CN1060094A - 杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
适于口服并具有宽的抗菌活性谱的通式(I)化
合物：
Description
本发明涉及具有抗菌活性的杂环衍生物，它们的制备方法，含有它们的组合物和它们在药物中的应用。
本发明提供了通式（Ⅰ）化合物
其中R1表示基团：
其中R4表示氢原子或C1-4烷基;P是0或1;R5表示选自C1-6烷基、被C1-3烷基任意取代的C5-8环烷基、苯基或被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基的基团;和R2表示基团OR3，其中R3表示C1-5烷基。
除了如式（Ⅰ）定义的固定的立体化学排列之外，在4和8位该分子还含有两个不对称碳原子。当R4不是氢时，基团R1也含有至少一个不对称碳原子。由这些附加的不对称中心生成的包括其混合物的所有立体异构体被认为都在式（Ⅰ）的范围内。
所述通式（Ⅰ）包括至少4个立体异构体和其混合物并且它们可由下式（Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd）表示。
楔形键 
表示该键在纸面以上，断裂键……表示键在纸面以下。
在式Ⅰa和Ⅰb中8-位碳原子所显示的构型在下文被称为β-构型，在式Ⅰc和Ⅰd中被称为α-构型。
在式Ⅰb和Ⅰd中4-位碳原子所显示的构型在下文被称为α-构型，在式Ⅰa和Ⅰc中被称为β-构型。
总之，在下列具体化合物命名中，8-位β-构型相应于S异构体和4-位β-构型相应于R异构体。8-位α-构型相应于R异构体和4-位α-构型相应于S异构体。4-和8-位R或S构型的确定是根据Cahn.Ingold和Prelog（Experientia 1956，12，81）的法则进行的。
本文所用的术语烷基是指直链或支链的烷基基团。当R4表示C1-4烷基基团时，其可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。
当R5表示烷基基团时，其通常可以是C1-4烷基基团，例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基。
当R5表示被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基基团时，其可以是例如被甲氧基取代的甲基、乙基、丙基或异丙基基团。
当R5表示被C1-3烷基任意取代的C5-8环烷基时，其可以是例如被甲基或乙基任意取代的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
较优选的一组式（Ⅰ）化合物是8-位为β-构型的化合物，在这一组化合物中在4一位具有α一构型的化合物是特别优选的。
进一步优选的一组式（Ⅰ）化合物是其中R4表示氢、甲基、丙基或异丙基，特别是氢或甲基的化合物。
而进一步优选的一组式（Ⅰ）化合物是其中R5表示C1-4烷基基团如甲基、乙基、异丙基或叔丁基;被甲氧基取代的C1-4烷基基团如1-甲氧基-1-甲基乙基;苯基;或C5-6环烷基如被甲基或乙基任意取代的环戊基或环己基，例如乙基环己基的化合物。
其中R2是乙氧基或甲氧基的式（Ⅰ）化合物也是根据本发明进一步优选的化合物。
根据本发明特别优选的一组酯是那些其中R4表示氢原子或甲基基团，p是0或1和R5表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-甲氧基-1-甲基乙基、苯基、环己基或4-乙基环己基基团的化合物。
根据本发明特别优选的一组化合物是那些其中8-位上的碳原子是β-构型和4-位上的碳原子是α-构型;R4表示氢原子或甲基基团;R5表示C1-4烷基、被C1-2烷基任意取代的C5-6环烷基、苯基或被甲氧基取代的C1-4烷基;p是0或1和R2是甲氧基的化合物。
具体优选的化合物包括（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸的酯，例如新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-甲氧基-1-甲基乙羰氧甲基、1-（1-甲氧基-1-甲基乙羰氧）乙基、1-苯甲酰氧乙基、1-异丙氧羰氧乙基、环己基氧羰氧甲基、1-（4-乙基环己基氧羰氧）乙基酯或者特别是1-环己基氧羰氧乙基酯。
根据本发明的化合物，当口服时，对宽范围的病原微生物显示了广谱抗菌活性。它们对所有的β-内酰胺酶也具有很强的耐力。本发明化合物对肾脱氢肽酶也比较稳定。
