JP3461786B2 - 全身的細菌感染症の治療又は予防のための医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗菌活性を有する
複素環系誘導体を含む医薬組成物に関する。

【０００２】本発明は、一般式(Ｉ)

【化３】 (式中、R₁はR₄-CHOC=O(O)_pR₅基を表し、ここでR₄は水素
原子またはC_1-4アルキル基を表し、ｐは０または１であ
り、R₅はC_1-6アルキル、場合によりC_1-3アルキル基で置
換されたC_5-8シクロアルキル、フェニル、またはC_1-3ア
ルコキシ基で置換されたC_1-4アルキルから選ばれる基を
表し、そしてR₂はOR₃基を表し、ここでR₃はC_1-5アルキ
ル基を表すものとする）で示される化合物を提供するも
のである。

【０００３】式(Ｉ)で定義したような固定した立体化学
的配置に加えて分子はさらに４と８の位置に２つの不斉
炭素原子を含有している。またR₁基は、R₄が水素以外で
ある場合に少なくとも１つの不斉炭素原子を有する。こ
れらの追加的な不斉炭素中心に由来する混合物を含む全
ての立体異性体は式(Ｉ)の範囲内にあることが理解でき
るであろう。

【０００４】一般式(Ｉ)はここに描かれている如く少な
くとも４つの立体異性体とその混合物を包含し、式（1
a、 1b、 1cおよび1d）で表すことができる。

【化４】

【０００５】くさび状の結合

【化５】 は結合が紙面上にあることを示している。破線の結合--
--は結合が紙面下にあることを示している。式1aと1bで
８−位置の炭素原子に対し示された立体配置は以下でβ
−配置と呼ばれ、式1cと1dではα−配置と呼ばれる。式
1bと1dで４−位置の炭素原子に対し示された立体配置は
以下でα−配置と呼ばれ、式1aと1cではβ−配置と呼ば
れる。

【０００６】一般的には、下で命名した特定化合物にお
けるように８−位置でのβ−配置はＳ異性体に対応し、
４−位置でのβ−配置はＲ異性体に対応する。８−位置
でのα−配置はＲ異性体に対応し、４−位置でのα−配
置はＳ異性体に対応する。４−と８−位置でのＲまたは
Ｓの配置の帰属はCahn. IngoldおよびPrelogによるExpe
rientia 1956, 12, 81の法則に従って行われた。ここで
使用されたアルキルという用語は直鎖または分枝鎖のア
ルキル基を意味する。R₄がC_1-4のアルキル基を表す場合
にこれは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピルまたはブチルであることができる。

【０００７】R₅がアルキル基を表す場合にこれは慣用的
に、例えばメチル、エチル、イソプロピルまたは第三ブ
チルのようなC_1-4アルキル基であることができる。R₅が
C_1-3アルコキシで置換されたC_1-4アルキル基を表す場合
にこれは、例えばメトキシで置換されたメチル、エチ
ル、プロピルまたはイソプロピル基であることができ
る。R₅が場合によりC_1-3アルキルで置換されたC_5-8シク
ロアルキル基を表す場合にこれは、例えば場合によりメ
チルまたはエチル基で置換したシクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル基であ
ることができる。

【０００８】式(Ｉ)の化合物の好ましいクラスは８−位
置でβ−配置を有するものである。４−位置にα−配置
を有するこのクラスに入るものが特に好ましい。式(Ｉ)
の化合物のさらに好ましいクラスはR₄が水素、メチル、
プロピルまたはイソプロピル、さらに特定的には水素ま
たはメチルを表すものである。式(Ｉ)の化合物のなおさ
らに好ましいクラスはR₅が例えばメチル、エチル、イソ
プロピルまたは第三ブチルのようなC_1-4アルキル基、例
えば１−メトキシ−１−メチルエチルのようなメトキシ
で置換されたC_1-4アルキル基、フェニル基、または例え
ばエチルシクロヘキシルのような場合によりメチルまた
はエチル基で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘ
キシルのようなC_5-6シクロアルキル基を表すものであ
る。R₂がエトキシまたはメトキシ基である式(Ｉ)の化合
物は、また本発明によるさらに好ましいクラスの化合物
を表わしている。

【０００９】本発明による特に好ましいエステル基はR₄
が水素原子またはメチル基を表し、ｐは０または１であ
り、R₅がメチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル、
１−メトキシ−１−メチルエチル、フェニル、シクロヘ
キシルまたは４−エチルシクロヘキシル基を表す場合の
ものである。本発明による特に好ましい基を有する化合
物は８−位置での炭素原子がβ−配置であり、４−位置
での炭素原子がα−配置であり、R₄が水素原子またはメ
チル基を表し、R₅が場合によりC_1-2アルキル基で置換さ
れたC_1-4アルキル、C_5-6シクロアルキル、フェニルまた
はメトキシで置換されたC_1-4アルキルを表し、ｐが０ま
たは１であり、R₂がメトキシである基の化合物である。

【００１０】特定の好ましい化合物としては、(4S,8S,9
R,10S,12R)−４−メトキシ−10−(１−ヒドロキシエチ
ル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕
ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸のエステル、例え
ばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチ
ル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−メ
トキシ−１−メチルエチルカルボニルオキシメチル、１
−（１−メトキシ−１−メチルエチルカルボニルオキ
シ）エチル、１−ベンゾイルオキシエチル、１−イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシメチル、１−（４−エチルシク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルまたはさら
に特定的には１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シエチルエステルのようなエステルを挙げることができ
る。

