JPH08291164A - ピリピロペン誘導体 - Google Patents
ピリピロペン誘導体Info
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- JPH08291164A JPH08291164A JP9237095A JP9237095A JPH08291164A JP H08291164 A JPH08291164 A JP H08291164A JP 9237095 A JP9237095 A JP 9237095A JP 9237095 A JP9237095 A JP 9237095A JP H08291164 A JPH08291164 A JP H08291164A
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- Japan
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- pyripyropene
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- cholesterol
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ピリピロペンのアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素阻害活性を高めるものである。 【構成】 下記式で表される化合物 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシ
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕で表されるピリピ
ロペン誘導体である。
テロールアシル転移酵素阻害活性を高めるものである。 【構成】 下記式で表される化合物 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシ
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕で表されるピリピ
ロペン誘導体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピリピロペン誘導体に関
する。
する。
【０００２】
【従来の技術】従来、いくつかの高脂血症治療のための
薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、
（１）コレステロールの生合成阻害、（２）コレステロ
ールの吸収阻害、（３）コレステロールの異化促進、
（４）リポ蛋白の合成の抑制などの作用を有する薬物が
知られている。
薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、
（１）コレステロールの生合成阻害、（２）コレステロ
ールの吸収阻害、（３）コレステロールの異化促進、
（４）リポ蛋白の合成の抑制などの作用を有する薬物が
知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、食生活の向上に
伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積
に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂
血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして
知られており、血中コレステロールを低下させることで
虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂
血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血
症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療
薬の出現が望まれている。
伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積
に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂
血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして
知られており、血中コレステロールを低下させることで
虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂
血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血
症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療
薬の出現が望まれている。
【０００４】コレステロールはアシルコエンザイムＡか
らアシル基転移によりコレステロールエステルとなり、
細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基
転移反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素であり、コレステロールの腸管
からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く
係わっている。
らアシル基転移によりコレステロールエステルとなり、
細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基
転移反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素であり、コレステロールの腸管
からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く
係わっている。
【０００５】従って、アシルコエンザイムＡコレステロ
ールアシル転移酵素を阻害する物質は、かかる疾病に有
効であることが推定される。かかる実情において、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活
性を有する物質を提供することは、高脂血症やそれに基
く動脈硬化などの成人病の治療上有用なことである。
ールアシル転移酵素を阻害する物質は、かかる疾病に有
効であることが推定される。かかる実情において、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活
性を有する物質を提供することは、高脂血症やそれに基
く動脈硬化などの成人病の治療上有用なことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、微生物の
生産する代謝産物につて研究を続けた結果、新たな土壌
から分離したＦＯ−１２８９菌株の培養物中にアシルコ
エンザイムＡコレステロール転移酵素阻害活性を有する
物質が産生されることを見出した。次いで、該培養物か
らアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素
阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的性
質を有する各物質を得た。これらの物質は従来全く知ら
れていないことから、本物質をピリピロペン（ＦＯ−１
２８９物質）と命名した。（特開平６−１８４１５８
号）
生産する代謝産物につて研究を続けた結果、新たな土壌
から分離したＦＯ−１２８９菌株の培養物中にアシルコ
エンザイムＡコレステロール転移酵素阻害活性を有する
物質が産生されることを見出した。次いで、該培養物か
らアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素
阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的性
質を有する各物質を得た。これらの物質は従来全く知ら
れていないことから、本物質をピリピロペン（ＦＯ−１
２８９物質）と命名した。（特開平６−１８４１５８
号）
【０００７】本発明者らは、このピリピロペンのアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性
（以下、ＡＣＡＴ阻害活性という）をより高めることを
目的としてピリピロペンの種々の誘導体を合成した。本
発明はかかる知見に基いて完成されたものであって、下
記式で表されるピリピロペン誘導体を提供するものであ
る。
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性
（以下、ＡＣＡＴ阻害活性という）をより高めることを
目的としてピリピロペンの種々の誘導体を合成した。本
発明はかかる知見に基いて完成されたものであって、下
記式で表されるピリピロペン誘導体を提供するものであ
る。
【０００８】
【化３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシ
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕。
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕。
【０００９】更に、本発明は基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が
下記式で表される置換基の組合せ（但し、１７位、１８
位の炭素結合は単結合または二重結合を示す）を有する
化合物よりなる群から選ばれた化合物である。
下記式で表される置換基の組合せ（但し、１７位、１８
位の炭素結合は単結合または二重結合を示す）を有する
化合物よりなる群から選ばれた化合物である。
【００１０】
【化４】
【００１１】本発明のピリピロペン誘導体は上記の式に
示されるように、ピリピロペン骨格を脱ニコチン酸化
し、更に所望により７位をアシル化した化合物である。
脱ニコチン酸化、アシル化等の反応は例えば以下により
行うことができる。尚、本発明のピリピロペン誘導体の
原料物質であるピリピロペンＡは特開平６−１８４１５
８号記載の方法に従って製造される。
示されるように、ピリピロペン骨格を脱ニコチン酸化
し、更に所望により７位をアシル化した化合物である。
脱ニコチン酸化、アシル化等の反応は例えば以下により
行うことができる。尚、本発明のピリピロペン誘導体の
原料物質であるピリピロペンＡは特開平６−１８４１５
８号記載の方法に従って製造される。
【００１２】脱ニコチン酸（脱ピリジン脱ピロン）化： 溶媒：含水アルコール 試薬：ナトリウムメトキシドの求核試薬あるいは塩基 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００１３】水酸基のアシル化 酸無水物あるいは酸クロライドと塩基を用いてアシル化
を行う通常の方法、あるいはカルボン酸と縮合させる通
常の方法により行われる。 酸無水物あるいは酸クロライドを用いたアシル化 溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 塩基：ピリジン、トリエチルアミン等。さらにジメチル
アミノピリジンを必要により加えることもある。
を行う通常の方法、あるいはカルボン酸と縮合させる通
常の方法により行われる。 酸無水物あるいは酸クロライドを用いたアシル化 溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 塩基：ピリジン、トリエチルアミン等。さらにジメチル
アミノピリジンを必要により加えることもある。
【００１４】カルボン酸との縮合反応によるアシル化 溶媒：ジクロロメタン（その他の無水系の溶媒、例えば
クロロホルム） 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オコソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド等 塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
クロロホルム） 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オコソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド等 塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
【００１５】以上のようにして得られた化合物は、例え
ばシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより
精製し、目的化合物を純品として得ることができる。
ばシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにより
精製し、目的化合物を純品として得ることができる。
【００１６】以上、各方法により得られた化合物の物理
化学的性質ならびに生物学的性質を以下に示す。なお、
生物学的性質としては、以下に述べるｉｎ ｖｉｔｒｏ
活性測定法による、ラット由来アシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素に対する阻害作用を５０％
阻害値（ＩＣ50）で示す。
化学的性質ならびに生物学的性質を以下に示す。なお、
生物学的性質としては、以下に述べるｉｎ ｖｉｔｒｏ
活性測定法による、ラット由来アシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素に対する阻害作用を５０％
阻害値（ＩＣ50）で示す。
【００１７】ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性測定法： ラット由来アシルコエンザイムＡコレステロールアシル
転移酵素に対する阻害作用：アシルコエンザイムＡコレ
ステロールアシル転移酵素活性に対する影響は供田等の
方法（ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティック
ス、４５巻、１６２６ページ、１９９２年）に従い、ラ
ット肝ミクロソーム画分より調製した粗酵素を用い、１
００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中３００μＭ牛血
清アルブミン、３０μＭ［１−14Ｃ］オレオイル−Ｃｏ
Ａ（０．０２μＣｉ）、３０μＭコレステロール（３０
分の１重量のトリトンＷＲ−１３３９で溶解させたも
の）を添加して全量２００μｌとし、３７℃で３０分間
反応させ、クロロホルム：メタノール（１：２）混合液
で反応を停止させる。
転移酵素に対する阻害作用：アシルコエンザイムＡコレ
ステロールアシル転移酵素活性に対する影響は供田等の
方法（ザ・ジャーナル・オブ・アンティバイオティック
ス、４５巻、１６２６ページ、１９９２年）に従い、ラ
ット肝ミクロソーム画分より調製した粗酵素を用い、１
００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中３００μＭ牛血
清アルブミン、３０μＭ［１−14Ｃ］オレオイル−Ｃｏ
Ａ（０．０２μＣｉ）、３０μＭコレステロール（３０
分の１重量のトリトンＷＲ−１３３９で溶解させたも
