RU2757272C2 - Санфетринем или его соль или сложный эфир для применения при лечении микобактериальной инфекции - Google Patents
Санфетринем или его соль или сложный эфир для применения при лечении микобактериальной инфекции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2757272C2 RU2757272C2 RU2019139864A RU2019139864A RU2757272C2 RU 2757272 C2 RU2757272 C2 RU 2757272C2 RU 2019139864 A RU2019139864 A RU 2019139864A RU 2019139864 A RU2019139864 A RU 2019139864A RU 2757272 C2 RU2757272 C2 RU 2757272C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- mycobacterium
- mycobacterial infection
- pharmaceutically acceptable
- ester prodrug
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 66
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 229950010458 sanfetrinem Drugs 0.000 title description 28
- ICFDDEJRXZSWTA-KJFVXYAMSA-N (1s,5s,8as,8br)-1-[(1r)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1h-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C2[C@@H](OC)CCC[C@@H]2[C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O ICFDDEJRXZSWTA-KJFVXYAMSA-N 0.000 title description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 73
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- -1 isoxil Chemical compound 0.000 claims description 30
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 27
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 claims description 22
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 18
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 18
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 claims description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 claims description 13
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 12
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 claims description 12
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 11
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 11
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 10
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 10
- 229940098164 augmentin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 claims description 8
- QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 QJVHTELASVOWBE-AGNWQMPPSA-N 0.000 claims description 6
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 6
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 claims description 6
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 6
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 6
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 6
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N (5r)-3-[4-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropanoyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3,5-difluorophenyl]-5-(1,2-oxazol-3-yloxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C(=O)[C@@H](O)CO)CCC(C=2C(=CC(=CC=2F)N2C(O[C@@H](COC3=NOC=C3)C2)=O)F)=C1 HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 3
- ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N (6s)-2-nitro-6-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]-6,7-dihydro-5h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazine Chemical compound O([C@H]1CN2C=C(N=C2OC1)[N+](=O)[O-])CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZLHZLMOSPGACSZ-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 3
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 2-[(3s)-3-methyl-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound O1[C@@H](C)COC11CCN(C=2SC3=C([N+]([O-])=O)C=C(C=C3C(=O)N=2)C(F)(F)F)CC1 GTUIRORNXIOHQR-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(cyclohexylmethyl)piperazin-1-yl]-8-nitro-6-(trifluoromethyl)-1,3-benzothiazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(N=2)=O)=C1SC=2N(CC1)CCN1CC1CCCCC1 BJDZBXGJNBMCAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGBYTKOSZYQOPV-ASSBYYIWSA-N 5-chloro-3-[[3-[(e)-2-cyanoethenyl]-5-methylphenyl]-methoxyphosphoryl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([P@](=O)(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2C(N)=O)OC)=CC(C)=CC(\C=C\C#N)=C1 CGBYTKOSZYQOPV-ASSBYYIWSA-N 0.000 claims description 3
- AZOFJHATIPDIER-UHFFFAOYSA-N 6-[[4-(2,3-dimethylphenoxy)piperidin-1-yl]methyl]-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(OC2CCN(CC=3NC(=O)NC(=O)C=3)CC2)=C1C AZOFJHATIPDIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XZISSTDXPBUCJA-DYESRHJHSA-N ClC1=CC(=C(C(=C1)F)N1C[C@H]([C@](CC1)(O)COC1=C2CCC(NC2=C(C=C1)F)=O)O)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C(=C1)F)N1C[C@H]([C@](CC1)(O)COC1=C2CCC(NC2=C(C=C1)F)=O)O)F XZISSTDXPBUCJA-DYESRHJHSA-N 0.000 claims description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 3
- ZNBRXLSWXJKKLJ-LBPRGKRZSA-N FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CC2(COC2)C1)N1C(O[C@H](C1)CNC(OC)=O)=O ZNBRXLSWXJKKLJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 3
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 3
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 claims description 3
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003205 adefovir dipivoxil Drugs 0.000 claims description 3
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 claims description 3
