CN85106388A - 新的9α—氟代和氯化皮质类固醇脂类的制备方法 - Google Patents
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Abstract
下式9α—氟代或氯代—皮质类固醇的新酯:是通过分别把9α、11β—环氧化合物与氟化氢或氯化氢反应而制得。
Description
人们早已知道,皮质类固醇具有抗炎活性。同样已知,在皮质类固醇17-和21-位上,引入酯基官能团,可大大提高其抗炎活性。本发明涉及制备皮质类固醇的17-乙酰化物和17,21-二乙酰化物的方法,以及用该方法制得的新产品。
根据现有技术,制备这种酯化皮质类固醇的方法主要可分为三种:
第一种是在11-位不保护的情况下,进行酯化。这在英国专利737,291中已举例说明。这个方法的缺点是,当11-取代基是羟基时,对所需要的17、21-二乙酰化物产品,缺乏专一性。
第二种方法通常是在酯化前利用11-羟基保护。在英国专利1097,165、1,227,992和1,082,573及美国专利4,024,131中,都提出了用三卤乙酰基、三甲硅醚基、四氢吡喃-2-基和硝酸酯进行保护。然后可用各种方法进行酯化,在欧洲专利申请72,200中描述了这些方法,所有这些方法都需要较长的时间,原因在于必须引入11-保护基,然后还要再把它去掉。
最后的一种方法通常是利用17、21-原酸酯酸解,而该原酸酯可在没有11-位保护的情况下制得,然后进行21-酰基化。但是,所需的三烷基原酸酯试剂难以制备,且通常无商业效益,此外,酸解常常生成17-酯和21-酯混合物,增加了17、21-二羟基原料的可变量。该方法在英国专利996,079;996,080;1,043,347;1,047,518和1,047,519中已有描述。
本发明提供了一个(Ⅰ)式的9α-氟代或氯代-17、21-二羟基皮质类固醇的17、21-二酰基化物和9α-氟代或氯代-17-羟基皮质类固醇的17-酰基化物的制备方法。
其中y为氯或OR1,R1和R2表示碳原子数为2~6的酰基或苯甲酰基,在同一个分子中,R1和R2可以是相同的或不同的,R3是或者在α-位或者在β-位的甲基和氟,x是氯或氟,C1 C2键可以是饱和键或不饱和键,该方法的特征在于把(Ⅱ)式化合物与氯化氢或氟化氢进行反应;
同时,在文献中,如在美国专利4、154,748和在英国专利1、296,458中,已经记载了9,11-环氧化物自身的氯化和氟化方法,我们现在已经发现了该方法可用方式(Ⅱ)的原料,以制备类固醇的酯类,其中有许多酯类在现有文献中还无记载,而且与其它已知的皮质类固醇的酯类相比较,具有显著的抗炎活性。
下式的皮质类固醇的酯类:
其中Y和R2按上述定义,可用本发明的方法制成。这些化合物中,除四个化合物以外,其余的都是新的,这些新的化合物构成了本发明的另一个发明特点。这些已知的化合物是:其中Y为氯和R2为丙酰基;Y和R2为丙酰基;Y为乙酰基和R2为丙酰基;Y为乙酰基和R2为戊酰基。
根据已知的方法可以制备原料,如当需要对称二酯类时,对(Ⅲ)式进行双酯化:
当需要非对称17、21-二酯类时,可用式(Ⅲ)化合物的21-酰化物作为原料。或者制备17、21-原酸酯继之以酸解生成17-单酯,接着在其21-位进行酰基化。用这一方法,制备对称和非对称17、21-二酯都是有效的。
另外,用上述给定的任何一个方法对式(Ⅳ)化物进行双酰化。
接着与一个能够在原位生成次溴酸的试剂(如N-溴乙酰氨,并在有高氯酸存在下)起反应,就生成9α-溴代-11β-羟基化合物,继之以环氧化,例如用乙酸钾进行环氧化作用,就得到所需要的原料。
为制备式(Ⅱ)化合物,其中Y为氯,可将式(Ⅲ化合物转变成21-甲磺酰化物,然后将其与碱金属氯化物例如氯化锂反应,继之以17-酰基化。或者,在引入21-氯基以前,把17-酯基官能团引入17.21-原酸酯。
把原料溶于有机溶剂的混合物。本发明所用的溶剂包括:二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、酮类例如丙酮、卤代碳氢化合物例如氯仿,和碳原子数为1~3的低级醇。然后溶液冷却到-60℃~0℃,最好是-30~-5℃。
将氟化氢或氯化氢溶于有机溶剂,该有机溶剂可与溶解类固醇原料所采用的有机溶剂相同或不同,或者溶于水中。其浓度按重量比最好约为35%~75%。
冷却后,把酸溶液慢慢加到类固醇溶液中,并保证温度不超过所选择的反应温度。加完后,把反应混合物搅拌,并控制温度在-60~20℃之间,最好在-20~10℃之间。
当反应完成后,用冷的非溶剂处理反应混合物,该溶剂能与反应混合物互溶,而对所需要的产品则是不溶的。最好的非溶剂为水和冰的混合物。另外,非溶剂在加到反应混合物以前,可以先与碱混合。这些可用的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、氨溶液和有机胺,例如三甲基胺。根据沉淀后混合物pH为3~7来计算所用碱的量。PH值大于7,可能有游离碱存在,从而引起17-和/或21-酯基官能团的水解和溶剂分解。或者在所需要的产品沉淀后加入碱。