现已发现本发明化合物具有抗金黄色酿脓葡萄球菌、粪链球菌、肺炎链球菌、大肠埃希氏杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、Citrobac ter freundii、绿脓假单胞菌、产气荚膜梭状芽胞杆菌、脆性粪菌和Morganella morganii菌株的实用活性水平。
因此，本发明化合物可以用于治疗人体和动物体内病原菌引起的各种疾病。
而根据本发明的另一方面，我们提供了式（Ⅰ）化合物在人或动物中的系统细菌感染的治疗和预防上的应用。
另一方面，根据本发明我们提供了式（Ⅰ）化合物在生产治疗人或动物中的系统细菌感染的治疗剂上的应用。
另一方面，根据本发明我们还提供了一种对于人或除人以外的动物体抵预细菌感染的治疗方法，此方法包括给机体施予有效量的式（Ⅰ）化合物。
本专业的技术人员可以明白，本文所指的治疗可以扩展到对确认为感染或症状的预防及治疗。
还可以理解，用于治疗上所需的本发明化合物的量随着被治疗的疾病的性质，患者的年龄和状况而不同。最终由护理医师和兽医来决定。但通常对于成人治疗使用的剂量，典型地是在每天200-2000mg的范围，例如每天1000mg。
所需的剂量通常可以一剂给药或者间隔适当时间分几次给药，例如每天两次、三次、四次或四次以上。
在治疗应用中，虽然本发明化合物以粗的化学品形式施用也是可能的，但较优选地是将该活性成份作为药物配剂。
因此本发明进一步提供了一种口服给药的由式（Ⅰ）化合物和一种或多种药物学上可接受的载体以及任意地其它治疗和/或预防药成份组成的药物配剂。载体必须是“可接受的”，意思是与配剂中的其它成份相容并对接受者无害。
根据本发明药物组合物可以采用例如，通过常规方法用药物上可接受的赋形剂如粘合剂（例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）、填充剂（例如淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙）、润滑剂（例如硬脂酸镁，氢化植物油、滑石、硅石、聚乙二醇）、崩解剂（例如甘薯淀粉或淀粉甘醇酸钠）或润湿剂（例如月桂基硫酸钠）制备的片剂或胶囊的形式。如果需要也可以使用助流剂例如二氧化硅。用本领域公知的方法可以将片剂包衣。
口服的液体制剂可以采用，例如溶液、糖浆或悬浮剂的形式，或者它们可以以干剂提供，其或者与水或其它合适的载体在给药之前形成液体或者直接给药，然后再用水或其它合适的液体冲服。此液体制剂可以通过常规方法用药物学上可以接受的添加剂如悬浮剂（例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食脂肪和油例如氢化蓖麻油）、乳化剂或增稠剂（例如卵磷脂、硬脂酸铝或阿拉伯胶）、非水载体（例如杏仁油、分馏椰子油、油酯或乙醇）、防腐剂（例如对羟基苯甲酸甲酯或丁酯或山梨酸）和合适的芳香剂和甜味剂制备。
式（Ⅰ）化合物可以通过羧酸（Ⅱ）
或其盐或活性衍生物的酯化制备（其中Ra是氢或羟基保护基和R2如式（Ⅰ）定义），并且如果需要或希望，在分离出其立体化学异构体之前或之后，将所得化合物除去羟基保护基Ra。当Ra表示羟基保护基时，其可以是例如烃基甲硅烷基如三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
式（Ⅱ）化合物或其盐的酯化，可以在碱存在下通过与化合物R1X反应完成，其中R1为上述式（Ⅰ）中定义，X是离去基团如卤原子，例如氯、溴或碘，或烷基或芳基磺酸酯例如甲磺酸酯或对甲苯磺酸酯。反应较优选地是在溶剂存在下进行，若其对反应无不利影响，则对溶剂的种类没有限制。合适的溶剂包括二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
在此方法的具体实施中，反应通常使用盐如碱金属盐例如羧酸（Ⅱ）的钾或钠盐，在合适的季铵盐如氯化三乙基苄基铵、氯化三（辛基）-甲基铵或溴化四丁基铵存在下，和较优选地是在极性非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮存在下进行。
酯化反应通常可以用其中Ra表示氢原子的式（Ⅱ）化合物进行。若酯化反应是用其中Ra表示羟基保护基的式（Ⅱ）化合物进行，则此保护基可以通过常规方法除去。例如当Ra是叔丁基二甲基甲硅烷基基团时，其可以通过用氟化四丁基铵和乙酸处理除去。
式（Ⅱ）化合物可以通过已知方法例如EP-A-0416953中所描述的方法制备。
式（Ⅰ）化合物也可以通过式（Ⅲ）化合物的环化制备：
其中基团R1和R2如式（Ⅰ）定义，Ra是羟基保护基和Y是氧原子或膦基，若需要或希望，在将获得的化合物在分离成其立体化学异构体之前或之后除去保护基团Ra。
