JP2006513209A - 免疫調節因子および抗癌剤としてのトリプトライド誘導体 - Google Patents
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Abstract
構造Iを有する化合物は、細胞死(アポトーシス)を誘導するためおよび免疫抑制において有用である。構造Iにおいて、R1はHもしくはRであり、Rは、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアレニルから選択されるか、または、R1はR2と一緒になってO(オキソ)であり;R2はOHであるか、または、R1およびR2は一緒になってO(オキソ)であり;CR3R5およびCR4R6は、CH2、CHOH、およびCROHから選択され;R1、R5およびR6のうちの少なくとも一つが、Rであり;かつCR3R5およびCR4R6のうちの少なくとも一つが、CH2である。
【化1】
【化1】
Description
(発明の分野)
本発明は、免疫抑制剤、抗炎症剤および抗癌剤として有用な化合物に関する。
本発明は、免疫抑制剤、抗炎症剤および抗癌剤として有用な化合物に関する。
(発明の背景)
免疫抑制剤は、自己免疫疾患の処置、および対宿主性移植片病(GVHD)の処置を含む移植拒絶反応の処置もしくは防止において、広く使用されている。一般的な免疫抑制剤としては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、ビンクリスチン、およびシクロスポリンAが挙げられる。一般に、これらの薬物はいずれも完全に効果的というわけではなく、そしてほとんどは、重篤な毒性により限定される。例えば、シクロスポリンAは、広く使用される薬剤であるが、腎臓に対して非常に毒性である。さらに、効果的な処置のために必要とされる用量は、種々の日和見感染侵入物に対する患者の感受性を上昇させ得る。
免疫抑制剤は、自己免疫疾患の処置、および対宿主性移植片病(GVHD)の処置を含む移植拒絶反応の処置もしくは防止において、広く使用されている。一般的な免疫抑制剤としては、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、ビンクリスチン、およびシクロスポリンAが挙げられる。一般に、これらの薬物はいずれも完全に効果的というわけではなく、そしてほとんどは、重篤な毒性により限定される。例えば、シクロスポリンAは、広く使用される薬剤であるが、腎臓に対して非常に毒性である。さらに、効果的な処置のために必要とされる用量は、種々の日和見感染侵入物に対する患者の感受性を上昇させ得る。
漢方植物体Tripterygium wilfordii(TW)由来の多くの化合物が、例えば、自己免疫疾患の処置において、および移植された骨髄細胞がレシピエントの細胞を攻撃する状態である対宿主性移植片病(GVHD)の処置を含む、移植拒絶反応の処置もしくは防止において、免疫抑制活性を有するとして同定されている。例えば、共有に係る米国特許第6,150,539号(高い水溶性を有するトリプトライド(triptolide)プロドラッグ)、同第5,962,516号(免疫抑制化合物および免疫抑制方法)、同第5,843,452号(免疫療法組成物および免疫療法)、同第5,759,550号(異種移植片拒絶反応を抑制するための方法)、同第5,663,335号(免疫抑制化合物および免疫抑制方法)、ならびに同第5,648,376号(免疫抑制ジテルペン化合物)、ならびにそれらに引用される参考文献を参照。このような化合物はまた、抗癌活性を示すと報告されている。例えば、Kupchanら、1972年、1977年、ならびに同時係属中でかつ共有に係る、2001年1月19日に出願され、2002年7月25日に米国出願番号2002/99051として公開された米国出願番号09/766,156を参照。これは本明細書中に参考として援用される。
(発明の要旨)
一つの局面において、本発明は、免疫抑制治療、抗炎症治療および抗癌治療のために有用な化合物を提供する。この化合物は、式I:
一つの局面において、本発明は、免疫抑制治療、抗炎症治療および抗癌治療のために有用な化合物を提供する。この化合物は、式I:
R1はHもしくはRであり、Rは、低級のアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアレニルから選択されるか、または、R1はR2と一緒になってO(オキソ)であり;
R2はOHであるか、または、R1と一緒になってO(オキソ)であり;
CR3R5およびCR4R6は、CH2、CHOH、およびCROHから選択され;
R1、R5およびR6のうちの少なくとも一つが、Rであり;かつ
CR3R5およびCR4R6のうちの少なくとも一つが、CH2である。
選択される実施形態において、Rは、メチル、アリル、および2−プロピニルから選択され;一つの実施形態において、Rはメチルである。C2もしくはC16が改変されたトリプトニド(triptonide)を含む一つの実施形態において、R1はR2と一緒になってオキソであり、CR3R5およびCR4R6のうちの一方がCROHであり、そして他方がCH2である。C2もしくはC16が改変されたトリプトライドを含む別の実施形態において、R1はHであり、R2はOHであり、CR3R5およびCR4R6のうちの一方がCROHであり、そして他方がCH2である。
C14が改変されたトリプトライドを含むさらなる実施形態において、R1はRであり、そしてR2はOHである。このような化合物はまた、C2もしくはC16のいずれかを改変され得る;一つの実施形態において、これらの位置のいずれもが、改変されない;すなわち、CR3R5およびCR4R6の各々が、CH2である。Rがメチルである場合、この実施形態は、本明細書中でPG670として表わされる化合物を含む。
別の局面において、本発明は、免疫抑制をもたらす方法を提供し、この方法は、そのような処置を必要とする被験体に、薬学的に受容可能なビヒクル中の、上記に記載の任意の特定の実施形態も含め、上記に記載の構造Iを有する化合物の有効量を投与する工程を包含する。本発明はまた、細胞においてアポトーシスを誘導する方法を提供し、この方法は、細胞に、上記に記載の任意の特定の実施形態も含め、上記に記載の構造Iを有する化合物の有効量を接触させる工程により行われる。特に、この化合物は、本明細書中でPG670として表わされる化合物であり得る。
本発明のこれらおよび他の目的および性質は、添付の図面と合わせて以下の発明の詳細な説明を読む場合、より完全に明らかとなる。
(発明の詳細な説明)
(I.定義)
以下の用語は、別に示さなければ、以下の意味を有する。
(I.定義)
