CN111944002A - 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法。本发明的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，包括：A)在第一有机溶剂中，将化合物DB11、原丙酸酯和对甲苯磺酸进行反应，得到式Ⅰ中间体；B)向式Ⅰ中间体中滴加三氯化铝溶液进行反应，反应后加入第二有机溶剂，分离有机层，得到式Ⅱ中间体；C)向式Ⅱ中间体中加入催化剂及丙酰化试剂进行反应，得到式Ⅲ中间体；D)向式Ⅲ中间体中滴加盐酸进行反应，反应后分离有机层，得到倍氯米松二丙酸酯粗品；反应路线如下。本发明的制备方法绿色环保、能耗低，产品的纯度和收率高。

Description

一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法。
背景技术
倍氯米松二丙酸酯是一种强效外用的糖皮质激素类药物，其化学名为9-氯-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮-17，21-二丙酸酯，具有抗炎、抗过敏和止痒等作用，能够抑制支气管渗出物，消除支气管粘膜肿胀，解除支气管痉挛，对皮肤血管的收缩作用远比氢化可的松强，局部抗炎作用是肤轻松和去炎松的5倍。倍氯米松二丙酸酯的亲脂性较强，易渗透，涂于患处30分钟后即可生效。
倍氯米松二丙酸酯的结构式如下：
Figure BDA0002607241750000011
传统的工艺路线是以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16β-甲基-1,4-孕(甾)二烯-3,2-二酮(简称为DB11)为起始物料，经过9位上氯反应后，得到第一中间体，干燥后，再在四氢呋喃体系中与原丙酸三乙酯进行大环反应得到第二中间体，第二中间体在乙醇-三氯化铝溶液体系中开环反应得到第三中间体，干燥后，在DMF体系中与丙酸酐反应得到倍氯米松二丙酸酯。上述工艺路线较长、收率偏低，仅为105％左右。
具体的合成路线如下：
Figure BDA0002607241750000021
公开号为CN104558082A的中国专利申请公开了一种倍氯米松双丙酸酯的合成方法，是以倍氯米松I为底物进行一系列官能团改造，合成出倍氯米松双丙酸酯。上述合成方法中间体分离工艺路线较长，操作复杂，所用辅料种类繁多，且产生大量难处理的废水。
因此，期待一种高效、绿色、环保的倍氯米松二丙酸酯制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法，该制备方法绿色环保、能耗低，产品具有较高的纯度和收率。
本发明提供的一种倍氯米松二丙酸酯的制备方法，包括：
A)在第一有机溶剂中，将化合物DB11、原丙酸酯和对甲苯磺酸进行反应，得到式Ⅰ中间体；
B)向式Ⅰ中间体中滴加三氯化铝溶液进行反应，反应后加入第二有机溶剂，分离有机层，得到式Ⅱ中间体；
C)向式Ⅱ中间体中加入催化剂及丙酰化试剂进行反应，得到式Ⅲ中间体；
D)向式Ⅲ中间体中滴加盐酸进行反应，反应后分离有机层，得到倍氯米松二丙酸酯粗品。
反应路线如下：
Figure BDA0002607241750000031
本发明的制备方法以DB11为起始物料，通过调整结构改造的顺序，将大环、开环反应一个体系中完成，浓缩出有机溶剂，向体系中加入适量的氯代烷溶解；体系溶清后，分出水层，有机层中加入催化剂及丙酰化试剂进行丙酰化反应，反应结束后，温度降至零度以下，加入适量盐酸进行开环反应，反应结束后静置分层，有机层用水洗至pH4-5，减压浓缩，即得到倍氯米松二丙酸酯。上述制备方法缩短了生产周期，减少了大量废水的产生，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产。
在本发明中，所述原丙酸酯可以选自原丙酸三乙酯和原丙酸三甲酯中的至少一种；所述催化剂可以选自DMAP、三乙胺、丙酸钠和丙酸钾中的至少一种；所述丙酰化试剂可以选自丙酸酐和丙酰氯中的至少一种。
在本发明中，所述第一有机溶剂可以选自四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环和二甲基亚砜中的至少一种；所述第二有机溶剂可以选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种。