其中Y是氧的式（Ⅲ）化合物的环化通常是在有机亚磷酸酯存在下通过加热进行。反应较优选地是在溶剂或混合溶剂中，在60-200°范围内的温度下完成。合适的溶剂包括具有适宜的沸点的烃类，如芳香族烃，例如甲苯或二甲苯。
合适的有机亚磷酸酯包括无环的和环状的三烷基亚磷酸酯、三芳基亚磷酸酯和混合的烷基芳基亚磷酸酯。特别实用的有机亚磷酸酯是三烷基亚磷酸酯，例如三乙基亚磷酸酯或三甲基亚磷酸酯。
其中Y是膦基的式（Ⅲ）化合物的环化较优选地是在溶剂中在40-200℃之间的温度下进行。合适的溶剂包括烃如芳香烃，例如二甲苯或甲苯，脂肪族烃和卤代烃如二氯甲烷、氯仿和三氯乙烷。合适的膦基的实例是三芳基膦例如三苯基膦或三烷基膦例如三叔丁基膦。
羟基保护基可以通过已知的标准方法例如在《Protective Groups in Organic Chemistry》，46-119页，（J F W Mcomie编辑）（Plenum Press，1973）中描述的方法除去。例如当Ra是叔丁基二甲基甲硅烷基时，其可通过用氟化四丁基铵和乙酸处理除去。此方法通常是在溶剂如四氢呋喃中进行。同样当Ra是三氯乙氧羰基基团时，其可以通过用锌和乙酸处理除去。
式（Ⅲ）化合物可以通过与EPA0416953中描述的制备结构上相关的化合物的类似方法制备。
为了更全面理解本发明，仅为阐明本发明给出下列实施例。
在制备中间体和实施例中，除非另有说明，则：
熔点（m.p.）是在Gallenkamp熔点仪上测定并且未校正。所有的温度是指℃。
红外光谱是在氯仿-dl溶液中，在FT-IR仪上测定。核磁共振（1H-NMR）谱是以氯仿-d1的溶液在300MHz上记录。化学位移是由用作内标的Me4Si在低磁场记录，并且指出单峰（s）、双峰（d）、双重双峰（dd）或多重峰（m）。
柱色谱是在硅胶（Merck AG Darmstadt，Germany）上进行。
溶液是通过无水硫酸钠干燥。
“石油”是指石油醚，b.p.40-60℃。
二氯甲烷是用氢化钙再蒸馏的;四氢呋喃是用钠再蒸馏的;乙醚是用钠再蒸馏的;二甲苯是用五氧化二磷再蒸馏的;乙酸乙酯是用活化的分子筛干燥。
中间体1
（2-甲氧基-2-甲基）丙酸乙烯酯
氮气氛下向2-甲氧基-2-甲基丙酸（1.5g）中加入乙酸汞（Ⅱ）（0.162g）、乙酸钯（0.0285g）、氢氧化钾（0.067g）和乙酸乙烯酯（1.2g）。将获得的溶液于50℃加热4小时。然后向反应混合物中加入另外的乙酸乙烯酯（2.4g）并将混合物于50℃加热16小时。冷却至20℃后，加入乙醚（15ml）并将混合物在一层硅藻土上过滤。溶液用10%氢氧化钠溶液（3×20ml）洗涤并将水相在一层硅藻土上过滤，然后用乙醚（2×70ml）萃取。有机相用盐水（150ml）洗涤并用无水硫酸钠干燥，得到浅黄色油状的粗的标题化合物（0.7g）;tlc环己烷/乙酸乙酯8∶2Rf＝0.7;IR（CDCl3）Vmax（cm-1）：1749（C＝O酯）1640（C＝C）;1H-NMR（300MHz;CDCl3）（ppm）7.30（m），4.983（dd），4.648（dd），3.297（s），1.464（s）。
中间体2
（2-甲氧基-2-甲基）丙酸1-氯乙酯
于0℃向中间体1（2.7g）的乙酸乙酯（50ml）溶液中通入无水氯化氢气泡1小时，然后通入氮气10分钟。将溶剂蒸发并将残余物通过Kugelrohr蒸馏器纯化（90℃/15mmHg），得到无色油状标题化合物（2.1g）;Tlc环己烷/乙酸乙酯9∶1，Rf-0.9;IR（CDCl3）Vmax（cm-1）：1755（C＝O酯）;1H-NMR（CDCl3;300MHz）（ppm）6.58（q）3.296（s），1.837（d），1.442（s）。
中间体3
（1-氯-2-甲基）丙基甲基碳酸酯
于0℃，氮气氛及搅拌下，将1-氯-2-甲基丙基氯代甲酸酯（1.71g）的无水二氯甲烷（5ml）溶液滴加到甲醇（0.83ml）的无水二氯甲烷（5ml）溶液中。然后加入吡啶（0.80ml）的无水二氯甲烷（10ml）溶液并将反应混合物于20℃搅拌18小时。混合物用二氯甲烷（950ml）稀释，用盐水（3×40ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥并于低温氮气流下浓缩，得到定量产率的无色油状粗的标题化合物。H-NMR（300MHz，CDCl3）：6.18（d），3.86（s），2.28-2.12（m），1.08（d），1.06（d）ppm。
中间体4
1-氯乙基4-乙基环己基碳酸酯
