KR102575872B1 - 마이코박테리아 감염을 치료하는 데에 사용하기 위한 산페트리넴 또는 그의 염 또는 에스테르 - Google Patents

마이코박테리아 감염을 치료하는 데에 사용하기 위한 산페트리넴 또는 그의 염 또는 에스테르 Download PDF

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Abstract

본 발명은 마이코박테리아 감염 또는 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 예컨대 결핵의 치료에서 사용하기 위한 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물에 관한 것이다:
.

Description

마이코박테리아 감염을 치료하는 데에 사용하기 위한 산페트리넴 또는 그의 염 또는 에스테르
본 발명으로 이어진 연구는 REA 교부금 협정 제291799호하 유럽 연합 7차 기초 프로그램(European Union's Seventh Framework Programme) (FP7/2007-2013) 중 피플 프로그램(People Programme) (마리 퀴리 위원회(Marie Curie Actions))으로부터 기금을 수여받았다.
[발명의 분야]
본 발명은 산페트리넴(sanfetrinem), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물, 그리고 마이코박테리아 감염 또는 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 결핵의 치료에서의 산페트리넴, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 전구약물인 산페트리넴 실렉세틸(sanfetrinem cilexetil), 및 결핵의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
2014년에 세계보건기구에 의해 발간된 보고서에 따르면, 매년 거의 천만명의 사람들이 결핵 (TB)에 감염되어, 매년 1백 5십만명의 사망을 야기한다. 결핵에 대한 치료가 가용함에도 불구하고, TB의 원인 박테리아 요소인 마이코박테리움 투베르큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis)가 많은 치료에 대하여 내성이 되는 것으로 인하여, 전 세계적인 질환 부담은 주요 문제로 남아 있다.
TB가 박테리아 감염에 의해 야기되기는 하지만, 가장 탁월한 종류의 항생제인 β-락탐의 사용은 거의 무시되어 왔다. 수십종의 승인된 β-락탐 약물이 추정상 세계 항생제 시장의 3분의 2를 차지한다는 사실에도 불구하고, TB에 대한 그의 평가는 임상 시험에서의 과거의 실패, 그리고 친지질성인 마이코박테리아 세포 벽이 그와 같은 고도로 극성인 분자에 대하여 비투과성이라는 예단에 의해 제한되었었다.
산페트리넴 실렉세틸은 1990년대부터 다양한 박테리아 종에 의해 야기되는 감염과 연계되는 실험적인 항생제이나, 마이코박테리아는 포함되지 않는다.
점증하고 있는 마이코박테리움 투베르큘로시스 다중-약물 내성 균주의 출현 및 여전히 높은 TB의 발병률로 인하여, TB의 치료를 위한 추가의 약물 화합물을 제공해야 할 시급한 필요성이 존재한다.
[발명의 개요]
본 발명의 제1 측면에서는, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물이 제공된다.
본 발명의 제2 측면에서는, 마이코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물이 제공된다.
본 발명의 제3 측면에서는, 결핵의 치료에서 사용하기 위한 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 마이코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 마이코박테리아 감염의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에서의 결핵의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 제7 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의, 결핵, 마이코박테리아 감염 또는 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도가 제공된다.
본 발명의 제8 측면에서는, 결핵, 마이코박테리아 감염 또는 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 (a) (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물; 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 제9 측면에서는, 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 또는 결핵의 치료에서 사용하기 위한 (a) (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물; 및 (b) 추가의 다른 항-결핵 작용제의 조합물이 제공된다.
본 발명의 제10 측면에서는, (a) (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이라는 명칭을 갖는 , 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물; 및 (b) β-락타마제 억제제의 조합물이 제공된다.
도 1은 산페트리넴 및 산페트리넴 실렉세틸의 생체내 항-결핵 활성을 평가하는 데에 사용된 마우스 모델의 결과를 도시한다.
도 2는 실험실 균주 및 임상 분리주의 패널에 대한 산페트리넴 (소듐 염)의 MIC 분포 플롯이다.
도 3은 단독 및 아목시실린 및 아목시실린 + 클라불라네이트 (아목시실린의 농도 값은 ㎍/mL로 나타낸 것임)와 조합된 산페트리넴의, 농도에 대비한 % 성장의, 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
도 4는 단독 및 그리고 클라불라네이트와 조합된 아목시실린의, 농도에 대비한 % 성장의, 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
도 5는 단독 및 델라마니드와 조합된 산페트리넴의 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
도 6은 단독 및 리팜피신과 조합된 산페트리넴의 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
도 7은 단독 및 에탐부톨과 조합된 산페트리넴의 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
도 8은 단독 및 아목시실린과 조합된 산페트리넴의 투여량-반응 곡선을 나타낸다.
본 발명은 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 하기의 구조를 갖는 화합물 (이하 화합물 A로도 지칭됨), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물에 관한 것이다:
.
마이코박테리아 감염은 마이코박테리움의 감염에 의해 야기되는 것이다.
화합물 A의 명칭은 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산이다.
마이코박테리움은 하기 마이코박테리움 군 중 1종의 구성원일 수 있다: 마이코박테리움 투베르큘로시스 콤플렉스(Mycobacterium tuberculosis complex) ( MTC ), 마이코박테리움 아비움 콤플렉스(Mycobacterium avium complex) (MAC), 마이코박테리움 고르도나에 클라데 (Mycobacterium gordonae clade ), 마이코 박테리움 칸사시이 클라데 (Mycobacterium kansasii clade ), 마이코박테리움 첼로나에 클 라데 (Mycobacterium chelonae clade ), 마이코박테리움 포르투이툼 클라데 (Mycobacterium fortuitum clade ), 마이코박테리움 파라포르투이툼 클 라 데(Mycobacterium parafortuitum clade ) 또는 마이코박테리움 바카에 클라 데(Mycobacterium vaccae clade). 마이코박테리움은 마이코박테리움 울세란스 (Mycobacterium ulcerans ) 또는 마이코박테리움 레프라에 (Mycobacterium leprae )일 수도 있다.
마이코박테리움 투베르큘로시스 콤플렉스 ( MTC )의 구성원에는 마이코박테리움 투베르큘로시스 , 마이코박테리움 아프리카눔 (Mycobacterium africanum ), 마이코 박테리움 보비스 (Mycobacterium bovis ), 마이코박테리움 보비 스(Mycobacterium bovis ) BCG, 마이코박테리움 카네티 (Mycobacterium canetti ), 마이코박테리움 카프라에 (Mycobacterium caprae ), 마이코박테리움 미크로 티(Mycobacterium microti ) 및 마이코박테리움 핀니페디이 (Mycobacterium pinnipedii )가 포함된다. 이들 마이코박테리아는 인간 및 동물 결핵의 원인 요소이다. 마이코박테리움 투베르큘로시스가 인간 결핵의 주요 원인이 된다.
한 실시양태에서, 감염은 마이코박테리움 투베르큘로시스 콤플렉스 ( MTC )의 구성원인 마이코박테리움의 감염에 의해 야기되는 것이다.
한 실시양태에서, 감염은 마이코박테리움 투베르큘로시스 감염이다. 다른 말로 하면, 마이코박테리아 감염은 마이코박테리움 투베르큘로시스의 감염에 의해 야기된다.
마이코박테리움 아비움 콤플렉스 (MAC)의 구성원에는 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium ), 마이코박테리움 아비움 파라투베르큘로시스 (Mycobacterium avium paratuberculosis ), 마이코박테리움 아비움 실라티쿰 (Mycobacterium avium silaticum ), 마이코박테리움 아비움 호미니쑤이스 (Mycobacterium avium hominissuis ), 마이코박테리움 콜룸비엔세 (Mycobacterium columbiense) 및 마이코박테리움 인디쿠스 프라니이 (Mycobacterium indicus pranii)가 포함된다.
