CN1127753A - 杂环取代的新的咪唑烷，其制备方法和中间体，及其作为医药和含化合物的药物组合物方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明目的特别涉及式(I)产物，
其中：Ar表示任意取代的芳基，特别是被氰基，硝基，卤素，三氟甲基，游离、酯化或盐化的羧基，烷氧基，烷硫基所取代，
X表示氧原子或硫原子，R3特别表示氢，烷基，链烯基，炔基，芳基或芳烷基，它们可被任意取代，
Y表示氧或硫或NH，
(H)表示含O，S或N的任意取代的饱和杂环。

Description

杂环取代的新的咪唑烷，其制备 方法和中间体，及其作为医药和含 化合物的药物组合物方面的用途
本发明涉及杂环取代的新的咪唑烷，其制备方法和中间体，及其作为医药和含化合物的药物组合物方面的用途。
在日本申请J 48087030中公开了3-苯基2-硫代乙内酰硫脲，它可抑制某些植物的生长。
在法国专利申请2,329,276中公开的咪唑烷具有抗雄激素活性。但是该专利产品是不同于本专利申请的产品。
因此本发明的主题之一是通式(I)化合物：
Figure A9511779900161
其中(H)表示4-7元饱和杂环基，可含有：或者氧原子、硫原子，或氮原子，它们可被任意氧化，氮原子可被选自R3的基团任意取代，或者两个氧原子和任选的含苯基取代的一个硼原子，这样形成的杂环可在碳原子上被氧代基团，一或多个烷基，任意取代的其本身，或4-7元环烷基任意地取代，Ar表示被一或多个选自下述基团的基团取代的芳基：i)卤原子和氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，ii)基团 其中氮原子任选的被氧化，R1和R2为：或者，相同或不同，选自氢原子和任意取代的烷基，或者与其相连的氮原子一起形成5，6或7元的单环，或由8-14元缩合环组成的基团，这些相同或不同的基团可任意含有一或多个选自氧，氮和硫原子的其他杂原子，并且可被任意取代，iii)任意取代的烷基，烷氧基，烷硫基和芳硫基，iiii)烷基 和烷氧基 与如上定义的 X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团，R3选自氢原子，芳基和烷基，链烯基和炔基，它们可被一或多个氧，氮或硫原子任意中断，可被任意氧化，所有这些可被任意取代的基团，其取代基或环上取代基可为和如上定义任意取代的烷基，芳基，烷氧基，链烯基和炔基，选自卤原子和下述基团：任意盐化，酯化或醚化的羟基，烷氧基，芳氧基，烷基，卤代烷氧基，卤代烷基，巯基，烷硫基和芳硫基，其中硫原子可被任意氧化，酰基，酰氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，单或双烷基氨基，芳基和芳烷基，后两个基团可被选自一个或多个基团的卤原子，下述基团：羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，游离、盐化或酯化的羧基和四唑基，所有的硫原子都可被任意氧化为亚砜或砜，所说的式(I)产物可为所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
至于上述和下述的取代基定义，它们具有下述意义：(H)表示的杂环基选自如上定义的饱和杂环，这对于本领域熟练技术人员来说是已知的。
可通过实施例和非穷举的方式来说明：-在一方面，含氧，氮或硫原子的基团特别是下述基团：
Figure A9511779900191
其中RX选自如上定义的R3，特别是可被一或多个氧，氮或硫原子任意中断，可被任意氧化的氢原子和烷基，烷基可如上所述任意被取代，及下述-在另一方面，含两个氧原子和任意含一个硼原子的基团特别如下所示基团：
Figure A9511779900192
杂环基(H)优选含六元环
术语烷基表示至多12个碳原子的直链或支链烷基，例如下述基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，仲戊基，叔戊基，新戊基，己基，异己基，仲己基，叔己基，庚基，辛基，葵基，十一烷基，十二烷基。
至多4个碳原子的烷基是优选的，特别是甲基，乙基，丙基，异丙基。
术语链烯基表示至多12个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基。
在链烯基中，至多4个碳原子的基团是优选的，如烯丙基，丙烯基，或丁烯基。
术语炔基表示至多12个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基或己炔基。
在炔基中，至多4个碳原子的基团是优选的，如丙炔基。
术语烷氧基表示至多12个碳原子优选4个碳原子的直链或支链基团，优选如甲氧基，乙氧基，丙氧基或异丙氧基，但也可为伯，仲或叔丁氧基。
术语环烷基优选表示环丙基，环丁基及特别表示环戊基，环己基和环庚基。
芳基是指碳环芳基如苯基或萘基，或指通过缩合形成的5或6元单环杂环芳基，它含一或多个选自氧，硫或氮的杂原子。
5元杂环芳基是指：呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，噻二唑基，吡唑基，异噁唑基，四唑基。
6元杂环芳基是指：吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基
缩合芳基是指吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基。
苯基，四唑基和吡啶基是优选的。
芳烷基是指由上述烷基和芳基结合形成的基团。
苄基，苯基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基或四唑基甲基是优选的。
卤原子当然是指氟，氯，溴或碘原子。
氟，氯或溴原子是优选的。
对于被一或多个卤原子或卤代烷基取代的烷基的实例特别是指下述基团：单氟，氯，溴和碘甲基或乙基，二氟，二氯或二溴甲基，三氟甲基。
对于被一或多个卤原子或卤代烷氧基取代的烷氧基的实例是指：溴代乙氧基，三氟甲氧基，三氟乙氧基或也可为五氟乙氧基。
对于取代的芳基或芳烷基的实例，在以非穷举的方式时是指其中苯基在邻位，间位或对位被一或多个选自氟原子和烷硫基，羟基，羟烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基和氰基的基团取代的基团。
酰基优选是指具有至少7个碳原子的基团，如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，但也可为戊酰基，己酰基，丙烯酰基，巴豆酰基或氨基甲酰基。
酰氧基是指其中酰基定义如上的的基团，如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基或苯甲酰氧基。
-术语芳氧基优选是指其中芳基定义如上的基团，例如苯氧基。
-术语芳基烷氧基优选是指其中芳基和烷氧基的定义如上的基团，例如苄氧基，苯基乙氧基或苯基异丙氧基。
-术语芳基烷硫基优选是指其中芳基定义如上的基团，例如苯硫基，吡啶基硫基或嘧啶基硫基，咪唑基硫基或N-甲基咪唑基硫基。
-术语烷硫基是指其中烷基定义如上的基团，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，异戊硫基或异己硫基；烷硫基可被任意取代，例如为羟基甲硫基，氨基乙硫基，卤代烷硫基。优选溴代乙硫基，三氟甲硫基，三氟乙硫基或也可为五氟乙硫基，芳基烷硫基如苄硫基或苯乙硫基。
硫原子可为非氧化的即为烷硫基，芳硫基，或相反为氧化的为烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基：烷基亚磺酰基和烷基磺酰基表示其中烷基选自如上定义的烷基的基团，例如为甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲基磺酰基或乙基磺酰基，芳基亚磺酰基和芳基磺酰基表示其中芳基选自如上定义的芳基的芳硫基，例如下述基团：苯基-亚磺酰基或苯基-磺酰基，吡啶基-亚磺酰基或吡啶基-磺酰基，嘧啶基-亚磺酰基或嘧啶基-磺酰基，咪唑基-亚磺酰基或咪唑基磺酰基，或N-甲基咪唑基亚磺酰基或N-甲基咪唑基磺酰基。
式(I)产物的羧基或其它基团可通过本领域熟练技术人员已知的各种基团被盐化、酰胺化或酯化。
酯化羧基是指例如烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，正丁、叔丁氧基羰基，或也可为苄氧基羰基，这些烷基基团可被一或多个选自卤原子，羟基，烷氧基，酰基，酰氧基，烷硫基，氨基或芳基的基团取代，成为例如氯甲基，羟基丙基，丙酰氧甲基，甲硫基甲基，二甲基氨基乙基，苄基或苯基乙基。
所述与易分酯残留基形成的基团如甲氧基甲基，乙氧基甲基；酰氧基烷基如新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基乙基，乙酰氧甲基或乙酰氧乙基；烷氧基羰氧基烷基如甲氧基羰氧基甲基或甲氧基羰氧基乙基。异丙氧基羰氧基甲基或异丙氧基羰氧基乙基。
例如，这样的酯罗列在欧洲专利EP0,034,536中。
酰胺化的羧基是指形如
Figure A9511779900231
的基团，其中R6和R7相同或不同，表示氢原子或1-4个碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
在定义如上的
Figure A9511779900232
中，其中
Figure A9511779900233
基团表示氨基、单或双甲基氨基、单或双乙基氨基、甲基乙基氨基、单丙基氨基或单丁基氨基是优选的。
Figure A9511779900234
也表示含或不含其余杂原子的杂环。可为吡咯基，咪唑基，吲哚基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基。在第二个氮原子上被任意取代的哌啶子基，吗啉代或哌嗪基是优选的，如为甲基哌嗪基，氟甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基：在后两个基团中，苯基和苄基可被取代，如为氯苯基或三氟苯基。