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 claims description 3
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 claims description 3
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 claims description 3
- XNHZXMPLVSJQFK-UHFFFAOYSA-O dimethyl-[[4-[[3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-6-carbonyl]amino]phenyl]methyl]-(oxan-4-yl)azanium Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(CCCC(=C2)C(=O)NC=3C=CC(C[N+](C)(C)C4CCOCC4)=CC=3)C2=C1 XNHZXMPLVSJQFK-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 claims description 3
- UGWJRRXTMKRYNK-VSLILLSYSA-M dolutegravir sodium Chemical compound [Na+].C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C([O-])C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F UGWJRRXTMKRYNK-VSLILLSYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 claims description 3
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 3
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 claims description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 3
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 3
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims description 3
- VDRYGTNDKXIPSK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-1-[(6-methoxy-5-methylpyrimidin-4-yl)methyl]-6-methylpyrrolo[3,2-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=NC=NC(CN2C3=CC(C)=CN=C3C(C(=O)NCCO)=C2)=C1C VDRYGTNDKXIPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004447 posizolid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 3
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 229950009965 radezolid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 claims description 3
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 claims description 3
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 claims description 3
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 claims description 3
- FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N sutezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 claims description 3
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003231 thioacetazone Drugs 0.000 claims description 3
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 3
- DJUOWOXTPXUHDQ-MRVPVSSYSA-N 2-[[(3S)-3-(aminomethyl)-4-chloro-1-hydroxy-3H-2,1-benzoxaborol-7-yl]oxy]ethanol Chemical compound NC[C@@H]1C2=C(B(O1)O)C(=CC=C2Cl)OCCO DJUOWOXTPXUHDQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 2
- YVMGQODAKAHLHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroimidazo[4,5-e]oxazine Chemical compound O1N=C([N+](=O)[O-])C=C2N=CN=C21 YVMGQODAKAHLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 claims 2
- JJEGOJPMKLRSPJ-POURPWNDSA-N COc1cc(cc(OC)n1)[C@](O)(CCN(C)C)[C@H](c1cccc(OC)c1F)c1cc2cc(Br)ccc2nc1OC Chemical compound COc1cc(cc(OC)n1)[C@](O)(CCN(C)C)[C@H](c1cccc(OC)c1F)c1cc2cc(Br)ccc2nc1OC JJEGOJPMKLRSPJ-POURPWNDSA-N 0.000 claims 2
- MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N Lersivirine Chemical compound CCC1=NN(CCO)C(CC)=C1OC1=CC(C#N)=CC(C#N)=C1 MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims 2
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 claims 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M clavulanate Chemical group [O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-M 0.000 claims 2
- 229950004188 lersivirine Drugs 0.000 claims 2
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 claims 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 33
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 33
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QFEICXCLIGZEJB-IRVPUMQPSA-N 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl (1s,5s,8as,8br)-1-[(1r)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1h-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]([C@@H](C)O)[C@H]1[C@H]2CCC[C@@H](C=32)OC)N1C=3C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 QFEICXCLIGZEJB-IRVPUMQPSA-N 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 27
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 9
- 229950006523 cilexetil Drugs 0.000 description 9
- VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 VTDCYOLLYVAJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 description 8
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N (4r,5s,6s)-3-[1-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)azetidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 GXXLUDOKHXEFBQ-YJFSRANCSA-N 0.000 description 7
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 description 7
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 7
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 7
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 6
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 6
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- PYLQQHWPZPLYLZ-UHFFFAOYSA-N 2h-isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=CNC=C12 PYLQQHWPZPLYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 4
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 4
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 4
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 4
