および抗癌剤としてのハロゲン化トリプトライド誘導体 |
| US7662976B2 (en) | 2002-05-31 | 2010-02-16 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide derivatives for modulation of apoptosis and immunosuppression |
| US7820834B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-10-26 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide 5,6-derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| US7863464B2 (en) | 2004-03-02 | 2011-01-04 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide lactone ring derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| US8048914B2 (en) | 2004-02-09 | 2011-11-01 | Pharmagenesis, Inc. | Methods for isolation of triptolide compounds from Tripterygium wilfordii |
| JP2012516899A (ja) * | 2009-02-05 | 2012-07-26 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 抗癌剤および免疫調節因子としてのトリプトリドｃ環誘導体 |
| US8617906B2 (en) | 2004-10-13 | 2013-12-31 | Pharmagenesis, Inc. | Identification and screening of triptolide target molecules |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106883284B (zh) * | 2017-03-03 | 2018-10-16 | 广东省中医院 | 雷公藤内酯三醇的快速安全制备方法 |
-
1989
- 1989-09-08 CN CN 89106941 patent/CN1027371C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-10 JP JP21360890A patent/JPH03178977A/ja active Pending
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843452A (en) * | 1992-11-09 | 1998-12-01 | Pharmagenesis, Inc. | Immunotherapy composition and method |
| US5759550A (en) * | 1993-05-06 | 1998-06-02 | Pharmagenesis, Inc. | Method for suppressing xenograft rejection |
| US5663335A (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-02 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
| US5962516A (en) * | 1997-02-28 | 1999-10-05 | Pharmagenesis, Inc. | Immunosuppressive compounds and methods |
| US6150539A (en) * | 1998-09-02 | 2000-11-21 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
| EP1109789A4 (en) * | 1998-09-02 | 2002-01-02 | Pharmagenesis Inc | HIGHLY WATER-SOLUBILITY TRIPTOLIDE PRODUCTS |
| EP1375488A1 (en) * | 1998-09-02 | 2004-01-02 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide prodrugs having high aqueous solubility |
| US7847109B2 (en) | 2002-05-31 | 2010-12-07 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide derivatives for modulation of apoptosis and immunosuppression |
| US7662976B2 (en) | 2002-05-31 | 2010-02-16 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide derivatives for modulation of apoptosis and immunosuppression |
| JP2006503831A (ja) * | 2002-09-18 | 2006-02-02 | 成都▲達▼▲遠▼▲薬▼物有限公司 | 高免疫抑制活性の水溶性トリプトリド誘導体及びその応用 |
| JP2006513209A (ja) * | 2002-12-17 | 2006-04-20 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 免疫調節因子および抗癌剤としてのトリプトライド誘導体 |
| JP2007524581A (ja) * | 2003-02-25 | 2007-08-30 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 免疫調節物質および抗癌剤としてのハロゲン化トリプトライド誘導体 |
| JP4647587B2 (ja) * | 2003-02-25 | 2011-03-09 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 免疫調節物質および抗癌剤としてのハロゲン化トリプトライド誘導体 |
| US7820834B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-10-26 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide 5,6-derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| US8048914B2 (en) | 2004-02-09 | 2011-11-01 | Pharmagenesis, Inc. | Methods for isolation of triptolide compounds from Tripterygium wilfordii |
| US7863464B2 (en) | 2004-03-02 | 2011-01-04 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide lactone ring derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| US8426616B2 (en) | 2004-03-02 | 2013-04-23 | Pharmagenesis, Inc. | Triptolide lactone ring derivatives as immunomodulators and anticancer agents |
| US8617906B2 (en) | 2004-10-13 | 2013-12-31 | Pharmagenesis, Inc. | Identification and screening of triptolide target molecules |
| JP2012516899A (ja) * | 2009-02-05 | 2012-07-26 | ファーマジェネシス， インコーポレイテッド | 抗癌剤および免疫調節因子としてのトリプトリドｃ環誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1050021A (zh) | 1991-03-20 |
| CN1027371C (zh) | 1995-01-11 |
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