于氮气氛0°下，在3A分子筛存在下，将1-氯乙基氯代甲酸酯（5.46g）的无水二氯甲烷（20ml）溶液滴加到搅拌着的4-乙基环己醇（5g）的无水二氯甲烷（20ml）溶液中。在20分钟内于0°向反应混合物中滴加吡啶（3g）的无水二氯甲烷（20ml）溶液，然后将混合物温热至20°，搅拌20小时，用盐水（2×50ml）洗涤并干燥。真空下除去溶剂并将残余物蒸馏，给出无色油状标题化合物（7.9g;b.P.130°/5.2毫巴;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯9/1Rf＝0.88;IR（CDCl3），Vmax（cm-1）：1757（C＝O）;1H-NMR（300MHz，CDCl3）：6.43（q），6.42（q），4.93（bs），4.59（tt），2.14-2.01（bs），2.00-1.88（bs），1.88-1.78（m），1.83（d），1.82（d），1.60-1.50（m），1.50-1.32（m），1.30-1.15（m），1.28-1.18（m）1.05-0.95（m），0.95-0.85（m）。
中间体5
1-氯-2-甲基丙基2，2-二甲基丙酸酯
于氮气氛下、-20°在10分钟内将2-甲基丙醛（5.98g）滴加到搅拌的氯化锌（0.11g）和新戊酰氯（10g）的混合物中。然后将反应混合物温热至23°并再搅拌2小时。通过离心除去固体并将油状残余物蒸馏，得到无色油状标题化合物（11.55g;b.p.70°/35毫巴;IR（CDCl3），Vmax（cm-1）：1749（C＝O）;1H-NMR（300MHz，CDCl3）：6.28（d），2.16（m），1.22（s），1.05（d）ppm）
中间体6
环己基氯甲基碳酸酯
在漫射光下将氯气流慢慢吹入冷的（-10/+5°）氯甲酸甲酯（6ml）中。反应用1H-NMR监测并在氯甲酸二氯甲酯的浓度大于5%摩尔以前停止反应。将氮气吹入溶液直至其变成无色并将残余物蒸馏，得到含有所需中间体氯甲酸氯甲酯的两个主要馏份;馏份a（2.48g;摩尔比：氯甲酸甲酯/氯甲酸氯甲酯/氯甲酸二氯甲酯19/77/4），馏份b（1.76g;摩尔比：氯甲酸甲酯/氯甲酸氯甲酯/氯甲酸二氯甲酯4/90/6）。在3A分子筛存在下和氮气氛下，向冰冷却的环己醇（1.37ml）的无水二氯甲烷（5ml）溶液中在5分钟内加入馏份a（1.7g）的无水二氯甲烷（5ml）溶液。然后在30分钟内0°下向反应混合物中加入吡啶（1.06ml）的无水二氯甲烷（5ml）溶液，并将混合物慢慢地温热至20-25°。5小时后，将溶液过滤，用二氯甲烷（30ml）稀释，用水（20ml），盐水（3×30ml）洗涤并干燥。蒸掉溶剂并将残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯9/1作洗脱剂，得到白色蜡状标题化合物（1.98g;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯9/1 Rf＝0.44;IR（CDCl3），Vmax（cm-1）：1759（C＝O）;1H-NMR（300MHz，CDCl3）：5.73（s），4.78-4.66（m），2.00-1.90（m），1.80-1.70（m），1.60-1.20（m）ppm）。
实施例1
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（环己基氧羰氧）乙酯
于22°向（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸钾（在下文中称为“中间体A”）（0.5g）的二甲基甲酰胺（8ml）溶液中加入溴化四丁基铵（0.5g）和（1-氯乙基）-环己基碳酸酯（0.65g）。将获得的混合物于22°搅拌15小时，然后倒入乙醚（60ml）中，用1%HCl水溶液（40ml），5%NaHCO3水溶液（2×50ml）和盐水（2×50ml）洗涤，干燥并浓缩。残余物（1g）溶于乙醚（2ml）并在剧烈搅拌下加入石油醚（20ml）。过滤沉淀（0.1g）并将母液浓缩给出残余物，将其溶于乙醚（1ml）中并在剧烈搅拌下加入石油醚（20ml）给出更多的沉淀（0.14g）。将沉淀合并（0.24g）并通过溶解在乙醚（3ml）中进一步纯化，剧烈搅拌下由石油醚（30ml）中沉淀，得到白色粉末状标题化合物（0.160g;t.l.c.乙醚，Rf0.44;m.p.90-100°）。IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1771，1632;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.93-6.85（q+q），4.92（t），4.64（m），4.25-4.05（m），3.30-3.15（m），3.25（s），3.24（s），2.08（m），2.0-1.2（m），1.61（d），1.59（d），1.31（d），1.30（d）。