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M potassium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 DWHGNUUWCJZQHO-ZVDZYBSKSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 4
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 4
- 241001316365 Mycobacterium brisbanense Species 0.000 description 3
- 241001532512 Mycobacterium parafortuitum Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- YXEMRWDSRDEZLB-KOKFPPFCSA-M sodium;(1s,5s,8as,8br)-1-[(1r)-1-hydroxyethyl]-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1h-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylate Chemical class [Na+].[O-]C(=O)C1=C2[C@@H](OC)CCC[C@@H]2[C@H]2N1C(=O)[C@@H]2[C@@H](C)O YXEMRWDSRDEZLB-KOKFPPFCSA-M 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 4-methylquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CC=NC2=C1 MUDSDYNRBDKLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 2
- 241001332087 Mycobacterium abscessus subsp. bolletii Species 0.000 description 2
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 2
- 241000187474 Mycobacterium asiaticum Species 0.000 description 2
- 241001532520 Mycobacterium austroafricanum Species 0.000 description 2
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 description 2
- 241001316387 Mycobacterium boenickei Species 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 241001312372 Mycobacterium canettii Species 0.000 description 2
- 241000211133 Mycobacterium caprae Species 0.000 description 2
- 241001420379 Mycobacterium cosmeticum Species 0.000 description 2
- 241000187912 Mycobacterium diernhoferi Species 0.000 description 2
- 241000235788 Mycobacterium frederiksbergense Species 0.000 description 2
- 241000187485 Mycobacterium gastri Species 0.000 description 2
- 241000245945 Mycobacterium hodleri Species 0.000 description 2
- 241001316369 Mycobacterium houstonense Species 0.000 description 2
- 241001494992 Mycobacterium indicus pranii Species 0.000 description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 2
- 241000520670 Mycobacterium mageritense Species 0.000 description 2
- 241000187469 Mycobacterium neoaurum Species 0.000 description 2
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 208000026681 Paratuberculosis Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 101150116596 dhp-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDQIXDZJGEWGW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanol N-ethylethanamine Chemical compound CN(CCO)C.C(C)NCC KLDQIXDZJGEWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241001260012 Bursa Species 0.000 description 1
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 0 CN1C=C=C*1 Chemical compound CN1C=C=C*1 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N Lepidine Natural products C=1C=CC(CC=2NC=CN=2)=CC=1OC=1C(OC)=CC=CC=1CC1=NC=CN1 YDQJXVYGARVLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 description 1
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 1
- 241001316374 Mycobacterium neworleansense Species 0.000 description 1
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 description 1
- 241001457456 Mycobacterium pinnipedii Species 0.000 description 1
- 241001532509 Mycobacterium porcinum Species 0.000 description 1
- 241000187468 Mycobacterium senegalense Species 0.000 description 1
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 201000001177 Pyomyositis Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013584 assay control Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 229960002379 avibactam Drugs 0.000 description 1
- NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N avibactam Chemical compound C1N2[C@H](C(N)=O)CC[C@@]1([H])N(OS(O)(=O)=O)C2=O NDCUAPJVLWFHHB-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N clemizole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2N=C1CN1CCCC1 CJXAEXPPLWQRFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002020 clemizole Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOGICMVNWAUWMK-HIXRZVNASA-L disodium;(5r,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-3-[(2r)-oxolan-2-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1.S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 MOGICMVNWAUWMK-HIXRZVNASA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006674 extrapulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003284 iron Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 1
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N tiocarlide Chemical group C1=CC(OCCC(C)C)=CC=C1NC(=S)NC1=CC=C(OCCC(C)C)C=C1 BWBONKHPVHMQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002171 tiocarlide Drugs 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 7
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у пациента. Изобретение также относится к применению комбинации (а) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства и (b) дополнительного противотуберкулезного средства при изготовлении лекарственного средства для введения при лечении туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией. Технический результат – выявлена новая область применения соединения формулы (I), которое может найти применение в медицине для лечения туберкулеза. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 ил., 6 табл.