の）を添加して全量２００μｌとし、３７℃で３０分間
反応させ、クロロホルム：メタノール（１：２）混合液
で反応を停止させる。
【００１８】次いで総脂質をホルシュらの方法（ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２２６
巻、４９７ページ、１９５７年）で抽出後、ＴＬＣ（キ
ーゼルゲルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジ
エチルエーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分
離後、コレステロールエステル画分に取り込まれた放射
活性をＲＩスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素活性を
測定した。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定し
た。その結果を以下に示す。
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２２６
巻、４９７ページ、１９５７年）で抽出後、ＴＬＣ（キ
ーゼルゲルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジ
エチルエーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分
離後、コレステロールエステル画分に取り込まれた放射
活性をＲＩスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素活性を
測定した。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定し
た。その結果を以下に示す。
【００１９】
【化５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシ
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕。
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕。
【００２０】 化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ＡＣＡＴ阻害活性 (IC50,μＭ） ＰＲ−１１５ ＯＨ ＯＨ ＯＨ ＞２６０ ＰＲ−１１６ ＯＣＯＣＨ3 ＯＨ ＯＣＯＣＨ3 ＮＴ ＰＲ−１３８ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＞２００ ＰＲ−１３９ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ２００
【００２１】次に本発明のピリピロペン誘導体の質量分
析データについて以下に述べる。 化合物番号 組成式 分子量 測定値 理論値 ＰＲ−１１５ C20H30O7 382.453 FAB(+) 383.2073(M+1) 383.2069 ＰＲ−１１６ C24H34O9 466.527 FAB(+) 467.2280(M+1) 467.2281 ＰＲ−１３８ C26H36O10 508.564 FAB(+) 509.2386(M+1) 509.2386 ＰＲ−１３９ C26H38O10 510.580 FAB(+) 511.2551(M+1) 511.2543
析データについて以下に述べる。 化合物番号 組成式 分子量 測定値 理論値 ＰＲ−１１５ C20H30O7 382.453 FAB(+) 383.2073(M+1) 383.2069 ＰＲ−１１６ C24H34O9 466.527 FAB(+) 467.2280(M+1) 467.2281 ＰＲ−１３８ C26H36O10 508.564 FAB(+) 509.2386(M+1) 509.2386 ＰＲ−１３９ C26H38O10 510.580 FAB(+) 511.2551(M+1) 511.2543
【００２２】次に、本発明ピリピロペン誘導体の核磁気
共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（Ｍ
Ｓ）を表１に示す。
共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（Ｍ
Ｓ）を表１に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【発明の効果】以上のように、本発明のピリピロペン誘
導体はアシルコエンザイムＡコレステロールに対して著
しい阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロール蓄
積に起因する疾病の予防および治療に有用である。
導体はアシルコエンザイムＡコレステロールに対して著
しい阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロール蓄
積に起因する疾病の予防および治療に有用である。
【００２５】次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらにより制限されるものではない
ことは言うまでもない。 参考例１ ピリピロペンＡ６４ｍｇを９５％アセトン水溶液４２ｍ
l に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬（３Ｍクロム酸−硫酸水溶
液）０．５ｍl を加え、室温で２時間攪拌した後に、イ
ソプロパノール０．１ｍl を加えた。沈澱をろ別し、濾
液からアセトンを留去した後に酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン
−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製し、化合
物の無色粉末を６４ｍｇ得た。
するが、本発明はこれらにより制限されるものではない
ことは言うまでもない。 参考例１ ピリピロペンＡ６４ｍｇを９５％アセトン水溶液４２ｍ
l に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬（３Ｍクロム酸−硫酸水溶
液）０．５ｍl を加え、室温で２時間攪拌した後に、イ
ソプロパノール０．１ｍl を加えた。沈澱をろ別し、濾
液からアセトンを留去した後に酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去して粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン
−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製し、化合
物の無色粉末を６４ｍｇ得た。
【００２６】実施例１ 化合物ＰＲ−１１５ 参考例１で得た化合物の無色粉末６６ｍｇを６７％メタ
ノール水溶液１５ｍlに溶解し、ナトリウムメトキシド
２６ｍｇを加え、室温で４時間攪拌後にメタノールを留
去し、これをＯＤＳカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：５０〜１００％メタノール水溶液）にて精製し、目
的化合物ＰＲ−１１５の無色粉末を２８ｍｇ得た。（収
率６４％）
ノール水溶液１５ｍlに溶解し、ナトリウムメトキシド
２６ｍｇを加え、室温で４時間攪拌後にメタノールを留
去し、これをＯＤＳカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：５０〜１００％メタノール水溶液）にて精製し、目
的化合物ＰＲ−１１５の無色粉末を２８ｍｇ得た。（収