마이코박테리움 고르도나에 클라데의 구성원에는 마이코박테리움 아시아티쿰 (Mycobacterium asiaticum ) 및 마이코박테리움 고르도나에 (Mycobacterium gordonae)가 포함된다.
마이코박테리움 칸사시이 클라데의 구성원에는 마이코박테리움 가스트리 (Mycobacterium gastri ) 및 마이코박테리움 칸사시이 (Mycobacterium kansasii )가 포함된다.
마이코박테리움 첼로나에 클라데의 구성원에는 마이코박테리움 아브쎄쑤스 (Mycobacterium abscessus ), 마이코박테리움 볼레티이 (Mycobacterium bolletii ) 및 마이코박테리움 첼로나에(Mycobacterium chelonae)가 포함된다.
마이코박테리움 포르투이툼 클라데의 구성원에는 마이코박테리움 보에닉케이 (Mycobacterium boenickei ), 마이코박테리움 브리스바네세 (Mycobacterium brisbanense ), 마이코박테리움 코스메티쿰 (Mycobacterium cosmeticum), 마이코박테리움 포르투이툼 (Mycobacterium fortuitum ), 마이코박테리움 포르투이툼 아종 아세타미돌리티쿰 (Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum ), 마이코박테리움 휴스토넨세 (Mycobacterium houstonense), 마이코박테리움 마게리텐세 (Mycobacterium mageritense ), 마이코박테리움 뉴올리언센세 (Mycobacterium neworleansense ), 마이코박테리움 페레그리눔 (Mycobacterium peregrinum ), 마이코박테리움 포르시눔 (Mycobacterium porcinum ), 마이코박테리움 세네갈렌세 (Mycobacterium senegalense) 및 마이코박테리움 셉티쿰(Mycobacterium septicum)이 포함된다.
마이코박테리움 파라포르투이툼 클라데의 구성원에는 마이코박테리움 아우스트로아프리카눔 (Mycobacterium austroafricanum ), 마이코박테리움 디에르노페리 (Mycobacterium diernhoferi ), 마이코박테리움 프레데릭 스베르젠세(Mycobacterium frederiksbergense ), 마이코박테리움 호들레리 (Mycobacterium hodleri ), 마이코박테리움 네오아우룸 (Mycobacterium neoaurum ) 및 마이코박테리움 파라포르투이툼(Mycobacterium parafortuitum)이 포함된다.
이에 따라, 마이코박테리아 감염은 하기에서 선택되는 마이코박테리움의 감염에 의해 야기될 수 있다: 마이코박테리움 투베르큘로시스 , 마이코박테리움 아프리카눔 , 마이코박테리움 보비스 , 마이 코박테리움 보비스 BCG, 마이코박테리움 카네티 , 마이코박테리움 카프라에, 마이코박테리움 미크로티 , 마이코박테리움 핀니페디이 , 마이코박테리움 아비움, 마이코박테리움 아비움 파라투베르큘로시스 , 마이코박테리움 아비움 실라티쿰 , 마이코박테리움 아비움 호미니쑤이스 , 마이코박테리움 콜룸비엔세 , 마이코박테리움 인디쿠스 프라니이 , 마이코박테리움 아시아티쿰 , 마이코박테리움 고르도나에 , 마이 코박테리움 가스트리 , 마이코박테리움 칸사시이 , 마이코박테리움 아브쎄쑤스 , 마이코박테리움 볼레티이 , 마이코박테리움 첼로나에, 마이코박테리움 보에닉케이 , 마이코박테리움 브리스바넨세 , 마이 코박테리움 코스메티쿰, 마이코박테리움 포르투이툼 , 마이코박테리움 포르투이툼 아종 아세타미돌리티쿰 , 마이코박테리움 휴스토넨세 , 마이코박테리움 마게리텐세 , 마이코박테 리움 뉴올리언센세 , 마이코박테리움 페레그리눔 , 마이코박테리움 포르시눔 , 마이코박테리움 세네갈렌세 , 마이코박테리움 셉티쿰 , 마이코박테리움 아우스트로아프리카눔 , 마이코박테리움 디에르노페리 , 마이코박테리움 프레데릭스베르겐세 , 마이코박테리움 호들레리 , 마이코박테리움 네오아우룸 , 마이코박테리움 파라포르투이툼 , 마이코박테리움 울세란스 및 마이코박테리움 레프라에.
마이코박테리움의 감염에 의해 야기되는 질환에는 결핵 (예컨대 마이코박테리움 투베르큘로시스 유래), 나병 (예컨대 마이코박테리움 레프라에 유래), 존병 (예컨대 마이코박테리움 아비움 아종 파라투베르큘로 시스 유래), 부룰리 또는 베언스데일 궤양 (예컨대 마이코박테리움 울세란 유래), 크론병 (예컨대 마이코박테리움 아비움 아종 파라투베르큘로시스 유래), 낭성 섬유증 (예컨대 비-투베르큘로시스 마이코박테리아 예컨대 마이코박테리움 아비움 - 인트 라셀룰라레 콤플렉스 및 마이코박테리움 아브쎄쑤스 유래), 폐 질환 또는 폐 감염, 폐렴, 윤활낭, 윤활액, 건초, 국소화된 농양, 림프절염, 피부 및 연조직 감염, 레이디 윈더미어 증후군 (예컨대 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 (MAC) 유래), MAC 폐 질환, 파종성 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 (DMAC), 파종성 마이코박테리움 아비움 인트라셀룰루라레 콤플렉스 (DMAIC), 핫-터브(hot-tub) 폐 (예컨대 마이코박테리움 아비움 콤플렉스 유래), MAC 유방염, MAC 화농근육염 또는 육아종 질환이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시양태에서, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환은 결핵이며, 그에 따라 본 발명은 결핵의 치료에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 마이코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물에 관한 것이다. 구체적인 실시양태에서, 마이코박테리아 감염은 마이코박테리움 투베르큘로시스 감염이다.
더 구체적으로, 본 발명은 결핵의 치료에서 사용하기 위한 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물에 관한 것이다. 실시양태에서, 결핵의 치료는 다중약물-내성 결핵, 광범위 약물-내성 또는 약물-감수성 결핵의 치료에 관한 것일 수 있다.
한 실시양태에서, 결핵의 치료는 다중약물-내성 또는 광범위 약물-내성 결핵에 관한 것이다.
또한, 치료는 폐 및/또는 폐-외 결핵에 관한 것일 수 있다. 치료는 잠복성 TB의 치료에 관한 것일 수도 있다.
화합물 A는 산페트리넴 또는 GV104326으로도 알려져 있다. 산페트리넴의 소듐 염은 산페트리넴 소듐으로 알려져 있을 것이다. 산페트리넴의 칼륨 염은 산페트리넴 칼륨으로 알려져 있는 등일 것이다.
더 구체적으로, 본 발명은 마이코박테리아 감염 또는 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 A의 에스테르 전구약물에 관한 것으로, 상기 전구약물은 하기의 구조를 갖는다:
.
이와 같은 에스테르 전구약물은 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트라는 명칭을 갖는다. 이와 같은 전구약물은 산페트리넴 실렉세틸 또는 GV118819X로도 알려져 있다.
이에 따라, 본 발명은 결핵의 치료에서 사용하기 위한 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트, 즉 에 관한 것이기도 하다.
에스테르 전구약물인 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트 (상기에서 도시된 것)가 에피머로도 알려져 있는 부분입체이성질체의 혼합물이라는 것을 알고 있을 것이다. 부분입체이성질체는 동일한 양 (1:1 혼합물) 또는 동일하지 않은 양으로 혼합물 중에 존재할 수 있다. 대안적으로, 화합물은 1종의 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 각 부분입체이성질체는 하기로 도시된다:
또는 .
이와 같은 단일 입체이성질체는 부분입체이성질체 혼합물의 분리에 의해 수득될 수 있다.
상기한 전구약물은 결핵의 치료에서 유리하게 사용될 수 있는데, 그것이 경구로 환자에게 투여될 수 있기 때문이다.