Description
Работы, связанные с этим изобретением, финансировались по линии программы «Кадры» Седьмой рамочной программы Европейского Союза (FP7/2007–2013) («Акции Марии Кюри») в рамках грантового соглашения REA no. 291799.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к санфетринему, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирному пролекарству, и его применению для лечения микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению санфетринема, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства, при лечении туберкулеза. В частности, настоящее изобретение относится к пролекарству, санфетринем цилексетилу и его применению при лечении туберкулеза.
Предпосылки к созданию изобретения
Согласно отчету, опубликованному Всемирной организацией здравоохранения в 2014 году, почти десять миллионов человек заражаются туберкулезом (ТБ) каждый год, что приводит к 1,5 миллионам смертей в год. Несмотря на доступные методы лечения туберкулеза, глобальное бремя болезней остается серьезной проблемой из–за Mycobacterium tuberculosis, бактериального возбудителя туберкулеза, который становится устойчивым ко многим видам лечения.
Хотя туберкулез вызван бактериальной инфекцией, использование самого известного класса антибиотиков, β–лактамов, в значительной степени игнорируется. Несмотря на то, что десятки утвержденных препаратов β–лактама составляют приблизительно две трети мирового рынка антибиотиков, их оценка против ТБ была ограничена ранними неудачами в клинических испытаниях и предположениями о том, что липофильная клеточная стенка микобактерии была непроницаема для таких высокополярных молекул.
Санфетринем цилексетил представляет собой экспериментальный антибиотик 1990–х годов, связанный с инфекциями, вызванными различными видами бактерий, но не включающими микобактерии.
В связи с постоянно растущим появлением мультирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis и сохраняющейся высокой заболеваемостью ТБ существует острая необходимость в разработке новых лекарственных соединений для лечения ТБ.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложено
, имеющее название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемая соль или сложноэфирное пролекарство для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено
, имеющее название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемая соль или сложноэфирное пролекарство, для применения при лечении микобактериальной инфекции.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложено
, имеющее название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемая соль или сложноэфирное пролекарство, для применения при лечении туберкулеза.
В четвертом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества
, имеющего название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
В пятом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения микобактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества
, имеющего название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
В шестом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения туберкулеза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества
, имеющего название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
В седьмом аспекте настоящего изобретения предложено применение
, имеющего название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией.
В восьмом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, включающая (a)
, имеющее название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемую соль или сложноэфирное пролекарство; и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения при лечение туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией.
В девятом аспекте настоящего изобретения предложена комбинация (a)
, имеющего название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства; и (b) дополнительного другого противотуберкулезного средства, для применения при лечении микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или туберкулеза.
В десятом аспекте настоящего изобретения предложена комбинация (a)
, имеющего название (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства; и (b) ингибитора β–лактамазы.
Описание фигур
На фиг. 1 показаны результаты на мышиной модели, используемые для оценки in vivo противотуберкулезной активности санфетринема и санфетринем цилексетила.
Фиг.2 представляет собой график распределения MIC санфетринема (натриевой соли) на панели лабораторных штаммов и клинических изолятов.
На фиг. 3 показаны кривые зависимости доза–эффект санфетринема, % роста от концентрации, отдельно и в комбинации с амоксициллином и амоксициллином плюс клавуланат (значения концентрации амоксициллина указаны в мкг/мл).
На фиг. 4 показаны кривые зависимости доза–эффект амоксициллина,% роста от концентрации, отдельно и в комбинации с клавуланатом.
На фиг. 5 показаны кривые зависимости доза–эффект для санфетринема в отдельности и в комбинации с деламанидом.
На фиг. 6 показаны кривые зависимости доза–эффект для санфетринема в отдельности и в комбинации с рифампицином.
На фиг. 7 показаны кривые зависимости доза–эффект для санфетринема в отдельности и в комбинации с этамбутолом.
На фиг. 8 показаны кривые зависимости доза–эффект для санфетринема в отдельности и в комбинации с амоксициллином.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему следующую структуру (далее также называемое соединение А):
или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирному пролекарству для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией. Микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную микобактерией.