盐化羧基是指例如与等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵形成的盐，也可为与有机碱形成的盐如甲胺，丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，N，N-二甲基乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，乙醇胺，吡啶，甲基吡啶，二环己基胺，吗啉，苄基胺，普鲁卡因，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，N-甲基葡萄胺。
钠盐是优选的。
含一或多个杂原子的杂环基是指例如饱和单环杂环基如下述基团：环氧乙烷基，oxolamyl，二氧戊环基(dioxolannyl)，吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基或吗啉基。
对于任意可被选自硫，氧和氮原子的杂原子间断的烷基，链烯基或炔基是指含一或多个上述原子的基团，它们的结构相同或不同，很明显的，这些杂原子不能位于基团的末端。它们可为例如烷氧基烷基如甲氧基甲基、甲氧基乙基或丙氧基丙基，为烷氧烷氧基烷基如甲氧乙氧基甲基，或也可为烷硫基烷基如丙硫基丙基、苯硫基乙基、甲硫基甲基。
酯化，醚化或保护的羟基分别指
Figure A9511779900241
，α2-O-α3或-O-P基团，是根据本领域熟练技术人员己知的常规方法从羟基得到的，其中P表示保护基，α1，α2，α3表示至多含12个碳原子的，如上所述可被任意取代特别是被R3取代的烷基，链烯基，炔基，芳基，或芳烷基。
保护基P的实例以及被保护的羟基基团的生成具体见本领域熟练技术人员已知的常规用书＂Protective Groups in OrganicSynthesis，Theodora W.Greene，Harvard University，在1981年由Wiley-interscience Publishers，John Wiley & Sons出版。
由P表示的羟基保护基选自下述基团：例如甲酰基，乙酰基，氯代乙酰基，溴代乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，甲氧基乙酰基，苯氧基乙酰基，苯甲酰基，苯甲酰基甲酰基，对硝基苯甲酰基。也可为下述基团：乙氧基羰基，甲氧基羰基，丙氧基羰基，βββ-三氯乙氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，1-环丙基乙氧基羰基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，甲氧基四氢吡喃基，三苯甲基苄基，4-甲氧基苄基，二苯甲基，三氯乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，邻苯二甲酰，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，草酰基，琥珀酰和新戊酰基，苯基乙酰基，苯基丙酰基，甲磺酰基，氯代苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，对叔丁基苯甲酰基，辛酰基，丙烯酰基，甲基氨基甲酰基，苯基氨基甲酰基，萘氨基甲酰基。P可特别表示：
Figure A9511779900251
或也可表示硅衍生物如三甲基甲硅烷基基团
Figure A9511779900252
表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或也可表示定义如下的杂环基：
Figure A9511779900261
-烷基 和-烷氧基
Figure A9511779900263
是在这些基团中，烷基、烷氧基和
Figure A9511779900264
的定义如上，例如为N，N-二甲基氨基甲基或NN-二甲基氨基甲氧基。氨基和特别是 也可表示被一或两个选自如上定义和如上取代的烷基的烷基基团取代的氨基，特别是被一或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，氰基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团取代，例如为羟烷基，氰基烷基和羧基烷基。
当如上定义的式(I)产物含有通过酸成盐的氨基时，业已知道这些酸盐也被认为是本发明的主题。
式(I)化合物与有机酸或无机酸的加成盐可为，例如与下列酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草二酸，二羟乙酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷基单磺酸如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、烷基二磺酸如甲二磺酸，α，β-乙二磺酸，芳基单磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。
特别需要提及的是例如与盐酸和甲磺酸形成的盐。
特别的，本发明的主题是如上定义的式(I)化合物，其中(H)表示或者基团
Figure A9511779900271
其中Z1表示氧原子，为亚砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4-基团，其中R4选自氢原子和烷基，烷基苯基和苯基，它们可被一或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团任意取代，而苯基本身可被一或多个选自卤原子，羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基和游离、盐化、酯化的羧基任意取代或者基团
Figure A9511779900272
其中Z2或者表示被一或两个烷基基团任意取代的-CH2-；环烷基，或4-7元的氧代基团，或苯基取代的硼原子，Ar表示被一或多个选自卤原子和下述的基团任意取代的芳基：氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，游离，盐化、酯化或酰胺化的羧基，烷基，烷氧基，烷硫基，芳硫基，氨基，单或双烷基氨基，氨基烷基，单或双烷基氨基烷基，氨基烷氧基，单或双烷基氨基烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基，它们可在第二氮原子上被烷基，苯基烷基，烷基苯基或苯基任意取代，它们本身也可被一或多个选自卤原子，羟基和烷氧基的基团取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团R3选自氢原子，芳基和烷基，链烯基和炔基，它们可被一或多个氧，氮或硫原子任意中断，可被任意氧化，所有这些可被一或多个基团任意取代，取代的基团选自卤原子和下述基团：任意盐化，酯化或醚化的羟基，烷氧基，芳氧基，烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，游离、盐、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，单或双烷基氨基，苯基，苄基和苯基乙基，它们本身可被一个或多个基团选自卤原子和羟基，烷基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基的基团任意取代。所说的式(I)产物为所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
在这些产物中，本发明的特别一个方面是指定义如上的式(I)化合物，其中Ar表示如上所述任意取代的苯基或吡啶基及(H)，R3，X和Y定义如上，所述的式(I)产物包括所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
在这些产物中，本发明一个更加特别的方面是相应于式(F)的定义如上的式(I)产物：
Figure A9511779900291
其中(H)表示：或者基团
Figure A9511779900292
其中Z1表示氧原子，为亚砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4-基团，其中R4选自氢原子和烷基，它们可被一或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团任意取代，或者基团
Figure A9511779900293
其中Z2或者表示被一或两个烷基基团任意取代的-CH2-基团：环烷基，或4-7元的氧代基团，或苯基取代的硼原子，W1，W2和W3相同或不同，选自氢原子，卤原子和下述基团：羟基，烷氧基，氰基，氨基，单或双烷基氨基，硝基，三氟甲基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，烷硫基和芳硫基，R3选自氢原子和烷基，它们可被一或多个选自卤原子和任意盐化或醚化的羟基，烷氧基和游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团任意取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团
所述的式(F)产物包括所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(F)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
