BR112019023322B1 - Uso do sanfetrinem, sanfetrinem sódico ou sanfetrinem cilexetila para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose e combinação de sanfetrinem - Google Patents

Uso do sanfetrinem, sanfetrinem sódico ou sanfetrinem cilexetila para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose e combinação de sanfetrinem Download PDF

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Abstract

A presente invenção refere-se à Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou doença resultante de uma infecção micobacteriana, tal como tuberculose.

Description

[001]O trabalho que levou a esta invenção recebeu financiamento do People Programme (Marie Curie Actions) do Seventh Framework Programme da União Europeia (FP7/2007-2013) sob o acordo de financiamento REA no 291.799.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002]A presente invenção refere-se ao sanfetrinem, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, e ao seu uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou uma doença resultante de uma infecção micobacteriana. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de sanfetrinem, ou de um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, no tratamento de tuberculose. Em particular, a presente invenção refere-se ao pró-fármaco, sanfetrinem cilexetila, e ao seu uso no tratamento de tuberculose.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003]Cerca de dez milhões de pessoas são infectadas por tuberculose (TB) anualmente, causando 1,5 milhões de mortes a cada ano, de acordo com um relatório publicado pela Organização Mundial da Saúde em 2014. Apesar dos tratamentos disponíveis para tuberculose, a carga global da doença permanece um problema importante devido à Mycobacterium tuberculosis, o agente bacteriano causador de TB, estar se tornando resistente a muitos dos tratamentos.
[004]Embora TB seja causada por infecção bacteriana, o uso da classe mais proeminente de antibióticos, os e-lactâmicos, tem isso ignorado em grande medida. Apesar do fato de que a dúzia de fármacos e-lactâmicos aprovados constitui dois terços estimados do mercado mundial de antibióticos, a sua avaliação contra TB foi limitada pelas falhas iniciais em estudos clínicos e pressupostos de que a parede celular lipofílica das micobactérias era impermeável a tais moléculas altamente polares.
[005]Sanfetrinem cilexetila é um antibiótico experimental da década de noventa, vinculado a infecções causadas por uma variedade de espécies bacterianas, mas sem incluir micobactérias.
[006]Devido à emergência sempre crescente de cepas resistentes a múltiplos fármacos de Mycobacterium tuberculosis e a alta incidência contínua da TB, existe uma necessidade urgente de mais compostos farmacêuticos para o tratamento de TB.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007]Em um primeiro aspecto da presente invenção, provê-se: tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana.
[008]Em um segundo aspecto da presente invenção, provê-se: tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana.
[009]Em um terceiro aspecto da presente invenção, provê-se: tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de tuberculose.
[0010]Em um quarto aspecto da presente invenção, provê-se um método para o tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de:tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0011]Em um quinto aspecto da presente invenção, provê-se um método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de:tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0012]Em um sexto aspecto da presente invenção, provê-se um método para o tratamento de tuberculose em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de: tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0013]Em um sétimo aspecto da presente invenção, provê-se o uso de:, tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, na produção de um medicamento para uso no tratamento de tuberculose, uma infecção micobacteriana ou de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana.
[0014]Em um oitavo aspecto da presente invenção, provê-se uma composição farmacêutica que compreende (a):tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de tuberculose, uma infecção micobacteriana ou de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana.
[0015]Em um nono aspecto da presente invenção, provê-se uma combinação de (a):
[0016], tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo; e (b) mais outro agente antituberculose, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana ou de tuberculose.
[0017]Em um décimo aspecto da presente invenção, provê-se uma combinação de (a):tendo o nome ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo; e (b) um inibidor de β-lactamase.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0018]A Figura 1 ilustra os resultados de um modelo de camundongo usado para avaliar a agente antituberculosa in vivo de sanfetrinem e sanfetrinem cilexetila.
[0019]A Figura 2 é um gráfico da distribuição da concentração inibitória mínima (MIC) de sanfetrinem (sal de sódio) contra um painel de cepas de laboratório e isolados clínicos.
[0020]A Figura 3 mostra curvas de dose-resposta de sanfetrinem, % de crescimento versus concentração, isoladamente e em combinação com amoxicilina e com amoxicilina mais clavulanato (os valores da concentração de amoxicilina estão em μg/mL).
[0021]A Figura 4 mostra curvas de dose-resposta de amoxicilina, % de crescimento versus concentração, isoladamente e em combinação com clavulanato.
[0022]A Figura 5 mostra curvas de dose-resposta para sanfetrinem isoladamente e em combinação com delamanida.
[0023]A Figura 6 mostra curvas de dose-resposta para sanfetrinem isoladamente e em combinação com rifampicina.
[0024]A Figura 7 mostra curvas de dose-resposta para sanfetrinem isoladamente e em combinação com etambutol.
[0025]A Figura 8 mostra curvas de dose-resposta para sanfetrinem isoladamente e em combinação com amoxicilina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026]A presente invenção refere-se a um composto que tem a estrutura seguinte (a seguir também designado como composto A):ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana. Uma infecção micobacteriana é aquela causada por infecção com Mycobacterium.
[0027]O nome do composto A é acido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)- 5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico.
[0028]A micobactéria pode ser um membro dos grupos seguintes de Mycobacterium: complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC), complexo Mycobacterium avium (MAC), clado Mycobacterium gordonae, clado Mycobacterium kansasii, clado Mycobacterium chelonae, clado Mycobacterium fortuitum, clado Mycobacterium parafortuitum ou clado Mycobacterium vaccae. A micobactéria pode também ser Mycobacterium ulcerans ou Mycobacterium leprae.
[0029]Os membros do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC) incluem Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti e Mycobacterium pinnipedii. Essas micobactérias são agentes causadores da tuberculose humana e animal. Mycobacterium tuberculosis é a principal causa de tuberculose humana.
[0030]Em uma modalidade, a infecção é aquela causada por uma micobactéria que é membro do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTC).
[0031]Em uma modalidade, a infecção é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis. Em outras palavras, a infecção micobacteriana é uma infecção causada por Mycobacterium tuberculosis.
[0032]Os membros do complexo Mycobacterium avium (MAC) incluem Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculose, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense e Mycobacterium indicus pranii.
[0033]Os membros do clado Mycobacterium gordonae incluem Mycobacterium asiaticum e Mycobacterium gordonae.
[0034]Os membros do clado Mycobacterium kansasii incluem Mycobacterium gastri e Mycobacterium kansasii.
[0035]Os membros do clado Mycobacterium chelonae incluem Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii e Mycobacterium chelonae.