Название соединения А представляет собой (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота.
Микобактерия может быть членом одной из следующих групп микобактерий: Mycobacterium tuberculosis complex (MTC), Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium gordonae clade, Mycobacterium kansasii clade, Mycobacterium chelonae clade, Mycobacterium fortuitum clade, Mycobacterium parafortuitum clade или Mycobacterium vaccae clade. Микобактерия также может быть Mycobacterium ulcerans или Mycobacterium leprae.
Члены Mycobacterium tuberculosis complex (MTC) включают Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti и Mycobacterium pinnipedii. Эти микобактерии являются возбудителями туберкулеза человека и животных. Mycobacterium tuberculosis является основной причиной туберкулеза человека.
В одном варианте осуществления, инфекция представляет собой инфекцию, вызванную микобактерией, которая является членом Mycobacterium tuberculosis complex (MTC).
В одном варианте осуществления инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis. Другими словами, микобактериальная инфекция вызвана инфекцией Mycobacterium tuberculosis.
Члены Mycobacterium avium complex (MAC) включают Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense и Mycobacterium indicus pranii.
Члены Mycobacterium gordonae clade включают Mycobacterium asiaticum и Mycobacterium gordonae.
Члены Mycobacterium kansasii clade включают Mycobacterium gastri и Mycobacterium kansasii.
Члены Mycobacterium chelonae clade включают Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii и Mycobacterium chelonae.
Члены Mycobacterium fortuitum clade включают Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense и Mycobacterium septicum.
Члены Mycobacterium parafortuitum clade включают Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum и Mycobacterium parafortuitum.
Таким образом, микобактериальная инфекция может быть вызвана инфекцией микобактерией, выбранной из следующих: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium canetti, Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedii, Mycobacterium avium, Mycobacterium avium paratuberculosis, Mycobacterium avium silaticum, Mycobacterium avium hominissuis, Mycobacterium columbiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium asiaticum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium gastri, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium bolletii, Mycobacterium chelonae, включая Mycobacterium boenickei, Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium fortuitum subspecies acetamidolyticum, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mageritense, Mycobacterium neworleansense, Mycobacterium peregrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense, Mycobacterium septicum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhoferi, Mycobacterium frederiksbergense, Mycobacterium hodleri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium ulcerans и Mycobacterium leprae.
Заболевания, вызванные инфекцией микобактериями, включают, но не ограничиваются ими, туберкулез (например, от Mycobacterium tuberculosis), лепру (например, от Mycobacterium leprae), болезнь Джона (например, от Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis), язва Бурули или Bairnsdale (например, от Mycobacterium ulceran), болезнь Крона (например, от Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis), кистозный фиброз (например, от нетуберкулезных микобактерий, таких как комплекс Mycobacterium avium–intracellulare и Mycobacterium abscessus) заболевание легких или инфекцию легких, пневмонию, бурсу, синовиальные влагалища сухожилий, локализованный абсцесс, лимфаденит, инфекции кожи и мягких тканей, синдром леди Уиндермир (например, от Mycobacterium avium complex (MAC)), заболевание легких, вызванное MAC, диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium complex (DMAC), диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium intraceullulare complex (DMAIC), болезнь джакузи (например, от Mycobacterium avium complex), мастит, вызванный MAC, пиомиозит, вызванный MAC, или гранулематозная болезнь.
В одном варианте осуществления заболевание, возникающее в результате микобактериальной инфекции, представляет собой туберкулез, так что настоящее изобретение относится к соединению А или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирному пролекарству для применения при лечении туберкулеза.
Изобретение также относится к соединению А, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирному пролекарству, для применения при лечении микобактериальной инфекции. В конкретном варианте осуществления микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
Более конкретно, изобретение относится к соединению A, или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирному пролекарству, для применения при лечении туберкулеза. В одном варианте осуществления лечение туберкулеза может быть направлено на лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, с широкой лекарственной устойчивостью или лекарственно–чувствительного туберкулеза.