在本发明的优选产物中，定义如上的式(I)化合物更具体的名称如下：-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈。-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-硫杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈，
本发明的另一方面也涉及如上定义的式(I)产物的制备方法，其特征在于：使式(II)化合物：
                            Ar-N＝X                (II)其中X和Ar的定义如上，其中任意的反应基团是任意的被保护，在三级碱的存在下进行反应，或者与式(III)化合物反应：
Figure A9511779900311
其中(H)的定义如上及R′3的定义同R3，其中任意的反应官能团任意的被保护，以得到式(Ia)产物：
Figure A9511779900312
其中Ar，(H)和R′3的定义如上，或者与式(X)化合物反应：其中R′3的定义如上，R4和R5相同或不同，表示羟烷基其中羟基官能团任意被保护，如果需要是在羟基脱保护之后，得到式(IV)二醇化合物：
Figure A9511779900322
其中Ar，X和R′3的定义如上，Y的定义如上和alk1和alk2相同或不同，表示烷基，再使式(IV)化合物或者与式(V)化合物反应：
Figure A9511779900331
其中，S1和S2相同或不同，代表氢原子或烷基，它们可任意取代，或S1和S2与C＝O一起形成含4-7元的环链烷酮(Cycloalkanone)基，以便得式(Ib)产品
Figure A9511779900332
其中，(Hb)代表含2个氧原子的及被环烷基或被1个或2个本身任意被取代的烷基任意取代的4-7元饱和杂环，或与光气或光气衍生物或N，N′-碳酰二咪唑(carbonyl diimidazole)反应，以便得到式(Ic)的产品。
Figure A9511779900341
其中Ar，Y，X和R′3定义同上，(Hc)代表含二个氧原子和在碳原子上被氧代基团取代的，4-7元饱和杂环，或与式(VI)化合物反应：
                    R-B(OH)2    (VI)其中R代表苯基，以便得式(Id)产品：其中Ar，Y，X和R′3定义同上，和(Hd)代表含二个氧原子和苯基取代的一个硼原子的4-7元饱和杂环，式(IV)产品的羟基残基如果必要和需要，可以加以保护以便得到式(IV′)产品，—由此所得式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)产品，定义同上，如果适当的话，和如果必要或需要，可以任何顺序进行如下任何一个或多个反应：a)任意保护基团的消去反应，该反应用R′3进行，然后，如果适当的话，可以进行酯化作用，酰胺化作用或成盐试剂作用，b)把＞C＝NH转变成羰基官能团的水介反应c)把＞C＝O基团转成＞C＝S基团，d)把一个＞＝S基团或多个转成＞C＝O基团，e)当R′3代表烷氧基烷基时，把R′3转成羟基烷基，f)当R′3代表氢原子，式HaL-R″3的试剂作用，其中R″3具有除氢外的R′3定义，Hal代表卤原子，以便得式(Ia)、(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)产品，定义同上，其中R″3定义如前。g)如果必要，对f所得的产品，用R″3可以进行任意保护基团的消去试剂的作用，或如果适合的话，酯化，酰胺化或成盐试剂的作用。—如上所定义的式(Ib)和(IV′)产品可以进行前述f)的反应，然后水介成式(VII)产品：
Figure A9511779900361
其中，Ar，X、Y，alk1，alk2和R″3定义如上，(VII)可以进行与如上定义的式(IV)产品的相同的反应，以便得式(Ib)，(Ic)或(Id)相应的产品，其中，R″3具有上面所述的意思。
—如上定义的式(Ia)、(IV)，(IV′)，(VII)，(Ib)、(Ic)和(Id)产品，如果适当的话，并且如果需要或必要时，可以任何顺序进行一个或多个下面反应：—采用无机或有机酸或碱形成的盐化反应以便得相应的盐，—采用保护的活性的功能团进行任意保护基团的消去反应，
式(II)产品与式(III)或(X)产品作用优选地在例如四氢呋喃或二氯乙烷的有机溶剂中进行反应，但二乙醚或异丙醚也可以采用。
所进行的操作于叔碱，例如三乙胺或也可在吡啶，或甲乙吡啶的存在下进行。
如上定义的式(IV)产品与如上定义的式(V)化合物反应，得到如上定义的式(Ib)产品，可以按照本技术领域熟知的常规条件和特别是上面列为参照的Theodora W.Greene＂Protection GroupSynthesis＂中所述的条件进行。
当S1和S2都代表氢原子时，在公开的L.Hough J.K.N.Jonesand M.S.Magson，J.Chem.Soc.，1525(1952)中特别描述了该反应。
S1和S2残基之一可以具体代表氢原子或甲基或叔-丁基，而另一个具体代表甲基。
S1和S2残基也可以与C＝O形成环烷酮残基，例如，具体地是环戊酮、环己酮或环庚酮。这类式(V)化合物与如上定义的式(IV)产品的反应具体描述在公开的W.A.R.Van Heeswijk，J.B.Goedhartand J.F.G.Vliegenthart，Carbohydr.Res.58，337(1977)中。
从如上定义的式(IV)产品中得到上面定义的式(IC)产品，可以通过与光气或其衍生物，如具体地三光气或NN′-碳酰二咪唑进行反应，其描述例如公开在W.N.Haworth和C.R.Porter，J.Chem.Soc.151(1930)；R.L.Letsinger和K.K.Ogilvie，J.org，Chem.32，296(1967)；J.P.Kutney和A.H.Ratcliffe，Synth Common.5，47(1975)中。
通过式(IV)产品与式(VI)产品进行反应可以得到如上定义的式(Id)产品，具体可如公开在R.J.Ferrier，Methods Carbohydr.Chem.VI，419-426(1972)中的方式进行。
如上定义式(IV)产品的二个羟基残基可以被保护，以得到如上定义的式(IV′)产品，具体体通过二氢吡喃或氯硅烷，例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯的作用进行。
R3所限定的得到和任意加以保护的任意活性官能团是羟基或氨基官能团。通常保护基团可以用于保护这些官能团。这里可以提到的例如如下的氨基残基保护基团：叔-丁基、叔-戊基、三氯乙酰基、氯乙酰基、二苯甲基、三苯甲基、甲酰基、苄氧基羰基。
作为羟基残基的保护基团，这里可以提到基团，例如，甲酰基，氯乙酰基，四氢吡喃基，三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基。
业已知道：上述说明不是限制，并且其它的保护基团，例如在肽化学中已知的保护基，也可以使用。这类保护基团的说明例如在法国专利BF2,499,995中找到，该专利的内容通过参照方式包括在本发明中。
保护基团的任意消去反应按照在上面专利BF2,499,995中的说明进行。优选的消去方法是从盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸中选出的酸进行酸的水介。优选是盐酸。
把＞C＝NH基团转变成酮基团的任意水介反应优选是采用酸，例如在回流下的盐酸水溶液，进行
当＞C＝NH基团水介成羰基是在也含＞C＝S基的分子上进行时，可以转成＞C＝O基团。由R3任意限定的游离OH残基随后可以转成SH残基。
用所谓的lawesson的下式试剂把＞C＝O基团或基团组进行转换反应变成＞C＝O基团：该试剂是例如FLUKA公司出售的产品，该试剂的应用在例如：Bull.Soc.Chim.Belg.Vo1.87，No.3，(1987)P.229中公开。
当要把二个＞C＝O官能团转成二个＞C＝S基团时，在过量的LaweSSon试剂存在下进行操作。当人们以一个含＞C＝S官能团和＞C＝O官能团的分子开始时，并要把所述的＞C＝O官能团转成＞C＝S官能团时，情况也是如此。
另一方面，当人们的含二个＞C＝O官能团的分子开始，并要得到只含一个＞C＝S官能团的产品时，在不足的Lawesson试剂存在下进行操作，然后，通常可以得到三种产品的混合物：各含＞C＝O官能团和＞C＝S官能团的二个产品及含两＞C＝S官能团的产品。这些产品然后用常规方法，例如层析法可以加以分离。
在强碱例如氢化钠或氢化钾存在下采用式Hal-R″3试剂对式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)或(IV′)产品进行作用。在季铵盐例如叔丁基铵存在下通过相转移反应，可以进行操作。—取代基R″3可以带有的保护基团，可以是例如那些以前对于R3所述的一个。在上面所指出的条件下进行保护基团的消去反应。
例如用盐酸可以进行叔丁基二甲基甲硅烷基的消去。
在标准条件下可以如上定义式(1)产品的任意酯化作用，其中R″3含游离OH残基。在碱如吡啶存在下，这里可以用例如酸或官能衍生物，例如，一种酐，如乙酸酐。
在本技术领域人员熟知的标准条件下进行如上定义的式(1)产品的任意酯化或盐化作用，其中R″3代表COOH基。
在标准条件下可以进行如上定义的式(1)产品的任意酰胺作用，其中R″3含COOH残基。可用伯胺或叔胺作用于酸的官能衍生物，例如对称或混合酐。
本发明的目的也是式(I′)产品的制备方法：
Figure A9511779900401
其中Ar，X，Y，R′3和(H)具有的定义如上，特征是式(VIII)产品：
                                  Ar-Hal             (VIII)其中Ar的定义如上和Hal代表卤原子，与式(IX)产品反应：其中X，Y，R′3和(H)的定义如上，是在催化剂和任意在溶剂存在下进行反应。