[0036]Os membros do clado Mycobacterium fortuitum incluem Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subespécie acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense e Mycobacterium septicum.
[0037]Os membros do clado Mycobacterium parafortuitum incluem Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum e Mycobacterium parafortuitum.
[0038]Portanto, a infecção micobacteriana pode ser uma infecção causada por uma micobactéria selecionada a partir das seguintes: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculose, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium chelonae, include Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans e Mycobacterium leprae.
[0039]As doenças causadas por infecção com uma micobactéria incluem, entre outras, tuberculose (p. ex., por Mycobacterium tuberculosis), hanseníase (p. ex., por Mycobacterium leprae), doença de Johne (p. ex., por Mycobacterium avium subespécie paratuberculose), úlcera de Buruli ou de Bairnsdale (p. ex., por Mycobacterium ulceran), doença de Crohn (p. ex., por Mycobacterium avium subespécie paratuberculose), fibrose cística (p. ex., por micobactérias não tuberculosis tais como do complexo Mycobacterium avium-intracellulare e Mycobacterium abscessus), doença pulmonar ou infecção pulmonar, pneumonia, infecções na bursa, sinoviais, bainhas de tendões, abscesso localizado, linfadenite, na pele e em tecidos moles, síndrome de Lady Windermere (p. ex., pelo complexo Mycobacterium avium (MAC)), doença pulmonar por MAC, complexo Mycobacterium avium disseminado (DMAC), complexo Mycobacterium avium intracellulare disseminado (DMAIC), pulmão da banheira quente (hot-tub lung) (p. ex., pelo complexo Mycobacterium avium), mastite por MAC, piomiosite por MAC ou doença granulomatosa.
[0040]Em uma modalidade, a doença resultante de uma infecção micobacteriana é tuberculose, de tal modo que a presente invenção se refere ao composto A, ou a um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de tuberculose.
[0041]A invenção também se refere ao composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana. Em uma modalidade em particular, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
[0042]Mais especificamente, a invenção refere-se ao composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, para uso no tratamento de tuberculose. Em uma modalidade, o tratamento de tuberculose pode ser dirigido ao tratamento de tuberculose resistente a múltiplos fármacos, tuberculose extensivamente resistente aos fármacos ou sensível aos fármacos.
[0043]Em uma modalidade, o tratamento de tuberculose é dirigido à tuberculose resistente a múltiplos fármacos ou extensivamente resistente aos fármacos.
[0044]Além disso, o tratamento pode ser dirigido à tuberculose pulmonar e/ou extrapulmonar. O tratamento pode também ser dirigido ao tratamento de TB latente.
[0045]O composto A é também conhecido como sanfetrinem ou GV104326. Um sal de sódio de sanfetrinem seria conhecido como sanfetrinem sódico. Um sal de potássio de sanfetrinem seria conhecido como sanfetrinem potássico e assim por diante.
[0046]Mais particularmente, a invenção refere-se a um pró-fármaco éster do composto A para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana ou doença resultante de uma infecção micobacteriana, em que o pró-fármaco possui a estrutura seguinte:
[0047]Esse pró-fármaco éster possui o nome 1-(( R )-1-hidroxietil)-5-metoxi-2- oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de(1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila. Esse pró-fármaco é também conhecido como sanfetrinem cilexetila ou GV118819X.
[0048]Assim, a invenção também ser refere ao 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi- 2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila, ou seja,para uso no tratamento de tuberculose.
[0049]Será reconhecido que o pró-fármaco éster 1-((R)-1-hidroxietil)-5- metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila (representado acima) é uma mistura de diastereoisômeros, também conhecidos como epímeros. Os diastereoisômeros podem estar presentes na mistura em quantidades iguais (uma mistura 1:1) ou em quantidades desiguais. Alternativamente, o composto pode estar presente como um diastereoisômero. Cada diastereoisômero é representado abaixo.
[0050]Tais diastereoisômeros únicos podem ser obtidos por separação de uma mistura de diastereoisômeros.
[0051]O pró-fármaco descrito acima pode ser vantajosamente utilizado no tratamento de tuberculose porque pode ser administrado aos pacientes por via oral.
[0052]Um pró-fármaco alternativo é 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-(S)- 1-((etoxicarbonil)oxi)etila, tendo a estrutura seguinte:
[0053]Esse pró-fármaco pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em, por exemplo, WO 94/21637 ou por métodos semelhantes.
[0054]Todas as estruturas químicas foram nomeadas utilizando ChemBioDraw Ultra versão 12.0 (por conversão da estrutura em nome).
[0055]Deverá ser entendido que referências no presente ao composto A ou um sal do mesmo inclui o composto A em ácido livre, ou como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Assim, em uma modalidade, a invenção é direcionada ao composto A. Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um sal farmaceuticamente aceitável do composto A. Em outra modalidade, a invenção é direcionada a um pró-fármaco éster do composto A.
[0056]O termo “pró-fármaco éster” refere-se ao composto A, em que um éster foi formado em/utilizando a porção de ácido carboxílico livre que está presente. Em outras palavras, “pró-fármaco éster” significa um éster que foi formado utilizando o ácido livre disponível na estrutura abaixo.
[0057]Um exemplo de tal pró-fármaco éster é um composto tendo a estrutura seguinte:
[0058]O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles compostos (incluindo sais), materiais, composições e formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação risco/benefício razoável.
[0059]Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, aqueles descritos em Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, ou aqueles listados em P H Stahl e C G Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, segunda edição, Stahl/Wermuth: Wiley-VCH/VHCA, 2011 (vide http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html).
[0060]Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir os sais de adição de bases.
[0061]Tais sais de adição de bases podem ser formados pela reação do ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b- octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico com a base apropriada, opcionalmente em um solvente adequado, tal como um solvente orgânico, para fornecer o sal que pode ser isolado por uma variedade de métodos, incluindo cristalização e filtração.
[0062]Os sais representativos farmaceuticamente aceitáveis da adição de bases incluem, entre outros, de alumínio, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (TRIS, trometamina), arginina, benetamina (N-benzilfenetilamina), benzatina (N,N’- dibenziletilenodiamina), bis-(2-hidroxietil)amina, bismuto, cálcio, cloroprocaína, colina, clemizol (1-p-clorobenzil-2-pirrolildina-1’-ilmetilbenzimidazol), ciclo-hexilamina, dibenziletilenodiamina, dietilamina, dietiltriamina, dimetilamina, dimetiletanolamina, dopamina, etanolamina, etilenodiamina, L-histidina, ferro, isoquinolina, lepidina, lítio, lisina, magnésio, meglumina (N-metilglucamina), piperazina, piperidina, potássio, procaína, quinina, quinolina, sódio, estrôncio, t-butilamina e zinco.