В одном варианте осуществления лечение туберкулеза направлено на туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью или с широкой лекарственной устойчивостью.
Кроме того, лечение может быть направлено на туберкулез легких и/или внелегочный туберкулез. Лечение также может быть направлено на лечение латентного ТБ.
Соединение А также известно как санфетринем или GV104326. Калиевая соль санфетринема была бы известна как санфетринем калия и так далее.
Более конкретно, изобретение относится к сложноэфирному пролекарству соединения A для применения при лечении микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, где пролекарство имеет следующую структуру
Это сложноэфирное пролекарство имеет название (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат. Это пролекарство также известно как санфетринем цилексетил или GV118819X.
Таким образом, изобретение также относится к (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилату, т.е.
Следует отметить, что сложноэфирное пролекарство (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат (изображено выше) представляет собой смесь диастереоизомеров, также известных как эпимеры. Диастереоизомеры могут присутствовать в смеси в равных количествах (смесь 1:1) или в неравных количествах. Альтернативно, соединение может присутствовать в виде одного диастереоизомера. Каждый диастереоизомер изображен ниже.
Такие отдельные стереоизомеры могут быть получены разделением смеси диастереомеров.
Пролекарство, описанное выше, может быть предпочтительно использовано при лечении туберкулеза, потому что его можно вводить пациентам перорально.
Альтернативным пролекарством является (1S,5S,8aS,8bR)–(S)–1–((этоксикарбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат, имеющий следующую структуру,
Это пролекарство может быть получено в соответствии со способами, описанными, например, в WO 94/21637 или аналогичными способами.
Все химические структуры были названы с использованием ChemBioDraw Ultra версия 12.0 (путем преобразования структуры в название).
Следует понимать, что ссылки в настоящем документе на соединение А или его соль включают соединение А в виде свободной кислоты или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к соединению A. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтически приемлемой соли соединения А. В другом варианте осуществления изобретение относится к сложноэфирному пролекарству соединения A.
Термин «сложноэфирное пролекарство» относится к соединению А, где сложный эфир образовался из/с использованием группы свободной карбоновой кислоты, которая присутствует. Другими словами, «сложноэфирное пролекарство» означает, что сложный эфир образовался с использованием свободной кислоты, имеющейся в структуре ниже.
В качестве примера такого сложноэфирного пролекарства является соединение, имеющее следующую структуру
Термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям (включая соли), веществам, композициям и лекарственным формам, которые в рамках здравого медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или другой проблемы или осложнения, соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск.
Фармацевтически приемлемые соли включают, среди прочего, соли, описанные в Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1–19, or those listed in P H Stahl and C G Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Second Edition Stahl/Wermuth: Wiley– VCH/VHCA, 2011 (см. http://www.wiley.com/WileyCDA/WileyTitle/productCd–3906390519.html).
Подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли присоединения оснований.
Такие соли присоединения оснований могут быть образованы взаимодействием (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты с соответствующим основанием, необязательно в подходящем растворителе, таком как органический растворитель, с получением соли, которая может быть выделена различными способами, включая кристаллизацию и фильтрацию.
Типичные фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают, но не ограничиваются ими, алюминий, 2–амино–2–(гидроксиметил)–1,3–пропандиол (TRIS, трометамин), аргинин, бенетамин (N–бензилфенетиламин), бензатин (N, N'–дибензилэтилендиамин), бис–(2–гидроксиэтил)амин, висмут, кальций, хлорпрокаин, холин, клемизол (1–п–хлорбензил–2–пирролилдин–1'–илметилбензимидазол), циклогексиламин, дибензилэтилендиамин, диэтиламин, диэтилтриамин, диметиламин, диметилэтаноламин, дофамин, этаноламин, этилендиамин, L–гистидин, железо, изохинолин, лепидин, литий, лизин, магний, меглюмин (N–метилглюкамин), пиперазин, пиперидин, калий, прокаин, хинин, хинолин, натрий, стронций, трет–бутиламин и цинк.