率６４％）
【００２７】実施例２ 化合物ＰＲ−１１６ 実施例１で得た化合物の無色粉末６６ｍｇを５０％メタ
ノール水溶液１ｍl に溶解し、ナトリウムメトキシド１
４ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌後にメタノールを留
去し、これをＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーで脱
塩して得た粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（１
０：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−１
１４の無色粉末を１．２ｍｇ得た。（収率４％）
ノール水溶液１ｍl に溶解し、ナトリウムメトキシド１
４ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌後にメタノールを留
去し、これをＨＰ−２０カラムクロマトグラフィーで脱
塩して得た粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（１
０：１）混合溶媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−１
１４の無色粉末を１．２ｍｇ得た。（収率４％）
【００２８】実施例３ 化合物ＰＲ−１３８ 実施例２で得た化合物の無色粉末６ｍｇをジクロロメタ
ン１ｍl に溶解し、無水酢酸４０μl およびトリエチル
アミン２０μl を加え攪拌し、水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。こ
れを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶
媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−１３８の無色粉末
を６．８ｍｇ得た。（収率８５％）
ン１ｍl に溶解し、無水酢酸４０μl およびトリエチル
アミン２０μl を加え攪拌し、水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た。こ
れを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒：ジクロロメタン−メタノール（２０：１）混合溶
媒）にて精製して、目的化合物ＰＲ−１３８の無色粉末
を６．８ｍｇ得た。（収率８５％）
【００２９】実施例４ 化合物ＰＲ−１３９ 実施例３で得た化合物の無色粉末１０ｍｇをジメチルス
ホキシド１ｍl に溶解し、ナトリウムボロハイドライド
８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌後ジクロロメタンを加
え、実施例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１
３９の無色粉末を６．８ｍｇ得た。（収率６８％）
ホキシド１ｍl に溶解し、ナトリウムボロハイドライド
８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌後ジクロロメタンを加
え、実施例３と同様に処理をして、目的化合物ＰＲ−１
３９の無色粉末を６．８ｍｇ得た。（収率６８％）
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシ
ル基、（−Ｏ−アセチル基）を示す〕で表されるピリピ
ロペン誘導体。 - 【請求項２】 基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が下記の式で表
される置換基の組合せ（但し、１７位、１８位の炭素結
合は単結合または二重結合を示す）を有する化合物より
なる群から選ばれた化合物である請求項１に記載のピリ
ピロペン誘導体。 【化２】
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09237095A JP3688337B2 (ja) | 1995-04-18 | 1995-04-18 | ピリピロペン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09237095A JP3688337B2 (ja) | 1995-04-18 | 1995-04-18 | ピリピロペン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08291164A true JPH08291164A (ja) | 1996-11-05 |
| JP3688337B2 JP3688337B2 (ja) | 2005-08-24 |
Family
ID=14052541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09237095A Expired - Fee Related JP3688337B2 (ja) | 1995-04-18 | 1995-04-18 | ピリピロペン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3688337B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006129714A1 (ja) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 害虫防除剤 |
| US7491738B2 (en) | 2005-06-01 | 2009-02-17 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Pest control agents |
| WO2010010955A1 (ja) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | 明治製菓株式会社 | ピリピロペンa生合成遺伝子 |
| WO2011158879A1 (ja) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 害虫防除用組成物 |
| US9090924B2 (en) | 2010-01-26 | 2015-07-28 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Nucleic acid construct comprising pyripyropene biosynthetic gene cluster and marker gene |
| US9169504B2 (en) | 2010-01-26 | 2015-10-27 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method for producing pyripyropene |
| WO2015198966A1 (ja) * | 2014-06-24 | 2015-12-30 | 学校法人北里研究所 | コレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（ａｃａｔ２）阻害活性を有する新規医薬化合物 |
-
1995
- 1995-04-18 JP JP09237095A patent/JP3688337B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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