대안적인 전구약물은 하기의 구조를 갖는 (1S,5S,8aS,8bR)-(S)-1-((에톡시카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트이다:
.
그와 같은 전구약물은 예를 들면 WO 94/21637호에 기술되어 있는 절차 또는 유사 방법에 따라 제조될 수 있다.
모든 화학 구조는 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra) 버전 12.0을 사용하여 명명하였다 (구조 대 명칭 전환에 의함).
화합물 A 또는 그의 염에 대한 본원에서의 언급에는 유리 산 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 화합물 A가 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 이에 따라, 한 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A의 에스테르 전구약물에 관한 것이다.
"에스테르 전구약물"이라는 용어는 존재하는 유리 카르복실산 잔기 상에서/그것을 사용하여 에스테르가 형성되어 있는 화합물 A를 지칭한다. 다른 말로 하면, "에스테르 전구약물"은 하기 구조에서 가용한 유리 산을 사용하여 에스테르가 형성되어 있음을 의미한다:
.
그와 같은 에스테르 전구약물의 예는 하기의 구조를 갖는 화합물이다:
.
"제약상 허용되는"이라는 용어는 철저한 의학적 판단의 영역 내에서 합리적인 이익/위험 비에 준하여 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물 (염 포함), 물질, 조성물 및 투약 형태를 지칭한다.
제약상 허용되는 염에는 특히 문헌 [Berge, J. Pharm . Sci ., 1977, 66, 1-19]에 기술되어 있는 것, 또는 문헌 [P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011]에 열거되어 있는 것 (http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd-3906390519.html 참조)이 포함된다.
적합한 제약상 허용되는 염에는 염기 부가 염이 포함될 수 있다.
그와 같은 염기 부가 염은 결정화 및 여과를 포함한 다양한 방법에 의해 단리될 수 있는 염을 산출하는 임의적으로 유기 용매와 같은 적합한 용매 중에서의 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산의 적절한 염기와의 반응에 의해 형성될 수 있다.
대표적인 제약상 허용되는 염기 부가 염에는 알루미늄, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올 (트리스(TRIS), 트로메타민), 아르기닌, 베네타민 (N-벤질페네틸아민), 벤자틴 (N,N '-디벤질에틸렌디아민), 비스-(2-히드록시에틸)아민, 비스무트, 칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 클레미졸 (1-p 클로로벤질-2-피롤릴딘-1'-일메틸벤즈이미다졸), 시클로헥실아민, 디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 디에틸트리아민, 디메틸아민, 디메틸에탄올아민, 도파민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, L-히스티딘, 철, 이소퀴놀린, 레피딘, 리튬, 리신, 마그네슘, 메글루민 (N-메틸글루카민), 피페라진, 피페리딘, 칼륨, 프로카인, 퀴닌, 퀴놀린, 소듐, 스트론튬, t-부틸아민 및 아연이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 구체적인 제약상 허용되는 염은 화합물 A의 소듐 염 및 칼륨 염이며, 그에 따라 치료를 위하여 환자에게 투여될 화합물은 각각 하기와 같이 도시되는 칼륨 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트 또는 소듐 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트이다:
및 .
한 실시양태에서, 화합물 A의 제약상 허용되는 염은 소듐 염이다.
화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물인 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트가 그의 임의의 적합한 용매화된 (예컨대 수화된) 형태 및/또는 다형 형태로 존재할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다.
화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 전구약물인 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트는 EP0416953호 및 WO 94/21637호에 기술되어 있는 절차 또는 유사 방법에 따라 제조될 수 있다.
구체적으로, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 또는 그의 염은 WO 94/21637호의 실시예 4 및 5에 기술되어 있는 절차에 따라 제조될 수 있다.
구체적으로, 전구약물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트는 WO 92/03437호의 실시예 1에 기술되어 있는 절차에 따라 제조될 수 있다. 다른 에스테르 전구약물은 유사한 방법 및 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료 방법이 제공된다.
상기 마이코박테리아 감염은 이전에 기술된 목록에서 선택되는 마이코박테리아 중 1종, 예컨대 마이코박테리움 투베르큘로시스에 의해 야기될 수 있다.
실시양태에서, 치료될 질환은 결핵이다. 이에 따라, 실시양태에서, 본 발명은 또한 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 결핵의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 마이코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 마이코박테리아 감염의 치료 방법이 제공된다.
상기 마이코박테리아 감염은 상기한 목록에서 선택되는 마이코박테리아 중 1종에 의해 야기될 수 있다. 실시양태에서, 마이코박테리아 감염은 마이코박테리움 투베르큘로시스 감염이며, 그에 따라 본 발명은 마이코박테리움 투베르큘로시스 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 측면에서는, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 결핵의 치료 방법이 제공된다.
한 실시양태에서는, 화합물 A의 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 결핵의 치료 방법이 제공된다. 구체적으로, 상기 에스테르 전구약물은 상기에서 도시된 구조를 갖는 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트이다.
또 다른 실시양태에서는, 화합물 A의 제약상 허용되는 염 치료 유효량을 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 결핵의 치료 방법이 제공된다. 구체적으로, 상기 제약상 허용되는 염은 소듐 염이며, 그에 따라 환자에게 투여되는 작용제는 소듐 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트이다.
한 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 환자는 인간 환자이다. 환자라는 용어는 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 또는 결핵으로 고통받거나 그에 의해 감염되어 있는 사람을 지칭하고자 하는 것이다.
추가로 제공되는 것은 화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료 또는 마이코박테리아 감염의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도이다. 구체적으로, 본 발명은 화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의, 결핵의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 역시 제공되는 것은 소듐 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트 또는 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트의, 결핵의 치료에서 사용하기 위한 의약 제조에서의 용도이다.
본원에서 사용될 때, "치료 유효량"이라는 용어는 해당 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체와 비교하였을 때, 질환, 장애 또는 부작용의 향상된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질환 또는 장애 진행 속도의 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다.
적절한 "치료 유효량"은 예를 들면 대상체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 이상 및 그의 중증도, 제제의 특성 및 투여 경로를 포함한 수많은 인자에 따라 달라지게 되며, 궁극적으로는 담당 의사의 재량하에 있게 된다.
관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원에서의 치료라는 언급이 예를 들면 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 및/또는 결핵을 포함한 확립되어 있는 이상의 치료를 지칭한다는 것을 알고 있을 것이다. 그러나, (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산은 물론, 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물은 상기 이상에 따라서는 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 및/또는 결핵의 예방에도 유용할 수 있다. 이에 따라, 한 실시양태에서는, 질환의 치료 또는 예방이 제공된다. 또 다른 실시양태에서는, 질환의 치료가 제공된다. 추가의 실시양태에서는, 질환의 예방이 제공된다.
마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 또는 결핵의 치료에서 사용하는 데에 있어서 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산은 물론, 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물이 단독으로 투여될 수 있는 것이 가능하기는 하지만, 활성 성분은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들)를 포함하는 제약 조성물로서 제공하는 것이 일반적이다.
이에 따라, 한 실시양태에서는 또한 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 또는 결핵의 치료에서 사용하기 위한, (a) 소듐 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트 또는 전구약물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트, 및 (b) 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들면 경구 (협측 또는 설하 포함), 흡입, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함) 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 경로에 의해 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여 경로에 의해 투여된다. 제약 조성물이 경구 투여용인 경우에는, 활성 제약 성분으로서 특히 에스테르 전구약물인 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트가 사용된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여 경로에 의해 투여된다. 제약 조성물이 정맥내 투여용인 경우에는, 활성 제약 성분으로서 특히 화합물 A의 소듐 또는 칼륨 염이 사용된다.
적합한 제약상 허용되는 부형제에는 하기 유형의 부형제가 포함된다: 캐리어, 희석제, 충전재, 바인더, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 보조-용매, 현탁제, 에멀션화제, 감미제, 향미제, 향미-차단제, 착색제, 항-점결제, 보습제, 킬레이팅제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제.