【００１１】本発明による化合物は、経口的に投与され
た場合に広範囲の病原性微生物に高レベルの抗菌活性を
示し、全てのβ−ラクタマーゼに対し極めて高い耐性を
有している。さらに本発明の化合物は腎臓のデヒドロペ
プチダーゼに対しても比較的安定である。本発明の化合
物はスタフィロコッカスアウレウス、ストレプトコッカ
スフェカーリス、ストレプトコッカスニューモニエ、エ
シェリヒエコリ、クレブシェラニューモニエ、プロテウ
スミラビリス、シトロバクターフロインディ、シュード
モナスアエリギノーザ、クロストリジウムパーフリジェ
ンス、バクテリロデスフラギリスおよびモルガネラモル
ガニイの菌株に対し有効な水準の活性を示すことがわか
った。

【００１２】従って本発明の化合物はヒトおよび動物に
おける病原性細菌によってひき起こされる種々の疾病を
治療するのに使用することができる。すなわち本発明の
別の態様によれば、発明者はヒトまたは動物の患者にお
ける全身的細菌感染の治療または予防に使用するために
式(Ｉ)の化合物を提供する。本発明の更なる態様によれ
ば、発明者はヒトおよび動物における全身的細菌感染の
処置のための治療剤の製造用に式(Ｉ)の化合物の使用を
提供するものである。

【００１３】本発明の一層更なる態様によれば、発明者
は式(Ｉ)の化合物の有効量を生体に投与することからな
る細菌感染を撲滅することによるヒトまたはヒト以外の
動体の生体の治療方法を提供するものである。ここでい
う治療とは予防のみならず確定された感染または症候の
治療をも意味することは当業者により理解されるであろ
う。さらに治療に使用するのに必要な本発明の化合物の
量は、患者の年令および治療されるべき状況、および症
状に応じて変化し、結局付き添いの医師または獣医の自
由裁量によることになるであろう。しかしながら一般的
には成人のヒト治療に使用される用量は、典型的に１日
当たり200〜2000mgの範囲内、例えば１日当たり1000mg
であろう。所望の服用量は便宜上、単一投与量または適
切な間隔、例えば１日当たり２回、３回、４回またはそ
れ以上の小分け用量で投与される分割投与量で与えられ
うる。

【００１４】治療用に使用するために本発明の化合物は
そのままの化学物質として投与することは可能である
が、薬剤処方物の活性成分として存在させることが好ま
しい。従って本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を１つまた
はそれ以上の薬学的に許容しうるキャリヤーと一緒に
し、そして場合によっては他の治療用および／または予
防用の成分を一緒にしてなる経口用投与のための薬剤処
方を提供するものである。キャリヤーは薬剤処方の他の
成分とは耐用性であるという意味で“許容性ある”もの
でなければならず、その服用者に有害であってはならな
い。

【００１５】本発明による薬剤組成物は、例えば結合剤
（例えば予備ゲル化されたトウモロコシでんぷん、ポリ
ビニルピドリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）、充填剤（例えばでんぷん、ラクトース、微小
−結晶性セルロースまたはりん酸カルシウム）、潤滑剤
（例えばステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、タ
ルク、シリカ、ポリエチレングリコール）、崩壊剤（例
えば馬鈴薯でんぷんまたはナトリウムスターチグリコレ
ート）、または湿潤剤（例えばナトリウムラウリルサル
フェート）のような製薬的に許容しうる賦形剤を用いる
慣用的な方法で調製された錠剤またはカプセルの形態を
取ることができる。また流動助剤、例えば二酸化珪素も
必要ならば使用してもよい。錠剤は従来技術で良く知ら
れた方法でコーティングしてもよい。

【００１６】経口用投与のための液体製剤は、例えば溶
液、シロップまたは懸濁液の形態を取ることもできるし
または液体としての投与のためにまたは直接的な投与の
ために使用する前には水または適切なビヒクルと共に用
いられる構成物としての乾燥製品の形であってそして次
には水または他の適切な液体で流し込むこともできるも
のとして提供することもできる。このような液体製剤
は、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチ
ルセルロースまたは水素化可食性油脂例えば水素化ひま
し油）、乳化剤または濃厚化剤（例えばレシチン、ステ
アリン酸アルミニウムまたはアラビアゴム）、非水性ビ
ヒクル（例えばアーモンド油、分別したココナツ油、油
性エステルまたはエチルアルコール）、防腐剤（例えば
メチルまたはブチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルま
たはソルビン酸）および好適なフレーバーリング剤およ
び甘味剤のような製薬的に許容しうる添加剤を使用して
慣用的な方法で調製することができる。

【００１７】式(Ｉ)の化合物は、次の式のカルボン酸
（II）

【化６】 （式中、R_aは水素またはヒドロキシル保護基であり、R₂
は式(Ｉ)で定義した通りとするかまたはその塩またはそ
の反応性誘導体の塩）のエステル化で調製することがで
き、そしてもし必要ならばまたは望まれるならば、得ら
れた化合物を立体化学異性体のいずれかへの分離にかけ
る前にまたはその後で存在する場合の保護基R_aが除去さ
れる。R_aがヒドロキシル保護基を表す場合に、これは例
えばトリメチルシリルまた第三ブチルジメチルシリルの
ようなトリアルキルシリルであるヒドロカルビルシリル
基であってもよい。

【００１８】式(II)の化合物またはその塩のエステル化
は塩基の存在下、化合物R₁Xと反応させることで行うこ
とができ、ここでR₁は式(Ｉ)で上記に定義された意味を
有し、Ｘは例えば塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原
子または例えばメシレートまたトシレートのようなアル
キルまたはアリールスルホネートのような脱離基であ
る。反応は好ましくは溶媒の存在下に行われるが、その
溶媒の性質は反応に逆の作用を及ぼさない限り限界的な
ものではない。好適な溶媒としてはジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセタミドまたはジチメルスルホキシドを
挙げることができる。