在上述步骤A)中，化合物DB11与对甲苯磺酸的质量比为1：(0.02-0.2)；每g化合物DB11所用的原丙酸酯的体积为0.5-2mL；步骤A)所述反应的反应温度为0-25℃，优选为20-25℃；反应时间为2-4小时。
在上述步骤B)中，三氯化铝溶液中的三氯化铝与化合物DB11的质量比为(0.02-0.12)：1；三氯化铝溶液中三氯化铝的质量含量为0.6-1.0％；步骤B)中所述反应的反应温度为25-30℃，反应时间≥10小时。
在上述步骤C)中，催化剂与化合物DB11的质量比为(0.02-0.6)：1；每g化合物DB11所用的丙酰化试剂的体积为0.5-2mL；步骤C)中所述反应的反应温度为0-45℃，优选为20-25℃，反应时间为3-4小时。
在上述步骤D)中，每g化合物DB11所用的盐酸的体积为3-8mL；步骤D)中所述反应的反应温度为-10℃至10℃，优选为-5℃至5℃，反应时间为5-6小时。
进一步地，本发明的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，还包括：E)对倍氯米松二丙酸酯粗品进行重结晶，得到倍氯米松二丙酸酯；具体地，所述重结晶包括：将倍氯米松二丙酸酯粗品溶解后，加入活性炭进行加热回流，随后过滤、浓缩、干燥；其中，所述加热回流的温度为40-70℃，时间为20-40min。
更具体地，本发明的制备方法，步骤如下：
1)在氮气保护下，将化合物DB11加入有机溶剂中，随后加入原丙酸酯；控制温度为0-25℃，加入对甲苯磺酸进行反应；反应结束后，将反应体系降温至10℃以下，滴加三氯化铝水溶液进行开环反应；反应结束，减压浓缩出有机溶剂，降温至0-25℃；其中，有机溶剂可以采用四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环、二甲基亚砜等，原丙酸酯可以采用原丙酸三乙酯、原丙酸三甲酯等；
2)在氮气保护下，向上述反应体系中加入有机溶剂；搅拌溶清后，静置，分出有机层，向其中加入适量催化剂及丙酰化试剂，控制温度为0-45℃进行反应，反应结束后降温至-10-10℃，滴加盐酸进行开环反应，反应结束后静置，分出有机层，盐酸层用体系溶剂萃取，合并有机层，再用水多次洗涤有机层，至pH为4-6，减压浓缩有机层，过滤，得到目标产物倍氯米松二丙酸酯粗品；其中，有机溶剂可以采用二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等，催化剂可以采用DMAP、三乙胺、丙酸钠、丙酸钾等，丙酰化试剂可以采用丙酸酐、丙酰氯等；
3)在溶媒体系中进行重结晶，得到倍氯米松二丙酸酯精品。
进一步地，步骤1)的大环、开环过程中，投料比采用DB11：原丙酸酯：对甲苯磺酸：三氯化铝＝1：0.5-2：0.02-0.2：0.02-0.12(w/v/w/w)；步骤2)的丙酰化、开环过程中，投料比采用DB11：碱催化剂：丙酰化试剂：盐酸＝1：0.02-0.6：0.5-2：3-8(w/w/v/v)。
本发明还提供一种倍氯米松二丙酸酯中间体，其选自具有如下结式的式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物：
Figure BDA0002607241750000061
本发明还提供上述倍氯米松二丙酸酯中间体在制备倍氯米松二丙酸酯中的应用。
本发明的实施，至少具有以下优势：
1、本发明以DB11为起始物料，通过调整结构改造的顺序，将大环、开环反应一个体系中完成，从而缩短了生产周期，减少了大量废水的产生，提高了收率，降低了生产成本，实现了清洁生产；
2、本发明的制备方法节能降耗、绿色环保、操作简单，产品在质量和收率均具有明显的竞争力；经测试，本发明方法制备的产品HPLC含量达到99.5％以上，任何杂质小于0.10％，收率115％以上。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明各实施例中所用的原料DB11可从市场直接购买得到，本发明中固体物料计量以g(克数)计量，以物料(g)表示；液体物料计量以mL(毫升)计量，以物料(mL)表示，物料之比w/v指g:mL，w/w指g:g，TLC指薄层色谱法，HPLC指高效液相色谱法。
本发明各实施例的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002607241750000071
实施例1
本实施例的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，步骤如下：