(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물을 제제화하는 데에 적합한 방법에는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2006]에 기술되어 있는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 친숙한 것이 포함된다.
제약 조성물은 예정된 단위 투여분 당 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 바람직한 단위 투약 조성물은 하루 투여량 또는 하위-투여량, 또는 그의 적절한 분획인 활성 성분을 함유하는 것이다. 따라서, 그와 같은 단위 투여분은 하루에 1회를 초과하여 투여될 수 있다. 본원에서 상기에 언급한 바와 같이, 바람직한 단위 투약 조성물은 하루 투여량 또는 하위-투여량 (하루에 1회를 초과하는 투여의 경우), 또는 이들의 적절한 분획인 활성 성분을 함유하는 것이다.
활성 성분, 예컨대 에스테르 전구약물인 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트)의 투여에 있어서, 투약량은 100 mg 내지 2000 mg 또는 100 mg 내지 1000 mg일 수 있다. 예를 들면, 투약량은 250 mg 내지 500 mg일 수 있다. 구체적으로, 경구 투약량은 500 mg 내지 2000 mg의 총 하루 투여량이 그에 의해 제공되는, 하루에 2회 투여되는 250 mg 내지 1000 mg일 수 있다. 경구 투약분은 하루에 1회 투여될 수 있다. 일 당 투여되는 활성 성분의 총량은 500, 1000 또는 2000 mg일 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 예컨대 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염은 투여량이 3 g의 총 하루 투여량을 제공하는 일 당 1 g 3회까지일 수 있다. 대안적으로, 총 하루 투여량은 일 당 1.5 g 또는 2 g일 수 있다.
화합물은 총 하루 투여량이 동일하도록 하여 일 당 단일 투여분으로, 또는 일 당 여러 번 (예컨대 2, 3, 4, 5 또는 6회)의 하위-투여분으로 제공될 수 있다. 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 유효량은 화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 자체의 유효량의 비율로 결정될 수 있다.
사용될 수 있는 경구 정제 제제의 예가 EP502465호에 기술되어 있는데, 하기와 같다:
Figure 112019113197657-pct00021
활성 성분과 락토스는 서로 블렌딩된 다음, 과립화 유체로서 물을 사용하여 과립화될 수 있다. 다음에, 건조된 과립이 에틸 셀룰로스, 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩된 후, 적절한 펀치(punch)를 사용하여 정제 코어(core)가 형성될 수 있다. 다음에, 정제는 통상적인 기술 및 코팅을 사용하여 (예를 들면 장 코팅으로) 코팅될 수 있다.
본 발명에서 사용함에 있어서, 화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물은 단독으로, 또는 추가의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물은 항레트로바이러스 작용제를 포함한 추가의 항-결핵 및/또는 항바이러스 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어, 역시 본원에서 개시되는 것은 (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물, 및 (b) 추가의 항-결핵 작용제의 조합물이다.
이에 따라, 본 발명은 또한 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 또는 결핵의 치료에서 사용하기 위한, (a) 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물, 및 (b) 추가의 항-결핵 작용제의 조합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 조합물은 결핵의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
실시양태에서, 상기 조합물은 2종, 3종, 4종, 5종, 6종 또는 7종의 추가의 항-결핵 작용제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다중약물-내성 결핵의 치료에서는, 4종 이상 작용제의 조합물이 환자에게 투여되는 것이 일반적이다. 예를 들어, 약물-감수성 결핵의 치료에서는, 3종 또는 4종 작용제의 조합물이 환자에게 투여되는 것이 일반적이다.
상기 추가의 항-결핵 작용제는 결핵 치료용으로 개발중이거나, 승인되어 있거나 또는 권장되는 작용제일 수 있다.
한 실시양태에서, 항-결핵 작용제는 이소니아지드, 리팜핀, 피라지나미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티오나미드, 프로티오나미드, 이속실, 티아세타존, 리파부틴, 디아릴퀴놀린 예컨대 베다퀼린 (TMC207) 또는 TBAJ-587, 니트로이미다조-옥사진 PA-824 (프레토마니드), 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논 예컨대 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480), 포시졸리드 (AZD-5847) 또는 TBI-223, EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656A (GSK070으로도 알려져 있음), GSK2556286, GSK3211830, 벤조티아지논 예컨대 BTZ043 또는 PBTZ169, 아자인돌 예컨대 TBA-7371, 디니트로벤즈아미드, 또는 베타-락탐 예컨대 메로페넴, 파로페넴, 에르타페넴, 테비페넴 또는 베타-락탐 조합물 예컨대 아우그멘틴 (아목시실린-클라불라네이트)에서 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 항-결핵 작용제는 아우그멘틴, 즉 아목시실린-클라불라네이트일 수 있다. 이에 따라, 역시 본원에서 개시되는 것은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물과 아우그멘틴의 조합물이다.
또 다른 실시양태에서, 항-결핵 작용제는 델라마니드, 리팜피신 및 에탐부톨에서 선택될 수 있다. 이에 따라, 역시 본원에서 개시되는 것은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물과 델라마니드, 리팜피신 및 에탐부톨 중 적어도 1종의 조합물이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 조합물은 추가로 항레트로바이러스 작용제를 포함한 항바이러스 작용제를 포함할 수 있다.
그와 같은 항레트로바이러스 작용제는 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리데, 임무노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티데, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르 또는 다루나비르에서 선택될 수 있다.
조합물은 제약 조성물 또는 제제의 형태로 사용하도록 편리하게 제공될 수 있다. 이에 따라, 역시 본원에서 고려되는 것은 (a) 본원에서 기술되는 바와 같은 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물을 (b) 추가의 다른 항-결핵 약물 및 (c) 임의적으로 항레트로바이러스 작용제를 포함한 항바이러스 작용제, 그리고 (d) 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물과 추가의 치료 활성 작용제(들) (예컨대 항-결핵 작용제 및 항바이러스 작용제)는 함께 또는 별도로 투여될 수 있으며, 별도로 투여될 경우, 그것은 (동일하거나 상이한 투여 경로에 의해) 어떠한 순서로도 별도로 또는 순차적으로 이루어질 수 있다.
한 실시양태에서, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물은 추가의 항-결핵 작용제와 공동-투여된다. "공동-투여되다"라는 용어는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물, 그리고 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환 또는 결핵, 특히 결핵의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 추가의 항-결핵 작용제의 동시 투여 또는 임의 방식의 별도 투여 중 어느 하나를 의미한다.
(1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물 및 추가의 치료 활성 작용제(들)의 양 그리고 상대적인 투여 시점은 원하는 조합된 치료 효과를 달성하도록 선택되게 된다.
화합물 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물은 β-락타마제 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 산페트리넴의 에스테르 전구약물인 (1S,5S,8aS,8bR)-1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트와 β-락타마제 억제제의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 산페트리넴의 소듐 염인 소듐 (1S,5S,8aS,8bR)-1-((R)-1-히드록시에틸)-5-메톡시-2-옥소-1,2,5,6,7,8,8a,8b-옥타히드로아제토[2,1-a]이소인돌-4-카르복실레이트와 β-락타마제 억제제의 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, β-락타마제 억제제는 클라불란산 또는 그의 수용성 염 (예컨대 칼륨 클라불라네이트), 타조박탐, 아비박탐 및 술박탐에서 선택된다.
한 실시양태에서, β-락타마제 억제제는 클라불란산 또는 그의 수-용성 염, 예컨대 칼륨 클라불라네이트이다.