【００１９】この方法の一具体例においては、反応は便
宜的にはカルボン酸(II)のアルカリ金属塩、例えばカリ
ウム塩またはナトリウム塩のような塩を用いて、例えば
トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリオクチ
ル−メチルアンモニウムクロリドまたはテトラブチルア
ンモニウムブロミドのような好適な第四級アンモニウム
塩の存在下、そして好ましくは、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミドまたはＮ−メチルピロリジ
ノンのような極性非プロトン溶媒の存在下に行われる。

【００２０】エステル化反応は便宜的に式(II)のR_aが水
素原子を表す化合物を使用して行うこともできる。もし
エステル化反応がR_aがヒドロキシル保護基を表す式(II)
の化合物で行われるならば、この基は慣用的な方法で外
されうる。例えばR_aが第三ブチルジメチルシリル基であ
る場合に、これはテトラブチルアンモニウムフルオリド
と酢酸で処理することにより外すことができる。式(II)
の化合物は、例えばEP-A-0416953に記載されているよう
に知られた方法で調製することができる。

【００２１】式(Ｉ)の化合物は、また式(III)の化合物

【化７】 （式中、基R₁とR₂は式(Ｉ)で定義した意味を有し、R_aは
ヒドロキシル保護基であり、Ｙは酸素原子またはホスフ
ィン基である）の環化で調製することができる。そして
もし必要ならばまたは望まれるならば、得られた化合物
を立体異性体のいずれかへの分離にかける前にまたはそ
の後で保護基R_aを外す処理に付される。

【００２２】Ｙが酸素である式(III)の化合物の環化は
便宜的には有機亜リン酸エステルの存在下に加熱して行
われる。反応を60°〜200°の範囲内の温度で溶媒中ま
たは溶媒の混合物中で行うのが好ましい。好適な溶媒は
適切な沸点を有する、例えばトルエンまたはキシレンの
ような芳香族炭化水素のような炭化水素を包含する。好
適な有機亜リン酸エステルには、鎖状および環状のトリ
アルキルホスファイト、トリアリールホスファイトおよ
び混合アルキルアリールホスファイトがある。

【００２３】Ｙがホスフィン基である式(III)の化合物
の環化は40〜200℃の間の温度で溶媒中で行うのが好ま
しい。好適な溶媒として、例えばキシレンまたはトルエ
ンのような芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、および例
えばジクロルメタン、クロロホルムおよびトリクロロエ
タンのようなハロゲン化炭化水素からなるような炭化水
素がある。好適なホスフィン基としては、例えばトリフ
ェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィン、例
えばトリ−第三ブチルホスフィンのようなトリアルキル
ホスフィンが挙げられる。

【００２４】ヒドロキシル保護基は、例えばProtective
Groups in Organic Chemistry, 46〜119頁, JFW Mcomi
e（Plenum Press, 1973年発行）に記載されているよう
な良く知られた標準的な方法で外すことができる。例え
ばR_aが第三ブチルジチメルシリル基である場合には、こ
れはテトラブチルアンモニウムフルオリドと酢酸で処理
して外すことができる。これは便宜的に例えばテトラヒ
ドロフランのような溶媒中で行われる。同様にR_aがトリ
クロロエトキシカルボニル基である場合に亜鉛と酢酸で
処理して外すことができる。式(III)の化合物は構造的
に関連した化合物を調製するためのEP-A-041693に記載
したのと類似した方法で調製することができる。

【００２５】本発明をさらに充分に理解するために次の
実施例を挙げて説明する。製剤および実施例において、
他に断らない限り次の通りである。融点（m.p.）はGall
enKamp装置で測定され、補正されなかった。全ての温度
は℃を示す。赤外吸収スペクトルはFT-IR機器でクロロ
ホルム−d1溶液で測定された。プロトン磁気共鳴（1H-N
MR）はクロロホルム−d₁中の溶液として300MHZで測定さ
れた。化学シフトは内部標準として使用されたテトラメ
チルシランMe₄Siから低位の磁場（δ）をppm単位で表し
たものであり、シングレット(ｓ)、ダブレット(ｄ)、ダ
ブレットダブレット(dd)またはマルチプレット(ｍ)とし
て帰属される。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル
（Merk AG Dormstadt, Germany）上で行われた。溶液は
無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。“Petrol”は沸
点、40〜60℃の石油エーテルを意味する。塩化メチレン
は水素化カルシウム上で再留された。テトラヒドロフラ
ンはナトリウム上で再留された。エチルエーテルはナト
リウム上で再留された。キシレンは五酸化リン上で再留
され、酢酸エチルは活性化したモレキュラーシーブ上で
乾燥された。

【００２６】中間体１ (２−メトキシ−２−メチル)−プロパン酸エテニルエス
テル ２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（1.5ｇ）に窒素
下、酢酸水銀(II)（0.162ｇ）、酢酸パラジウム（0.028
5ｇ）、水酸化カリウム（0.067ｇ）および酢酸ビニル
（1.2ｇ)を加えた。得られた溶液を50℃で４時間加熱し
た。ついで反応混合物に追加的な酢酸ビニル（2.4ｇ）
を加え、混合物を50℃で16時間加熱した。20℃に冷却
後、ジエチルエーテル（15ml）を加え、混合物をセライ
トのパッド上で濾過した。溶液を10％水酸化ナトリウム
溶液（３×20ml）で洗浄し、水層をセライトとパッド上
で濾過し、ついでジエチルエーテル（２×70ml）で抽出
した。有機層を食塩水(150ml）で洗浄し、無水の硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、粗製の標題の化合物をうすい黄色
の油状物（0.7ｇ）として得た。薄層クロマトグラフィ
ー(tlc），シクロヘキサン／酢酸エチル ８：２，R_f＝
0.7。IR(CDCl₃）ν_max(cm^-1)，1749(C=O エステル)，16
40(C=C)。1H-NMR（300MHZ, CDCl₃)(ppm)，7.30(m), 4.9
83(dd), 4.648(dd), 3.297(s), 1.464(s)。