就式(VIII)产品而论，术语Hal优选指氯原子，但也可以代表溴原子或碘原子。
催化剂的作用可能在捕集释放出的卤化氢，因而促进式(VIII)产品与式(IX)产品的缩合反应，得到所要的产品。
本发明较具体的目的是如上定义的方法，其中，催化剂是天然或氧化形式金属或碱。
当所用催化剂是金属时，这个金属可以是铜或镍。它可以是天然形式，金属氧化物形式或金属盐类的形式。
金属盐类可以是氯化物或乙酸盐。
当催化剂是碱时，这个碱可以是苏打或钾碱，如果需要，二甲亚砜也可以加到反应介质中。
本发明较具体的目的是如上定义的方法，其中催化剂选自氧化亚铜，氧化铜、天然形式的铜和碱例如苏打或钾碱。
用作催化剂的天然形式的铜优选是粉末状。
本发明具体目的是如上定义的方法，其中催化剂是氧化亚铜。
所用的溶剂优选自高沸点的醚，例如苯基氧化物(phenyloxide)、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚和二甲亚砜，但也可以是高沸点的油，例如石蜡或凡士林。
本发明的较具体的目的是如上定义的方法，其特征是在醚类溶剂例如苯基氧化物、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或二甲亚砜存在下进行操作。
本发明非常具体的目的是如上定义的方法其中所用溶剂为苯基氧化物或三甘醇二甲醚。
上述定义的产品的制备可在一定压力或大气压下进行，优选在高温下进行。
因此，本发明的目的是如上定义的方法其特征为温度大于100℃，优选温度大于150℃时进行反应。
本发明较具体的目的是上面定义的方法，其特征在于大于2小时进行反应。
本发明更具体的目的是上面定义的方法，其特征在于是在氧化亚铜存在下，在三甘醇二甲醚，温度大于或等于200℃及大于3小时进行反应。
本发明的产品具有有用的药理性质，特别产品固定雄性激素受体，并且具有抗雄性激素活性。
实验部分所给的试验说明了这些性质。
这些性质使得本发明上面定义的式(1)产品可用于作药，主要用于：
可以单独或与LHRH类似物相结合治疗前列腺的腺瘤和瘤形成以及前列腺良性肥大。本发明产品也可用来治疗具有雄性激素受体的良性或恶性瘤和更具体的治疗乳房癌、皮癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴系癌、肾癌和肝癌。—治疗皮肤病，例如粉刺，多皮脂溢、脱发或多毛症。因此，这些产品单独或与抗菌素相结合用于皮肤病学，抗菌素如壬二酸、棱链孢酸、红霉素衍生物，以及维生素A酸衍生物或5-还原酶抑制剂例如(5α，17β)-1，1-二甲基乙基3-氧代4-氮杂-雄(甾)-1-烯-17-甲酰胺(或Finasteride，Merck llth ed.)，也可用于治疗粉刺、脱发或多毛症。这些产品也可以与一种刺激头发生长的产品，例如Minoxidil，结合治疗脱发。
上面定义的式(1)产品也可以用于兽医范围以治疗行为疾病，例如攻击性、雄性激素依赖病，例如狗体中的Circum analun和具有雄性激素的肿瘤。这些产品也可以用于动物的化学阉割。
以放射活性形式如上定义的式(1)产品(氚、碳14、碘125或氟)18)也可以用作雄性激素受体的特殊标记。这些产品也可以用于医学成象用于诊断学。
因此，本发明目的是用如上定义式(1)药学上可接受产品作为药物的应用及特别是如上定义式(F)药学上可接受产品作为药物的应用。
本发明较具体的目的是用作药物的下列产品：-4-(2，4-二氧代1-(4-羟丁基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4，5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈，-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4，5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺(4，5-癸烷1-乙腈，-4-(2，4-二氧代1-(4-羟丁基)8-硫杂1，3-二氮杂螺(4，5_癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈。
该产品施药方式可以是胃肠外，颊的，经舌的、直肠或局部途径。
本发明的目的也是药物组合物，其特征是组合物含至少一种如上定义的药物作为活性组份。
这些组合物可以以溶液或可注射悬浮液，片剂、涂布片剂、胶囊、糖浆、栓剂、乳膏、软膏、凝胶和洗剂存在。这些组合物也可以以脂质体形式存在。用常规方法制备这些药学形式。活性成分可以与这些组合物通常使用的赋形剂结合起来，例如水溶性或非水溶性载体、滑石粉、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、动物或植物来源的脂肪物质，石蜡衍生物、甘醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
常用剂量，根据治疗病人不同和疾病程度而变化，例如每人每天可以口服从10mg到500mg。
本发明起始原料所用的式(11)产品可以通过当X代表氧原子时与光气作用，或者当X代表在式(A)相应胺上为硫原子时与硫光气反应得到：
                       Ar-NH2    (A)
在欧洲专利0494819中给出这种制备的实施例。当Ar代表苯基残基时，这个类型的产品也在法国专利BF2,329,276中描述，式(A)的胺类在欧洲专利EP0,002,892或法国专利BF2,142,804中加以描述。
式(X)产品是已知或根据J.Am.Chem.Soc.(1953)，75，4841，BEILI4526或J.org.Chem.27 2901(1962)所述的方法，从相应氰醇中可以制备该产品。
其中R′3不为氢原子的式(X)产品可以在上述条件下如R″3Hal作用于式(Ia)产品那样通过式R″3Hal产品对2-氰基2-氨基丙烷的作用得到。在参照JIlek etal.Collect.Czech.chem.Comm.54(8)2248(1989)中叙述了这一类型制备的实施例。
为了获得如上所述的式(I′)产品，在前述方法的初始阶段所用的式(VIII)和(IX)产品是已知的及商业上可得到的，或可以根据本领域技术人员熟知的方法加以制备。
特别在下列公开的文献中描述式(IX)产品的制备：-Zhur.Preklad.Khim.28，969-75(1955)(CA 50，4881a，1956)-Tetrahedron 43，1753(1987)-J.Org.Chem.52，2407(1987)-Zh.Org.Khim.21，2006(1985)-J.Fluor.Chem.17，345(1981)或在专利：-German DRP 637，318(1935)-European EP 0,130,875-Japanese JP 81,121,524。
为乙内酰脲衍生物的式(IX)产品广泛应用，并在文献，例如下面文章中提到：-J.Pharm.Pharmacol.，67，Vol.19(4)，p.209-16(1967)-Khim.Farm.Zh.，67，Vol.1(5)p.51-2-German Patent 2,217,914-European Patent 0.091,596-J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1，p.219-21(1974)。
上面定义的式(III)产品商业上可以得到，例如，后面所述制备实施例中所用的那些产品。这儿可以提到的例如：4-氨基-四氢-2H-吡喃-4-腈4-氨基四氢-2H-硫代吡喃4-腈4-氨基1-甲基哌啶4-腈
本发明的目的是作为新的工业产品，特别是用作可以制备如上所述式(I)产品，如上所述式(IV)和(IX)产品的中间体的新的工业产品，其中Ar有上面指示的意义，除去由卤原子、和氰基、硝基、三氟甲基和游离、成盐、酰胺化或酯化羰基选出的二个基团所取代的苯基外。
如下实施例说明本发明，然而没有限制它。
实施例1：4-(4-亚氨基2-氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈第一步：4-氨基-四氢-2H-吡喃-4-腈
8ml氢氧化铵，1.58g氯化铵和1.23g氰化钠依次加入，所得溶液于冰/甲醇浴中冷却至约-7℃，在温度≤0℃时加入2ml四氢-4H-吡喃4-酮，反应介质静置升至环境温度，并激烈搅拌18小时。用二氯甲烷提取三次后，用盐水洗、干燥，得2.49g所要产品(半透明晶体)。M.P＝约46-47℃物理分析：I.R.：(CHCl3)cm-1NH2          3390-3374-3324C≡N          2225NH2变形      1605第2步：4-(4-亚氨基2-氧代8-氧杂1，3-氮杂螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
把上面第1步所得的883mg产品加到7ml1，2-二氯乙烷和0.3ml三乙胺中
用欧洲专利申请EP0494819制备实施例7所得的6.4ml产品在温度约-7℃，15分钟的滴加入前面所得混合物，然后，整个溶液静置又升至环境温度。
反应介质静置1小时，蒸发至干，用二氯甲烷-丙酮：7/1作洗脱剂于硅胶上纯化，用这个方法可以得到1.85g所要产品(白色结晶)，M.P.＝249-250℃物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH    3340-3295C≡N     2240C＝O     1750共轭系    1678-1612-1572-1508芳香
实施例2：4-(2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