1、配制三氯化铝溶液
将0.8g无水三氯化铝溶解于100mL水中，制得三氯化铝溶液，备用。
2、大环、开环反应
在氮气保护下，将120mL四氢呋喃、20gDB11和20mL原丙酸三乙酯加入反应瓶中，降温至20℃左右后加入0.8g对甲苯磺酸，体系溶清，于20℃下反应2小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.44处几乎无斑点，得到含有式Ⅰ化合物的体系。
将上述体系降温至10℃左右，滴加上述三氯化铝水溶液100mL，控制温度为25℃，保温反应10小时以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.95处几乎无斑点，减压浓缩出四氢呋喃，降温至20℃左右，得到含有式Ⅱ化合物的体系。
3、丙酰化、开环反应
向上述体系中加入120mL二氯甲烷，搅拌溶清后，静置10分钟，分出有机层，水层用20mL二氯甲烷洗涤2次，合并有机层，加入0.8gDMAP，控制温度20℃，缓慢滴加丙酸酐20mL，10分钟内滴加完，于20℃下保温反应3小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.82处几乎无斑点，得到含有式Ⅲ化合物的体系。
将上述体系降温至-5℃左右，滴加100mL盐酸，控制温度为-5℃，30分钟滴加完，在-5℃下保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.91处几乎无斑点，静置10分钟分层，有机层分入另一反应瓶中，水层用20mL二氯甲烷洗涤两次，合并有机层，有机层再用40mL水洗涤三次，至有机层pH为4-5，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入20mL乙酸乙酯夹带二氯甲烷，过滤，干燥8h，得倍氯米松二丙酸酯粗品24.2g，收率121％，HPLC含量98.65％，最大单杂0.28％。
4、精制
将24g倍氯米松二丙酸酯粗品溶解于240mL乙酸乙酯中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在60-65℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥8h，得到倍氯米松二丙酸酯精品23.10g，总收率115.5％，HPLC含量99.65％，最大单杂0.09％。
实施例2
本实施例的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，步骤如下：
1、配制三氯化铝溶液
将0.8g无水三氯化铝溶解至100mL水中，制得三氯化铝溶液，备用。
2、大环、开环反应
在氮气保护下，将120mL DMF、20gDB11和30mL原丙酸三乙酯加入反应瓶中，降温至25℃，加入1g对甲苯磺酸，体系溶清，于25℃下反应2小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.44处几乎无斑点，得到含有式Ⅰ化合物的体系。
将上述体系降温至15℃左右，滴加上述三氯化铝水溶液100mL，控制温度为30℃，保温反应10小时以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.95处几乎无斑点，减压浓缩出DMF，降温至25℃左右，得到含有式Ⅱ化合物的体系。
3、丙酰化、开环反应
向上述体系中加入120mL二氯甲烷，搅拌溶清后，静置10分钟，分出有机层，水层用20mL二氯甲烷洗涤2次，合并有机层，加入1g三乙胺，控制温度25℃，缓慢滴加丙酰氯25mL，10分钟内滴加完，在25℃下保温反应3小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.82处几乎无斑点，得到含有式Ⅲ化合物的体系。
将上述体系降温至0℃，滴加100mL盐酸，控制温度为0℃，30分钟滴加完，于0℃下保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.91处几乎无斑点，静置10分钟分层，有机层分入另一反应瓶中，水层用20mL二氯甲烷洗涤两次，合并有机层，有机层再用40mL水洗涤三次，至有机层pH为4-5，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入20mL乙酸乙酯夹带二氯甲烷，过滤，干燥8h，得倍氯米松二丙酸酯粗品24.8g，收率124％，HPLC含量98.52％，最大单杂0.30％。