以下の用語は、別に示さなければ、以下の意味を有する。
「アルキル」とは、炭素および水素を含む、完全に飽和された非環式の一価の基をいい、これは、環式、分枝鎖もしくは直鎖であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、n−ブチル、t−ブチル、n−ヘプチル、およびイソプロピルである。好ましくは、アルキル基は、1個〜8個の炭素原子を有する。「低級アルキル」とは、メチル、エチル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチル、イソアミル、n−ペンチル、およびイソペンチルにより例示される、1個〜6個の炭素原子のアルキル基、代表的には1個〜4個の炭素原子のアルキル基をいう。
「アルケニル」とは、炭素および水素を含む、一価もしくは二価の不飽和基、好ましくは、一価の不飽和基をいい、これらは、環式、分枝鎖もしくは直鎖であり得る。好ましくは、アルケニル基は、1個〜8個の炭素原子を有する。「低級アルケニル」とは、1個〜6個、代表的には1個〜4個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。
「アルキニル」とは、炭素および水素を含み、かつ少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する、一価もしくは二価の不飽和基、好ましくは一価の不飽和基をいう。好ましくは、アルキニル基は、1個〜8個の炭素原子を有する。「低級アルキニル」とは、1個〜6個、代表的には1個〜4個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。
「アレニル」とは、−CH=C=CH2部分を含む置換基をいう。
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、アルカリ金属陽イオンおよびアルカリ土類金属陽イオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、バリウムおよびカルシウム);アンモニウム;もしくは有機陽イオン(例えば、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、2−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス(2−ヒドロキシエチル)アンモニウム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジルエチレンジアンモニウムなど)のような、有機陽イオンおよび無機陽イオンを有するカルボン酸塩を包含する。上記の用語により含まれる他の陽イオンとしては、プロカイン、キニーネおよびN−メチルグルコサミンのプロトン化形態、ならびにグリジン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリジン、リジン、およびアルギニンのような塩基性アミノ酸のプロトン化形態が挙げられる。
この用語はまた、アミノ基のような塩基性基との標準の酸−塩基反応により形成され、有機酸もしくは無機酸由来の対イオンを有する塩も包含する。このような対イオンとしては、クロライド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、スクシネート、シトレート、ラクテート、マレエート、フマレート、パルミテート、コレート、グルタメート、グルタレート、タートレート、ステアレート、サリチレート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ソルベート、ピクレート、ベンゾエート、シナメートなどが挙げられる。
本開示の目的のために、以下の番号付けスキームが、トリプトライドおよびトリプトライド誘導体のために使用される:
本発明の化合物は、本明細書中でさらに記載されるように、炭素求核試薬のカルボニル基への付加による、C2、C14および/もしくはC16のアルキル化の結果として得られる、トリプトライドの誘導体である。本発明の化合物は、トリプトライド、トリプジオライド(tripdiolide)もしくは16−ヒドロキシトリプトライドから調製され得る。トリプトライドは、漢方植物体Tripterygium wilfordii(TW)の根の木質部もしくは他の公知の供給源から得られ得る。TW植物体は、中国の福建省および他の南部の省において見出される;TW植物体の材料は、通常、中国でもしくは米国の商業的な供給源を介して得られ得る。トリプトライド、トリプジオライドおよび16−ヒドロキシトリプトライドを調製するための方法は、当該分野において公知であり、例えば、Kupchanら(1972、1977);Lipskyら(1994);Puら(1990);およびMaら(1992)に記載されている。
本発明の化合物は、以下の式I:
R1はHもしくはRであり、Rは、低級のアルキル、アルケニル、アルキニル、およびアレニルから選択されるか、または、R1はR2と一緒になってO(オキソ)であり;
R2はOHであるか、または、R1とR2とは一緒になってO(オキソ)であり;
CR3R5およびCR4R6は、CH2、CHOH、およびCROHから選択され;
R1、R5およびR6のうちの少なくとも一つが、Rであり;かつ
CR3R5およびCR4R6のうちの少なくとも一つが、CH2である。
選択される実施形態において、Rは、メチル、アリル、および2−プロピニルから選択される;一つの実施形態において、Rはメチルである。C2もしくはC16が改変されたトリプトニドを含む一つの実施形態において、R1は、R2と一緒になってオキソであり、CR3R5およびCR4R6のうちの一方がCROHであり、そして他方がCH2である。C2もしくはC16が改変されたトリプトライドを含む別の実施形態において、R1はHであり、R2はOHであり、CR3R5およびCR4R6のうちの一方がCROHであり、そして他方がCH2である。
C14が改変されたトリプトライドを含むさらなる実施形態において、R1はRであり、そしてR2はOHである。このような化合物はまた、C2もしくはC16のいずれかで改変され得る;一つの実施形態において、これらの部位のいずれも、改変されない;すなわち、CR3R5およびCR4R6の各々は、CH2である。Rがメチルである場合、この実施形態は、本明細書中でPG670として表わされる化合物を含む。
好ましくは、CR3R5もしくはCR4R6のいずれかが、CHOHもしくはCROHである場合、C2もしくはC14の立体化学は、各々、ヒドロキシル基が、紙の平面の上に記載されるものである。