[0063]Os sais farmaceuticamente aceitáveis em particular de acordo com a presente invenção são o sal de sódio e o sal de potássio do composto A, de modo que o composto a ser administrado a um paciente para tratamento é (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxilato de potássio ou (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de sódio, representados como segue:respectivamente.
[0064]Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável do composto A é o sal de sódio.
[0065]Será apreciado que o composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou seu pró-fármaco, 1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila poderiam estar em qualquer forma solvatada (p. ex., hidratada) e/ou polimórficas dos mesmos.
[0066]O composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2- oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou seu pró-fármaco, 1-((R)-1-hidroxietil)-5- metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos em EP0416953 e WO 94/21637 ou por métodos semelhantes.
[0067]Especificamente, o ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5- metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou seu sal pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos nos Exemplos 4 e 5 de WO 94/21637.
[0068]Especificamente, o pró-fármaco, 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1- (((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 de WO 92/03437. Outros pró-fármacos ésteres podem ser preparados de acordo com métodos semelhantes e métodos conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0069]Em um aspecto adicional da invenção, provê-se um método para o tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5- metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0070]A infecção micobacteriana pode ser causada por uma das micobactérias selecionadas a partir da lista descrita acima, tal como Mycobacterium tuberculosis.
[0071]Em uma modalidade, a doença a ser tratada é tuberculose. Portanto, em uma modalidade, a invenção também se refere a um método de tratamento de tuberculose em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0072]Em um aspecto adicional, provê-se um método para o tratamento de uma infecção micobacteriana em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b- octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0073]A infecção micobacteriana pode ser causada por uma das micobactérias selecionadas a partir da lista descrita acima. Em uma modalidade, a infecção micobacteriana é uma infecção por Mycobacterium tuberculosis, de tal modo que a invenção refere-se a um método de tratamento de uma infecção por Mycobacterium tuberculosis.
[0074]Em um aspecto adicional, provê-se um método para o tratamento de tuberculose em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo.
[0075]Em uma modalidade, provê-se um método para o tratamento de tuberculose em um paciente que necessita o mesmo, o qual compreende administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco éster do composto A. Especificamente, o pró-fármaco éster é 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2- oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de(1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila tendo a estrutura representada acima.
[0076]Em outra modalidade, provê-se um método para o tratamento de tuberculose em um paciente que necessita o mesmo, compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável do composto A. Especificamente, o sal farmaceuticamente aceitável é o sal de sódio, de tal modo que o agente administrado a um paciente é (1S,5S,8aS,8bR)- 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxilato de sódio.
[0077]Em uma modalidade, o paciente que necessita o mesmo é um paciente humano. O termo paciente visa referir-se a uma pessoa que sofre de ou apresenta uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana ou tuberculose.
[0078]Provê-se ainda o uso do composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento de uma doença resultante de uma infecção micobacteriana, ou no tratamento de uma infecção micobacteriana. Especificamente, a invenção refere-se ao uso do composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo na produção de um medicamento para uso no tratamento de tuberculose.
[0079]Especificamente, provê-se também o uso de (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)- 1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxilato de sódio ou de 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b- octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo- hexiloxi)carbonil)oxi)etila na produção de um medicamento para uso no tratamento de tuberculose.
[0080]Neste relatório descritivo, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, em comparação a um indivíduo correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção ou melhora de uma doença, transtorno ou efeito colateral, ou em diminuição na taxa de progressão de uma doença ou transtorno.
[0081]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” adequada dependerá de diversos fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do indivíduo, a condição precisa com necessidade de tratamento e sua gravidade, a natureza da formulação e a vida de administração, e será, em última instância, ao critério do médico atendente.
[0082]Os técnicos no assunto reconhecerão que as referências no presente a tratamento dizem respeito ao tratamento de condições estabelecidas, incluindo, p. ex., uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana e/ou tuberculose. No entanto, o ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi- 2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos ésteres do mesmo podem, dependendo das condições, serem úteis também na prevenção de uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana e/ou de tuberculose. Assim, em uma modalidade, provê-se o tratamento ou a prevenção de uma doença. Em outra modalidade, provê-se o tratamento de uma doença. Em uma modalidade adicional, provê-se a prevenção de uma doença.
[0083]Embora seja possível que, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana ou de tuberculose, o ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo- 1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos ésteres do mesmo possam ser administrados isoladamente, é comum apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0084]Portanto, em uma modalidade, provê-se também uma composição farmacêutica que compreende (a) (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2- oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de sódio ou o pró- fármaco, 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1- a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila, e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana ou de tuberculose.
[0085]As composições farmacêuticas podem ser administradas por qualquer via adequada, por exemplo, pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), de inalação, intranasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica) ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica).
[0086]Em uma modalidade, a composição farmacêutica é administrada por via oral. Quando a composição farmacêutica é para administração oral, o pró-fármaco éster 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1- a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila é usado, em particular, como o ingrediente farmacêutico ativo.
[0087]Em uma modalidade, a composição farmacêutica é administrada por via intravenosa. Quando a composição farmacêutica é para administração intravenosa, o sal de sódio ou o sal de potássio do composto A é usado, em particular, como o ingrediente farmacêutico ativo.
[0088]Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os tipos seguintes de excipientes: veículos, diluentes, materiais de preenchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes hidratantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsificantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes mascaradores de sabor, agentes corantes, agentes anti-aglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes promotores de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensoativos e agentes de tamponamento.
[0089]Os métodos adequados para formar o ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo incluem aqueles familiares aos técnicos no assunto, os quais são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, 2006.
[0090]As composições farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. As composições preferidas de dose unitária são aquelas contendo uma dose diária ou subdose, ou uma fração adequada da mesma, de um ingrediente ativo. Tais doses unitárias, portanto, podem ser administradas mais de uma vez ao dia. As composições preferidas de dose unitária são aquelas contendo uma dose diária ou subdose (para administração mais de uma vez ao dia), conforme recitado acima, ou uma fração adequada da mesma, de um ingrediente ativo.