4、精制
将24g倍氯米松二丙酸酯粗品溶解于240mL乙酸乙酯中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在60-65℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥8h，得到倍氯米松二丙酸酯精品23.02g，总收率119％，HPLC含量99.55％，最大单杂0.10％。
实施例3
本实施例的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，步骤如下：
1、配制三氯化铝溶液
将0.8g无水三氯化铝溶解至100mL水中，制三氯化铝溶液得，备用。
2、大环、开环反应
在氮气保护下，将120mL1,4-二氧六环、20gDB11和20mL原丙酸三甲酯加入反应瓶中，降温至25℃，加入0.6g对甲苯磺酸，体系溶清，于25℃下反应2小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.44处几乎无斑点，得到含有式Ⅰ化合物的体系。
将上述体系降温至10℃左右，滴加上述三氯化铝水溶液100mL，控制温度为25℃，保温反应10小时以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.95处几乎无斑点，减压浓缩出1,4-二氧六环，降温至20℃得到含有式Ⅱ化合物的体系。
3、丙酰化、开环反应
向上述反应体系中加入120mL三氯甲烷，搅拌溶清后，静置10分钟，分出有机层，水层用20mL三氯甲烷洗涤2次，合并有机层，加入1g丙酸钠，控制温度20℃，缓慢滴加丙酸酐20mL，10分钟内滴加完，在20℃下保温反应3小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.82处几乎无斑点，得到含有式Ⅲ化合物的体系。
将上述体系降温至0℃，滴加100mL盐酸，控制温度为5℃，30分钟滴加完，在5℃下保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.91处几乎无斑点，静置10分钟分层，有机层分入另一反应瓶中，水层用20mL三氯甲烷洗涤两次，合并有机层，有机层再用40mL水洗涤三次，至有机层pH为4-5，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入20mL乙酸乙酯夹带三氯甲烷，过滤，干燥8h，得倍氯米松二丙酸酯粗品24.0g，收率120％，HPLC含量98.63％，最大单杂0.27％。
4、精制
将24g倍氯米松二丙酸酯粗品溶解于240mL乙酸乙酯中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在60-65℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥8h，得倍氯米松二丙酸酯精品23.12g，总收率116.1％，HPLC含量99.68％，最大单杂0.08％。
实施例4
本实施例的倍氯米松二丙酸酯的制备方法，步骤如下：
1、配制三氯化铝溶液
将0.8g无水三氯化铝溶解至100mL水中，制得三氯化铝溶液，备用。
2、大环、开环反应
在氮气保护下，将120mL二甲基亚砜、20gDB11和30mL原丙酸三甲酯加入反应瓶中，降温至25℃，加入2g对甲苯磺酸，体系溶清，于25℃下反应2小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.44处几乎无斑点，，得到含有式Ⅰ化合物的体系。
将上述体系降温至10℃，滴加上述三氯化铝水溶液80mL，控制温度为30℃，保温反应10小时以上，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.95处几乎无斑点，减压浓缩出二甲基亚砜，降温至20℃，得到含有式Ⅱ化合物的体系。
3、丙酰化、开环反应
向上述体系中加入120mL二氯甲烷，搅拌溶清后，静置10分钟，分出有机层，水层用20mL二氯甲烷洗涤2次，合并有机层，加入1g丙酸钾，控制温度20℃，缓慢滴加丙酰氯30mL，10分钟内滴加完，在20℃下保温反应3小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.82处几乎无斑点，得到含有式Ⅲ化合物的体系。