Конкретными фармацевтически приемлемыми солями по настоящему изобретению являются натриевая соль и калиевая соль соединения А, так что соединение, которое вводят пациенту для лечения, представляет собой калий (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат или натрий (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат, изображенные следующим образом
В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль соединения А представляет собой натриевую соль.
Следует отметить, что соединение (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемая соль или его пролекарство, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат могут находиться в любой их подходящей сольватированной (например, гидратированной) и/или их полиморфной формах.
Соединение (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат могут быть получены в соответствии со способами, описанными в EP0416953 и WO 94/21637, или аналогичными способами.
В частности, (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или ее соль могут быть получены в соответствии со способами, описанными в примерах 4 и 5 WO 94/21637.
В частности, пролекарство, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат может быть получено в соответствии со способом, описанным в примере 1 WO 92/03437. Другие сложноэфирные пролекарства могут быть получены в соответствии с аналогичными способами и способами, известными специалистам в данной области.
В дополнительном аспекте изобретения предложен способ лечения заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
Микобактериальная инфекция может быть вызвана одной из микобактерий, выбранных из списка, описанного выше, такой как Mycobacterium tuberculosis.
В одном варианте осуществления, заболевание, подлежащее лечению, представляет собой туберкулез. Следовательно, в варианте осуществления изобретение также относится к способу лечения туберкулеза у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
В дополнительном аспекте предоставлен способ лечения микобактериальной инфекции у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
Микобактериальная инфекция может быть вызвана одной из микобактерий, выбранных из списка, описанного выше. В одном варианте осуществления, микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis, так что изобретение относится к способу лечения инфекции Mycobacterium tuberculosis.
В дополнительном аспекте предложен способ лечения туберкулеза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства.
В одном варианте осуществления предложен способ лечения туберкулеза у пациента, нуждающегося в этом, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества сложноэфирного пролекарства соединения A. В частности, сложноэфирное пролекарство представляет собой (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат, имеющая структуру, изображенную выше.
В другом варианте осуществления предложен способ лечения туберкулеза у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения А. В частности, фармацевтически приемлемая соль представляет собой натриевую соль, так что средство, вводимое пациенту, представляет собой натрий (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат.
В одном варианте осуществления пациент, нуждающийся в этом, является пациентом–человеком. Термин пациент предназначен для обозначения лица, страдающего или инфицированного микобактериальной инфекцией, заболеванием, вызванным микобактериальной инфекцией, или туберкулезом.
Кроме того, предложено применение соединения (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства при производстве лекарственного средства для применения при лечении заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или при лечении микобактериальной инфекции. В частности, изобретение относится к применению соединения (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства, при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении туберкулеза.
В частности, также предусмотрено применение натрий (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилата или (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилата при изготовлении лекарственного средства для применения при лечении туберкулеза.
Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное количество» означает любое количество, которое по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такое количество, приводит к улучшению лечения, заживления, предотвращения или облегчения заболевания, расстройства или побочного эффекта, или снижению скорости развития заболевания или расстройства.
Подходящее «терапевтически эффективное количество» будет зависеть от ряда факторов, включая, например, возраст и массу тела субъекта, точное состояние, требующее лечения и его тяжесть, природу препарата и путь введения, и в конечном счете будет зависеть от усмотрения лечащего врача.
Специалистам в данной области будет понятно, что ссылки в данном описании на лечение относятся к лечению установленных состояний, включая, например, микобактериальную инфекцию, заболевания, вызванные микобактериальной инфекцией, и/или туберкулез. Однако, (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота, а также ее фармацевтически приемлемые соли или сложноэфирные пролекарства могут, в зависимости от состояния, также быть полезными для профилактики микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, и/или туберкулеза. Таким образом, в одном варианте осуществления предоставлено лечение или профилактика заболевания. В другом варианте осуществления предоставлено лечение заболевания. В дополнительном варианте осуществления предоставлена профилактика заболевания.