한 실시양태에서, β-락타마제 억제제는 코-아목시클라브(co-amoxiclav) (예를 들면 아우그멘틴으로도 알려져 있음)로 알려져 있는 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트의 조합물로 제공될 수 있다. 코-아목시클라브는 칼륨 클라불라네이트가 클라불란산 125 mg에 상당하는 양으로 존재하는 375 mg 또는 625 mg 정제로 투여될 수 있다. 또한, 코-아목시클라브는 칼륨 클라불라네이트가 클라불란산 125 mg에 상당하는 양으로 존재하는 1000 mg 정제로 투여될 수 있다. 대안적으로, 코-아목시클라브는 칼륨 클라불라네이트가 250 mg에 상당하는 양으로 존재하는 아목시실린 4000 mg의 일 당 총량으로 투여될 수 있는데, 다시 말하자면 2개의 정제가 하루에 2회 투여되는, 칼륨 클라불라네이트가 62.5 mg의 양으로 존재하는 1000 mg 정제의 투여이다.
지금부터, 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 기술하기로 한다.
[ 실시예 ]
하기의 세포외 및 세포내 생존력 검정에서 산페트리넴의 소듐 염을 시험하였다. 일부 다른 β-락탐 약물도 동일한 검정에서 시험하였다 - 메로페넴, 테비페넴, 에르타페넴 및 파로페넴.
산페트리넴은 EP0416953호 및 WO 94/21637호 (예를 들면 실시예 4 및 5 참조)에 기술되어 있는 방법 중 하나에 따라 제조하였다. 하기하는 검정에서는, 산페트리넴의 소듐 염을 사용하였다.
파로페넴 소듐은 중국 - AOK켐(Chem) (Ref A6030)으로부터 구매하였다.
메로페넴은 미국 콤비 블록스(Combi Blocks) (Ref ST-9229)로부터 구매하였다.
테비페넴은 켐익스프레스(Chemexpress) (상하이 하오유안) 컴퍼니, 리미티드 (Ref HY-A0076)로부터 구매하였다.
에르타페넴은 아마텍(Amatek) (Ref DM-0004)으로부터 구매하였다.
하기 표에서 "clav"로 지칭되는 클라불란산 공급원으로는, 칼륨 클라불라네이트를 사용하였다.
약어 목록
DMSO: 디메틸 술폭시드
ADC: 알부민/덱스트로스/카탈라제
CFU: 콜로니 형성 단위
FBS: 소 태아 혈청
Mtb: 마이코박테리움 투베르큘로시스
RPMI: 로스웰 파크 메모리얼 연구소(Roswell Park Memorial Institute)
PBS: 포스페이트 완충 식염수
MIC 측정
96-웰 편평-저 폴리스티렌 미세역가 플레이트에서 200 μL의 최종 부피로 각 시험 화합물에 있어서의 엠. 투베르큘로시스 H37Rv에 대한 최소 억제 농도 (MIC)의 측정을 수행하였다.
컬럼 1에서 10까지, 80 μM에서 시작하여 순수 DMSO 중 시험 화합물의 10회 2-배 약물 희석을 수행하였다. 목시플록사신 (MX)을 컬럼 11에서 1 ㎍/ml로 시작하는 MX의 2-배 희석에 따른 투여량 반응 화합물 대조군으로 사용하였다. G-12 및 H-12에는, 비-성장 대조군으로서 1 ㎍/ml로 리팜피신을 분배하였다. A12에서 F12까지는, 성장 대조군으로서 DMSO를 분배하였다.
해당 β-락타마제 억제제 존재하에서의 MIC의 이동을 시험하기 위하여, 동일한 체계를 갖지만 모든 플레이트에 4 ㎍/ml의 칼륨 클라불라네이트 (플루카(Fluka) Ref 33454)를 첨가한 추가의 플레이트도 준비하였다.
접종물은 대략 1×107 cfu/ml로 표준화하고, ADC (디프코(Difco))가 보충된 미들브룩(Middlebrook) 7H9 브로스(broth)에 200분의 1로 희석하였다. 이와 같은 접종물 (200μL 및 104 cfu/웰)을 전체 플레이트에 첨가하였다.
주변 웰의 건조를 방지하기 위하여 모든 플레이트를 밀봉된 상자 내에 위치시키고, 6일 동안 진탕 없이 37 ℃로 인큐베이팅하였다.
30 ml의 멸균 PBS (포스페이트 완충 식염수) 중에 레사주린 (밀크(Milk) 시험용 레사주린 정제; Ref 330884Y' VWR 인터내셔널 리미티드(International Ltd)) 1개 정제를 용해시킴으로써, 레사주린 용액을 제조하였다. 이와 같은 용액 중 25 μL를 각 웰에 첨가하였다.
48시간 후에 형광을 측정하여 (스펙트라맥스(Spectramax) M5 분자 장치, 여기 530 nm, 방출 590 nm, 컷오프 570 nm) MIC 값을 측정하였다.
산페트리넴 실렉세틸을 포함한 산페트리넴 및 다른 대표적인 β-락탐 (메로페넴, 테비페넴, 파로페넴 및 에르타페넴)의 세포외 MIC 값을 하기 표 1에 기록하였다. 볼 수 있는 바와 같이, 평균 MIC 값과 함께 미가공 데이터를 기록하였다. 2회 MIC 값의 차이는 오차 범위 이내인 것으로 생각된다. 콤마로 분리되어 있는 각 기록 값은 별도 MIC 판독치를 나타낸다.
<표 1>
Figure 112019113197657-pct00022
세포내 생존력 검정
개똥벌레 루시페라제 유전자를 함유하는 엠. 투베르큘로시스 H37Rv를 사용하여, 인간 THP-1 단핵구 내에서 성장하는 마이코박테리움 투베르큘로시스에 대한 화합물의 항-결핵 활성을 측정하였다.
10 % FBS, 1 mM의 피루베이트, 2 mM의 L-글루타민을 함유하는 RPMI-1640 배지와의 현탁액 중에 THP-1 단핵구를 유지하면서, 5 % CO2를 사용하여 37 ℃로 인큐베이팅하였다.
단핵구를 전면성장-이하 (5×105개 세포/ml)로 성장시키고, RPMI-0.05 % 트윈(Tween) 80 중 무균 유리 비드 분산 박테리아 현탁액을 사용하여 세포 롤러 병 중에서 감염 다중도(multiplicity of infection) (MOI) 1로 4시간 동안 감염시켰다. RPMI 배지 중에서 5회 세척함으로써 (1500 rpm 5분), 잉여량의 박테리아를 제거하였다.
감염된 세포를 화합물의 1:2 연속 희석물을 함유하는 96 웰 백색 플레이트 (50,000개 세포/웰)에 분배하였다. DMSO 백분율은 0.5 % 미만이어야 한다.
5일 후 빅터(Victor) 1420 시스템 내에서 스테디-글로 프로메가(Steady-Glo Promega) 키트를 사용하여 발광을 측정하였다.
그래핏(Grafit) 소프트웨어를 사용하여 결과를 처리하였다. 비-선형 회귀 분석에 의해 투여량-반응 곡선으로부터 MIC90 값을 계산하였다.
산페트리넴 실렉세틸을 포함한 산페트리넴 및 다른 대표적인 β-락탐 (메로페넴, 파로페넴, 테비페넴 및 에르타페넴)의 세포내 MIC50 값을 하기 표 2에 기록하였다. 동일한 화합물의 세포내 MIC90 값은 하기 표 3에 기록하였다. 볼 수 있는 바와 같이, 평균 MIC50 값 및 평균 MIC90 값과 함께 미가공 데이터를 기록하였다. 2회 MIC 값의 차이는 오차 범위 이내인 것으로 생각된다. 콤마로 분리되어 있는 각 기록 값은 별도 MIC 판독치를 나타낸다.
<표 2>
Figure 112019113197657-pct00023
<표 3>
Figure 112019113197657-pct00024
생체내 실험
산페트리넴의 생체내 항-결핵 활성을 평가하기 위하여, 문헌 [Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4997-9]에서 이전에 기술되었던 실험 설계를 사용하였다. 그러나, 상이한 DHP-1 녹아웃 마우스용 배경 균주를 사용하였는데; 논문에 기술되어 있던 C57Bl/6 배경 대신 129sv 배경을 사용하였다.