【００２７】中間体２ (２−メトキシ−２−メチル)プロパン酸，１−クロロエ
チルエステル 酢酸エチル（50ml）中の中間体１（2.7ｇ）の溶液に、
無水の塩化水素を０℃で１時間バブルし、ついで窒素を
10分間バブルさせた。溶媒を蒸発させ、残留物をクーゲ
ルロール（Kugelrohr）蒸留（90℃／15mmHg）で精製
し、標題の化合物を無色の油状物（2.1ｇ）として得
た。TLC、シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１, R_f＝0.
9。IR(CDCl₃）ν_max(cm^-1), 1755(C=O エステル）, 1H-
NMR(CDCl₃, 300MHZ)(ppm), 6.58(q), 3.296(s), 1.837
(d),1.442(s)。

【００２８】中間体３ （１−クロロ−２−メチル）プロピルメチルカーボネー
ト 乾燥したジクロロメタン（５ml）の１−クロロ−２−メ
チルプロピルクロロホルメート（1.71ｇ）の溶液を窒素
下、撹拌しながら０℃で乾燥したジクロロメタン（５m
l）中のメタノール（0.83ml）溶液に滴下して加えた。
ついで乾燥したジクロロメタン（10ml）中のピリジン
（0.80ml）の溶液を加え、反応混合物を20℃で18時間撹
拌した。混合物をジクロロメタン950mlで希釈し、食塩
水(３×40ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、窒素気流下、低い温度で濃縮して粗製の標題の化合
物を無色の油状物として定量的収率で得た。 1H-NMR(300MHZ, CDCl₃), 6.18(d), 3.86(s), 2.82-2.12
(m), 1.08(d), 1.06(d)ppm。

【００２９】中間体４ １−クロロエチル ４−エチルシクロヘキシルカーボネ
ート 乾燥したジクロロメタン（20ml）中の１−クロロエチル
クロロホルメート(5.46ｇ）の溶液を3Aモレキュラーシ
ーブ存在下、乾燥したジクロロメタン（20ml）中の４−
エチルシクロヘキサノール（５ｇ）の撹拌した溶液に、
０℃で窒素下、滴下して加えた。乾燥ジクロロメタン
（20ml）中のピリジン（３ｇ）の溶液を反応混合物に０
℃で20分の間に滴下して加えた。次に混合物を20℃に温
め、20時間撹拌し、食塩水（２×50ml）で洗浄し、乾燥
した。溶媒を真空下、除去し、残留物を蒸留し、標題の
化合物を無色の油状物（7.9ｇ, b.p. 130°／5.2ミリバ
ール）として得た。t.l.c., シクロヘキサン／酢酸エチ
ル ９／１, R_f＝0.88。IR(CDCl₃）, ν_max(cm^-1), 1757
（C=O）。 1H-NMR(300MHZ, CDCl₃), 6.43(q), 6.42(q),
4.93(bs),4.59(tt), 2.14-2.01(bs), 2.00-1.88(bs),
1.88-1.78(m), 1.83(d), 1.82(d),1.60-1.50(m), 1.50-
1.32(m),1.30-1.15(m), 1.28-1.18(m), 1.05-0.95(m),
0.95-0.85(m)。

【００３０】中間体５ １−クロロ−２−メチルプロピル 2,2−ジメチルプロピ
オネート 窒素下、−20℃で撹拌した塩化亜鉛(0.11ｇ）とピバロ
イルクロリド(10ｇ）の混合物に、10分間で２−メチル
プロピオンアルデヒド（5.98ｇ）を滴下して加えた。つ
いで反応混合物を23℃に温め、さらに２時間撹拌した。
固形物を遠心分離で除去し、油状残留物を蒸留し、標題
の化合物を無色油状物（11.55ｇ，bp 70°／35ミリバー
ル)として得た。 IR(CDCl₃), ν_max(cm^-1), 1749（C=O)。 1H-NMR(300MHZ,
CDCl₃), 6.28(d), 2.16(m), 1.22(s), 1.05(d)ppm。