[0091]Para administração do ingrediente ativo, p. ex., o pró-fármaco éster, 1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo-hexiloxi)carbonil)oxi)etila, a dose pode ser de 100 mg a 2000 mg ou de 100 mg a 1000 mg. Por exemplo, a dose pode ser de 250 mg a 500 mg. Especificamente, a dose oral pode ser de 250 mg a 1000 mg, administrados duas vezes ao dia, fornecendo, assim, uma dose diária total de 500 mg a 2000 mg. A dose oral pode ser administrada uma vez diariamente. A quantidade total administrada de ingrediente ativo ao dia pode ser 500, 1000 ou 2000 mg.
[0092]Para administração intravenosa, p. ex., do ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a dose pode ser de até 1 g, três vezes ao dia, fornecendo uma dose diária total de 3 g. Alternativamente, a dose diária total pode ser 1,5 g ou 2 g ao dia.
[0093]O composto pode ser fornecido em uma dose única ao dia ou em um número (tal como duas, três, quatro, cinco ou seis) de subdoses ao dia, de tal modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1- ((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo per se.
[0094]Um exemplo de formulação em comprimido oral que pode ser utilizada é descrita em EP502465, a qual é como segue.
[0095]O ingrediente ativo e a lactose podem ser misturados e, então, granulados utilizando água como o líquido de granulação. Os grânulos secos podem ser misturados, a seguir, com etilcelulose, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, e o núcleo do comprimido formado utilizando punção adequada. O comprimido pode ser então revestido (p. ex., com um revestimento entérico) utilizando técnicas e revestimentos convencionais.
[0096]Para uso na invenção, o composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo pode ser empregado isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Especificamente, o composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1- hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4- carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo pode ser empregado em combinação com outros agentes antituberculose e/ou antivirais, incluindo agentes antirretrovirais.
[0097]Por exemplo, uma combinação de (a) composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, e (b) um agente antituberculose adicional é também revelada no presente.
[0098]Portanto, a presente invenção também inclui uma combinação de (a) composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, e (b) um agente antituberculose adicional, para uso no tratamento de uma infecção micobacteriana, uma doença resultante de uma infecção micobacteriana ou de tuberculose. Em uma modalidade, a combinação é para uso no tratamento de tuberculose.
[0099]Em uma modalidade, a combinação pode compreender dois, três, quatro, cinco, seis ou sete agentes antituberculose adicionais. Por exemplo, no tratamento de tuberculose resistente a múltiplos fármacos, é comum que combinações de quatro ou mais agentes sejam administradas aos pacientes. Por exemplo, no tratamento de tuberculose sensível aos fármacos, é comum que combinações de três ou quatro agentes sejam administradas aos pacientes.
[00100]O agente antituberculose adicional pode ser um agente em desenvolvimento, aprovado ou recomendado para o tratamento de tuberculose.
[00101]Em uma modalidade, o agente antituberculose pode ser selecionado dentre isoniazida, rifampina, pirazinamida, etambutol, moxifloxacino, rifapentina, clofazimina, etionamida, protionamida, isoxil, tiacetazona, rifabutina, uma diarilquinolina como bedaquilina (TMC207) ou TBAJ-587, nitroimidazo-oxazina PA- 824 (pretomanida), delamanida (OPC-67683), uma oxazolidinona como linezolida, tedizolida, radezolida, sutezolida (PNU-100480), posizolida (AZD-5847) ou TBI-223, análogo de EMB SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (também conhecido como GSK070), GSK2556286, GSK3211830, uma benzotiazinona como BTZ043 ou PBTZ169, um azaindol como TBA-7371, uma dinitrobenzamida ou um beta-lactâmico como meropenem, faropenem, ertapenem, tebipenem ou combinações de beta- lactâmicos como AUGMENTIN (amoxicilina-clavulanato).
[00102]Em uma modalidade, o agente antituberculose pode ser AUGMENTIN, ou seja, amoxicilina-clavulanato. Portanto, a combinação do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo e AUGMENTIN é também revelada no presente.
[00103]Em outra modalidade, o agente antituberculose pode ser selecionado dentre delamanida, rifampicina e etambutol. Portanto, a combinação do Composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo e pelo menos um dentre delamanida, rifampicina e etambutol é também revelada no presente.
[00104]Uma combinação para uso de acordo com a presente invenção pode compreender ainda um agente antiviral, incluindo um agente antiretroviral.
[00105]Tais agentes antirretrovirais podem ser selecionados dentre zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, entricitabina, alovudina, andoxovir, elvucitabina, nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, immunocal, oltipraz, capravirina, lersivirina, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, etravirina, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, darunavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir, enfuvirtida, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS- 806, BMS-663068 e BMS-626529, 5-Helix, raltegravir, elvitegravir, GSK1349572, GSK1265744, vicriviroque (Sch-C), Sch-D, TAK779, maraviroque, TAK449, didanosina, tenofovir, lopinavir ou darunavir.
[00106]Uma combinação pode ser convenientemente apresentada para uso na forma de uma composição ou formulação farmacêutica. Portanto, prevê-se também no presente uma composição farmacêutica que compreende (a) composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, conforme aqui descrito, junto com (b) outro fármaco antituberculose adicional e (c) opcionalmente, um agente antiviral incluindo agentes antirretrovirais e (d) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[00107]O composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2- oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo e o(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) adicional(is) (tais como o agente antituberculose e agentes antivirais) podem ser administrados juntos ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer de modo separado ou sequencial em qualquer ordem (pela mesma ou por vias diferentes de administração).
[00108]Em uma modalidade, o composto A ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo é coadministrado com um agente antituberculose adicional. Pelo termo “coadministrado”, entende-se administração simultânea ou qualquer forma de administração separada do composto A, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo, e de um agente antituberculose adicional conhecido como útil no tratamento de uma infecção micobacteriana, doença resultante de uma infecção micobacteriana ou de tuberculose, especialmente de tuberculose.
[00109]As quantidades de ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5- metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo e do(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) adicional(is) e os relativos momentos de administração serão selecionados visando alcançar o efeito terapêutico combinado desejado.
[00110]O composto ácido (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2- oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b-octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco éster do mesmo pode ser administrado em combinação com um inibidor de β-lactamase.
[00111]Portanto, a invenção também se refere a uma combinação do pró- fármaco éster de sanfetrinem, 1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b- octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((ciclo- hexiloxi)carbonil)oxi)etila, e um inibidor de β-lactamase.
[00112]A invenção refere-se ainda a uma combinação do sal de sódio de sanfetrinem, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-hidroxietil)-5-metoxi-2-oxo-1,2,5,6,7,8,8a,8b- octahidroazeto[2,1-a]isoindol-4-carboxilato de sódio, e um inibidor de β-lactamase.