在两种情况下,都要控制好沉淀温度,以免在中和酸试剂时,大大地提高了温度。在实际沉淀时最好把温度保持在0℃以下,或0℃左右。可用传统的方法例如过滤,继之以干燥,就得到产品。这样,就制得高产量和高纯度的式Ⅰ的化合物,其具有酯基不水解的优点。
本发明的新化合物具有惊人的抗炎活性。通过对小鼠进行足浮肿实验,表明大部分化合物已达到或者超过了β-甲基酮17-戊酸酯的标准。更具体地说,9α-氯代-11β、17α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮的17-丙酸酯21-丁酸酯和17,21-二丁酸酯的活性要比β-甲基酮17-戊酸酯的标准高几倍。同样,由A.W.Mckenzie and R.B.stoughton最早发表在Arch.Derm.86,608-610,(1962)的血管收缩试验中,已经指出,几个新的化合物比β-甲基酮17-戊酸酯标准物更具有活性,尤其是上述提到的9α-氯代-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯21-丁酸的抗炎活性更好。
用本发明的方法制得的某些化合物,本身是新的化合物,且构成了本发明的另一个特点。这些化合物包括下面的9α-氯代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮的17,21-酰化物:
17-21-二乙酸酯
17-乙酸酯21-丙酸酯
17-乙酸酯21-丁酸酯
17-乙酸酯21-戊酸酯
17-乙酸酯21-苯甲酸酯
17-丙酸酯21-丁酸酯
17-丙酸酯21-戊酸酯
17-丙酸酯21-苯甲酸酯
17-丁酸酯21-乙酸酯
17-丁酸酯21-丙酸酯
17,21-二丁酸酯
17-丁酸酯21-戊酸酯
17-丁酸酯21-苯甲酸酯
17-戊酸酯21-乙酸酯
17-戊酸酯21-丙酸酯
17-戊酸酯21-丁酸酯
17,21-二戊酸酯
17-戊酸酯21-苯甲酸酯
和9α-氟代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基-1,4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯21-丁酸酯,9α-氟代-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基-1,4-二烯-3,20-二酮17-戊酸酯21-丁酸酯。
本发明的产品当与符合药物要求的赋形剂和稀释剂混合时(为本技术领域专业人员周知的),其在局部应用的配方中,是有效的。这样,本发明包括了含有该发明的新的化合物的药物组分和为其使用的符合药物要求的惰性载体。
典型的配方为乳膏、洗剂、软膏、眼药水、和口服冲剂。活性剂的用量基本上取决于实际配方,但通常为0.001%~0.5%(重量比),最好是在0.01%~0.25%(重量比)。
由本发明的产品制备所须的药物,可用于对皮质类固醇敏感的皮肤病的局部处理,其中包括牛皮癣、湿疹、神经性皮炎、皮脂溢性皮炎、接触性皮炎、局部性皮炎和擦烂。
下面的实施例只作为对本发明的说明,对其范围无任何限制。所列出的全部U.V.值是以E1% 10m表示的数值。
实施例1:制备9α-氟代-11β,17α、21-三羟基-16α甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17,21-二丙酸酯
方法A:
用冰盐浴把氯化氢的二甲基甲酰胺(66.5%,70ml)溶液冷却到-13℃。在15分钟内,把9β、11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基孕-1.4-乙烯-3,20-二酮17,-21-二丙酸酯(10.0克;20.6毫摩尔)加到该溶液中,并连续搅拌反应混合物,温度升到-10℃。把温度维持在-10℃~±2℃情况下,继续搅拌3小时40分钟。然后在含有氨溶液(32%55毫升)的冰/水(2625毫升)里,把反应混合物沉淀出来。然后用氨溶液(32%)把pH值调到6~7,经过滤的固体用水进行充分洗涤,并在50℃下干燥之,这样就制得产量为10.1克(理论值的97%)的9α-氟代 -11β,17α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17,21-二丙酸酯。
用甲醇重结晶,可得到分析纯试样:
熔点=203~204℃
{α}25 D=31.2(二噁烷)
U.V.=311,在238-240nm(甲醇)
方法B:
用冰盐浴把氟化氢的二甲基甲酰胺(66.5%;37.5毫升)溶液冷却到-10℃,并加入丙酮(12.5毫升)。在不断搅拌的情况下,加9β、11β-环氧-17α、21-二羟基-16α-甲基孕-1.4-乙烯-3,20-酮17,21-二丙酸酯(5.0克;10.3毫摩尔),并在此操作时要使温度保持在5℃±2℃。保持该温度1小时30分钟后,接着在含有氨溶液(32%;29.5毫升)的冰/水(131.25毫升)里,把反应混合物沉淀出来,用氨溶液(32%)把pH值调到6~7,把产品过滤后,用水进行充分洗涤,并在50℃下干燥之,就制得产量为5.1克(理论值的98%)的9α-氟代-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17,21-二丙酸酯。用甲醇重结晶得分析纯试样:
熔点=202~205℃
{α}D=+31.6°(二噁烷)
U.V.=318,在242-3nm(甲醇)
实施例2:制备9α-氟代-11β,17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1.4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯21乙酸酯
把氟化氢的二甲基甲酰胺(66.5%;0.75毫升)溶液冷却到-5℃,并加入丙酮(0.25毫升)。加入9β,11β-环氧-17α、21-二羟基-16α-甲基孕-1.4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯21-乙酸酯(100毫克;0.21毫摩尔)同时搅拌并把温度保持在0℃~5℃之间。1小时30分钟后,在含有氨溶液(25%;0.75毫升)的冰/水(5毫升)里,把反应混合物沉淀出来,接着用氨溶液(25%)把混合物pH值调到6~7,把固体过滤用水进行充分洗涤,并在35℃下干燥之,就制得产量为72.8毫克的产品。用甲醇重结晶,得分析纯试样:
熔点=194-5℃
U.V.=312,在238-9nm(甲醇)
实施例3:
下面的9α-氟代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮的17,21-二酰化物是用实施例2的方法制备:
17-丁酸酯21-乙酸酯
熔点=169-172℃
17-丙酸酯21-丁酸酯
熔点=200-1℃
17戊酸酯21-乙酸酯
熔点=165~6℃
U.V=291,在238-9nm(甲醇)
17,21-二戊酸酯
熔点=196-7℃
17-戊酸酯21-丁酸酯
熔点=155-6℃
U.V.=278,在238nm(甲醇)
实施例4:制备9α-氟代-11β,17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-戊酸酯21-丙酸酯
把氟化氢的二甲基甲酰胺(66.5%;3毫升)溶液冷却到-5℃,并加入二噁烷(1毫升),随后加入9β、11β-环氧-17α、21-二羟基-16α-甲基-1,4-二烯-3,20-二酮17-戊酸酯21-丙酸酯(0.4克;0.78毫摩尔),并连续搅拌之,同时把温度保持在0℃,1小时30分钟后,在含有氨溶液(25%,3毫升)的冰/水(20毫升)里,把反应混合物沉淀出来,中和生成的混合物,固体经过滤后,用水进行充分洗涤,并在35℃下干燥之。生成的9α-氟代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-戊酸酯21-丙酸酯的产量为0.38克(理论值的91.4%)。
分析试样有下面分析结果:
熔点=146-8℃
U.V=299,在239nm(甲醇)
实施例5:制备9α-氯代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯21苯甲酸酯
在搅拌情况下,把9β,11β-环氧-17α、21-二羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯21-苯甲酸酯(400毫克;0.785毫摩尔)缓慢加入到温度保持在-5℃的,氯化氢的二甲基甲酰胺(50%,4毫升)的预冷溶液中,在-5℃~0℃下,把反应混合均搅拌2小时30分钟,接着在含有氨溶液(25%,3毫升)的冰/水(40毫升)里,进行沉淀。然后中和生成的混合物,过滤固体后用水洗涤,并在35℃下干燥之。产量为410毫升(理论值的96%)
熔点=245-6℃
{α}25 D=+61.5°(二噁烷)
U.V.=468,在234nm(甲醇)
实施例6:
用实施例5的方法制备下面的9α-氯代-11β、17α、21-三羟基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮的17,21-二酰化物:
17,21-二乙酸酯
熔点=240-2℃
{α}25 D=+55.8°(二噁烷)
U.V.=312,在240nm(甲醇)
17-乙酸酯21-丙酸酯
熔点=222-3℃
{α}25 D=+55.5°(二噁烷)
U.V.=303,在239-244nm(甲醇)
17-乙酸酯21-丁酸酯
熔点=200-1℃
{α}25 D=+53.6(二噁烷)
U.V.=298,在240nm(甲醇)
17-乙酸酯21-戊酸酯
熔点=215-6℃
{α}25 D=+53.9°(二噁烷)
U.V.=291,在239~240nm(甲醇)
17-乙酸酯21-苯甲酸酯
熔点=243-4℃(分解)
{α}25 D=+61.7°(二噁烷)
U.V.=483,在233nm(甲醇)
