CN1050021A - 二萜内酯化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以如下结构式表示人工合成的
二萜内酯化合物的方法,
其中,R1=卤素、羟基、甲氧基和丙硫基;R2=羟基和
乙酰基,其特征在于在合成所述二萜内酯化合物时,
用R1=H的化合物与雷公藤内酯醇一起反应,然后
再将其生成物与无水醋酸反应。
上述化合物具有抗炎及免疫抑制作用。
Description
本发明涉及具有抗炎症及免疫抑制作用的新的二萜内酯化合物的合成方法。
现有技术中已知,中药雷公藤(tripterygium Wilfordii)主要分布于中国的闽、浙、赣、皖、湘、台湾等省份,其根部可用于治疗风湿性关节炎。特别是从雷公藤根皮中分离得到雷公藤内脂醇(Triptolide)作为已知的二萜内酯化合物,具有抗肿瘤作用[J.Amer.Chem.Soc.,第94卷,第7194页(1972)]。本发明者将雷公藤内酯醇的三个环氧中的一个环氧在一定条件下打开,并进一步将生成物乙酰化合成出了新的二萜内酯化合物,经药理试验证明,这一类化合物有很好的抗炎症及免疫抑制作用。
本发明的目的是以雷公藤根皮中分离得到的雷公藤内酯醇(Triptolide)作为制备新的二萜内酯化合物的原料,通过化学方法,用不同试剂打开雷公藤内酯醇的11,12-环氧而得到一系列雷公藤内酯醇的衍生物,这些化合物具有抗炎症和抑制免疫作用。
本发明的化合物用下述结构式表示:
其中,R1=卤素、羟基、甲氧基及丙硫基;R2=羟基和乙酰基。在合成上式化合物时,将R1=H的化合物与雷公藤内酯醇(Triptolide)一起反应,进一步将其生成物与无水醋酸反应是合成二萜内酯化合物的方法特征。
本发明中,卤族原子是氟、氯、溴、碘。以R1=H的化合物为例,列举了氯化氢,溴化氢,碘化氢等卤化氢,及甲醇,丙硫醇等。制备本发明中各化合物的反应条件不尽相同,但一般都是在比较温和的条件下完成。反应温度也容易控制,如冰箱2-3℃,室温以及<70℃进行,条件比较易控制。所用试剂也是常用试剂,如乙醚,甲醇,丙酮,二氯甲烷等。反应时间有长(两周)有短(20-30分钟)。详见制备各化合物实例。
用本发明的方法合成的上述化合物的各组衍生物都具有抗炎症及免疫抑制作用。下面详细说明本发明化合物的合成方法,但并不限制本发明。其中
例1 a;R1=Cl,R2=OH,
例2 b;R1=Br,R2=OH,
例3 c;R1=-OCH3,R2=OH,
例4 d;R1=OH,R2=OH,
例5 e;R1=-SCH2CH2CH3,R2=OH,
例6 f;R1=Cl,R2=-OCH2CH3,
实施例1
[a的合成]在20mg雷公藤内酯醇中加入1ml 0.4N的盐酸-冰醋酸(0.35ml的36%盐酸溶于1ml冰醋酸中),加盖在冰箱(3-4℃)中放置16-18小时。在反应液中加入5倍量的水,有白色沉淀生成,用乙醚提取3次。合并乙醚层,用水洗至中性后,用无水硫酸钠干燥。过滤去掉无水硫酸钠,挥发乙醚。残渣用硅胶薄层层析分离(展开剂:2%甲醇/氯仿),收集含有a的组分,用5%甲醇/氯仿洗脱,所得到的含a的粗组分,用氯仿重结晶得到18mg a的白色针状结晶。收率为82%。
用x-线单晶衍射法也证明了该化合物的结构。
m.p.256-258℃
M S m/z(%);
396(M+,0.88),378(0.42),361(1.88),
343(34.91),273(17.06),247(39.04),
229(17.33),149(26),121(23),105(32),
71(100)
IR γkBr maxcm-1;
3530(羟基),
1751,1673(α,β-不饱和γ-内脂)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);
0.89(3H,d,J=6.97Hz,C16-3H),
1.00(3H,J=6.60Hz,C17-3H)
1.12(3H,s,C20-3H),1.27,1.61(2H,C1-2H),
1.98(1H,t,C6-βH),2.17,2.32(2H,C2-2H),
2.20(1H,m,C6-αH),2.56(1H,sept,C15-H),
2.75(1H,m,C5-H),
3.12(1H,d,J=1.46Hz,C14-H),
3.45(1H,d,J=5.86Hz,C7-H),
3.90(1H,d,J=5.13Hz,C11-H),