[00113]Em uma modalidade, o inibidor de β-lactamase é selecionado dentre ácido clavulânico ou um sal solúvel em água do mesmo (tal como clavulanato de potássio), tazobactam, avibactam e sulbactam.
[00114]Em uma modalidade, o inibidor de β-lactamase é ácido clavulânico ou um sal solúvel em água do mesmo, como clavulanato de potássio.
[00115]Em uma modalidade, o inibidor de β-lactamase pode ser fornecido em uma combinação de amoxicilina e de potássio conhecida como co-amoxiclav (também conhecida como, por exemplo, AUGMENTIN). O co-amoxiclav pode ser administrado em comprimidos de 375 mg ou 625 mg, em que clavulanato de potássio está presente em uma quantidade equivalente a 125 mg de ácido clavulânico. Adicionalmente, o co- amoxiclav pode ser administrado em comprimidos de 1000 mg, em que clavulanato de potássio está presente em uma quantidade equivalente a 125 mg de ácido clavulânico. Alternativamente, o co-amoxiclav pode ser administrado em uma quantidade total ao dia de 4000 mg de amoxicilina, em que clavulanato de potássio está presente em uma quantidade equivalente a 250 mg, ou seja, a administração de comprimidos de 1000 mg, em que o clavulanato de potássio está presente em uma quantidade 62,5 mg, sendo que dois comprimidos são administrados duas vezes ao dia.
[00116]A invenção será descrita agora com referência aos exemplos seguintes.
EXEMPLOS
[00117]O sal de sódio de sanfetrinem foi testado nos ensaios de viabilidade extracelular e intracelular a seguir. Alguns outros fármacos e-lactâmicos foram também testados no mesmo ensaio - meropenem, tebipenem, ertapenem e faropenem.
[00118]Sanfetrinem foi preparado de acordo com um dos métodos descritos em EP0416953 e WO 94/21637 (vide, por exemplo, Exemplos 4 e 5). Nos ensaios descritos abaixo, usou-se o sal de sódio de sanfetrinem.
[00119] Faropenem sódico foi adquirido da AOKChem - CN (Ref. A6030).
[00120]Meropenem foi adquirido da Combi Blocks, USA (Ref. ST-9229).
[00121]Tebipenem foi adquirido da Chemexpress (Shanghai Haoyuan) Co., Ltd. (Ref. HY-A0076).
[00122]Ertapenem foi adquirido da Amatek (Ref. DM-0004).
[00123]Clavulanato de potássio foi usado como a fonte de ácido clavulânico, referido como “clav” nas Tabelas abaixo.
[00124]Lista de abreviações DMSO: Dimetilsulfóxido ADC: Albumina/dextrose/catalase CFU: unidade formadora de colônias FBS: Soro fetal bovino Mtb: Mycobacterium tuberculosis RPMI: Roswell Park Memorial Institute PBS: Solução salina com tampão fosfato Determinação de MIC
[00125]A Concentração Inibitória Mínima (MIC) contra M. tuberculosis H37Rv foi medida para cada composto testado em placas de poliestireno de fundo plano e 96 cavidades para microtitulação em um volume final de 200 μL.
[00126]Dez diluições do fármaco em duas vezes do composto testado em DMSO puro, iniciando em 80 μM, foram realizadas da coluna 1 para 10. Moxifloxacino (MX) foi usado como composto controle de dose-resposta com diluições em duas vezes de MX iniciando em 1 μg/mL na coluna 11. Em G-12 e H-12, Rifampicina foi dispensada a 1 μg/mL como controle de não crescimento. De A12 a F12, DMSO foi dispensado como controle de crescimento.
[00127]Uma placa adicional com a mesma distribuição foi também preparada, porém com clavulanato de potássio 4 μg/mL (Fluka, Ref. 33454) adicionado a todas as placas a fim de testar o deslocamento da MIC na presença desse inibidor de β- lactamase.
[00128]O inóculo foi padronizado para aproximadamente 1x107 cfu/mL e diluído 1 em 200 no caldo Middlebrook 7H9 complementado com ADC (Difco). Esse inóculo (200 μL e 104 cfu/cavidade) foi adicionado à placa toda.
[00129]Todas as placas foram colocadas em uma caixa fechada para impedir a secagem das cavidades periféricas e incubadas a 37 °C sem agitação por seis dias.
[00130]Uma solução de Resazurina foi preparada dissolvendo um comprimido de Resazurina (Resazurin Tablets for Milk Testing; Ref. 330884Y' VWR International Ltd) em 30 mL de PBS estéril (solução salina com tampão fosfato). Dessa solução, 25 μL foram adicionados a cada cavidade.
[00131]A fluorescência foi medida (Spectramax M5 Molecular Devices, excitação: 530 nm; emissão: 590 nm; corte: 570 nm) depois de 48 horas para determinar o valor de MIC
[00132]Os valores de MIC extracelular de sanfetrinem, incluindo sanfetrinem cilexetila, e de outros e-lactâmicos representativos (meropenem, tebipenem, faropenem e ertapenem) são relatados na Tabela 1 abaixo. Tal como pode ser visto, os dados não processados são relatados junto com um valor médio de MIC. Uma diferença de duas vezes o valor de MIC é considerada dentro da margem de erro. Cada valor relatado, separado por um ponto e vírgula, é representativo de uma leitura separada de MIC.Tabela 1 Ensaio de viabilidade intracelular
[00133]A agente antituberculosa de compostos contra Mycobacterium tuberculosis em crescimento no interior de monócitos humanos THP-1 foi determinada utilizando M. tuberculosis H37Rv que continha o gene da enzima luciferase de vagalumes.
[00134]Monócitos THP-1 foram mantidos em suspensão com meio RPMI- 1640 contendo FBS 10%, piruvato 1 mM, L-glutamina 2 mM, e incubados a 37 °C com CO2 5%.
[00135]Os monócitos foram cultivados até subconfluência (5x105 células/mL) e infectados durante 4 horas em um Roller Bottle para cultura celular com multiplicidade de infecção (MOI) de 1 e microesferas assépticas de vidro dispersas na suspensão bacteriana em RPMI-Tween 80 0,05%. O excesso de bactérias foi removido por lavagem cinco vezes em meio RPMI (1500 rpm, 5 minutos).
[00136]As células infectadas foram dispensadas em placas brancas de 96 cavidades (50.000 células/cavidade) contendo diluições 1:2 seriadas dos compostos. A porcentagem de DMSO deve ser abaixo de 0,5%.
[00137]A luminescência foi medida depois de 5 dias, utilizando o kit Steady- Glo da Promega em um sistema Victor 1420.