式Iの化合物は、公知の化合物であるトリプトライド、トリプジオライド、および16−ヒドロキシトリプトライドから、一つ以上のヒドロキシル基のケト基もしくはアルデヒド基への酸化、それに続く有機リチウムハライド試薬もしくは有機マグネシウムハライド(グリニャール)試薬のような炭素求核試薬による反応によって、調製され得る。アルコールの選択的な酸化のために適切な酸化試薬および酸化プロセスの記載は、M.Hudlicky、Oxidations in Organic Chemistry(ACS Monograph Series 186、1990)、R.C.Larock、Comprehensive Organic Transformations(第2版、Wiley、1999)、もしくはJ.March、Advanced Organic Chemistry(第4版、Wiley、1992)のような参考文献中に提供される。強酸条件もしくは強塩基条件は、回避されるべきである。必要であれば、所望される生成物は、例えば、HPLCを用いて、任意の副生成物から単離される。いくつかの例が以下に与えられる。
スキーム1において、トリプトライドのC14での二級アルコールは、例えば、三酸化クロム−ピリジン錯体、CrO2Cl2/アルミナ、もしくは匹敵する酸化試薬を用いて、(トリプトニドとして公知の)ケトンに酸化される。メチルリチウム(CH3Li)による反応は、14−C−メチルトリプトライドを与える。この化合物の調製および特徴付けは、実施例1にさらに記載される。
スキーム2において、トリプジオライドの両方の二級アルコールが、上記に記載の酸化剤を用いて、ケトンに酸化される。アリルリチウム(CH2=CHCH2Li)との反応は、両方のケトンの反応によるジオール(a)、および障害の少ないケトンのみの反応の結果物であるケトール(b)の両方を与える。
(III.治療組成物)
本発明のトリプトライド誘導体を含有する処方物は、錠剤、カプセル剤、散剤、徐放性処方物、液剤、懸濁剤、乳化剤、軟膏剤、ローション剤、もしくはエアロゾル剤のような、固体形態、半固体形態、凍結乾燥粉末形態、もしくは液体投与量形態を、好ましくは、正確な投与量の単純な投与のために適切な単位投与量形態において取り得る。組成物は、代表的に、従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤を含有し、そしてさらに、他の医薬物質、キャリア、もしくは補助剤を含有し得る。
本発明のトリプトライド誘導体を含有する処方物は、錠剤、カプセル剤、散剤、徐放性処方物、液剤、懸濁剤、乳化剤、軟膏剤、ローション剤、もしくはエアロゾル剤のような、固体形態、半固体形態、凍結乾燥粉末形態、もしくは液体投与量形態を、好ましくは、正確な投与量の単純な投与のために適切な単位投与量形態において取り得る。組成物は、代表的に、従来の薬学的キャリアもしくは賦形剤を含有し、そしてさらに、他の医薬物質、キャリア、もしくは補助剤を含有し得る。
好ましくは、組成物は、約0.5重量%〜75重量%が本発明の化合物であり、残りは、適切な薬学的賦形剤から構成される。経口投与のために、このような賦形剤としては、薬学的階級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。所望される場合は、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、もしくは緩衝剤のような、少量の毒性のない補助的な物質も含有し得る。
組成物は、経口で、経皮的にもしくは例えば、静脈内注射、皮下注射、腹腔内注射、もしくは筋内注射のような非経口で、被験体に投与され得る。経口液体調製物での使用のために、組成物は、溶液、懸濁液、乳化液、もしくはシロップとして調製され得、水もしくは通常の生理食塩水中での水和のために適切な、液体形態もしくは乾燥形態のいずれかで供給される。非経口投与のために、非経口投与のための注射可能な組成物は、代表的に、滅菌生理食塩水のような静脈内に適切な溶液中に、トリプトライド誘導体を含有する。
液体組成物は、例えば、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、グリセロール、もしくはエタノールのような薬学的に受容可能なキャリア中への、トリプトライド誘導体(約0.5%〜約20%)および必要に応じた薬学的補助剤の溶解もしくは分散により調製され、溶液もしくは懸濁液を形成し得る。本発明の化合物の高度な水溶性は、例えば、腹腔内注入による水溶液中での投与のために、それらを特に有利にする。水溶液が好ましいが、本発明に従う組成物はまた、脂質(例えば、トリグリセリド、リン脂質、もしくは「CREMOPHOR ELTM」のようなポリエトキシル化ヒマシ油)、リポソーム懸濁液、もしくは水性乳液における懸濁物としても処方され得る。
化合物はまた、好ましくは、呼吸可能な大きさの、固体もしくは液体のいずれかのエアロゾル粒子の形態で、吸入によっても投与され得る。このような粒子は、吸入に際して口および喉頭を通過し、そして気管支および肺の肺胞に入るために十分小さい。通常、約1μm〜10μmの大きさにわたる粒子、そして好ましくは、約5μmより小さい大きさの粒子が、呼吸可能である。吸入のための液体組成物は、滅菌した発熱物質を含まない生理食塩水溶液もしくは滅菌した発熱物質を含まない水のような、水性のキャリア中に分散される、活性な物質を含有する。所望されるなら、組成物は、組成物の噴霧およびエアロゾル形成を補助するためのプロペラントと混合され得る。
このような投与量形態の調製のための方法は、公知であるか、もしくは当業者に明らかである;例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(第19版、Williams&Wilkins、1995)参照。投与されるべき組成物は、被験体における免疫抑制もしくは標的とされた細胞におけるアポトーシスをもたらすための効果的な量で、ある量の選択された化合物を含有する。
例えば、Panchagnulaら(2000)に記載されるように、薬学的物質の分配係数もしくはlogPは、経口バイオアベイラビリティーを含め、種々の投与経路についてのその適合性に影響を与え得る。本明細書中に記載される化合物は、親化合物であるトリプトライドよりも高いlogPの計算値を有し(表を参照)、このことは、これらの化合物を経口アベイラビリティーについて、より良い候補物とする(表に示される化合物は、R2がOHであり、CR3R5およびCR4R6の両方がCH2であり、そしてR1が示されたとおりである式Iの化合物である。上記に記載されるように、これらの化合物のC14での立体化学は、その結果、ヒドロキシル基が紙の平面の上に記載されるものである)。