把1.66g实施例1的产品加到30ml甲醇、10ml氯仿、10ml 2N盐酸中，混合物回流50分钟，加100ml水，用乙酸乙酯提取3小时，用盐水洗有机相、干燥，用二氯甲烷-丙酮：85-15作洗脱剂于硅胶上纯化。在大约70℃，把所得产品溶于100ml异丙醇中，过滤，接着浓缩，冰冷却1小时，分离并干燥，用这个方法，可以得1.425g所要产品(白色结晶)。M.P.＝192-193℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH的吸收峰C≡N    2240C＝O    1790-1732芳香    1614-1582-1506
实施例3：4-(2，4-二氧代1-(4-羟丁基)8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
加入55mg 50％氢化钠，把340mg实施例2产品和25ml二甲基亚砜在25分钟内滴加加入。用0.5ml二甲基亚砜漂洗，在停止氢气释放后的20分钟，加入0.41g 4-碘代丁氧基三甲基硅烷，在环境温度整个静置反应18小时。
把反应介质然后注入到10ml水中，用醚提取4次。有机相先用水洗，然后用盐水洗，干燥，并将其溶于10ml甲醇和1ml 2N盐酸的混合物中，30分钟后，把混合物倾入20ml饱和氯化钠溶液中，用氯仿提取三次，接着干燥。用二氯甲烷-丙酮8-2作洗脱液于硅胶上纯化，得369mg所要产品(易碎的白色泡沫)物理分析：I.R.：(CHCl3)cm-1OH           3636-3485C≡N         2235C＝O         1775-1721芳香         1615-1602-1577-1505
实施例4：4-(2，4-二氧代1-(2-羟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
把82mg 50％氢化钠，510mg实施例2的产品，4ml二甲亚砜混合在一起，用0.5ml二甲亚砜漂洗，停止氢气释放后的20分钟，一次加入572mg 2-碘代乙氧基二甲基叔丁基硅烷，溶液于40℃放置1小时时30分钟，然后环境温度下放置18小时。反应介质倾入含0.2g磷酸二氢钾的40ml水中，用乙醚提取4次，提取物用水洗涤，然后用盐水洗、干燥。用二氯甲烷-乙酸乙酯作洗脱液于硅胶上纯化，将残留物溶于16ml甲醇、3ml 2N盐酸中，于40℃加热40分钟，把所得混合物倾入50ml 50％碳酸氢钠中，用氯仿提取三次，提取物用盐水洗、干燥。用二氯甲烷-丙酮：8-2作洗脱剂于硅胶上纯化，得451mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝196-197℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH        3450C≡N         2240＞＝O        1775-1718芳香         1615-1576-1508
实施例5： 4-(2，4-二氧代1-(3-羟丙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
按照实施例4的操作，开始用109mg 50％氢化钠，510mg实施例2产品和4ml二甲亚砜，用0.5ml的二甲亚砜漂洗，然后，停止氢气释放后的20分钟，加入1.004g 3-溴丙氧基二苯基叔-丁基硅烷，将溶液升至50℃。如实施例4的方法，将该溶液溶于30ml甲醇，10ml 2N盐酸，10ml氯仿中并回流。
用二氯甲烷-丙酮：8-2作洗脱液在硅胶上纯化后，得441mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝155-156℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1一般OH/NH的吸收C≡N       2240＞＝O      1778-1714芳香       1618-1580-1539-1511
实施例6：3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷1-丁酸乙酯
按照实施例3的操作，起始原料用123mg 50％氢化钠，510mg实施例2产品，3.5ml二甲亚砜，用0.5ml二甲亚砜漂洗，在停止释放氢气后的15分钟，加入454mg 4-溴丁酸乙酯，溶液开至40℃50分钟，倾入含0.4g磷酸二氢钾的40ml水中，用乙醚提取四次，有机相用水洗，然后用盐水洗，干燥，用二氯甲烷-乙酸乙酯：85-15作洗脱剂于硅胶上纯化，用这个方法，得584mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝129-130℃。物理分析I.R.：(CHCl3)cm-1C≡N    2230＞＝O    1776-1722芳香     1614-1575-1505
实施例7：3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷1-丁酸
把522mg实施例6的产品和20ml甲醇一起混合，溶液加热至30℃，再回到环境温度，然后加2ml 2N苏打，反应介质静置4小时30分钟然后倾入30ml H2O中，调节ph 2-3。用乙酸乙酯提取三次，有机相用水洗，然后用盐水洗，干燥，用二氯甲烷-甲醇：9-1作洗脱剂于硅胶上纯化，在0.2ml异丙醇，5ml乙醚中研制固化，用这个方法，得345mg所要产品(白色固体)。M.P.＝151-152℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH综合吸收C≡N        2240＞＝O       1780-1720芳香        1615-1581-1510
实施例8：3-(4-甲氧基苯基)8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]-癸烷2，4-二酮。
按照实施例1第2步操作，起始原料是实施例1第1步所得380mg产品，4ml 1，2-二氯乙烷和0.25ml三乙胺，降至-5℃，以滴状加入450mg异氰酸4-甲氧基苯酯，接着用1ml 1，2-二氯乙烷漂洗，余下的反应介质升至环境温度，1小时后，分离，接着干燥，溶于20ml甲醇6ml氯仿6ml 2N盐酸中，所得溶液回流2小时，浓缩溶液，将浓缩物溶于30ml水中，用乙酸乙酯提取五次，有机相用50％碳酸氢钠洗，然后用盐水洗，干燥，用二氯甲烷-丙酮：85-15作洗脱液于硅胶上纯化。得493mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝253-254℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH吸收区C＝O        1774-1715芳香        1609-1590-1518。
实施例9：4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
加入55mg 50％氢化钠，在约20分钟内把340mg实施例2产品和3ml二甲亚砜滴入，用0.2ml二甲亚砜漂洗溶液，在停止释放氢气后的20分钟，加入0.1ml 1-溴2-氟乙烷，整个溶液在50℃加热1小时20分钟。将反应介质倾入含0.2g磷酸二氢钾的10ml冰冷水中，用乙醚提取五次，有机相用水洗，然后用盐水洗、干燥。用二氯甲烷-丙酮：85-15作洗脱液于硅胶上纯化残留物，接着干燥，于异丙醇中重结晶。用这个方法中，得281mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝192-193℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1C＝O    1777-1723芳香    1616-1576-1505。
实施例10：3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷1-乙腈
引入55mg 50％氢化钠，把340mg实施例2产品，2.5ml二甲亚砜以滴状于20分钟加入，用0.5ml二甲亚砜漂洗反应介质。停止释放氢气后的15分钟，加入0.1ml溴乙腈，反应介质静置1小时。并将其倾入含约0.3g磷酸二氢钾的15ml水中，用乙酸乙酯提取三次，提取物用水洗，然后用盐水洗，干燥，用二氯甲烷-丙酮85-15作洗脱液于硅胶上纯化。将所得树脂在约40℃溶于15ml二氯甲烷和30ml异丙醇的混合物中，进行浓缩直至得到晶体。用这个方法，得267mg所得产品(白色结晶)。M.P.＝210-211℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1C≡N      2238＞＝O     1782-1730芳香      1612-1570-1504
实施例11：3-(4-甲基硫代苯基)8-氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷2，4-二酮
按实施例8的操作，起始原料用380mg 4-甲基硫代苯基异氰酸酯，4ml 1，2-二氯乙烷和0.15ml三乙胺。
用这个方法，得513mg所要产品。M.P.＝256-257℃。I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH吸收区＞＝O    1776-1720芳香     1500
实施例12： 4-(4-亚氨基2-氧代8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈第1步：4-氨基四氢-2H-硫代吡喃4-腈
按实施例1第1步的方法操作，起始原料用8ml氢氧化铵，1.58g氯化铵，1.23g氰化钠，2.51g四氢4H-硫代吡喃4-酮，在环境温度把整个溶液搅拌18小时。用二氯甲烷提取三次，接着用盐水洗、干燥。用这个方法，得2.88g所要产品(白色结晶)。M.P.＝51-52℃。物理分析：I.R.：(CHCl3)cm-1NH2         3398-3381-3321NH2变形     1617-1584C≡N         2225第2步：4-(4-亚氨基2-氧8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