[00138]Os resultados foram processados com o software Grafit. Os valores de MIC90 foram calculados a partir das curvas de dose-resposta por análise de regressão não linear.
[00139]Os valores de MIC50 intracelular de sanfetrinem, incluindo sanfetrinem cilexetila, e de outros e-lactâmicos representativos (meropenem, faropenem, tebipenem e ertapenem) são relatados na Tabela 2 abaixo. Os valores de MIC90 intracelular para os mesmos compostos são relatados na Tabela 3. Tal como pode ser visto, os dados não processados são relatados junto com o valor médio de MIC50 e um valor médio de MIC90. Uma diferença de duas vezes o valor de MIC é considerada dentro da margem de erro. Cada valor relatado, separado por um ponto e vírgula, é representativo de uma leitura separada de MIC. Tabela 2Tabela 3 Experimento in vivo
[00140]Para avaliar a agente antituberculosa in vivo de sanfetrinem, usou-se um desenho experimental descrito anteriormente em Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4997-9. No entanto, foi utilizada uma cepa com background diferente para o camundongo knockout para DHP-1: background 129sv em vez do background C57Bl/6 descrito no artigo.
[00141]Resumidamente, camundongos 129sv DHP-1 KO, fêmeas de 8-10 semanas de idade e livres de patógeno específico foram adquiridos e deixados aclimatarem-se por uma semana. Os camundongos foram infectados via intratraqueal com aproximadamente 10e5 CFU/camundongo (M. tuberculosis H37Rv). Os compostos sanfetrinem, sal de sódio (SNF), sanfetrinem cilexetila (SNFc), meropenem (MRP) e clavulanato (CLV) foram administrados duas vezes ao dia, do Dia 9 ao Dia 14 após a infecção. MRP e SFN foram administrados por via subcutânea. SFNc e CLV foram administrados por via oral. Os pulmões foram colhidos nos Dias 9 ou 15. Todos os lobos pulmonares foram removidos assepticamente, homogeneizados e congelados. Os homogenados foram descongelados e semeados em meio OADC 10%-7H11 + carvão ativado 0,4% por 18 dias a 37 °C.
[00142]O número de CFU pulmonar em camundongos não tratados foi 7,4 no Dia 9 e 9,0 logCFU no Dia 15. O número de CFU pulmonar para camundongos tratados com SFN subcutâneo (sc), SNFc oral (vo) SFNc e MRP-CLV foram 7,3; 7,6 e 7,3 respectivamente (vide Figura 1). Na Figura 1, cada ponto representa dados de um camundongo. Os números médios de CFU pulmonar são mostrados sobre os pontos de cada grupo.
[00143]SFN e SFNc foram igualmente eficazes em comparação a MRP-CLV nesse ensaio, com todos os três impedindo o crescimento bacteriano.
[00144]Ainda que nenhum efeito líquido de morte fosse observado, esse experimento fornece evidência de que tanto sanfetrinem como sanfetrinem cilexetila têm efeito in vivo.
[00145]Todos os estudos com animais eticamente revisados e realizados de acordo com a Diretiva Europeia 2010/63/EU e a Política da GSK sobre os Cuidados, Bem-Estar e Tratamento de Animais.
Conclusão
[00146]Conforme evidenciado pelas Tabelas 1-3, sanfetrinem possui atividade antimicobacteriana, especialmente contra Mycobacterium tuberculosis, em ensaios intracelular e extracelular. Sanfetrinem e sanfetrinem cilexetila também possuem agente antituberculosa in vivo.
Atividade in vitro de sanfetrinem contra isolados clínicos de M. tuberculosis
[00147]Sanfetrinem (sal de sódio) foi testado contra um painel de cepas de laboratório e de isolados clínicos, incluindo cepas susceptíveis e resistentes aos fármacos. A Tabela 4 abaixo fornece uma descrição detalhada dos padrões de resistência das cepas utilizadas. Tabela 4 DS, susceptível aos fármacos; RIF, rifampicina; INH, isoniazida; MOX, moxifloxacino; STR, estreptomicina; LZD, linezolida. Cepas bacterianas, condições gerais de crescimento e ensaio de susceptibilidade MGIT
[00148]Cepas foram propagadas a 37 °C em caldo Middlebrook 7H9 (Difco) suplementado com Middlebrook albumina-dextrose-catalase 10% (ADC) (Difco), glicerol 0,2% e 0,05% (vol./vol.). Ensaios de susceptibilidade foram realizados utilizando um sistema MGIT 960 da Becton Dickinson (BD) Medical Technology e tubos BD BL MGIT suplementados com BD BL MGIT OADC. Resumidamente, 0,8 mL do suplemento OADC, 0,1 mL de solução estoque de sanfetrinem DMSO e 0,1 mL de células foram colocados em tubos de MGIT de 7 mL (volume final dos tubos MGIT de 8 mL) até uma densidade celular final de 105 células, no total, por tubo. Esse inóculo padrão resultou em um tempo para positividade (TTP) de 4 a 5 dias. TTP foi definido como o tempo necessário para uma cultura bacteriana atingir um Índice de Crescimento MGIT (GI) superior a 75. Sanfetrinem foi analisado em quatro concentrações diferentes, ou seja, 0,5; 1,25; 5 e 20 μM. Para todo isolado, um corte rigoroso para MIC foi definido como a concentração mínima capaz de inibir (GI<75) o crescimento bacteriano por pelo menos 7 dias. Rifampicina, isoniazida, moxifloxacino, linezolida e estreptomicina foram também usados como controles internos de atividade contra isolados clínicos.
[00149]A atividade de sanfetrinem foi testada contra um painel de vinte e três cepas de M. tuberculosis, incluindo isolados clínicos com padrões monorresistentes de susceptibilidade. Quatro concentrações diferentes de sanfetrinem foram avaliadas (0,5; 1,25; 5 e 20 μM). O número de cepas compartilhando os mesmos valores de MIC é exibido na Figura 2. O valor mais comum de MIC foi 5 μM (15 de 23). Quatro cepas exibiram valores de MIC menores que 5 μM, enquanto no caso de outros quatros cepas, esse valor foi maior. Todas as cepas foram sensíveis ao sanfetrinem dentro da faixa testada de concentração.
Experimentos com combinações
[00150]Experimentos adicionais foram realizados com sanfetrinem (sal de sódio) em combinação com outros agentes, tais como amoxicilina (e ácido clavulânico), rifampicina, etambutol e delamanida.