免疫制御の異常は、広く種々の自己免疫疾患および慢性炎症疾患において存在することが示されており、これらとしては、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型およびII型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーヴズ眼症および喘息のような他の障害が挙げられる。これらの状態の各々の根本的な病因は、全く異なり得るが、これらは、共通して、種々の自己抗体および自己反応性リンパ球の出現を有する。このような自己反応性は、部分的には、正常な免疫系が作動する恒常性制御の損失に起因し得る。
同様に、骨髄移植もしくは器官移植に続いて、宿主のリンパ球は、外来組織の抗原を認識し、そして移植片拒絶反応を引き起こす抗体を産生し始める。
自己免疫プロセスもしくは拒絶反応プロセスの一つの最終的な結果は、炎症細胞およびそれらが放出する媒介物質により引き起こされる、組織破壊である。NSAIDのような抗炎症剤は、主に、これらの媒介物質の効果もしくは分泌を妨害することによって作用するが、この疾患の免疫的な根本を改変することはしない。一方、シクロホスファミドのような細胞傷害性物質は、正常応答および自己免疫応答の両方が遮断されるような非特異的な様式において作用する。実際、このような非特異的な免疫抑制剤により処置される患者は、彼らが自己免疫疾患により死亡するのと同じくらい、感染症によって死亡し得る。
本発明の組成物は、例えば、免疫抑制治療において、自己免疫疾患の処置、移植拒絶反応の防止、または対宿主性移植片病(GVHD)の処置もしくは防止においてと同様に、トリプトライドおよびそのプロドラッグおよび他の誘導体が有効を証明された適用において、有用である。例えば、本明細書中で参考として援用される、共有に係る米国特許第6,150,539号参照。トリプトライドおよび本誘導体はまた、外傷性炎症のような他の炎症状態の処置のために、および雄の生殖能力の低下において有用である。
この方法は、不適合なヒトのドナー由来の固形器官移植片、組織移植片、もしくは細胞移植片の拒絶反応を阻害し、それゆえ移植片の生存および機能、そしてレシピエントの生存を助長するために有用である。この使用としては、(心臓、腎臓および肝臓のような)固形器官移植片、(皮膚、腸、膵臓、生殖腺、骨、および軟骨のような)組織移植片、ならびに(膵臓、脳組織および神経組織、筋、皮膚、骨、軟骨ならびに肝臓に由来する細胞のような)細胞移植片が挙げられるが、これらに限定されない。
この方法はまた、異種移植片(異種間の)の拒絶反応を阻害するため;すなわち、構成が天然の移植片であろうと、またはヒトの遺伝子、RNA、タンパク質、ペプチドもしくは他の非天然の、外因性の分子を発現するように生物工学を施された(遺伝子操作された)移植片であろうと、または動物の天然の遺伝子、RNA、タンパク質、ペプチドもしくは他の正常に発現される分子の発現を欠如させるために生物工学を施された移植片であろうと、非ヒト動物由来の固形器官移植片、組織移植片、もしくは細胞移植片の拒絶反応の防止において有用である。本発明はまた、このような非ヒト動物由来の固形器官移植片、組織移植片、もしくは細胞移植片の生存を助長するための、上記に記載された組成物の使用も含む。
別の局面において、本発明は、適合もしくは非適合の骨髄、脾臓細胞、胎児組織、臍帯血、または動員された幹細胞もしくは別に収集された幹細胞のレシピエントへの移植の結果として生じる対宿主性移植片病の、処置もしくは防止の方法を含む。用量は、経口もしくは非経口で与えられて、好ましくは、0.25〜2mg/kg体重/日の範囲、好ましくは0.5〜1mg/kg体重/日である。
自己免疫疾患または自己免疫症状の発現を有する疾患(例えば、アディソン病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、クローン病、糖尿病(I型)、グレーヴズ病、ギヤン−バレー症候群、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチおよびブドウ膜炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、I型糖尿病、乾癬、および種々のアレルギー)の処置方法もまた、含まれる。自己免疫状態の処置において、患者は、周期に基づいて組成物を与えられる(例えば、症状を軽減し、そして患者の快適性を改善するために十分な投与量レベルで、一週間につき1〜2回)。慢性関節リウマチの処置のために、特に、組成物は、静脈内注射によりもしくは罹患した関節への直接の注射により、投与され得る。患者は、患者におけるこの疾患症状の発病後、数週間にわたって、少なくとも24時間の繰り返される間隔で処置され得る。
インビボにおける化合物の免疫抑制活性は、当該分野において公知の確立された動物モデルの使用により評価され得る。このようなアッセイは、免疫抑制化合物の相対的な有効性を評価するため、そして免疫抑制処置のための適切な投与量を見積もるために使用され得る。これらのアッセイとしては、例えば、OnoおよびLindsey(1969)により記載される、同種移植片についての良く特徴付けられたラットモデル系が挙げられ、この系において、移植された心臓は、同種異系のレシピエント動物の腹部大動脈血管に連結され、そして移植された心臓の生存率は、レシピエント動物におけるこの心臓の拍動能力により、測定される。レシピエント動物が異種のものである異種移植片モデルは、Wang(1991)およびMurase(1993)により記載される。GVHDに対する有効性を評価するためのモデルは、正常F1マウスへの親の脾臓細胞の注射を含む;このマウスは、巨脾腫および免疫抑制により特徴付けられるGVHD症候群を発達させる(Korngold、1978;Gleichmann、1984)。単一細胞懸濁液が、個々の脾臓から調製され、そしてマイトジェン応答の程度を分析するために、コンカナバリンAの存在下および非存在下で、マイクロウェル培養物が確立される。
移植拒絶反応における治療のために、この方法は、特に、心臓、腎臓、肝臓、細胞、および骨髄移植片の拒絶反応の処置のために意図され、そしてまた、GVHDの処置においても使用され得る。この処置は、外科的移植手術法の直前もしくは直後のいずれかに、代表的に手術前後に開始され、そして毎日の投与レジメンで、少なくとも数週間の期間、急性移植拒絶反応のために継続される。処置期間の間、患者は、例えば、同種異系のリンパ球を含む混合リンパ球反応によって、もしくは移植組織の生体組織検査を行うことによって、免疫抑制レベルについて定期的に試験され得る。