根据实施例1中描述的实验方法，由中间体A可制得下列酯。
实施例2
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（乙氧羰氧）乙酯，油状物（t.l.c.，乙醚，Rf0.42）。
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1765，1738，1600;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.93-6.87（q+q），4.933（m），4.3-1.8（m），3.26-3.24（s+s），3.32-3.20（m），2.08（m），1.94-1.3（m），1.62（d），1.60（d），1.36-1.28（m）
由中间体A和（1-氯乙基）-乙基碳酸酯获得。
实施例3
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（异丙氧羰氧）乙酯
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）3614，1767，1632;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.90（q），6.89（q），4.95-4.83（m），4.3-4.2（m），4.191（dd），3.35-3.20（m），3.257（s），3.243（s），2.07（m），1.93-1.75（m），1.7-1.3（m），1.613（d），1.33-1.29（d+d+d），t.l.c.环己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.4
由中间体A和（1-氯乙基）-异丙基碳酸酯获得。
实施例4
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（乙酰氧）乙酯（0.160g;t.l.c.环己烷，乙酸乙酯，4∶6，Rf0.4），油状物。IR（CDCl3）Vmax（cm-1）3605，1769，1700;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.99（q），6.98（q），4.93（t），4.25（m），4.19（dd），3.3-3.2（m），3.25（s），3.24（s），2.10（s），2.07（s），2.08（m），1.95-1.3（m），1.56（d），1.55（d），1.31（d），1.30（d）
由中间体A和（1-氯乙基）乙酸酯获得。
实施例5
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（环己基羰氧）乙酯
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1774，1750，1630;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.997（q），6.977（q），4.931（t），4.24（m），4.193（dd），3.3-3.2（m），3.25（s），3.245（s），2.38-2.24（m），2.05（m），1.95-1.2（m），1.65（dd），1.566（d），1.555（d），1.326（d），1.314（d）
由中间体A和（1-氯乙基）环己烷羧酸酯获得。
实施例6
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（苯甲酰氧）乙酯（0.045g;t.l.c.环己烷;乙酸乙酯1∶1Rf0.25）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1776，1738，1640，1603;1H-NMR（300MHz，CDCl3）8.1-8.02（m），7.58（tt），7.48-7.4（m），7.27（m），4.948（t），4.914（t），4.3-4.2（m），4.20（dd），3.3-3.2（m），3.23（s），3.21（s），2.05（m），1.9-1.3（m），1.725（d），1.708（d），1.326（d），1.302（d）
由中间体A和（1-氯乙基）苯甲酸酯获得的油状物。