간단하게 말하자면, 특정 무-병원성 8-10주-령 암컷 129sv DHP-1 KO 마우스를 구매하고, 1주 동안 순화시켰다. 대략 10e5 CFU/마우스 (엠. 투베르큘로시스 H37Rv)를 사용하여 마우스를 기관내로 감염시켰다. 화합물 산페트리넴 소듐 염 (SNF), 산페트리넴 실렉세틸 (SNFc), 메로페넴 (MRP) 및 클라불라네이트 (CLV)를 감염 후 9일차부터 14일차까지 매일 2회 투여하였다. MRP 및 SFN은 피하로 투여하였다. SFNc 및 CLV는 경구 경로로 투여하였다. 9 또는 15일차에 폐를 수거하였다. 모든 폐 엽을 무균으로 제거하여, 균질화한 후, 냉동시켰다. 균질물을 해동하여, 37 ℃로 18일 동안 10 % OADC-7H11 배지 + 0.4 % 활성탄 중에서 플레이팅하였다.
미처리 마우스에서의 폐 CFU 계수는 9일차에는 7.4, 그리고 15일차에는 9.0 logCFU이었다. 피하 (sc) SFN, 경구 (po) SFNc 및 MRP-CLV 처리된 마우스의 폐 CFU는 각각 7.3, 7.6 및 7.3이었다 (도 1 참조). 도 1에서, 각 점은 한 마리 마우스로부터의 데이터를 나타낸다. 평균 폐 CFU 계수는 각 군의 점상에 나타내었다.
이와 같은 검정에서, SFN 및 SFNc는 MRP-CLV에 대비하여 동일하게 효과적이어서, 3종 전체가 박테리아 성장을 방지하였다.
순수 사멸 효과가 관찰되지는 않았지만, 이와 같은 실험은 산페트리넴 및 산페트리넴 실렉세틸이 모두 생체내에서 효과를 갖는다는 증거를 제공하고 있다.
모든 동물 연구는 윤리적으로 재검토되었으며, 유럽 훈령(European Directive) 2010/63/EU 및 동물 관리, 복지 및 처리에 관한 GSK 정책(GSK Policy on the Care, Welfare and Treatment of Animals)에 따라 수행되었다.
결론
표 1-3으로 입증되는 바와 같이, 산페트리넴은 세포내 및 세포외 검정 모두에서 특히 마이코박테리움 투베르큘로시스에 대하여 항-마이코박테리아 활성을 보유하였다. 산페트리넴 및 산페트리넴 실렉세틸은 생체내 항-결핵 활성도 보유하였다.
엠. 투베르큘로시스 임상 분리주에 대한 산페트리넴의 시험관내 활성
약물 감수성 및 약물 내성 균주 모두를 포함하는 실험실 균주 및 임상 분리주의 패널에 대하여 산페트리넴 (소듐 염)을 시험하였다. 하기 표 4는 사용된 균주의 내성 패턴에 대한 상세한 설명을 제공한다.
<표 4>
Figure 112019113197657-pct00025
박테리아 균주, 일반적인 성장 조건 및 MGIT 감수성 검정
10 % 미들브룩 알부민-덱스트로스-카탈라제 (ADC)(디프코), 0.2 % 글리세롤 및 0.05 % (vol/vol)가 보충된 미들브룩 7H9 브로스 (디프코)에서 37 ℃로 균주를 증식시켰다. BD BL MGIT OADC가 보충된 BD BL MGIT 튜브를 사용하는 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson) (BD) 메디칼 테크놀로지(Medical Technology)의 MGIT 960 시스템을 사용하여, 감수성 검정을 수행하였다. 간단하게 말하자면, 7 mL MGIT 튜브에, 튜브 당 총 105개 세포의 최종 세포 밀도로 0.8 mL의 OADC 보충물, 0.1 mL의 산페트리넴 DMSO 원액 및 0.1 mL의 세포를 첨가하였다 (MGIT 튜브의 최종 부피는 8 mL이었음). 이와 같은 표준 접종물은 4 내지 5일의 양성검출-시간(time-to-positivity) (TTP)을 산출하였다. TTP는 박테리아 배양물이 75를 초과하는 MGIT 성장 지수 (GI)에 도달하는 데에 필요한 시간으로 정의하였다. 4종의 상이한 농도, 즉 0.5, 1.25, 5 및 20 μM에서 산페트리넴을 검정하였다. 모든 분리주에 대하여, 적어도 7일 동안 박테리아 성장을 억제할 수 있는 (GI<75) 최소 농도로서 엄격 MIC 컷-오프를 정의하였다. 임상 분리주에 대한 활성의 내부 대조군으로서, 리팜피신, 이소니아지드, 목시플록사신, 리네졸리드 및 스트렙토마이신도 사용하였다.
단일-내성인 감수성 패턴을 갖는 임상 분리주를 포함한 23종의 엠. 투베르 큘로시스 균주 패널에 대하여 산페트리넴의 활성을 시험하였다. 4종의 상이한 산페트리넴 농도를 평가하였다 (0.5, 1.25, 5 및 20 μM). 동일한 MIC 값을 공유하는 균주의 수를 도 2에 나타내었다. 가장 일반적인 MIC 값은 5 μM (23종 중 15종)이었다. 4종의 균주는 5 μM 미만의 MIC 값을 나타낸 반면, 또 다른 4종 균주의 경우 이와 같은 값이 더 높았다. 모든 균주가 시험된 농도 내에서 산페트리넴에 대하여 감수성이었다.
조합 실험
아목시실린 (및 클라불란산), 리팜피신, 에탐부톨 및 델라마니드와 같은 다른 작용제와 조합된 산페트리넴 (소듐 염)을 사용하여 추가의 실험을 수행하였다.
재료 및 방법 - 아목시실린 및/또는 클라불라네이트와의 조합물
바둑판식 플레이트
96-웰 플레이트에서 실험을 수행하였다. 아목시실린과의 산페트리넴 (소듐 염)의 바둑판식 플레이트를 준비하였다. 아목시실린은 컬럼 1에서 9까지 (80 μM에서 0.3 μM까지) 가로축을 따라 희석한 반면, 산페트리넴은 행 A에서 G까지 (5 μM에서 0.08 μM까지) 세로축을 따라 희석하였다.
1:2 연속 희석물을 사용하였으며, 생성되는 바둑판은 아목시실린의 최고 농도가 컬럼 1에 있고 산페트리넴의 최고 농도가 행 A에 있는 산페트리넴과 아목시실린의 조합물을 함유하였다.
그들의 개별 MIC을 확인하기 위하여, 컬럼 10은 산페트리넴 단독을 함유하였으며, 행 H는 아목시실린 단독을 함유하였다.
양성 성장 대조군으로서 DMSO를 포함하는 접종물을 A12에서 D12까지 분배하고, 접종물 + 억제 대조군으로서의 1 ㎍/ml의 리팜피신 (R3501_시그마(Sigma))을 E12에서 H12까지 분배하였다. 이러한 대조군을 사용함으로써, Z' 값, 및 검정에서의 플레이트의 품질 대조군으로서의 배경에 대한 신호를 확립하는 것이 가능하였다.
컬럼 11에는, 투여량 반응 곡선을 제공하기 위한 A11 (1 ㎍/ml)에서 H11 (0.008 ㎍/ml)까지의 검정 대조군으로서 목시플록사신을 분배하였다.
4개의 동일한 플레이트를 생성시키고, 이들 중 2개에서 칼륨 클라불라네이트 (33454-100MG, 시그마)를 4 ㎍/ml의 농도로 바둑판에 첨가하였다. 클라불라네이트가 있고 없이 실험을 전개하였다.
모든 관련 약물 농도를 조사하였음을 보장하기 위하여, 동일하나 더 낮은 아목시실린 농도 (컬럼 1 내지 9에서 5 μM에서 0.02 μM까지)를 갖는 설계로 두 번째 4개 플레이트 세트도 준비하였다.