さらに、この組成物は、移植片拒絶反応を防ぐために、もしくは後期移植片拒絶反応の急性エピソードの処置において、慢性的に投与され得る。上記のように、投与される用量は、好ましくは、一日あたり1〜25mg/kg患者体重であり、非経口投与にはより少ない量、そして経口投与にはより多い量が好ましい。それらの用量は、患者の応答、および処置の期間にわたる、患者の感染抵抗能力に依存して、適切に上昇もしくは減少され得る。
また、本発明の範囲内には、式Iの化合物および一つ以上の従来の免疫抑制剤を含む、組み合わせ治療もある。これらの本発明の範囲内の免疫抑制剤としては、IMUREKTM(アザチオプリンナトリウム)、ブレキナール(brequinar)ナトリウム(brequinar sodium)、SPANIDINTM(グスペリムス(gusperimus)三塩酸塩、また、デオキシスパガリン(deoxyspergualin)としても公知)、ミゾリビン(mizoribine)(また、ブレディニン(bredinin)としても公知)、CELLCEPTTM(ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil))、NEORALTM(シクロスポリンA;商標SANDIMMUNETMの下、異なる処方物としても市場に出ている)、PROGRAFTM(タクロリムス、FK−506としてもまた公知)、RAPIMMUNETM(シロリムス、また、ラパマイシンとしても公知)、レフルノミド(leflunomide)(また、HWA−486としても公知)、ZENAPAMTM、プレドニゾロンおよびその誘導体のようなグルココルチコイド、オルソクローン(orthoclone)(OKT3)のような抗体、ならびにチモグロブリンのような抗胸腺細胞グロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。この化合物は、免疫抑制処置のための上記で考察したような別の免疫抑制薬物と一緒に、同時に投与された場合の増強剤として有用である。上記のような従来の免疫抑制薬物は、したがって、その化合物が単独で投与される場合よりも実質的に少ない量(例えば、標準用量の20%〜50%)で投与され得る。あるいは、トリプトライド誘導体および免疫抑制薬物は、単独で使用される薬物およびトリプトライド誘導体により得られる効果の合計から推測されるかもしくは得られる量よりも、結果として生じる免疫抑制が大きくなるような量で、投与される。代表的に、免疫抑制薬物および増強剤は、少なくとも2週間の期間にわたって定期的間隔で、投与される。
本発明の組成物および方法はまた、内因性症状発現および外因性症状発現の両方の、喘息のような炎症状態の処置にとっても有用である。喘息の処置のためには、組成物は、好ましくは吸入を介して投与されるが、任意の従来の投与経路も有用であり得る。この組成物およびこの方法はまた、他の炎症状態の処置のためにも有用であり得、これらとしては、外傷性炎症、ライム病における炎症、乾癬、慢性気管支炎(慢性感染性肺疾患)、慢性副鼻腔炎、敗血症関連急性呼吸促迫症候群、バーチェット病、肺性サルコイドーシス、天疱瘡、天疱瘡様炎症性腸疾患、および潰瘍性大腸炎が挙げられる。
本発明の組成物はまた、従来の抗炎症薬物との組み合わせでも投与され得、薬物もしくは投与される薬物の量は、それ自体では、適切な炎症の抑制もしくは阻害を誘導する効果はない。
投与される用量は、好ましくは、一日あたり1〜25mg/kg患者体重の範囲であり、非経口投与にはより少ない量が好ましく、そして経口投与にはより多い量が好ましい。最適な投与量は、当該分野において公知の方法にしたがって、慣例的な実験により決定され得る。
(V.抗癌処置)
トリプトライド誘導体は、癌の処置において有効性が示されている。例えば、共有に係る米国特許第6,620,843号を参照(これは、本明細書中に参考として援用され、HT−29ヒト結腸癌細胞株の腫瘍異種移植片を用いた研究において、腫瘍増殖の阻害における5−FUおよびCPT−11と比較したトリプトライド誘導体の強い効力を記載する)。トリプトライド誘導体(14−コハク酸トリプトライド)は、5−FUおよびCPT−11よりも有意に大きい程度まで、腫瘍の増殖を強力に阻害し、そして腫瘍の退行を誘導した。
トリプトライド誘導体は、癌の処置において有効性が示されている。例えば、共有に係る米国特許第6,620,843号を参照(これは、本明細書中に参考として援用され、HT−29ヒト結腸癌細胞株の腫瘍異種移植片を用いた研究において、腫瘍増殖の阻害における5−FUおよびCPT−11と比較したトリプトライド誘導体の強い効力を記載する)。トリプトライド誘導体(14−コハク酸トリプトライド)は、5−FUおよびCPT−11よりも有意に大きい程度まで、腫瘍の増殖を強力に阻害し、そして腫瘍の退行を誘導した。
本発明は、したがって、癌を処置するための上記に記載の組成物の使用を含み、これらの癌としては、(セルトリ細胞、生殖細胞、発達中のもしくはより成熟した精原細胞、精子細胞もしくは精母細胞および栄養細胞、卵巣の生殖細胞および他の細胞のような)生殖組織由来の細胞に関する癌、(ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のような)リンパ系もしくは免疫系に関する癌、造血系に関する癌、ならびに皮膚および胃腸管のような)上皮に関する癌、固形器官に関する癌、神経系に関する癌、ならびに筋骨格組織に関する癌が挙げられる。トリプトライド誘導体は、種々の癌細胞タイプの処置のために有用であり得、これらの癌としては、乳腫瘍、結腸腫瘍、小細胞肺腫瘍、大細胞肺腫瘍、前立腺腫瘍、悪性黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、膵臓腫瘍、食道(esophogeal)腫瘍、胃腫瘍、卵巣腫瘍、頚部腫瘍またはリンパ腫の腫瘍が挙げられるが、これらに限定されない。乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍、および前立腺腫瘍の処置が、特に意図される。白血病の処置もまた、意図される。組成物は、上記に記載のような任意の従来の投与経路によって、癌および/もしくは白血病を患う患者に投与され得る。
この方法は、腫瘍の増殖の速度を緩めるため、腫瘍増殖を防ぐため、腫瘍の部分的な退行を誘導するため、および完全な消失点まで腫瘍の完全な退行を誘導するために有用である。この方法はまた、固形腫瘍由来の転移の増殖の防止においても有用である。