Materiais e métodos - combinação com amoxicilina e/ou clavulanato Placas Checkerboard
[00151]O experimento foi realizado em placas de 96 cavidades. Placas Checkerboard (tabuleiro de xadrez) de sanfetrinem (sal de sódio) com amoxicilina foram preparadas. Amoxicilina foi diluída ao longo da abscissa da coluna 1 a 9 (de 80 μM a 0,3 μM) enquanto sanfetrinem foi diluído ao longo da ordenada da linha A a G (de 5 μM a 0,08 μM).
[00152]Diluições seriadas 1:2 foram utilizadas, e o Checkerboard resultante continha a combinação de sanfetrinem e amoxicilina com a concentração mais alta de amoxicilina na coluna 1 e a concentração mais alta de sanfetrinem na linha A.
[00153]A fim de confirmar as suas MICs individuais, a coluna 10 continha apenas sanfetrinem e a linha H, amoxicilina apenas.
[00154] Inóculo com DMSO, como controle positivo de crescimento, foi dispensado de A12 a D12, e inóculo mais rifampicina (R3501_Sigma) a 1μg/mL, como controle de inibição, foi dispensado de E12 a H12. Com esses controles, foi possível estabelecer valores Z’ e o sinal para fundo como controle de qualidade das placas no ensaio.
[00155]Na coluna 11, moxifloxacino foi dispensado, como controle do ensaio, de A11 (1 μg/mL) a H11 (0,008 μg/mL) para fornecer uma curva de dose-resposta.
[00156] Foram geradas quatro placas idênticas e, em duas dessas, clavulanato de potássio (33454-100MG SIGMA) foi adicionado ao Checkerboard a uma concentração de 4 μg/mL. O experimento foi realizado com e sem clavulanato.
[00157]Um segundo conjunto de quatro placas com o mesmo desenho, porém com menos concentração de amoxicilina (5 μM a 0,02 μM nas Colunas 1 a 9) foi também preparado para assegurar que todas as concentrações relevantes do fármaco estavam sendo exploradas.
Inóculo
[00158]O meio usado foi 7H9-ADC-Tyloxapol. 4,7 g do caldo base Middlebrook 7H9 foram dissolvidos em 900 mL de água deionizada. 5 mL de Tyloxapol 10% p/v enriquecidos com Albumina-Dextrose-Catalase 10% (ADC) (Becton Dickinson) foram então adicionados. A cepa utilizada foi M. tuberculosis H37Rv e, quando a estava na fase exponencial do crescimento, a cultura foi padronizada para aproximadamente 1 x 107 CFU/mL (OD600=0,125). A cultura foi diluída então 1:200 em 7H9-ADC-Tyloxapol e 200 μL desse inóculo adicionados a cada cavidade a 5x104 CFUs/mL. As placas foram incubadas a 37 °C por 6 dias.
Leitura
[00159]Resazurina foi utilizada como indicador. Um comprimido de resazurina (Ref. R/0040/79_Fisher Scientific) foi dissolvido em 30 mL de PBS. Essa solução foi esterilizada por filtração (0,22 μm). 25 μL da solução esterilizada foram adicionados a cada cavidade e as placas incubadas por 48 horas adicionais a 37 °C. Após a incubação, a fluorescência foi determinada no SpectraMax M5 (Molecular Devices). As configurações foram: Excitação 530 nm; Emissão 590 nm (corte 570 nm).
Análise de dados
[00160]Cada placa de ensaio continha um conjunto de controles negativos com DMSO, que correspondiam a 100% de crescimento bacteriano, e um conjunto de controles positivos (1 μg/mL de rifampicina) nos quais 100% de inibição do crescimento bacteriano são atingidos. Esses controles foram utilizados para monitorar a qualidade do ensaio por meio da determinação de Z’ bem como para normalização dos dados (% de crescimento) tendo por base cada placa.
[00161]Cada conjunto de medições de dose-resposta de sanfetrinem (% de crescimento versus [sanf]) para os diferentes casos: em monoterapia e em combinação com amoxicilina (em concentrações diferentes) e/ou ácido clavulânico, foi ajustado a seguinte equação do tipo Hill com quatro parâmetros (Limite superior, limite inferior, XC50 e HillSlope):% de crescimento = Limite inferior + (Limite superior - limite inferior)/(1+10A((LogXC50-Log[sanf])*HillSlope))
[00162]O método de ajuste de curva de regressão não linear, disponível no software GraphPad Prism 6, foi utilizado para computar os parâmetros de cada caso.
[00163]Observar que, nessa equação, XC50 representa a concentração para atingir o valor do % de crescimento a meio caminho entre Limite Superior e Limite Inferior. O parâmetro de interesse é a concentração de sanfetrinem para atingir 90% de inibição (ou seja, 10% de crescimento), indicado no presente por IC90. Usando a equação acima, esse parâmetro pode ser computado diretamente a partir dos parâmetros estimados como segue:IC90 = XC50*((10% - Limite inferior)/(Limite superior - 10%))A(1/HillSlope)
[00164]Para caracterização de amoxicilina em monoterapia, como esta não atinge 90% de inibição, o valor de IC80 foi computado no lugar. Esse parâmetro foi computado de modo análogo a partir dos parâmetros estimados resultantes do ajuste não linear das medições correspondentes de dose-resposta: % de crescimento versus [amox].
Resultados
[00165]Os dados são relatados na Tabela 5 e nas Figuras 3 e 4.Tabela 5
[00166]Deve-se notar que amoxicilina foi testada isoladamente e que um valor de 42 foi observado para IC80 (em μg/mL). Amoxicilina e clavulanato de potássio foram testados também em combinação e um valor de 3,9 foi observado para IC80 (em μg/mL).
[00167]O Índice de Concentração Inibitória Fracionada (FICI) (Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. Odds, F.C. 1, s.l., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, Vol. 52), que se baseia no modelo de aditividade de Loewe (What is synergy? The Saariselka agreement revisited. Tang J., Wennerberg K. and Aittokallio T. 181, s.l., Frontiers in Pharmacology, 2015, Vol. 6), para os 90% de inibição do crescimento (indicado por FICI90) é considerado no presente para a avaliação da sinergia de combinações nesse ensaio in vitro da atividade extracelular. Considera-se que FICI < 0,5 representa sinergia. Essa caracterização/quantificação da sinergia é exploratória e não explica o mecanismo real de sinergia ou antagonismo (conforme observado por Tang J., Wennerberg K. and Aittokallio T.).