【００３１】中間体６ シクロヘキシルクロロメチルカーボネート 塩素流を分散光の下、冷却した（−10／＋５°）のメチ
ルクロロホルメート（６ml）中に徐々にバブルさせた。
反応を1H-NMRでチェックし、ジクロロメチルクロロホル
メートの濃度が５％モル以上になる前に停止した。窒素
を溶液が無色になるまでバブルさせ、そして残留物を蒸
留し、必要とする中間体のクロロメチルクロロホルメー
トを含む二つの主留分を得た。フラクションａ（2.48
ｇ, モル比，クロロホルメート／クロロメチルクロロホ
ルメート／ジクロロメチルクロロホルメート 19／77／
４)、フラクションｂ（1.76ｇ, モル比，メチルクロロ
ホルメート／クロロメチルクロロホルメート／ジクロロ
メチルクロロホルメート ４／90／６）。窒素下、3Aモ
レキュラーシーブ存在下で乾燥ジクロロメタン（５ml）
中の氷冷したシクロヘキサノール（1.37ml）溶液に、乾
燥ジクロロメタン（５ml）中のフラクションａ（1.7
ｇ）溶液を５分間で加えた。つぎに乾燥ジクロロメタン
（５ml）中のピリジン（1.06ml）の溶液を反応混合物に
０℃で30分間に加え、混合物を徐々に20〜25℃に加熱し
た。５時間後、溶液を濾過し、ジクロロメタン（30ml）
で希釈し、水（20ml）、食塩水（３×30ml）で洗浄し、
乾燥した。溶媒を蒸留し去り、残留物をシクロヘキサン
／酢酸エチル＝９／１を溶離剤として使用するシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合
物を白色ワックス状物(1.98ｇ, t.l.c., シクロヘキサ
ン／酢酸エチル ９／１，R_f＝0.44。IR(CDCl₃)，ν
_max(cm^-1), 1759（C=O）。 1H-NMR(300MHZ, CDCl₃)，5.7
3(s), 4.78-4.66(m), 2.00-1.90(m), 1.80-1.70(m),1.6
0-1.20(m)ppm）として得た。

【００３２】

【実施例】実施例 １ １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
(4S,8S,9R,10S,12R)−４−メトキシ−10−(１′−ヒド
ロキシエチル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.
2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（８ml）中のカリウム（4S,8S,9
R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１−ヒドロキシエ
チル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート（以
下これを“中間体Ａ”と呼ぶ)(0.5ｇ）の溶液にテトラ
ブチルアンモニウムブロミド（0.5ｇ）と（１−クロロ
エチル）−シクロヘキシルカーボネート（0.65ｇ）を22
℃で加えた。得られた混合物を22℃で15時間撹拌し、次
いでジエチルエーテル（60ml）中に注ぎ入れ、１％塩酸
水溶液(40ml)、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２×50
ml）および食塩水(２×50ml)で洗浄し、乾燥し、濃縮し
た。残留物（１ｇ）をジエチルエーテル（２ml）に溶解
し、烈しく撹拌しながら軽質石油（20ml）を加えた。沈
殿（0.1ｇ）を濾去し、母液を濃縮し、残留物を得てか
らジエチルエーテル（１ml）に溶解し、烈しく撹拌させ
ながら軽質石油（20ml）を加え、さらに沈殿（0.14ｇ）
を得た。沈殿を合し(0.24ｇ)、さらにジエチルエーテル
（３ml）に溶解し、烈しく撹拌しながら軽質石油(30ml)
から沈殿させることで精製し、標題の化合物を白色粉末
（0.160ｇ、t.l.c. ジエチルエーテル，R_f＝0.44，融点
90〜100℃）として得た。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1771, 1632。1H-NMR(300MHZ,C
DCl₃) 6.93-6.85(q+q), 4.92(t), 4.62(m), 4.25-4.05
(m), 3.30-3.15(m), 3.25(s), 3.24(s), 2.08(m), 2.0-
1.2(m), 1.61(d), 1.59(d), 1.31(d), 1.30(d)。 実施例１に記載された実験方法によって、次のエステル
は中間体Ａと調製された。

【００３３】実施例 ２ １−(エチルオキシカルボニルオキシ）エチル(4S,8S,9
R,10S,12R）−４−メトキシ−10−(１′−ヒドロキシエ
チル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレートは油
状物(t.l.c. ジエチルエーテル，R_f＝0.42）として中間
体Ａと（１−クロロエチル）−エチルカーボネートから
得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1765, 1738, 1600。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 6.93-6.87(q+q), 4.933(m), 4.3-3.8(m),
3.26-3.24(s+s), 3.32-3.20(m), 2.08(m), 1.94-1.3
(m), 1.62(d), 1.60(d), 1.36-1.28(m)。

【００３４】実施例 ３ １−(イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル(4
S,8S,9S,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１′−ヒド
ロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.
2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3614, 1767, 1632。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 6.90(q), 6.89(q), 4.95-4.83(m), 4.3-
4.2(m), 4.191(dd), 3.55-3.20(m), 3.257(s),3.243
(s), 2.07(m), 1.93-1.75(m), 1.613(d), 1.33-1.29(d+
d+d)。t.l.c. シクロヘキサン，酢酸エチル ４：６，R
_f＝0.4 は中間体Ａと（１−クロロエチル）−イソプロ
ピルカーボネートから得られた。

【００３５】実施例 ４ １−(アセトキシ）エチル(4S,8S,9R,10S,12R）−４−メ
トキシ−10−(１′−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−
１−アザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン
−２−カルボキシレートは中間体Ａと（１−クロロエチ
ル）アセテートから油状物（0.160ｇ，t.l.c. シクロヘ
キサン，酢酸エチル ４：６，R_f＝0.4）として得られ
た。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3605, 1769, 1700。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 6.99(q), 6.98(q), 4.93(t), 4.25(m),4.
19(dd), 3.3-3.2(m), 3.25(s), 3.24(s), 2.10(s), 2.0
7(s), 2.08(m), 1.95-1.3(m), 1.56(d), 1.55(d), 1.31
(d), 1.30(d)。

【００３６】実施例 ５ １−(シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル(4S,8S,
9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−(１′−ヒドロキシ
エチル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.0
^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1774, 1750, 1630。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 6.997(q), 6.977(q), 4.931(t), 4.913
(t), 4.24(m), 4.193(dd), 3.3-3.2(m), 3.25(s),3.245
(s), 2.38-2.24(m), 2.05(m), 1.95-1.2(m), 1.65(dd),
1.566(d), 1.555(d), 1.326(d), 1.314(d)は中間体Ａ
と（１−クロロエチル）シクロヘキサンカルボキシレー
トから得られた。