按照实施例1第2步方法进行操作，起始原料用1.42g上面第1步所得产品，14ml1，2-二氯乙烷，0.5ml三乙胺，反应介质温度在-10℃和-5℃之间反应约20分钟，加入按欧洲专利申请EP0494819实施例7制备所得的9.1ml产品，整个溶液静置又回到环境温度。反应介质静置1小时20分钟，接着干燥，用二氯甲烷-丙酮：9-1作洗脱剂于硅胶上纯化，用这个方法。得2.49g所要产品(白色结晶)。M.P.＝226-227℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1NH      3330-3250-3210-3170-3120C≡N    2240C＝O    1750C＝N    1675-1658芳香    1612-1572-1510。
实施例13： 4-(2，4-二氧代8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
按照实施例2方法进行操作，起始原料用2.34g实施例12产品，25ml甲醇，5ml氯仿，加入4.5ml 2N盐酸，反应介质回流1小时。以二氯甲烷-丙酮：95-5作洗脱剂于硅胶上纯化后，用异丙醇重结晶。用这个方法，得368mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝209-210℃物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH     3340C≡N      2245＞C＝O    1781-1736芳香      1612-1576-1508。
实施例14：4-(2，4-二氧代1-(4-羟丁基)8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
用实施例3方法操作，起始原料用55mg 50％氢化钠、355mg实施例13产品，在20分钟滴状加入2.5ml-二甲亚砜并用0.5ml二甲亚砜漂洗。氢气释放停止后的20分钟后，加入0.41g 4-碘代丁氧基三甲基硅烷。然后把反应介质倾八含0.1g磷酸二氢钾的25ml水中，用乙醚提取三次，有机相用水洗，然后用盐水洗，干燥。所得产品溶于10ml甲醇，1ml 2N盐酸中，静置30分钟，倾入到30ml 50％氯化钠中，用乙酸乙酯提取三次，然后用盐水洗涤提取物并干燥。用二氯甲烷-丙酮：9-1作洗脱液于硅胶上纯化，用这种方法得317mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝139-140℃。物理分析：I.R.：(CHCl3)cm-1OH        3628C≡N      2235＞C＝O    1774-1722芳香      1615-1601-1505。
实施例15： 4-(2，4-二氧代8，8-二氧化物8-硫杂1，3-二氮杂螺[45]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
将355mg实施例12产品和4ml二氯甲烷混在一起，并在20分钟内22和25℃之间加入990mg间氯过苯甲酸(metachloroperbenzoicacid)，20ml二氯甲烷。用1ml二氯甲烷漂洗溶液，静置1小时，加入15ml硫代硫酸钠，猛烈搅拌10分钟。加入15ml碳酸氢钠饱和溶液，接着用乙酸乙酯提取三次，用水洗，然后用盐水洗并于燥。用二氯甲烷-丙酮：(95-5)作洗脱剂于硅胶上纯化残留物，接着用异丙醇结晶，用这个方法，得365mg所要产品(白色晶体)。M.P.＝257-258℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1C≡N         2235＞C＝O       1790-1735SO2         1297-1133芳香         1613-1575-1508。
实施例16： 4-(2，4-二氧代8-氧代8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]-癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈(异构体＂A＂)
把355mg实施例13产品，20ml甲醇，4ml偏高碘酸钠混合在一起，回流。蒸出甲醇，残留物溶于20ml水中，用乙酸乙酯提取四次，有机相用盐水洗并干燥。用二氯甲烷-甲醇：95-5作洗脱剂于硅胶上纯化，收集900mg异构体＂A＂亚砜，用丙酮重结晶，得292mg称为异构体＂A＂的所要产品。M.P.＝260-277℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1一般OH/NH吸收C≡N      2235＞C＝O    1789-1725S--＞O    1010芳香      1612-1572-1509。
实施例17：4-(2，4-二氧8-氧8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]-癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈(异构体＂B＂)
按实施例16的方法操作，用二氯甲烷-甲醇9-1作洗脱剂于硅胶上纯化。
用丙酮重结晶得到80mg异构体＂B＂亚砜，用这个方法，可以得72mg称为＂B＂异构体的所要产品。M.P.＝295℃物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1NH/OH吸收C≡N      2240＞C＝O    1797-1730S--＞O    1015芳香      1618-1580-1509。
实施例18：3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷1-丁酸乙酯
按照实施例6的方法操作，起始原料用96mg 50％氢化钠，和390mg实施例13的产品，在约20分钟引入2.5ml二甲亚砜，用0.5ml二甲基亚砜漂洗溶液。氢气释放停止后约20分钟，加入370mg 4-溴丁酸乙酯，将溶液升至40℃1小时。然后倾入含0.1g磷酸二氢钾的15ml冰冷水中，用乙醚提取四次，有机相用水洗，然后用盐水洗并干燥。用二氯甲烷-乙酸乙酯：95-5作洗脱剂于硅胶上纯化后，得449mg所要产品(易碎白色泡沫)。物理分析：I.R.：(CHCl3cm-1C≡N     2236＞＝O    1774-1723芳香     1615-1575-1505。
实施例19：3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-硫杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸烷1-丁酸
按照实施例7的方法操作，起始原料用440mg实施例18的产品，20ml甲醇，2ml 2N苏打，在环境温度下搅拌3小时30分钟，并加3ml2N盐酸。用二氯甲烷-甲醇：95-5作洗脱液于硅胶上纯化，得346mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝197-198℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1C≡N      2235＞C＝O    1770-1725Acid      1710芳香      1615-1575-1505。
实施例20： 4-(4-亚氨基8-甲基2-硫代(thioxo)1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈第1步：4-氨基1-甲基哌啶4-腈
按照实施例1第1步的方法操作，起始原料用8ml氢氧化铵，1.58g氯化铵，1.23g氰化钠和2.5ml1-甲基哌啶酮加入，在环境温度下搅拌18小时，接着用氯仿提取三次，有机相用盐水洗并干燥，用这个方法得2.41g所要产品(橙黄色糖浆)。物理分析I.R.：(CHCl3)cm-1NH2       3378-3320C≡N       2226NH2变形   1602步骤2：4-(4-亚氨基8-甲基2-硫代1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
按照实施例1第2步的方法操作，起始原料用140mg上面第1步所得产品，1.5ml 1，2-二氯乙烷，0.1ml三乙胺和按欧洲专利申请EP0494819制备实施例11所得230mg产品并滴加入1.5ml 1，2-二氯乙烷。反应介质静置2小时，蒸发至于，用二氯甲烷-丙酮：8-2作洗脱剂于硅胶上纯化残留物，用这种方法得315mg所要产品(象牙色结晶)。M.P.＞264℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1NH        3190C≡N      2240＞＝NH    1700-1688-1678芳香      1618-1580-1518-1505
实施例21：4-(8-甲基8-氧代2-硫代1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
把300mg实施例20产品，6ml甲醇、1.5ml 2N盐酸混合在一起，回流1小时，然后再回到环境温度，将反应介质倾入20ml 50％氢氧化铵、氯化钠饱和溶液中，用乙酸乙酯提取三次，干燥提取物。用二氯甲烷-甲醇：9-1作洗脱液于硅胶上纯化，用这个方法得260mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝229-230℃。物理分析I.R.：液体石蜡cm-1OH/NH    3330-3340+缔合的C≡N     2236C＝O    l757芳香    1614-1580-1514-1502