将上述体系降温至-5℃，滴加100mL盐酸，控制温度-5℃，30分钟滴加完，在-5℃下保温反应5小时，TLC(二氯甲烷：丙酮＝6：1)检测Rf 0.91处几乎无斑点，静置10分钟分层，有机层分入另一反应瓶中，水层用20mL二氯甲烷洗涤两次，合并有机层，有机层再用40mL水洗涤三次，至有机层pH为4-5，进行减压浓缩，回收溶剂，冲入20mL乙酸乙酯夹带三氯甲烷，过滤，干燥8h，得倍氯米松二丙酸酯粗品24.2g，收率121％，HPLC含量98.67％，最大单杂0.30％。
4、精制
将24g倍氯米松二丙酸酯粗品溶解于240mL乙酸乙酯中，搅拌升温溶清后加入1g活性炭，在60-65℃下回流30分钟，过滤，滤液浓缩，抽滤，干燥8h，得倍氯米松二丙酸酯精品23.32g，总收率116.6％，HPLC含量99.58％，最大单杂0.09％。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种倍氯米松二丙酸酯的制备方法，其特征在于，包括：
A)在第一有机溶剂中，将化合物DB11、原丙酸酯和对甲苯磺酸进行反应，得到式Ⅰ中间体；
B)向式Ⅰ中间体中滴加三氯化铝溶液进行反应，反应后加入第二有机溶剂，分离有机层，得到式Ⅱ中间体；
C)向式Ⅱ中间体中加入催化剂及丙酰化试剂进行反应，得到式Ⅲ中间体；
D)向式Ⅲ中间体中滴加盐酸进行反应，反应后分离有机层，得到倍氯米松二丙酸酯粗品；
反应路线如下：
Figure FDA0002607241740000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述原丙酸酯选自原丙酸三乙酯和原丙酸三甲酯中的至少一种；所述催化剂选自DMAP、三乙胺、丙酸钠和丙酸钾中的至少一种；所述丙酰化试剂选自丙酸酐和丙酰氯中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、DMF、1,4-二氧六环和二甲基亚砜中的至少一种；所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷和二氯乙烷中的至少一种。
4.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤A)中，化合物DB11与对甲苯磺酸的质量比为1：(0.02-0.2)；每g化合物DB11所用的原丙酸酯的体积为0.5-2mL；
优选地，步骤A)所述反应的反应温度为0-25℃，优选为20-25℃；反应时间为2-4小时。
5.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤B)中，三氯化铝溶液中的三氯化铝与化合物DB11的质量比为(0.02-0.12)：1；
优选地，三氯化铝溶液中三氯化铝的质量含量为0.6-1.0％；
优选地，步骤B)中所述反应的反应温度为25-30℃，反应时间≥10小时。
6.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤C)中，催化剂与化合物DB11的质量比为(0.02-0.6)：1；每g化合物DB11所用的丙酰化试剂的体积为0.5-2mL；
优选地，步骤C)中所述反应的反应温度为0-45℃，优选为20-25℃，反应时间为3-4小时。
7.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，步骤D)中，每g化合物DB11所用的盐酸的体积为3-8mL；
优选地，步骤D)中所述反应的反应温度为-10℃至10℃，优选为-5℃至5℃，反应时间为5-6小时。
8.根据权利要求1-3任一所述的制备方法，其特征在于，还包括：
E)对倍氯米松二丙酸酯粗品进行重结晶，得到倍氯米松二丙酸酯；
优选地，所述重结晶包括：将倍氯米松二丙酸酯粗品溶解后，加入活性炭进行加热回流，随后过滤、浓缩、干燥；
优选地，所述加热回流的温度为40-70℃，时间为20-40min。
9.一种倍氯米松二丙酸酯中间体，其特征在于，其选自具有如下结式的式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物或式Ⅲ化合物，
Figure FDA0002607241740000031
10.权利要求9所述的倍氯米松二丙酸酯中间体在制备倍氯米松二丙酸酯中的应用。
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