【００３７】実施例 ６ １−(ベンゾイルオキシ）エチル(4S,8S,9R,10S,12R）−
４−メトキシ−10−(１′−ヒドロキシエチル）−11−
オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−
２−エン−２−カルボキシレートは中間体Ａと（１−ク
ロロエチル）ベンゾエートから油状物（0.045ｇ，t.l.
c.シクロヘキサン，酢酸エチル １：１，R_f＝0.25）と
して得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1776, 1738, 1640, 1603。1H-
NMR(300MHZ, CDCl₃) 8.1-8.02(m), 7.58(tt), 7.48-7.4
(m), 7.27(m), 4.948(t), 4.914(t), 4.3-4.2(m), 4.20
(dd), 3.3-3.2(m), 3.23(s), 3.21(s), 2.05(m), 1.9-
1.3(m), 1.725(d), 1.708(d), 1.326(d), 1.302(d)。

【００３８】実施例 ７ １−〔(1,1−ジメチルエチル)カルボニルオキシ〕エチ
ル(4S,8S,9R,10S,12R)−４−メトキシ−10−（1′−ヒ
ドロキシエチル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ
〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレ
ートは中間体Ａと１−〔(1,1−ジメチルエチル)カルボ
ニルオキシ〕エチルクロリドから油状物（0.160ｇ)（t.
l.c. シクロヘキサン，酢酸エチル ４：６，R_f＝0.37）
として得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3666, 1766, 1744, 1632。1H-
NMR(300MHZ, CDCl₃) 6.982(q), 6.941(q), 4.94-4.88
(m), 4.3-4.16(m), 3.3-3.18(m), 3.238(s), 3.20(s),
2.05(m), 1.9-1.2(m), 1.565(d), 1.554(d), 1.317(d),
1.306(d), 1.207(s), 1.179(s)。

【００３９】実施例 ８ １−〔２−メトキシ−２−メチル−プロパノイルオキ
シ〕エチル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
(1′−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−１−アザトリ
シクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボ
キシレートは中間体Ａと２−メトキシ−２−メチル−プ
ロパン酸クロロエチルエステルから油状物(0.130ｇ)(t.
l.c. ジエチルエーテル，R_f＝0.35）として得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1772, 1603。1H-NMR(300MHZ，
CDCl₃) 7.028(q), 6.984(q), 4.914(m), 4.3-4.2(m),
4.190(dd), 3.3-3.2(m), 3.260(s), 3.248(s),3.290
(s), 3.226(s),2.06(m), 1.9-1.35(m), 1.604(m),1.437
(s), 1.429(s),1.403(s), 1.400(s), 1.315(d)。

【００４０】実施例 ９ アセトキシメチル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ
−10−(1′−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−１−ア
ザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−
カルボキシレートは中間体Ａとクロロメチルアセテート
から油状物（0.240ｇ)（t.l.c. シクロヘキサン，酢酸
エチル ４：６，R_f＝0.24）として得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1769, 1730, 1640。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 4.996(t), 4.802(s), 4.3-4.2(m), 4.23
(dd), 3.774(s), 3.36-3.24(m+dd), 3.28(s), 2.1(m),
1.94-1.30(m), 1.769(d), 1.327(d)。

【００４１】実施例 10 〔(1,1−ジメチル−エチル)カルボニルオキシ〕メチル
(4S,8S,9R,10S,12R)−４−メトキシ−10−（1′−ヒド
ロキシエチル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.
2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート
は中間体Ａと〔(1,1−ジメチルエチル)カルボニルオキ
シ〕メチルヨーダイドから油状物（0.260ｇ)(t.l.c. シ
クロヘキサン，酢酸エチル １：１，R_f＝0.26）として
得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3569, 1772, 1751, 1600。1H-
NMR(300MHZ, CDCl₃) 5.95(d), 5.85(d), 4.88(t), 4.24
(m), 4.20(dd), 3.27(m), 3.25(dd), 3.23(s),2.1(m),
2.0(bs), 1.95-1.6(m), 1.5-1.20(m), 1.31(d), 1.21
(s)。

【００４２】実施例 11 １−（２−メトキシ−２−メチル−プロパノイルオキ
シ）メチル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−
（1′−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザト
リシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カル
ボキシレートは中間体Ａと（２−メトキシ−２−メチ
ル）プロパン酸クロロメチルエステルから油状物(0.110
ｇ）（t.l.c. ジエチルエーテル，R_f＝0.33）として得
られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3600, 1772, 1740, 1640。1H-
NMR(300MHZ, CDCl₃) 5.964(d+d), 4.904(m), 4.242(m),
4.203(dd), 3.984(dd), 3.33-3.22(m+dd), 3.292(s),
3.240(s), 2.1(m), 1.95-1.2(m), 1.441(s), 1.429(s),
1.315(s)。

【００４３】実施例 12 １−（メチルオキシカルボニルオキシ）−２−メチルプ
ロピル(4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−(1′
−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシク
ロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシ
レートは中間体Ａと（１−クロロ−２−メチル）プロピ
ルメチルカーボネートから油状物(0.040ｇ)（t.l.c. シ
クロヘキサン，酢酸エチル ４：６，R_f＝0.36）として
得られた。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1767, 1734, 1680。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃)6.661(d), 6.636(d), 4.974(m), 4.936
(m), 4.3-4.15(m), 3.824(s), 3.805(s), 3.262(s), 3.
242(s), 3.32-3.18(m), 1.327(d), 1.306(d), 1.15-0.9
5(m), 2.4-1.2(m)。