实施例22：4-(4-亚氨基8-甲基2-氧代1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
按实施例20第2步方法操作，起始原料用153mg实施例20第1步所得的产品，1.5ml，1，2-二氯乙烷和0.1ml三乙胺，把溶液置于冰水浴上，加入由欧洲专利申请EP0494819制备实施例7所得的1ml产品，整个溶液静置升至室温，反应介质静置1小时，干燥，用二氯甲烷-甲醇：7-3作洗脱剂于硅胶上纯化残留物，用这个方法得到277mg所要产品(白色结晶)。M.P.＝199-200℃。物理分析：I.R.：液体石蜡cm-1NH      3290-3240-3130C≡N    2224C＝O    1746C＝NH   1677-1669芳香    1609-1568-1512。
实施例23： 4-(2，4-二氧代8-甲基1，3，8-三氮杂螺[4，5]-癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
用实施例2的方法进行操作，起始原料用3g实施例22的产品，70ml甲醇，17ml 2N盐酸，该溶液回流1小时30分钟，并倾入200ml氢氧化铵+100g氯化钠饱和的冰中，用乙酸乙酯提取四次，用盐水洗提取物，干燥，用二氯甲烷-甲醇：9-1作洗脱液于硅胶上纯化，用二氯甲烷-异丙醚结晶后，得2.12g所要产品(白色结晶)。M.P.＝188-189℃。物理分析：I.R.：(CHCl3)cm-1＝C-NH     3445C≡N       2230＞＝O      1789-1729芳香       1615-1576-1505。
实施例24： 4-(8，8-二甲基)2，4-二氧代7，9-二氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈第1步：二[(四氢2H吡喃-2-基)氧]2-丙酮
把9g 2，5-二羟基1，4-二恶烷2，5-二甲醇导入60ml二恶烷中，在约70℃悬浮15分钟，然后放置至室温。然后加入20ml 3，4-二氢2H-吡喃和300mg对甲苯磺酸单水合物，温度维持约40℃，然后在室温反应介质静置过夜。
然后将它倾入到300ml碳酸氢钠饱和溶液+10ml三乙胺的混合物中，用二氯甲烷提取四次，有机相用盐水洗，干燥。
用乙酸乙酯/三乙胺：8/2作洗脱液通过硅胶纯化之后，得17g所要产品(浅黄色糖浆)分析：IR：CHCl3(cm-1)无OH    3190O＝C    1736第2步：2-氨基3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)2-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)丙腈
把上面第1步所得的5.6g产品加到8ml氢氧化铵中，混合物冷至约-5℃，依次加入1.58g氯化铵和1.23g氰化钠，整个溶液静置再回到室温约40分钟，搅拌下加热至40℃±5℃过夜。反应介质回到室温，用氯仿提取三次，有机相用盐水洗，干燥。
用乙酸乙酯/三乙胺：3/7作洗脱剂于硅胶上纯化之后，得4.41g所要产品(浅黄色糖浆)。分析：IR CHCl3(cm-1)-CN    2235NH2    3390-3317第3步：4-(5-亚氨基-2-氧代-4，4-二(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)1-咪唑烷基)2-(三氟甲基)苄腈
上面第2步所得的570mg产品导入到5ml异丙醚和0.28ml三乙胺中，混合物降至-30℃，然后在1小时内加入1，2-二氯乙烷18.4g和2.32g制备1所得产品。
加入4ml二氯甲烷，然后反应介质静置回升至室温，静置约2小时并干燥。用二氯甲烷/丙酮9/1作洗脱剂于硅胶上纯化后，得700mg所要产品。分析IR：CHCl3(cm-1)NH      3442-3317-CN     2235C＝O    1757C≡N    1670芳香    1614-1575-1505第4步：4-(4，4-二(羟甲基)-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2-(三氟甲基)苄腈
上面第3步所得300mg产品导入到3ml甲醇和7.5ml 2N盐酸中，混合物回流1小时30分钟。
溶液又回到室温，并倾入5ml碳酸氢钠中，用乙酸乙酯提取四次，然后用饱和氯化钠溶液洗提取物，干燥。
用二氯甲烷-甲醇：9/1作洗脱剂于硅胶上纯化。
把所得产品置于20ml异丙醇中回流，然后浓缩，得225mg所得产品(白色结晶)，M.P.：207-208℃。分析：IR：液体石蜡(cm-1)OH/NH    3525-3365-3250CN        2240C＝O      1778-1738芳香      1618-1578-1506第5步：4-(8，8-二甲基)2，4-二氧代7，9-二氧杂1，3-二氮杂螺[4，5]癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
把上面第4步所得的0.329g产品，0.5ml 2，2-二甲氧基丙烷，0.02g对甲苯磺酸和5ml丙酮混合在一起，搅拌4小时，混合物用碳酸氢钠溶液水介，用乙酸乙酯提取。收集有机相，用水洗，干燥，过滤和浓缩。用二氯甲烷-丙酮：95-5作洗脱于硅胶上层析。
异丙醇重结晶后，得0.240g所要产品(白色结晶)。M.P.＝203℃。分析：IR：液体石蜡cm-1CN      2240C＝O    1782-1730芳香    1615-1580-1507
实施例25
片剂制备具有下列组份：—实施例3的产品                   100mg—用于制备片剂的赋形剂s.q.可达    300mg
(详细赋形剂：乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸镁)
本发明产品的药物学研究本发明产品对雄性激素受体亲和性的研究
雄性Sprague Dawley EOPS鼠重180-200g，宰杀前阉割24小时，去除前列腺，称重，0℃在缓冲溶液(10mM Tris，0.25M蔗糖，0.1mMPMSF(苯甲磺酰基氟)，20mM钼酸钠，加HCl至pH7.4即刻加入2mM的DTT(DL二硫苏糖醇)用Potter玻璃进行均匀化。比率为每8ml缓液1克组织。
在0℃将匀质物以209,000g超高速离心30分钟，将所得(＝细胞溶质)的等分的上层清液孵育30分钟及在0℃孵育24小时，采用的是固定浓度(T)的氚化睾(甾)酮并在增加浓度(0-2500.10-9M)的无标记的睾(甾)酮或受试产品的存在下进行。然后用碳葡聚糖吸附法在每次孵育测量连接的氚化睾(甾)酮(B)的浓度。计算相对连结的亲和性(RBA)。
划出下面两条曲线：连接的氚化激素B/T的百分比作为未标记的参照激素浓度的对数函数作和B/T作为无标记受试产品浓度的对数函数。测定方程I50＝(B/T最大+B/T最小)/2的直线B/T最大＝在浓度(T)孵育这种氚化的激素时的连结氚化的激素的百
     分比B/T最小＝在大过量未标记激素(2500.10-9M)存在下在浓度T的孵育
     这种氚化的激素时的连结氚化的激素的百分比。
直线I50和曲线的交点可以评估无标记参照激素(CH)的浓度和受试未标记产品(CX)浓度，这种受试未标记产品(CX)抑制在受体上氚化了的激素连结的50％。受试产品的相对连结亲和性(RBA)用公式RBA＝100(CH)/(CX)测定。得到下面结果，用RBA表达
参照产品(睾(甾)酮)：100
    实施例产品 RBA：孵育24 hours
    310     65

Claims (12)

1.通式(I)产物：
Figure A9511779900021
其中(H)表示4-7元饱和杂环基，可含有：或者一个氧原子、硫原子、或氮原子，它们可被任意氧化，氮原子可被选自R3的基团任意取代，或者两个氧原子和任选的含苯基取代的硼原子，这样形成的杂环可在碳原子上被氧代基团，一或多个烷基，任意取代的其本身，或4-7元环烷基任意地取代，Ar表示被一或多个选自下述基团的基团取代的芳基：i)卤原子和氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，ii)基团
Figure A9511779900022
其中氮原子任意的被氧化，R1和R2为：或者，相同或不同，选自氢原子和任意取代的烷基，或者与其相连的氮原子一起形成5，6或7元的单环，或由8-14元缩合环组成的基团，这些相同或不同的基团可任意含有一或多个选自氧，氮和硫原子的其他杂原子，并且可被任意取代，iii)任意取代的烷基，烷氧基，烷硫基和芳硫基，iiii)烷基
Figure A9511779900031
和烷氧基 与如上定义的 X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团，R3选自氢原子，芳基和烷基，链烯基和炔基，它们可被一或多个氧，氮或硫原子任意中断，可被任意氧化，所有这些可被任意取代的基团，其取代基或环上取代基可为和如上定义任意取代的烷基，芳基，烷氧基，链烯基和炔基，选自卤原子和下述基团：任意盐化，酯化或醚化的羟基，烷氧基，芳氧基，烷基，卤代烷氧基，卤代烷基，巯基，烷硫基和芳硫基，其中硫原子可被任意氧化，酰基，酰氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，单或双烷基氨基，芳基和芳烷基，后两个基团可被选自一个或多个基团卤原子，下述基团任意被取代：羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基，游离、盐化或酯化的羧基和四唑基，所有的硫原子都可被任意氧化为亚砜或砜，所说的式(I)产物可为所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