접종
사용된 배지는 7H9-ADC-틸록사폴(Tyloxapol)이었다. 4.7 g의 미들브룩 7H9 브로스 베이스를 900 mL의 탈이온수에 용해시켰다. 다음에, 5 mL의 10 % w/v 틸록사폴 및 10 % 알부민-덱스트로스-카탈라제 (ADC) 보강물 (벡톤 디킨슨)을 첨가하였다. 사용된 균주는 엠. 투베르큘로시스 H37Rv이었으며, 배양물이 지수 성장 단계에 있을 때 대략 1×107 CFU/mL (OD600=0.125)로 배양물을 표준화하였다. 다음에, 배양물을 7H9-ADC-틸록사폴 중에 1:200으로 희석하고, 이와 같은 접종물 200 μL를 5×104 CFU/ml로 각 웰에 첨가하였다. 37 ℃로 6일 동안 플레이트를 인큐베이팅하였다.
판독
판독시에는 레사주린을 사용하였다. 1개의 레사주린 정제 (Ref R/0040/79_피셔 사이언티픽(Fisher Scientific))를 30 ml의 PBS에 용해시켰다. 여과 (0.22 ㎛)에 의해 이와 같은 용액을 멸균하였다. 25 ㎕의 멸균 용액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 추가 48시간 동안 37 ℃로 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 스펙트라맥스(SpectraMax) M5 (몰큘라 디바이시즈(Molecular Devices))에서의 형광을 측정하였다. 설정은 하기였다: 여기 530 nm; 방출 590 nm (컷오프 570 nm).
데이터 분석
모든 검정 플레이트는 100 % 박테리아 성장에 해당하는 DMSO를 포함하는 음성 대조군 세트, 및 박테리아 성장의 100 % 억제에 도달하는 양성 대조군 세트 (리팜피신 1 ㎍/ml)를 함유하였다. 이들 대조군은 Z'의 측정을 통하여 검정 품질을 모니터링하는 데에는 물론, 플레이트-당 기준으로 데이터 (성장 %)를 표준화하는 데에도 사용되었다.
단독요법 및 아목시실린 (상이한 농도에서의 것) 및/또는 클라불란산과 조합된 상이한 경우에서의 각 산페트리넴 투여량-반응 측정치 (성장 % 대 [sanf])의 세트를 4종의 파라미터 (정점, 저점, XC50 및 힐슬로프(HillSlope))를 사용하여 하기의 힐(Hill) 유형 방정식에 피팅하였다:
성장 % = 저점 + (정점-저점)/(1+10^((LogXC50-Log[sanf])*힐슬로프))
소프트웨어인 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 6에서 가용한 비선형 회귀 곡선 피팅 방법을 사용하여, 각 경우의 파라미터를 컴퓨터계산하였다.
이와 같은 방정식에서, XC50은 성장 %의 값이 저점과 정점 사이 절반에 도달하게 하는 농도를 나타낸다는 것을 주목한다. 중요한 파라미터는 90 % 억제 (즉 10 % 성장)에 도달하는 산페트리넴의 농도로, 본원에서는 IC90으로 나타낸다. 상기 방정식을 사용하면, 이와 같은 파라미터는 하기와 같이 추정 파라미터로부터 바로 컴퓨터계산될 수 있다:
IC90 = XC50 * ((10 %-저점)/(정점-10 %))^(1/힐슬로프)
단일요법에서의 아목시실린 특성화의 경우에는, 그것이 90 % 억제제 도달하지 않기 때문에, 대신 IC80을 컴퓨터계산하였다. 이와 같은 파라미터는 해당 투여량-반응 측정치인 성장 % 대 [amox]의 비-선형 피팅으로부터 생성되는 추정 파라미터로부터 유사하게 컴퓨터계산되었다.
결과
데이터는 하기 표 5, 및 도 3 및 4에 기록하였다.
<표 5>
Figure 112019113197657-pct00026
아목시실린은 단독으로 시험되었으며 42의 IC80 (㎍/mL로 나타냄) 값이 관찰되었다는 것을 주지해야 한다. 아목시실린과 칼륨 클라불라네이트를 조합하여 시험하였는데, 3.9의 IC80 (㎍/mL로 나타냄) 값이 관찰되었다.
본원에서 이와 같은 세포외 활성 시험관내 검정에서의 조합물의 상승작용 평가에는 90 % 성장 억제를 위한, 로외(Loewe) 상가성 모델 (문헌 [What is synergy? The Saariselka agreement revisited. Tang J., Wennerberg K. and Aittokallio T. 181, s.l., Frontiers in Pharmacology, 2015, Vol. 6])을 바탕으로 하는 분율 억제 농도 지수(Fractional Inhibitory Concentration Index) (FICI) (문헌 [Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. Odds, F.C. 1, s.l., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, Vol. 52]) (FICI90으로 나타냄)가 고려된다. ≤ 0.5의 FICI는 상승작용을 나타내는 것으로 간주된다. 이와 같은 상승작용의 특성화/정량은 예비적인 것으로, (문헌 [Tang J., Wennerberg K. and Aittokallio T.]에 주지되어 있는 바와 같이) 실제 상승작용 또는 길항작용 기작을 설명하는 것은 아니다.
FICI90 계산은 1.22 ㎍/ml인 산페트리넴 단독; 0.55 ㎍/ml인 클라불라네이트와의 조합물; 0.33 ㎍/ml인 아목시실린 (10 ㎍/ml의 것)과의 조합물; 및 0.1 ㎍/ml인 아목시실린 (5 ㎍/ml의 것) + 클라불라네이트와의 조합물에서의 IC90을 포함한다. 클라불라네이트 단독은 활성이 아니며, 아목실실린 단독은 물론 클라불라네이트와의 조합물도 90 % 성장 억제에 도달하지 못하기 때문에 (도 7: 투여량-반응 아목시실린), FIC90의 컴퓨터계산에서의 해당 분율 값(fractional term)이 0이다:
산페트리넴 + 클라불라네이트:
FICI90 = 0.55 / 1.22 = 0.45
이는 거의 1회의 희석이며, 그에 따라 이것이 유의성 있는 상승작용을 나타내는 것으로는 간주되지 않는다.
산페트리넴 + 아목시실린 (10 ㎍/ml):
FICI90 = 0.33 / 1.22 = 0.27
이와 같은 조합물은 상승작용을 나타내는 것으로 간주된다.
산페트리넴 + 아목시실린 (5 ㎍/ml) + 클라불라네이트:
FICI90 = 0.1 / 1.22 = 0.1
이와 같은 조합물은 상승작용을 나타내는 것으로 간주된다.
재료 및 방법 - 리팜피신 ( RIF ), 에탐부톨 ( EMB ), 델라마니드 ( DLD ) 및 아목시실린 (AMX)와의 산페트리넴 (소듐 염)의 조합물
박테리아 균주 및 일반적인 성장 조건
Mtb H37Rv 균주를 10 % 미들브룩 알부민-덱스트로스-카탈라제 (ADC)(디프코), 0.2 % 글리세롤 및 0.05 % (vol/vol)가 보충된 미들브룩 7H9 브로스 (디프코)에서 37 ℃로 일상적으로 증식시켰다.
약물 감수성 검정
본 연구에서 사용된 화합물의 원액은 항상 플레이트 접종 당일에 새로 제조하였다. 384-웰 플레이트 체계에서 사용하기 위하여, 화합물을 DMSO에 용해시키고, 2-배 희석으로 HP D3000 디지털 분배기 및 HP T8 분배기헤드 카세트 (Ref No. CV081A)를 사용하여 분배하였다.