【００４４】実施例 13 １−(アセチルオキシ）ブチル(4S,8S,9R,10S,12R）−４
−メトキシ−10−（1′−ヒドロキシエチル）−11−オ
キソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２
−エン−２−カルボキシレートは中間体Ａと１−ブロモ
ブチルアセテートから油状物(0.050ｇ)（t.l.c. シクロ
ヘキサン，酢酸エチル １：１，R_f＝0.33）として得ら
れた。R(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 1769, 1732, 1632。1H-N
MR(300MHZ, CDCl₃) 6.925(q), 4.948(m), 4.28-4.16
(m), 3.3-3.2(m), 3.251(s), 3.243(s), 2.105(s), 2.0
69(s)，2.12-2.04(m), 1.94-1.74(m), 1.74-1.58(m),
1.54-1.349(m), 1.318(d),1.307(d), 0.962(t), 0.957
(t)。

【００４５】実施例 14 １−〔(４−エチルシクロヘキシルオキシ）カルボニル
オキシ）エチル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−
10−（1′−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−ア
ザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−
カルボキシレート N,N−ジメチルホルムアミド(５ml）中の中間体Ａ(0.3
ｇ）の溶液に窒素下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ブロミド(0.3ｇ）と中間体４（0.47ｇ）を加え、22℃で
16時間撹拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテル(1
5ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×20ml)、食
塩水（２×20ml）で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させ
た。油状残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル ７／３を使用するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーにかけ、標題の化合物を白色泡沫状物（0.169ｇ)
（t.l.c. シクロヘキサン／酢酸エチル １／１，R_f＝0.
41）として得た。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3640(OH), 1761(C=O), 1634(C
=C)。1H-NMR(300MHZ,CDCl₃) 6.88(m), 4.92(m), 4.91
(m), 4.95-4.85(m), 4.54(m) 4.28-4.18(m), 4.18(dd),
3.30-3.20(m), 3.24(s), 3.23(s), 2.05(m), 2.00-1.7
5(m), 1.70-1.50(m), 1.60(m), 1.50-1.09(m),1.31(d),
1.29(d), 1.25-1.15(m), 0.86(m)(ppm)。

【００４６】実施例 15 （シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）メチル(4S,
8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−(1′−ヒドロキ
シエチル)−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.0
^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート N,N′−ジメチルホルムアミド(6.5ml）中の中間体Ａ
（0.22ｇ）の溶液に３Ａモレキュラーシーブの存在下、
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（0.222ｇ)と
中間体６(0.191ｇ）を加えた。得られた混合物を22℃で
５時間撹拌し、ジエチルエーテル(50ml）で希釈し、水
(30ml)、飽和アンモニウムクロリド(２×30ml）、５％
酸性炭酸ナトリウム水溶液（30ml）、食塩水（２×30m
l）水（30ml）で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空下除去
し、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル 100／０〜65
／35を使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、標題の化合物を白色の泡沫状物（0.1ｇ，
t.l.c.シクロヘキサン／酢酸エチル １／１，R_f＝０）
として得た。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3614(OH), 1722(C=O, β−ラ
クタム), 1717(C=O, エステル), 1640(C=C)。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 5.90(dd), 4.93(t), 4.67(m), 4.30-4.20
(m), 4.20(dd), 3.35-3.25(m), 3.25(s), 2.08(m),2.00
-1.80(m), 1.80-1.30(m), 1.32(d)ppm。

【００４７】実施例 16 １−〔(1,1−ジメチルエチル)カルボニルオキシ〕２−
メチルプロピル(4S,8S,9R,10S,12R)−４−メトキシ−10
−（1′−ヒドロキシエチル）−11−オキソ−１−アザ
トリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カ
ルボキシレート N,N′−ジメチルホルムアミド(５ml）中の中間体Ａ(0.3
ｇ）の溶液に窒素下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ブロミド(0.3ｇ）と中間体５(0.389ｇ）を加え、撹拌を
22℃で16時間続けた。反応混合物をジエチルエーテル
（15ml）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×30m
l）、食塩水（２×30ml）で洗浄し、乾燥し、真空中で
蒸発させた。油状残留物を溶離剤としてシクロヘキサン
／酢酸エチル７／３を使用するシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色の油状物
(0.057ｇ)(t.l.c. シクロヘキサン／酢酸エチル １／
１，R_f＝0.45）として得た。 IR(CDCl₃) ν_max (cm^-1) 3611(NH), 1774(C=O, β−ラ
クタム), 1747(C=O, エステル), 1632(C=C)。1H-NMR(30
0MHZ, CDCl₃) 6.76(d), 6.72(d), 4.95(t), 4.92(t),4.
30-4.16(m), 3.23-3.19(m), 3.24(s), 3.23(s), 2.10
(m), 2.06(m), 1.94-1.80(m), 1.75-1.60(m), 1.50-1.2
0(m), 1.32(d), 1.31(d), 1.22(s), 1.19(s), 1.06-0.9
8(d)ppm。

【００４８】実施例 17 １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
(4S,8S,9R,10S,12R)−４−メトキシ−10−(1′−ヒドロ
キシエチル）−11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.
0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート ジメチルホルムアミド（８ml）中のナトリウム(4S,8S,9
R,12R)−４−メトキシ−10−(１−ヒドロキシエチル)−
11−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデ
カ−２−エン−２−カルボキシレート(194mg）の溶液に
トリエチルベンジルアンモニウムクロリド(146mg）と
（１−クロロエチル）−シクロヘキシルカーボネート
(0.142ml）を室温で加えた。得られた混合物を60℃で97
分撹拌し、ジエチルエーテル(30ml）で希釈し、冷水(60
ml）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（30ml）で再
抽出し、合した有機層を食塩水（30ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下、濃縮し、得
られた白色泡沫物(288mg）をジエチルエーテル／石油か
ら結晶化し、標題の化合物(220mg）を白色の固体として
得た。