2.如权利要求1所述式(I)产物，其中(H)表示或者基团 其中Z1表示氧原子，为亚砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4基团，其中R4选自氢原子和烷基，烷基苯基和苯基，它们可被一或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团任意取代，而苯基本身可被一或多个选自卤原子，羟基，烷基，烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基，氰基和游离、盐化、酯化的羧基或者基团
Figure A9511779900042
其中Z2或者表示被一或两个烷基基团任意取代的-CH2-：环烷基，或4-7元的氧代基团，或苯基取代的硼原子，Ar表示被一或多个选自卤原子和下述的基团任意取代的芳基：氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，烷基、烷氧基，烷硫基，芳硫基，氨基，单或双烷基氨基，氨基烷基，单或双烷基氨基烷基，氨基烷氧基，单或双烷基氨基烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基和哌嗪基，它们可在第二氮原子上被烷基，苯基烷基，烷基苯基或苯基任意取代，它们本身也可被一或多个选自卤原子，羟基和烷氧基的基团取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团R3选自氢原子，芳基和烷基，链烯基和炔基，它们可被一或多个氧，氮或硫原子任意中断，可被任意氧化，所有这些可被一或多个基团任意取代的基团所取代，并选自卤原子和下述基团：任意盐化，酯化或醚化的羟基，烷氧基，芳氧基，烷基，三氟甲基，三氟甲氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，氰基，硝基，氨基，单或双烷基氨基，苯基，苄基和苯基乙基，它们本身可被一个或多个基团选自卤原子和羟基，烷基，烷氧基，氰基，硝基和三氟甲基的基团任意取代。所说的式(I)产物为所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
3.权利要求1或2所述式(I)产物，其中Ar表示如权利要求2任意取代的苯基或吡啶基和(H)，R3，X和Y的定义如权利要求1或2，所说的式(I)产物为所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
4.权利要求1-3任一所述并相应于式(F)的式(I)产物：
Figure A9511779900061
其中(H)表示：或者基团 其中Z1表示氧原子，为亚砜或砜形式的任意氧化的硫原子或-N-R4-基团，其中R4选自氢原子和烷基，它们可被一或多个选自卤原子和羟基，烷氧基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团任意取代，或者基团 其中Z2或者表示被一或两个烷基基团任意取代的-CH2-基团：环烷基，或4-7元的氧代基团，或苯基取代的硼原子，W1，W2和W3相同或不同，选自氢原子，卤原子和下述基团：羟基，烷氧基，氰基，氨基，单或双烷基氨基，硝基，三氟甲基，游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基，烷硫基和芳硫基，R3选自氢原子和烷基，它们可被一或多个选自卤原子和任意盐化或醚化的羟基，烷氧基和游离、盐化、酯化或酰胺化的羧基的基团任意取代，X表示氧原子或硫原子，Y表示氧原子或硫原子或NH基团
所述的式(F)产物包括所有可能的外消旋物，对映异构体和非对映异构体形式，以及所说式(I)产物与无机酸或有机酸和与无机碱和有机碱形成的加成盐。
5.下述产物：-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈。-4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-硫杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈。
6.权利要求1所述式(I)产物的制备方法，其特征在于：使式(II)化合物：
                    Ar-N＝C＝X               (II)其中X和Ar的定义如上，其中任意的反应官能团是任意的被保护，在三级碱的存在下，进行反应或者与式(III)化合物反应：其中(H)的定义如上及R′3的定义同权利要求1的R3，其中任意的反应官能团是任意的被保护，以得到式(Ia)产物：
Figure A9511779900082
其中Ar，(H)和R′3的定义如上，或者与式(X)化合物反应：
Figure A9511779900091
其中R′3的定义如上，R4和R5相同或不同，表示羟烷基，其中羟基官能团是任意被保护，如果需要是在羟基脱保护之后，得到式(IV)二醇化合物：
Figure A9511779900092
其中Ar，X和R′3的定义如上，Y的定义如上同权利要求1和alk1和alk2相同或不同，表示烷基，再使式(IV)化合物或者与式(V)化合物反应：
Figure A9511779900101
其中，S1和S2相同或不同，代表氢原子或烷基，它们可任意取代，或S1和S2与C＝O一起形成含4-7元的环链烷酮(Cycloalkanone)基，以便得式(Ib)产品
Figure A9511779900102
其中，(Hb)代表含2个氧原子的及被环烷基或被1个或2个本身任意被取代的烷基任意取代的4-7元饱和杂环，或与光气或光气衍生物或N，N′-碳酰二咪唑(carbonyl diimidazole)反应，以便得到式(Ic)的产品。
Figure A9511779900111
其中Ar，Y，X和R′3定义同上，(Hc)代表含二个氧原子和在碳原子上被氧代残基取代的，4-7元饱和杂环，或与式(VI)化合物反应：
                  R-B(OH)2          (VI)其中R代表苯基，以便得式(Id)产品：
Figure A9511779900112
其中Ar，Y，X和R′3定义同上，和(Hd)代表含二个氧原子和苯残基取代的一个硼原子的4-7元饱和杂环，式(IV)产品的羟基如果必要和需要，可以加以保护以便得到式(IV′)产品，—由此所得式(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)产品，定义同上，如果适当的话，和如果必要或需要，可以任何顺序进行如下任何一个或多个反应：a)任意保护基团的消去反应，该反应用R′3进行，然后，如果适当的话，可以进行酯化作用，酰胺化作用或成盐试剂作用，b)把＞C＝NH转变成羰基官能团的水介反应c)把＞C＝O基团转成＞C＝S基团，d)把一个＞C＝S基团或多个基团转成＞C＝O基团，e)当R′3代表烷氧基烷基时，把R′3转成羟基烷基，f)当R′3代表氢原子，式HaL-R″3的试剂作用，其中R″3具有除氢之外的R′3定义，Hal代表卤原子，以便得式(Ia)、(Ib)，(Ic)，(Id)和(IV′)产品，定义同上，其中R″3定义如前。g)如果必要，对f所得的产品，用R″3可以进行任意保护基团的消去试剂的作用，或如果适合的话，酯化，酰胺化或成盐试剂的作用。—如上所定义的式(Ib)和(IV′)产品可以进行前述f)的反应，然后水介成式(VII)产品：
Figure A9511779900131
其中，Ar，X、Y，alk1，alk2和R″3定义如上，(VII)可以进行与如上定义的式(IV)产品的相同的反应，以便得式(Ib)，(Ic)或(Id)相应的产品，其中，R″3具有上面所述的意思。
—如上定义的式(Ia)、(IV)，(IV′)，(VII)，(Ib)、(Ic)和(Id)产品，如果适当的话，并且如果需要或必要时，可以任何顺序进行一个或多个下面反应：—采用无机或有机酸或碱形成的盐化反应以便得相应的盐，—用保护活性的功能团进行任意保护基团的消去反应，
7.制备式(I′)产物的方法：
Figure A9511779900132
其中Ar、X、Y、R′3和(H)定义如权利要求1，其特征在于使式(VIII)化合物：
                      Ar-Hal                   (VIII)其中Ar定义如前，Hal表示卤原子，与式(IX)化合物反应：
Figure A9511779900141
其中X、Y、R′3和(H)的定义如权利要求1。
8.权利要求1-3所述的可药用的式(I)产物用作药品。
9.权利要求4所述的可药用的式(F)产物用作药品。
10.下列产物用作药品：-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈。4-(2，4-二氧代1-(2-氟乙基)8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈，-3-(4-氰基3-(三氟甲基)苯基)2，4-二氧代8-氧杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸烷1-乙腈-4-(2，4-二氧代1-(4-羟基丁基)8-硫杂1，3-二氮杂螺(4.5)癸3-基)2-(三氟甲基)苄腈
11.含权利要求8-10任一所述的至少一种药品作为活性组份的药物组合物。
12.用作新的工业产品，特别是用作可以制备如权利要求1所述式(I)产物，如上所述式(IV)和式(IX)产物的中间体的新的工业产品，其中Ar的定义同权利要求1，除下述情况下外：被两个基团选自卤原子和氰基、硝基、三氟甲基和游离、盐化、酰胺化或酯化的羧基的基团取代的苯基。
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