实施例7
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔（1，1-二甲乙基）羰氧基〕乙酯（0.160g;t.l.c.环己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.37）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）3666，1776，1744，1632;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.982（q），6.941（q），4.94-4.88（m），4.3-4.16（m），3.3-3.18（m），3.238（s），3.20（s），2.05（m），1.9-1.2（m），1.565（d），1.554（d），1.317（d），1.306（d），1.207（s），1.179（s）
由中间体A和1-〔（1，1-二甲乙基）羰氧基〕乙基氯化物得到的油状物。
实施例8
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔2-甲氧基-2-甲基-丙酰氧）〕乙酯（0.130g;t.l.c.乙醚Rf0.35）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1772，1603;1H-NMR（300MHz，CDCl3）7.028（q），6.984（q），4.914（m），4.3-4.2（m），4.190（dd），3.3-3.2（m），3.260（s），3.248（s），3.290（s），3.226（s），2.06（m），1.9-1.35（m），1.604（m），1.437（s），1.429（s），1.403（s），1.400（s），1.315（d）
由中间体A和2-甲氧基-2-甲基丙酸氯乙酯获得的油状物。
实施例9
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸乙酰氧甲酯（0.240g;t.l.c.环己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.24）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1769，1730，1640;1H-NMR（300MHz，CDCl3）4.996（t），4.802（s），4.3-4.2（m），4.23（dd），3.774（s）3.36-3.24（m+dd），3.28（s），2.1（m），1.94-1.30（m），1.769（d），1.327（d）
由中间体A和乙酸氯甲酯获得的油状物。
实施例10
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸〔（1，1-二甲基乙基）羰氧〕甲酯（0.260g;t.l.c.环己烷，乙酸乙酯1∶1Rf0.26）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）3569，1772，1751，1600;1H-NMR（300MHz，CDCl3）5.95（d），5.85（d），4.88（t），4.24（m），4.20（dd），3.27（m），3.25（dd），3.23（s），2.1（m），2.0（bs），1.95-1.6（m），1.5-1.20（m），1.31（d），1.21（s）
由中间体A和〔（1，1-二甲乙基）羰氧〕甲基碘化物获得的油状物。
实施例11
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（2-甲氧基-2-甲基-丙酰氧）甲酯（0.110g;t.l.c.乙醚Rf0.33）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）3600，1772，1740，1640;1H-NMR（300MHz，CDCl3）5.964（d+d），4.904（m），4.242（m），4.203（dd），3.984（dd），3.33-3.22（m+dd），3.292（s），3.240（s），2.1（m），1.95-1.2（m），1.441（s），1.429（s），1.315（s）
由中间体A和（2-甲氧基-2-甲基）丙酸氯甲酯获得的油状物。
实施例12