17-丙酸酯21-丁酸酯
熔点=231-2℃
{α}25 D=+54.2°(二噁烷)
U.V.=288,在240nm(甲醇)
17-丙酸酯21-戊酸酯
熔点=227-8℃
{α}25 D=+25.0°(二噁烷)
U.V.=280,在238-9nm
17-丙酸酯21-苯甲酸酯(甲醇)
熔点=245-6℃(分解)
{α}25 D=+61.5°(二噁烷)
U.V.=468,在234nm(甲醇)
17-丁酸酯21-乙酸酯
熔点=212-3℃
{α}25 D=+52.5(二噁烷)
U.V.=294,在293-244nm(甲醇)
17-丁酸酯21-丙酸酯
熔点=220-1℃
{α}25 D=55℃(二噁烷),U.V.=287,在239-240nm(甲醇)
17、21-二丁酸酯
熔点=219-220℃
{α}25 D=+53.3°(二噁烷)
U.V.=281,在239-240nm(甲醇)
17-丁酸酯21-戊酸酯
熔点=193-4℃
{α}25 D=+54.4°(二噁烷)
U.V.=274,在238-9nm(甲醇)
17-丁酸酯21-甲酸酯苯甲酸酯
熔点=219-220℃
{α}25 D=+59.0°(二噁烷)
U.V.=456,在233-4nm(甲醇)
17-戊酸酯21-乙酸酯
熔点=201-2℃
{α}25 D=+50.8°(二噁烷)
U.V.=283,在239-240nm(甲醇)
17-戊酸酯21-丁酸酯
熔点=181-2℃
{α}25 D=+54.3°(二噁烷)
U.V=282,在239nm(甲醇)
17-戊酸酯21-丁酸酯
熔点=199-220℃
{α}25 D=+51.4°(二噁烷)
U.V.=275,在240nm(甲醇)
17-戊酸酯21-苯甲酸酯
熔点=187-190℃
{α}25 D=+52.2°(二噁烷)
U.V.=445,在233nm(甲醇)
实施例7:制备21-氯代-9α-氟代-11β,17α-二羟基-16β-甲基孕-1,4-二烯-3.20-二酮17-丙酸酯
用21-氯代-9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17-丙酸酯作原料,按实施例1的方法A的条件进行操作。由此制得的产品有下面的分析值:
熔点=197-8℃
U.V=343,在238-9nm(甲醇)
实施例8:制备9α-氯代-11β、17α、21-三羟基-16β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17,21-二丙酸酯
用9β、11β-环氧-17α、21-二羟基-16β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮17,21-二丙酸酯作原料,按实施例5的条件进行操作由此制得的产品有下面的分析值:
熔点=211-3℃
U.V.=306,在239nm(甲醇)
Claims (7)
2、根据权利要求1的方法所述,其特征在于将过量的氯化氢或氟化氢与有机溶剂或水混合,反应温度控制在-60℃~20℃。
3、根据权利要求2的方法所述,其特征在于把反应温度控制在-20℃~10℃。
4、根据权利要求1的方法所述,其特征在于在温度约为0℃,和反应混合物的最终pH值为3~7的条件下,通过与非溶剂混合,把反应的最终产物离析出来。
5、根据权利要求2的方法所述,其特征在于在温度约为0℃,和反应混合物的最终pH值为3~7的条件下,通过与非溶剂混合,把反应的最终产物离析出来。
6、根据权利要求4的方法,其特征在于非溶剂为水或冰,用碳酸钠或碳酸氢钠、氨溶液或有机胺调节pH值。
7、含有权利要求1定义的Ⅰ式化合物的药物组份含有药物载体。
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PT78973A PT78973A (en) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | New preparation process of the 9alpha-fluoro 17,21-acylates or hidroxilades in 17 and 21 chloro-corticosteroid |
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1985
- 1985-08-24 CN CN85106388.8A patent/CN1006070B/zh not_active Expired
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CN111944002A (zh) * | 2020-07-29 | 2020-11-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种倍氯米松二丙酸酯中间体及制备方法 |
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