【００４９】調 剤 例 錠剤 例Ａ mg／錠 実施例１の化合物 320 ラクトース 150 エチルセルロース 20 ナトリウムラウリルサルフェート 7 マグネシウムステアレート 3 錠 剤 芯 500 活性成分とラクトースを一緒に配合し、次いで造粒流体
として水を用いて粒状化した。乾燥した顆粒をエチルセ
ルロース、ナトリウムラウリルサルフェートおよびマグ
ネシウムステアレートと配合し、錠剤芯は適切なパンチ
を用いて打ち抜かれた。次いで錠剤は慣用的な方法とコ
ーティング手段でコーティングされうる。

【００５０】例Ｂ mg／錠 実施例１の化合物 320 圧縮砂糖 170 ナトリウムラウリルサルフェート 7 マグネシウムステアレート 3 錠 剤 芯 500 活性成分と賦形剤を一緒に配合し、次いで適切なパンチ
を用いて圧縮した。もし所望ならばこのように成形され
た錠剤は慣用的な方法でコーティングされうる。

【００５１】顆粒 例Ｃ mg／単位用量 実施例１の化合物 320 殿 粉 100 セルロース 40 ポリメタクリレート 30 ナトリウムラウリルサルフェート 7 マグネシウムステアレート 3 フレーバーリング剤 適量例Ｄ mg／単位用量 実施例１の化合物 320 エチルセルロース 140 ポリメタクリレート 30 ナトリウムラウリルサルフェート 7 マグネシウムステアレート 3 フレーバーリング剤 適量例Ｅ mg／単位用量 実施例１の化合物 320 圧縮砂糖 140 ポリメタクリレート 30 ナトリウムラウリルサルフェート 7 マグネシウムステアレート 3 フレーバーリング剤 適量

【００５２】エタノール中の活性成分溶液を主な賦形剤
と共に入れた適切な流動床造粒機中で噴霧させる。この
ように形成された粒体を乾燥し、篩にかける。必要なら
ば好適な腸溶性コーティングで被覆し乾燥させる。乾燥
された粒体を任意のフレーバーリング剤を含む残りの賦
形剤と共に配合し、例えば腸溶性のコーティングで被覆
する。このように得られた顆粒を一回の用量投与のため
にカプセルまたはカプセル様剤中に充填するかまたは複
数回用量の経口による液体投与のためのボトルに充填す
る。

【００５３】活性データ マウスを使用しての慣用法で行われた防御テストにおい
て経口的に投与された本発明の化合物は病原性細菌に対
し、次の表で示したように極めて高い活性を示した。こ
こでこれらの化合物をよく知られた経口的に投与しうる
広域抗菌スペクトルを有する抗生物質セフロキシムアキ
セチルと比較している。

【表１】

【００５４】また本発明の化合物は治療的に使用する投
与量レベルでは本質的に無毒である。例えば、実施例１
の化合物を経口的にマウスにkg当たり1000mgまでの用量
で投与する場合でも悪影響は認められなかった。

フロントページの続き (72)発明者 ロツシ，テイーノ イタリア国ヴエローナ．ヴイア ア・フ レミング２．グラクソ・ソシエタ・ペ ル・アツイオーニ (72)発明者 ガヴイラーギ，ジヨヴアンニ イタリア国ヴエローナ．ヴイア ア・フ レミング２．グラクソ・ソシエタ・ペ ル・アツイオーニ (72)発明者 ウルシーニ，アントネツラ イタリア国ヴエローナ．ヴイア ア・フ レミング２．グラクソ・ソシエタ・ペ ル・アツイオーニ (72)発明者 ターツイーア，ジヨルジヨ イタリア国ヴエローナ．ヴイア ア・フ レミング２．グラクソ・ソシエタ・ペ ル・アツイオーニ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/407 C07D 487/04 133 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式(Ｉｂ) 【化１】 〔式中、Ｒ₁は式 【化２】 （上記式中、Ｒ₄は水素またはメチル基であり、ｐは１
   であり、Ｒ₅はＣ_1-4アルキルまたはシクロヘキシル基で
   ある）を有する基であり、そしてＲ₂はメトキシ基であ
   る〕の化合物および１つ以上の生理学的に許容しうる担
   体または賦形剤を包含する、ヒトまたは動物の生体にお
   ける全身的細菌感染症の治療又は予防のための医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 前記式(Ｉｂ)において、Ｒ₄がメチル基
   であり、そしてＲ₅がエチル、イソプロピル、第三ブチ
   ルまたはシクロヘキシル基である化合物を包含する請求
   項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 １−（イソプロピルオキシカルボニルオ
   キシ）エチル（4S,8S,9R,10S,12R)−４−メトキシ−１
   ０−(１−ヒドロキシエチル)−１１−オキソ−１−アザ
   トリシクロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カ
   ルボキシレート、 １−（エトキシカルボニルオキシ）エチル（4S,8S,9R,1
   0S,12R)−４−メトキシ−１０−(１−ヒドロキシエチ
   ル)−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔7.2.0.
   0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート、ま
   たは１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
   チル（4S,8S,9R,10S,12R）−４−メトキシ−10−（１−
   ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシク
   ロ〔7.2.0.0^3.8〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシ
   レートを包含する請求項１記載の医薬組成物。