4.26(1H,dd,J=5.13,1.46Hz,C12-H),
4.74(2H,m,C19-2H)
13C-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):
13.27(q,C28),15.17(q,C16),
15.38(q,C17),17.01(t,C2),
23.26(t,C6),28.98(d,C15),
30.41(d,C1),35.74(s,C18),
39.88(d,C5),57.66(d,C11),
59.08(d,C12),61.31(d,C7),
70.74(t,C19),76.24(d,C14),
125.27(s,C3),161.20(s,C4),
174.19(s,C18),
60.51,70.20,76.58(C8,C9,C13)
实施例2[b的合成]
20mg雷公藤内酯醇溶于15ml丙酮中,加入1ml水和0.5ml的浓溴化氢后回流25分钟。反应后加30ml水,减压除去一部分丙酮,用15ml二氯甲烷提取3次,以无水硫酸镁干燥二氯甲烷层,减压挥发二氯甲烷,残留物用二氯甲烷-石油醚重结晶后得到18mg b的板状结晶。收率为75%。
硅胶薄层层析条件:95份氯仿∶5份甲醇。
m.p.230~232℃,Rf=0.64
元素分析:
计算值(%);C54.55,H5.68,Br17.95
实测值(%);C54.25,H5.79,Br18.93
MSm/z(%)361(M+-Br,3),
343(M+-Br-H2O,14),325(5),271(9),
241(9),189(18),167(23),151(27),
137(84),43(100)
H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);
0.88(3H,d,J=7Hz,C16-3H),
0.98(3H,d,J=7Hz,C17-3H),
1.11(3H,s,C20-3H),1.22(1H,m),
1.61(1H,q,J=4.12Hz),2.00(1H,m),
2.15(1H,m),2.33(1H,m),2.62(2H,m),
3.14(1H,s,C14-H),
3.38(1H,d,J=6Hz,C7-H),
3.84(1H,d,J=4Hz,C11-H),
4.14(1H,d,J=4Hz,C12-H),
4.68(2H,br,s,C19-2H)
Kedd′s显色剂:紫红色,
实施例3[C的合成]
在2g中性氧化铝中加入150μl无水甲醇并搅拌20分钟。用40ml无水二氯甲烷溶解30mg雷公藤内酯醇后加到前面的氧化铝中,室温放置10小时,搅拌下加入1ml无水甲醇,室温放置1周。过滤反应液,用甲醇洗脱氧化铝,合并甲醇液,挥发甲醇液。残留物上硅胶柱分离(展开剂是氯仿),从第5组份中(20ml/组份)分离出目的物。用二氯甲烷-石油醚重结晶后得到3mgC的针状结晶。收率为10%。
硅胶薄层层析条件为:95份氯仿∶5份甲醇。
m.p.272-274℃,Rf=0.75
Kedd′s显色剂,紫红色(斑点)
高分辨质谱
分子量392.1837
分子式;C21H28O7
MSm/z(%);
392(M+,100),377(M+-CH3,43.89),
271(1.5)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);
0.90(3H,d,J=7Hz,C16-3H),
1.06(3H,J=7Hz,C16-3H),
1.17(3H,s,C20-3H),
1.58(1H,q,J=5.12Hz),1.9(1H,m),
2.10(1H,m),2.22(2H,m),2.35(1H,m),
2.91(1H,m),3.44(3H,s,OCH3),
3.53(1H,d,J=3Hz,C11-H),
3.63(1H,br,s,C14-H),
4.34(1H,d,J=3Hz,C12-H),
4.71(2H,br,s,C19-2H),
实施例4[d的合成]
20mg雷公藤内酯醇溶于10ml甲醇中,并加入5ml蒸馏水,5ml磷酸缓冲液(PH7.4)及200μl NHEt2,室温搅拌后放置1周。反应液用2N硫酸中和,加20ml水稀释,用10ml氯仿提取4次。提取液用无水硫酸镁干燥后,挥发,残馏物上硅胶柱分离(展开剂:1%甲醇/氯访),从第6组份中分离出目的物(20ml组份)。丙酮重结晶得到16mg d的白色粉末。收率为76%。
硅胶薄层层析条件:95份氯仿∶5份甲醇。