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（甲氧羰氧）-2-甲基丙酯（0.040g;t.l.c.环己烷，乙酸乙酯4∶6Rf0.36）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1767，1734，1680;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.661（d），6.636（d），4.974（m），4.936（m），4.3-4.15（m），3.824（s），3.805（s），3.262（s），3.242（s），3.32-3.18（m），1.327（d），1.306（d），1.15-0.95（m），2.4-1.2（m）
由中间体A和（1-氯-2-甲基）丙基甲基碳酸酯获得的油状物。
实施例13
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（乙酰氧）丁酯（0.050g;t.l.c.环己烷，乙酸乙酯1∶1Rf0.33）;
IR（CDCl3）Vmax（cm-1）1769，1732，1632;1H-NMR（300MHz，CDCl3）6.925（q），4.948（m），4.28-4.16（m），3.3-3.2（m），3.251（s），3.243（s），2.105（s），2.069（s），2.12-2.04（m），1.94-1.74（m），1.74-1.58（m），1.54-1.349（m），1.318（d），1.307（d），0.962（t），0.957（t）
由中间体A和乙酸1-溴丁酯获得的油状物。
实施例14
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔（4-乙基环己基氧）羰氧〕乙酯
氮气氛下向中间体A（0.3g）的N，N-二甲基甲酰胺（5ml）溶液中加入溴化四正丁基铵（0.3g）和中间体4（0.47g）并于22°继续搅拌16小时。将反应混合物用乙醚（15ml）稀释，用饱和氯化铵（2×20ml），盐水（2×20ml）洗涤，干燥并真空蒸发。油状残余物在硅胶上层析，用环己烷/乙酸乙酯7/3作洗脱剂，得到白色泡沫状标题化合物（0.169g;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.41;
IR（CDCl3），Vmax（cm-1）：3640（OH），1761（C＝O），1634（C＝C）;1H-NMR（300MHz，CDCl3）：6.88（m），4.92（m），4.91（m），4.95-4.85（m），4.54（m），4.28-4.18（m），4.18（dd），3.30-3.20（m），3.24（s），3.23（s），2.05（m），2.00-1.75（m）.1.70-1.50（m），1.60（m），1.50-1.09（m），1.31（d），1.29（d），1.25-1.15（m），0.86（m）ppm）
实施例15
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸（环己基氧羰氧）甲酯
在3A分子筛存在下，向中间体A（0.22g）的N，N-二甲基甲酰胺（6.5ml）溶液中加入溴化四正丁基铵（0.222g）和中间体6（0.191g）。将获得的混合物于22°搅拌5小时，用乙醚（50ml）稀释，用水（30ml）、饱和氯化铵（2×30ml）、5%碳酸氢钠水溶液（30ml）、盐水（2×30ml）、水（30ml）洗涤并干燥。真空除去溶剂并将残余物在硅胶上通过柱色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯100/0至65/35作洗脱剂，得到白色泡沫状标题化合物（0.1g;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.18;
IR（CDCl3），Vmax（cm-1）：3614（OH），1772（C＝O β-内酰胺），1717（C＝O酯），1640（C＝C）;1H-NMR（300MHz，CDCl3）：5.90（dd），4.93（t），4.67（m），4.30-4.20（m），4.20（dd），3.35-3.25（m），3.25（s），2.08（m），2.00-1.80（m），1.80-1.30（m），1.32（d）ppm）。
实施例16
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-〔（1，1二甲乙基）羰氧基〕-2-甲基丙酯