[00168]O cálculo de FICI90 implica as IC90s de sanfetrinem isoladamente, 1,22 μg/mL; em combinação com clavulanato, 0,55 μg/mL; em combinação com amoxicilina (a 10 μg/mL), 0,33 μg/mL; e em combinação com amoxicilina (a 5 μg/mL) + clavulanato, 0,1 μg/mL. Dado que clavulanato sozinho não é ativo e que nem amoxicilina sozinha nem em combinação com clavulanato atingem os 90% de inibição do crescimento (Figura 7: Dose-response de Amoxicilina), os termos fracionados correspondentes na computação do FIC90 são zero:• Sanfetrinem + Clavulanato: FICI90 = 0,55 / 1,22 = 0,45
[00169] Isso é quase uma diluição, de modo que não se considera que represente sinergia significativa. • Sanfetrinem + Amoxicilina (10 μg/mL): FICI90 = 0,33 / 1,22 = 0,27
[00170]Considera-se que essa combinação represente de sinergia. • Sanfetrinem + Amoxicilina (5 μg/mL) + Clavulanato: FICI90 = 0,1 / 1,22 = 0,1
[00171]Considera-se que essa combinação represente sinergia. Materiais e métodos - combinações de sanfetrinem (sal de sódio) com rifampicina (RIF), etambutol (EMB), delamanida (DLD) e amoxicilina (AMX) Cepa bacteriana e condições gerais de crescimento
[00172]A cepa Mtb H37Rv foi propagada rotineiramente a 37 °C em caldo Middlebrook 7H9 (Difco) suplementado com Middlebrook albumina-dextrose-catalase 10% (ADC)(Difco), glicerol 0,2% e 0,05% (vol./vol.).
Ensaio de susceptibilidade aos fármacos
[00173]Soluções estoque preparadas dos compostos utilizados nesse estudo foram sempre frescas no mesmo dia de inoculação das placas. Para uso em um formato de placa com 384 cavidades, os compostos foram dissolvidos em DMSO e dispensados com um Dispensador Digital HP D3000 e cassetes com cabeçote dispensador HP T8 (Ref. No CV081A) em diluições em duas vezes.
[00174]As Concentrações Inibitórias Mínimas (MIC) foram determinadas em meio à base do caldo 7H9. Este foi suplementado com glicerol 0,2% e ADC 10% sem tyloxapol. As células micobacterianas foram cultivadas até OD600= 0,5-0,8 e estoques foram congelados a 80 °C. Quando do descongelamento, as células foram diluídas em meio do ensaio até uma concentração final de 105 células/mL e dispensadas nas placas, 50 μL/cavidade. MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio] (Estoque 5 mg/mL, Acros Organics, ref. 15224654) e o Sistema de Ensaio Bactiter- Glo Luciferase (Promega, Madison, WI) foram utilizados como indicadores do crescimento celular para a cepa Mtb H37Rv. A luminescência foi medida em um leitor de placa Envision Multilabel (PerkinElmer) utilizando uma placa branca opaca 384 (781075_Greiner) e modo de luminescência Ultra Sensitive, com tempo de medição de 50 ms por cavidade para o sistema Bactiter-Glo, e OD 580 nm foi medida em um leitor Spectramax M5 (Molecular Devices) utilizando a placa preta 384-microclear (781091_Greiner) para a leitura de MTT.
[00175]As placas foram incubadas por 7 dias antes de ser medida a produção de ATP (de acordo com as indicações do fabricante) ou de MTT para conversão de formazan (25 μL/cavidade do estoque no Dia 6 e 25 μL/cavidade de SDS 10% no Dia 7), respectivamente. A menor concentração do fármaco que inibiu 90% da conversão de MTT da produção de ATP, em comparação a cavidades de controle interno sem fármaco adicionado (DMSO controle), foi usada para definir os valores de MIC (IC90).
Ensaio pelo método Checkerboard
[00176]A atividade do fármaco foi determinada em um formato com placas de 384 cavidades utilizando ensaio de MTT ou ATP, conforme descritos acima. A concentração inibitória fracionada (FIC) foi calculada para cada composto como segue: FICA = (MIC do composto A na presença do composto B)/(MIC do composto A isoladamente). Do mesmo modo, foi calculada a FIC para o composto B. O Índice de FIC (FICI) foi calculado como segue: FICI = [FICA + FICB]. Considera-se que FICI < 0,5 representa sinergia.
[00177]Placas Checkerboard de sanfetrinem (sal de sódio) com rifampicina foram preparadas. Rifampicina foi diluída ao longo da abscissa da coluna 12 a 3 (de 0,08 μM a 0,00015625 μM) enquanto sanfetrinem foi diluído ao longo da ordenada da linha A a G (de 12,8 μM a 0,4 μM).
[00178]A coluna 2 e a linha H foram utilizadas para calcular as MICs individuais (sanfetrinem e rifampicina, respectivamente). Posições equivalentes nos quadrantes 2, 3 e 4 foram usadas para etambutol e delamanida e amoxicilina.
[00179]Delamanida foi diluída de 40 nM a 0,078 nM e etambutol de 32 μM a 0,06 μM. Amoxicilina foi diluída de 128 μM a 0,25 μM. Cada um deles foi dispensado nas posições equivalentes nos quadrantes 2 e 3 respectivamente.
Resultados
[00180]Os dados são relatados na Tabela 6 e Figuras 5 a 8. Todos os valores de MIC na Tabela 6 são relatados em μM.Tabela 6
[00181]A terminologia seguinte foi utilizada na Tabela 6. Comp.: Composto MIC: Concentração inibitória mínima em μM MICsyn: MIC sinérgica do composto testado (A ou B) na presença do outro composto (B ou A, respectivamente) Fold: MIC/MICsyn FIC: Concentração inibitória fracionada. MIC de A ou B na presença de B ou A, respectivamente / MIC A ou B isoladamente. FICI: Índice de concentração inibitória mínima. FIC_A + FIC_B. Acredita-se que o valor de A < 0,5 seja indicativo de interação sinérgica.

Claims (6)

1. Uso do composto: ou do seu sal de sódio ou do éster de cilexetila do mesmo tendo a seguinte estrutura: CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis em um paciente em necessidade do mesmo.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é humano.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o medicamento é formulado para ser administrado oralmente.
4. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo: mesmo tendo a seguinte estrutura:ou seu sal de sódio ou éster de cilexetila do mesmo tendo a seguinte estrutura: (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis em um paciente em necessidade do mesmo.
5. Combinação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) um sal de sódio do composto de fórmula: (b) um inibidor de β-lactamase consistindo em amoxicilina-clavulanato.
6. Uso da combinação conforme definida na reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose causada por Mycobacterium tuberculosis em um paciente em necessidade do mesmo.
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