Rf=0.50 m.p.180-182℃
Kedd′s显色剂:紫红色(斑点),
MSm/z(%);361(M++1-H2O,2),
342(M+-2H2O,3),317(5),259(7),
231(9),193(7),151(12),71(31),43(100)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm);
0.69(3H,d,J=7Hz,C16-3H),
0.92(3H,d,C28-3H),
0.94(3H,d,J=7Hz,C17-3H),1.24(1H,m),
1.38(1H,q,J=4.12Hz),2.13(1H,m),
2.28(2H,m),2.85(1H,m),
3.46(1H,d,J=2Hz,C11-H),
3.56(1H,d,J=6Hz,C7-H),
4.31(1H,d,J=2Hz,C12-H),
4.76(2H,m,C19-2H),
实施例5[e的合成]
30mg雷公藤内酯醇溶于3.5ml甲醇中,加入3.5ml磷酸缓冲液(PH7.4)及400μl丙硫醇,室温搅拌后放置2周,加20ml水稀释反应液,10ml二氯甲烷提取4次。提取液用无水硫酸镁干燥后挥发,残留物上硅胶柱分离(展开剂:1%甲醇/氯仿),从第3组份(25ml/组份)中分离出目的物。以二氯甲烷-石油醚重结晶得到22mg e的针状结晶。收率为61%。
硅胶薄层层析条件:96份氯仿∶4份甲醇。
Rf=0.40 m.p.240-242℃
Kedd′s显色剂:紫红色(斑点),
元素分析表明含有硫。
IR γkBr maxcm-1;
3450(羟基),
1750,1680(α,β-不饱和γ-内脂)
MSm/z(%);
437(M++1,7),436(M+,2),389(5),343(7),
315(63),273(9),160(26),71(29),
43(100)
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm);
0.75(3H,d,J=6Hz,C16-3H),
0.92(3H,d,J=6Hz,C17-3H),
0.94(3H,s,C28-3H),
0.98(3H,t,J=6Hz,CH3CH2CH2S-),
1.27(1H,m,C1-αH),
1.41(1H,q,J=5,12Hz,C1-βH),
1.60(2H,m,CH3CH2CH2S-),
1.82(1H,q,J=13,15Hz,C6-βH),
1.98(1H,m,C2-βH),2.13(1H,m,C2-αH),
1.17(1H,m,C6-αH),2.21(1H,m,C15-H),
2.65(2H,m,-CH2-S-),2.7(1H,m),
2.87(1H,d,J=8.5Hz,),
3.16(1H,d,J=5Hz,C12-H),
3.34(1H,d,J=6Hz,C7-H),
3.73(1H,d,J=5Hz,C11-H),
4.83(2H,m,C19-2H),
实施例6[f的合成]
20mg的a溶于1ml吡啶中,加入1ml无水醋酸后放置一周。反应液倒入20ml冰水中,用15ml二氯甲烷提取3次。合并二氯甲烷层,用10ml水洗脱,无水硫酸镁干燥后挥发,残留物上硅胶柱分离(展开剂:2%甲醇/氯仿),从第3组份中(15ml/组份)分离出目的物。以二氯甲烷-石油醚重结晶得到18mg f的板状结晶。收率为61%。
硅胶薄层层析条件为:95份氯仿∶5份甲醇。
Rf=0.55,m.p.194-196℃
用x-线单晶衍射方法证明了该结构式。
Kedd′s显色剂:紫红色(斑点)
MSm/z(%);
439(M++1,3),395(M+-COCH3,3),343(16),
247(23),151(14),71(30),43(100)
1H-NMR(400MHz,CDCl)δ(ppm);
0.91(3H,d,J=7Hz,C16-3H),
1.03(3H,d,J=7Hz,C17-3H),
1.07(3H,s,C20-3H),
1.27(1H,m),1.64(1H,m),
1.98(1H,t,J=13Hz),2.14(3H,s,-COCH3),
2.23(1H,m),2.35(1H,m),
2.75(1H,m,C5-H),
3.50(1H,d,J=6Hz,C7-H),
3.80(1H,d,J=4Hz,C11-H),
4.12(1H,d,J=4Hz,C12-H),
4.68(2H,m,C19-2H),
实施例7
药理结果:
用本发明方法所合成的二萜内酯化合物经用溶血素抗体生成试验及淋巴细胞转化试验证明有很好的抗炎症及免疫抑制作用。结果如下:
1.二萜内酯化合物对小鼠脾脏淋巴细胞转化的抑制作用:
取18-22克C57雄性小鼠,在无菌操作下取脾脏,剪碎后,将脾细胞悬于HanK′S液中,洗细胞3次,再以1640培养液配成7×106脾细胞/ml的细胞悬液,加该细胞悬液于96孔板中,每孔50μl,除空白对照外,其余各孔均加Con A 50μl(0.125μg),给药孔除Con A外,还加测试样品50ml,各孔均以1640培养液补足最终体积至200μl,各测试样品均有各自的对照及刺激对照(即Con A),各组均有4个平行孔。将96孔板置于37℃ CO2孵箱培养48小时,取出每孔加3H-TdR20μl(0.3μci)继续培养6小时。取出后收集细胞于玻璃纤维膜上。80℃烤干,置膜片于甲苯闪烁液中计数,以3H-TdR掺入DNA的放射性相对数量CPM来表示淋巴细胞转化率的高低,计算测试样品对淋巴细胞转化的抑制率。
抑制率(%)= (刺激对照CPM-测试样品CPM)/(刺激对照CPM) ×100
组别 药物浓度(mg/ml) CPM(X±SE) 抑制率(%)
空白对照 1061.0±238.8
刺激对照 47197.7±5039.5
化合物 C1×10-548223.0±3956.1 -2.2
1×10-457626.8±7145.9 -22.0
1×10-316364.3±1835.3* 65.3
1×10-2904.8±244.8** 98.1
1×10-1487.3±109.1** 99.0
空白对照 1218.5±139.0
刺激对照 41997.5±4664.7
化合物f 1×10-56011.5±277.6** 85.7
1×10-4629.5±141.6** 98.5
1×10-3606.0±136.9** 98.6
1×10-2345.5±103.1** 99.1
1×10-1221.0±53.9** 99.5
空白对照 889.3±60.7
刺激对照 24106.0±4596.9
化合物b 1×10-12413.0±172.0* 98.3
1×10-16397.8±43.6* 98.3
1×10-8282.8±30.5* 98.8
1×10-6182.3±50.8* 99.2
空白对照 787.5±126.5
刺激对照 24011.3±2525.5
化合物a 1×10 1781.5±326.9** 92.6
1×10 21747.3±3723.2 9.4
1×10 7545.3±1806.4* 68.6
1×10 1642.3±618.2** 93.2
*:P<0.01 **:P<0.001
2.二萜内酯化合物对小鼠溶血素抗体生成的影响
取20-24克昆明种小鼠,腹腔注射绵羊红血球(SRBC)0.2ml(2×109SRBC/ml),4小时后随机分组,对照组i.p.生理盐水,各给药组按剂量i.p.测试样品溶液,每日一次,共四天,于免疫第5天摘眼球取血,分离血清,将稀释血清加SRBC及豚鼠血清,置于37℃,10分钟,即产生溶血,取上清,加都氏液即呈红棕色,于540nm比色,同时测SRBC半数溶血O.D.(即半量SRBC加都氏液),计算半数溶血值HC50,以HC50值的高低表示血清中溶血素抗体含量的水平。
样品HC50= (样品O.D.)/(SRBC半数溶血的O.D.) ×血清稀释倍数
组别 剂量(mg/kg) HC50抑制率(%)
对照 32.8±8.0
环磷酰胺 10 4.1±1.1 91.9**
合成物 c 0.1 11.7±2.6 64.3**
f 0.1 15.3±3.0 53.3**
b 0.1 5.4±1.2 83.6**
a 0.1 6.8±1.4 79.4**
*:P<0.05 **:P<0.001
说明书勘误表
页行 误 正
1 16 R2=羟基和 R2=氢和
2 8 R2=OH R2=H
9 R2=OH R2=H
10 R2=OH R2=H
11 R2=OH R2=H
12 R2=OH R2=H
13 R2=-OCH2CH3R2=COCH3
5 8 氧化铝 氧化铝(400℃放置3小时)
25 C16-3H C17-3H
11 13 1×10 1×10-12
14 1×10 1×10-10
15 1×10 1×10-8
16 1×10 1×10-6
Claims (1)
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