氮气氛下，向中间体A（0.3g）的N，N-二甲基甲酰胺（5ml）溶液中加入溴化四正丁基铵（0.3g）和中间体5（0.398g）并于22°继续搅拌16小时。将反应混合物用乙醚（15ml）稀释，用饱和氯化铵（2×30ml）、盐水（2×30ml）洗涤，干燥并真空蒸发。油状残余物在硅胶上层析，用环己烷/乙酸乙酯7/3作洗脱剂，得到无色油状标题化合物（0.057g;t.l.c.环己烷/乙酸乙酯1/1Rf＝0.45;
IR（CDCl3），Vmax（cm-1）：3611（NH），1774（C＝Oβ-内酰胺），1747（C＝O酯），1632（C＝C）;1H-NMR（300MHz，CDCl3）：6.76（d），6.72（d），4.95（t），4.92（t），4.30-4.16（m），3.32-3.19（m），3.24（s），3.23（s），2.10（m），2.06（m），1.94-1.80（m），1.75-1.60（m），1.50-1.20（m），1.32（d），1.31（d），1.22（s），1.19（s），1.06-0.98（d）ppm）
实施例17
（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1′-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环-〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-（环己基氧羰氧）乙酯
于室温向（4S，8S，9R，12R）-4-甲氧基-10-（1-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸钠（194mg）的二甲基甲酰胺（8ml）溶液中加入氯化三乙基苄基铵（146mg）和（1-氯乙基）环己基碳酸酯（0.142ml）。将获得的混合物于60°搅拌97分钟，用乙醚（30ml）稀释并用冷水（60ml）洗涤。水相用乙醚（30ml）再萃取并将合并的有机相用盐水（30ml）洗涤，用硫酸钠干燥。减压下将有机相浓缩并将生成的白色泡沫（288mg）由乙醚/石油醚中结晶，给出白色固体状标题化合物（220mg）。
Claims (8)
1、通式(Ⅰ)化合物的制备方法
(其中R1表示基团：
(其中R4表示氢原子或C1-4烷基；P是0或1；R5是选自C1-6烷基，被C1-3烷基任意取代的C5-8环烷基、苯基和被C1-3烷氧基取代的C1-4烷基；R2是基团OR3，其中R3是C1-5烷基)，其中包括(a)将通式(Ⅱ)化合物：
(其中R2如上定义和Ra表示氢原子或羟基保护基)或其盐或活性衍生物与能够对引入如上定义的基团R1的酯化试剂反应，或者(b)将通式(Ⅲ)化合物环化
(其中R1和R2如上定义，Ra是羟基保护基和Y是氧原子或膦基)，此后，如果必要或需要，进行产物的羟基保护基被氢原子取代的反应和/或由其一种或多种其它异构体中分离出特别需要的通式(Ⅰ)表示的化合物的一种异构体。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于制备通式（Ⅰb）化合物：
（其中R1和R2如权利要求1中定义）。
3、根据权利要求1或权利要求2的方法，其特征在于制备其中R4表示氢原子或甲基的化合物。
4、根据权利要求1-3中的任一权利要求的方法，其特征在于制备其中R2表示甲氧基或乙氧基的化合物。
5、根据权利要求1-4中的任一权利要求的方法，其特征在于制备其中R5表示甲基、乙基、异丙基、叔丁基、1-甲氧基-1-甲基乙基、苯基、环己基或4-乙基环己基的化合物。
6、根据权利要求2的方法，其特征在于制备通式（Ⅰb）化合物，其中R4表示氢原子或甲基;R5是选自C1-4烷基、被C1-2烷基任意取代的C5-6环烷基、苯基和被甲氧基取代的C1-4烷基;和R2是甲氧基。
7、根据权利要求1的方法，其特征在于制备（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸的新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基、乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基羰氧甲基、1-（1-甲氧基-1-甲基乙基羰氧）乙基、1-苯甲酰氧乙基、1-异丙氧羰氧乙基、环己基氧羰氧甲基或1-（4-乙基环己基氧羰氧）乙基酯。
8、根据权利要求1的方法，其特征在于制备（4S，8S，9R，10S，12R）-4-甲氧基-10-（1-羟乙基）-11-氧-1-氮杂三环〔7.2.0.03，8〕+--2-烯-2-羧酸1-环己基氧羰氧乙酯。
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