本発明の組成物はまた、単独の治療として、または被験体において抗癌効果を有することが設計されない、補助的な処置もしくは治療の処置と一緒に、投与され得る。この方法はまた、一つ以上の従来の抗癌薬物もしくは生物学的タンパク質薬剤との組み合わせで、本発明の組成物を投与する工程を包含し、薬物もしくは薬剤の量は、それ自体では、癌増殖の適切な抑制を誘導する効果はなく、組成物は、被験体において所望される抗癌効果を有する効果的な量で投与される。このような抗癌薬物としては、アクチノマイシンD、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン(fludarabine)、5−フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、ジェムシタビン(gemcitabine)、イリノテカン(irinotecan)、メトトレキサート、マイトマイシンC、ミトキサントロン(mitoxantrone)、パクリタキセル、タキソテール(taxotere)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン(vindesine)、およびビノレルビン(vinorelbine)が挙げられる。抗癌生物学的タンパク質薬剤としては、腫瘍壊死因子(TNF)、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、他のTNF関連もしくはTRAIL関連リガンドおよび因子、インターフェロン、インターロイキン−2、他のインターロイキン、他のサイトカイン、ケモカイン、および因子、腫瘍関連分子もしくはレセプターの抗体(例えば、抗HER2抗体)、およびこれらの薬剤と反応もしくは結合する薬剤(例えば、レセプターのTNFスーパーファミリーのメンバー、他のレセプター、レセプターアンタゴニスト、およびこれらの薬剤に特異的な抗体)が挙げられる。
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するが、いかなる方法においても本発明を限定することを意図しない
(実施例1.14−C−メチルトリプトライド(PG670)の調製)
(実施例1.14−C−メチルトリプトライド(PG670)の調製)
構造をNMRにより証明した。H1NMR(300MHz,CDCl3):δ=4.68(2H,s,19−CH2)、3.95(1H,d,11−CH)、3.50(1H,d,12−CH)、3.49(1H,s,14−OH)、3.39(1H,d,7−CH)、2.69(1H,m,5−CH)、2.46(1H,m,15−CH)、2.33(1H,m,2−CHb)、2.12(1H,m,6−CHb)、1.97(1H,m,6−CHa)、1.57(1H,dd,1−CHb)、1.38(1H,m,2−CHa)、1.22(1H,m,1−CHa)、1.14(3H,s,14−CH3もしくは20−CH3)、1.09(3H,d,17−CH3)、1.08(3H,s,20−CH3もしくは14−CH3)、0.81(3H,d,16−CH3)ppm。
(実施例2:アポトーシスアッセイ)
(A.化合物のヒト血清とのインキュベーション)
プールされたヒト血清を、−80℃にてアリコートに分けて保存した。1.5ml微量遠心管において、試験化合物を20mMとなるように、融解したヒト血清に添加し、そして水浴中、37℃で48時間インキュベートした。生物学的アッセイのための希釈まで、試験サンプルを氷上に置いた。コントロールは、ヒト血清ではなく、完全組織培養培地(5%熱不活性化ウシ胎児血清、1%HEPES、1%pen/strep、1%グルタミンを添加したRPMI 1640培地)においてインキュベートされた化合物からなっていた。
(A.化合物のヒト血清とのインキュベーション)
プールされたヒト血清を、−80℃にてアリコートに分けて保存した。1.5ml微量遠心管において、試験化合物を20mMとなるように、融解したヒト血清に添加し、そして水浴中、37℃で48時間インキュベートした。生物学的アッセイのための希釈まで、試験サンプルを氷上に置いた。コントロールは、ヒト血清ではなく、完全組織培養培地(5%熱不活性化ウシ胎児血清、1%HEPES、1%pen/strep、1%グルタミンを添加したRPMI 1640培地)においてインキュベートされた化合物からなっていた。
(B.Annexin Vアポトーシスアッセイ)
(A節において記載されるようにヒト血清においてインキュベートされた)試験サンプルを、完全組織培養培地中に希釈して1mMにした。アリコートをマイクロカルチャープレート中に置き、そして連続的な希釈液を調製した結果、最終濃度は、片対数的に増加する2nM〜6,000nMの範囲を含んだ。JurkatヒトTリンパ球細胞株(American Type Culture Collection、Manassas、VAから得られた♯TIB−152)の指数関数的に増殖する培養物由来の細胞を収集し、遠心により一度洗浄して完全組織培養培地に希釈し、そして1×106細胞/mlの濃度に希釈した。100μlの容量のJurkat細胞(1×105細胞)を、100μlの希釈された化合物を含むウェルに添加し、そしてプレートを37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。
(A節において記載されるようにヒト血清においてインキュベートされた)試験サンプルを、完全組織培養培地中に希釈して1mMにした。アリコートをマイクロカルチャープレート中に置き、そして連続的な希釈液を調製した結果、最終濃度は、片対数的に増加する2nM〜6,000nMの範囲を含んだ。JurkatヒトTリンパ球細胞株(American Type Culture Collection、Manassas、VAから得られた♯TIB−152)の指数関数的に増殖する培養物由来の細胞を収集し、遠心により一度洗浄して完全組織培養培地に希釈し、そして1×106細胞/mlの濃度に希釈した。100μlの容量のJurkat細胞(1×105細胞)を、100μlの希釈された化合物を含むウェルに添加し、そしてプレートを37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。
24時間後、プレートを遠心して細胞をペレットにし、そして細胞をPBS中の2%熱不活性化ウシ胎児血清によって2回洗浄した。Annexin Vアッセイ手順(BioVision、Inc.,Mountain View、CA)に従って、各ウェルに500μlの結合緩衝液を添加した。次に、5μlのAnnexin Vのフルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合体(BioVision,Inc.)を各ウェルに添加し、続いて5分間、暗所でインキュベートした。いくつかのアッセイにおいて、壊死細胞を確認するために、ヨウ化プロピジウム(BioVision,Inc.)をこの段階で添加した。ウェルの内容物を個々に試験管に移し、そしてFACSCaliburフローサイトメーター(BD Immunocytometry Systems、San Jose、CA)を用いてアポトーシスを分析した。Annexin V結合陽性の細胞は、アポトーシス細胞であると考えられ、そしてアポトーシス細胞のパーセントとしてデータを計算した。