7H9-기반 브로스 배지에서 최소 억제 농도 (MIC)를 측정하였다. 여기에 틸록사폴 없이 0.2 % 글리세롤 및 10 % ADC를 보충하였다. 마이코박테리아 세포를 OD600 = 0.5-0.8까지 성장시키고, 모액을 -80 ℃에서 냉동시켰다. 해동시에는, 세포를 105개 세포/mL의 최종 농도로 검정 배지 중에 희석한 후, 50 μL/웰로 플레이트에 분배하였다. MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드] (모액 5 mg/mL 어크로스 오르가닉스(Acros Organics) ref 15224654) 및 박타이터-글로(Bactiter-Glo) 루시퍼라제 검정 시스템 (프로메가(Promega), 위스콘신 매디슨)을 Mtb H37Rv 균주의 세포 성장 지표로 사용하였다. 박타이터-글로 시스템의 경우에는 백색 불투명 384-플레이트 (781075_그레이너(Greiner)) 초민감 발광 모드를 사용하는 엔비전 멀티라벨(Envision Multilabel) 플레이트 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 웰 당 50 ms의 측정 시간으로 발광을 측정하였으며, MTT 판독의 경우에는 흑색 384-마이크로클리어(microclear) 플레이트 (781091_그레이너)를 사용하는 스펙트라맥스(Spectramax) M5 (몰큘라 디바이시즈) 판독기에서 OD 580 nm를 측정하였다.
각각 ATP 생성 (제조자의 지침에 따름) 또는 MTT 대 포르마잔 전환 (6일차에 모액으로부터 25 μL/웰 및 7일차에 25 μL/웰의 10 % SDS) 측정 전에, 7일 동안 플레이트를 인큐베이팅하였다. 약물이 첨가되지 않은 내부 대조군 웰 (DMSO 대조군) 대비 MTT 전환 또는 ATP 생성의 90 %를 억제하는 최저 약물 농도를 사용하여 MIC 값 (IC90)을 정의하였다.
바둑판식 검정
상기한 바와 같이 MTT 또는 ATP 검정을 사용하여 384-웰 플레이트 체계로 약물 활성을 측정하였다. 하기와 같이 각 화합물의 분율 억제 농도 (FIC)를 계산하였다: FICA = (화합물 B 존재하에서의 화합물 A의 MIC) / (화합물 A 단독의 MIC). 유사하게, 화합물 B의 FIC를 계산하였다. FIC 지수 (FICI)는 하기와 같이 계산하였다: FICI = [FICA + FICB]. ≤ 0.5 의 FICI는 상승작용을 나타내는 것으로 간주하였다.
리팜피신과의 산페트리넴 (소듐 염)의 바둑판식 플레이트를 준비하였다. 리팜피신은 컬럼 12에서 3까지 (0.08 μM에서 0.00015625 μM까지) 가로축을 따라 희석한 반면, 산페트리넴은 행 A에서 G까지 (12.8 μM에서 0.4 μM까지) 세로축을 따라 희석하였다.
컬럼 2 및 행 H를 사용하여 개별 MIC (각각 산페트리넴 및 리팜피신)를 계산하였다. 에탐부톨 및 델라마니드 및 아목시실린에 대해서는 사분면 2, 3 및 4의 동등한 위치를 사용하였다.
델라마니드는 40 nM에서 0.078 nM까지 희석하였으며, 에탐부톨은 32 μM에서 0.06 μM까지 희석하였다. 아목시실린은 128 μM에서 0.25 μM까지 희석하였다. 이들 각각을 각각 사분면 2 및 3의 동등한 위치에 분배하였다.
결과
데이터를 하기 표 6 및 도 5 내지 8에 기록하였다. 표 6의 모든 MIC 값은 μM로 기록된 것이다.
<표 6>
Figure 112019113197657-pct00030
표 6에서는, 하기의 용어가 사용되었다.
Comp 화합물
MIC μM로 나타낸 최소 억제 농도
MICsyn 다른 화합물 (각각 B 또는 A 중 어느 하나) 존재하에서의 시험된 화합물 (A 또는 B 중 어느 하나)의 상승작용성 MIC
배수 MIC/MICsyn
FIC 분율 억제 농도. 각각 B 또는 A 존재하에서의 A 또는 B의 MIC / A 또는 B 단독의 MIC
FICI 분율 억제 농도 지수. FIC_A + FIC_B. ≤ 0.5 값이 상승작용성 상호작용을 나타내는 것으로 여겨짐.

Claims (27)

  1. 하기 화합물

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 포함하는, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물이며,
    상기 에스테르 전구약물은 인 제약 조성물.
  2. 하기 화합물

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 포함하는, 마이코박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물이며,
    상기 에스테르 전구약물은 인 제약 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 마이코박테리아 감염이 마이코박테리움 투베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis) 감염인 제약 조성물.
  4. 하기 화합물

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물의 치료 유효량을 포함하는, 결핵의 치료를 필요로 하는 환자에서 결핵을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물이며,
    상기 에스테르 전구약물은 인 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 에스테르 전구약물인 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 전구약물이 경구로 투여되는 것인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물이 그의 소듐 염 형태로 존재하는 것인 제약 조성물:
    .
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환, 또는 결핵을 치료하는 데 사용하기 위한,
    (a) 하기 화합물

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물; 및
    (b) 추가의 항-결핵 작용제
    의 조합물이며,
    상기 에스테르 전구약물은 인 조합물.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 항-결핵 작용제 (b)가 이소니아지드, 리팜핀, 피라지나미드, 에탐부톨, 목시플록사신, 리파펜틴, 클로파지민, 에티오나미드, 프로티오나미드, 이속실, 티아세타존, 리파부틴, 디아릴퀴놀린, 또는 베다퀼린 (TMC207) 또는 TBAJ-587, 니트로이미다조-옥사진 PA-824, 델라마니드 (OPC-67683), 옥사졸리디논, 또는 리네졸리드, 테디졸리드, 라데졸리드, 수테졸리드 (PNU-100480), 포시졸리드 (AZD-5847) 또는 TBI-223, EMB 유사체 SQ109, OPC-167832, GSK3036656 (GSK070으로도 알려져 있음), GSK2556286, GSK3211830, 벤조티아지논, 또는 BTZ043 또는 PBTZ169, 아자인돌, 또는 TBA-7371, 디니트로벤즈아미드, 또는 베타-락탐, 또는 메로페넴, 파로페넴, 에르타페넴, 테비페넴 또는 베타-락탐 조합물, 또는 아우그멘틴 (아목시실린-클라불라네이트)에서 선택되는 것인 조합물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 추가의 항-결핵 작용제 (b)가 아우그멘틴 (아목시실린 클라불라네이트)인 조합물.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항레트로바이러스 작용제를 포함한 항바이러스 작용제를 추가로 포함하는 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 항레트로바이러스 작용제가 지도부딘, 디다노신, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 스타부딘, 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 포지부딘, 토독실, 엠트리시타빈, 알로부딘, 암독소비르, 엘부시타빈, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 로비리데, 임무노칼, 올티프라즈, 카프라비린, 레르시비린, GSK2248761, TMC-278, TMC-125, 에트라비린, 사퀴나비르, 리토나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 브레카나비르, 다루나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, 팔리나비르, 라시나비르, 엔푸비르티데, T-20, T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, BMS-663068 및 BMS-626529, 5-헬릭스, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, GSK1349572, GSK1265744, 비크리비록 (Sch-C), Sch-D, TAK779, 마라비록, TAK449, 디다노신, 테노포비르, 로피나비르 또는 다루나비르에서 선택되는 것인 조합물.
  15. 마이코박테리아 감염, 마이코박테리아 감염에 기인하는 질환, 또는 결핵을 치료하는 데 사용하기 위한,
    (a) 하기 화합물

    또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 전구약물; 및
    (b) β-락타마제 억제제
    의 조합물이며,
    상기 에스테르 전구약물은 인 조합물.
  16. 제15항에 있어서, β-락타마제 억제제가 클라불라네이트 또는 클라불란산인 조합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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  22. 삭제
  23. 삭제
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  25. 삭제
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