データを、アポトーシス細胞のパーセントに対する血清中でインキュベートされた化合物の濃度としてプロットした。PG490(トリプトライド)および溶媒コントロールと比較したPG670(14−メチルトリプトライド)の結果を図1に与える。
(C.ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼアポトーシスアッセイ)
このアッセイにおいて、試験サンプルを、上記のA節に記載のように調製し、そしてB節に記載のように希釈する。JurkatヒトTリンパ球細胞を、またもB節に記載のように添加し、そしてプレートを、37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートする。24時間後、プレートを遠心して細胞をペレットにし、そして細胞をPBSにより洗浄する。細胞をホルムアルデヒド中で固定し、洗浄し、エタノール処理し、洗浄し、そして酵素ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)およびフルオレセイン標識デオキシウリジン(dUTP)とともにインキュベートする。このプロセスは、アポトーシスのDNA断片化相の間にニックの入ったDNA分子の3’末端の標識を可能にする(ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニック末端標識;TUNEL標識)。細胞を洗浄し、リボヌクレアーゼで処理し、洗浄し、そして無傷のアポトーシス細胞を区別するために、ヨウ化プロピジウムを含む培地に再懸濁する。アッセイウェルの内容物を、個々に試験管に移し、そしてFACSCaliburフローサイトメーター(BD Immunocytometry Systems、San Jose、CA)を用いてアポトーシスレベルを分析する。Fl−dUTP陽性の細胞は、アポトーシス細胞であると考えられる。
このアッセイにおいて、試験サンプルを、上記のA節に記載のように調製し、そしてB節に記載のように希釈する。JurkatヒトTリンパ球細胞を、またもB節に記載のように添加し、そしてプレートを、37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートする。24時間後、プレートを遠心して細胞をペレットにし、そして細胞をPBSにより洗浄する。細胞をホルムアルデヒド中で固定し、洗浄し、エタノール処理し、洗浄し、そして酵素ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)およびフルオレセイン標識デオキシウリジン(dUTP)とともにインキュベートする。このプロセスは、アポトーシスのDNA断片化相の間にニックの入ったDNA分子の3’末端の標識を可能にする(ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼdUTPニック末端標識;TUNEL標識)。細胞を洗浄し、リボヌクレアーゼで処理し、洗浄し、そして無傷のアポトーシス細胞を区別するために、ヨウ化プロピジウムを含む培地に再懸濁する。アッセイウェルの内容物を、個々に試験管に移し、そしてFACSCaliburフローサイトメーター(BD Immunocytometry Systems、San Jose、CA)を用いてアポトーシスレベルを分析する。Fl−dUTP陽性の細胞は、アポトーシス細胞であると考えられる。
(実施例3:IL−2産生アッセイ)
試験サンプルを、実施例2Aに記載のように、ヒト血清中でインキュベートし、完全組織培養培地に希釈して1mMにした。アリコートを、抗CD3抗体(Jurkat細胞によるIL−2産生を刺激するために使用される)でコーティングされたマイクロカルチャープレート中に置き、そして連続的な希釈液を調製した結果、最終濃度は、対数的に増加する0.001nM〜10,000nMの範囲を含んだ。JurkatヒトTリンパ球細胞株(American Type Culture Collection、Manassas、VAから得られた♯TIB−152)の指数関数的に増殖する培養物由来の細胞を収集し、遠心により一度洗浄して完全組織培養培地に希釈し、そして2×106細胞/mlの濃度に希釈した。50μlの容量のJurkat細胞(1×105細胞)を、100μlの希釈された化合物を含むウェルに添加し、50μlのPMA(10ng/ml)を各ウェルに添加し、そしてプレートを37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。24時間後、プレートを遠心して細胞をペレットにし、150μlの上清を各ウェルから取り出し、そしてそのサンプルを−20℃で保存した。保存された上清を、Luminex 100(Luminex Corporation、Austin、TX)、抗IL−2捕捉抗体に連結されたLuminexマイクロスフェア、および蛍光色素連結された抗IL−2検出抗体を用いてヒトIL−2濃度について分析した。データは、IL−2のng/mlとして表わされた。
試験サンプルを、実施例2Aに記載のように、ヒト血清中でインキュベートし、完全組織培養培地に希釈して1mMにした。アリコートを、抗CD3抗体(Jurkat細胞によるIL−2産生を刺激するために使用される)でコーティングされたマイクロカルチャープレート中に置き、そして連続的な希釈液を調製した結果、最終濃度は、対数的に増加する0.001nM〜10,000nMの範囲を含んだ。JurkatヒトTリンパ球細胞株(American Type Culture Collection、Manassas、VAから得られた♯TIB−152)の指数関数的に増殖する培養物由来の細胞を収集し、遠心により一度洗浄して完全組織培養培地に希釈し、そして2×106細胞/mlの濃度に希釈した。50μlの容量のJurkat細胞(1×105細胞)を、100μlの希釈された化合物を含むウェルに添加し、50μlのPMA(10ng/ml)を各ウェルに添加し、そしてプレートを37℃で5%CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。24時間後、プレートを遠心して細胞をペレットにし、150μlの上清を各ウェルから取り出し、そしてそのサンプルを−20℃で保存した。保存された上清を、Luminex 100(Luminex Corporation、Austin、TX)、抗IL−2捕捉抗体に連結されたLuminexマイクロスフェア、および蛍光色素連結された抗IL−2検出抗体を用いてヒトIL−2濃度について分析した。データは、IL−2のng/mlとして表わされた。
データを、IL−2濃度に対する血清中でインキュベートされた化合物の濃度としてプロットした。PG490(トリプトライド)および溶媒コントロールと比較したPG670(14−メチルトリプトライド)の結果を図2に与える。
Claims (10)
- Rが、メチル、アリル、および2−プロピニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1がR2と一緒になってオキソであり、CR3R5およびCR4R6のうちの一方がCROHであり、そして他方がCH2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1がHであり、R2がOHであり、CR3R5およびCR4R6のうちの一方がCROHであり、そして他方がCH2である、化合物。
- R1がRであり、かつR2がOHである、請求項1に記載の化合物。
- CR3R5およびCR4R6の各々がCH2である、請求項6に記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項7に記載の化合物。
- 免疫抑制に影響を与える方法であって、該方法が、そのような処置を必要とする被験体に、薬学的に受容可能なビヒクル中の、構造Iを有する化合物:
R1はHもしくはRであり、Rは、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアレニルから選択されるか、または、R1はR2と一緒になってO(オキソ)であり;
R2はOHであるか、または、R1およびR2は一緒になってO(オキソ)であり;
CR3R5およびCR4R6は、CH2、CHOH、およびCROHから選択され;
R1、R5およびR6のうちの少なくとも一つが、Rであり;かつ
CR3R5およびCR4R6のうちの少なくとも一つが、CH2である、方法。
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WO2014145303A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Pharmagenesis, Inc. | Intravenous emulsions of triptolide as immunomodulators and anticancer agents i |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03178977A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-08-02 | Chugoku Igaku Kagakuin Hifubyo Kenkyusho | ジテルペンラクトン化合物及びその製造方法 |
JP2001081030A (ja) * | 1999-07-13 | 2001-03-27 | Mitsuhiro Hatta | 免疫抑制剤の副作用防御剤 |
JP2001504437A (ja) * | 1996-03-01 | 2001-04-03 | ファーマジェネシス,インコーポレイテッド | 免疫抑制性化合物および方法 |
JP2001525851A (ja) * | 1997-05-23 | 2001-12-11 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療に有用な新規なトリプトリド誘導体 |
WO2002056835A2 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Pharmagenesis, Inc. | Anticancer treatment using triptolide prodrugs |
JP2002523495A (ja) * | 1998-09-02 | 2002-07-30 | ファーマジェネシス, インコーポレイテッド | 高い水溶性を有するトリプトリドプロドラッグ |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5430054A (en) * | 1989-12-22 | 1995-07-04 | Jiangsu Family Planning Institute | Preparation methods of diterpene lactone compounds and application of the same to antifertility |
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Patent Citations (6)
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JPH03178977A (ja) * | 1989-09-08 | 1991-08-02 | Chugoku Igaku Kagakuin Hifubyo Kenkyusho | ジテルペンラクトン化合物及びその製造方法 |
JP2001504437A (ja) * | 1996-03-01 | 2001-04-03 | ファーマジェネシス,インコーポレイテッド | 免疫抑制性化合物および方法 |
JP2001525851A (ja) * | 1997-05-23 | 2001-12-11 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 自己免疫疾患の治療に有用な新規なトリプトリド誘導体 |
JP2002523495A (ja) * | 1998-09-02 | 2002-07-30 | ファーマジェネシス, インコーポレイテッド | 高い水溶性を有するトリプトリドプロドラッグ |
JP2001081030A (ja) * | 1999-07-13 | 2001-03-27 | Mitsuhiro Hatta | 免疫抑制剤の副作用防御剤 |
WO2002056835A2 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Pharmagenesis, Inc. | Anticancer treatment using triptolide prodrugs |
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