Хотя возможно, что для применения при лечении микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или туберкулеза, (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновую кислоту, а также ее фармацевтически приемлемые соли или сложноэфирные пролекарства, можно вводить отдельно, обычным является представление активного ингредиента в виде фармацевтической композиции, включащей один или несколько фармацевтически приемлемый эксципиент(ы).
Следовательно, в одном варианте осуществления также предоставлена фармацевтическая композиция, включающая (a) натрий (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат или пролекарство, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат, и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент, для применения при лечении микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или туберкулеза.
Фармацевтические композиции могут вводиться любым подходящим путем, например, пероральным (включая трансбуккальный или сублингвальный), ингаляционным, интраназальным, местным (включая трансбуккальный, сублингвальный или трансдермальный) или парентеральным (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) путем.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят пероральным путем введения. Когда фармацевтическая композиция предназначена для перорального применения, в частности, сложноэфирное пролекарство (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат используют в качестве активного фармацевтического ингредиента.
В одном варианте осуществления фармацевтическую композицию вводят внутривенным путем введения. Когда фармацевтическая композиция предназначена для внутривенного введения, в частности, в качестве активного фармацевтического ингредиента используют натриевую или калиевую соль соединения А.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают следующие типы эксципиентов: носители, разбавители, наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, смазывающие вещества, скользящие вещества, гранулирующие средства, покрывающие средства, смачивающие средства, растворители, сорастворители, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, ароматизаторы, ароматизирующие агенты, красители, антикомкователи, увлажнители, хелатирующие агенты, пластификаторы, повышающие вязкость агенты, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно–активные вещества и буферные агенты.
Подходящие способы получения (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства включают те, которые знакомы специалистам в данной области, которые описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition 2006.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, включающих заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Предпочтительными единичными дозированными композициями являются композиции, включающие суточную дозу или субдозу или их подходящую фракцию активного ингредиента. Поэтому такие единичные дозы можно вводить более одного раза в день. Предпочтительными композициями единичной дозы являются композиции, которые содержат суточную дозу или субдозу (для введения более одного раза в день), как указано выше, или соответствующую их часть активного ингредиента.
Для введения активного ингредиента, например, сложноэфирного пролекарства, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат), доза может составлять от 100 мг до 2000 мг или от 100 мг до 1000 мг. Например, доза может составлять от 250 мг до 500 мг. В частности, пероральная доза может составлять от 250 мг до 1000 мг, вводимых два раза в день, что обеспечивает общую суточную дозу от 500 мг до 2000 мг. Пероральную дозу можно вводить один раз в день. Общее количество вводимого активного ингредиента в сутки может составлять 500, 1000 или 2000 мг.
Для внутривенного введения, например, (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, доза может составлять до 1 г три раза в день, обеспечивая общую суточную дозу 3 г. Альтернативно, общая суточная доза может составлять 1,5 г или 2 г в день.
Соединение можно вводить в виде одной дозы в день или в виде нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или шести) субдоз в день, так что общая суточная доза является одинаковой. Эффективное количество его фармацевтически приемлемой соли или его сложноэфирного пролекарства может быть определено как пропорция эффективного количества соединения (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемой соли как таковой.
Пример перорального состава таблетки, который может быть использован, описан в EP502465, который является следующим.
мг/таблетка | |
Активный ингредиент, например, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат | 320 |
лактоза | 150 |
Этилцеллюлоза | 20 |
Лаурилсульфат натрия | 7 |
Стеарат магния | 3 |
Ядро таблетки | 500 мг |
Активный ингредиент и лактоза могут быть смешаны вместе и затем гранулированы с использованием воды в качестве гранулирующий жидкости. Высушенные гранулы могут быть затем смешаны с этилцеллюлозой, лаурилсульфатом натрия и стеаратом магния и ядро таблетки сформировано с использованием соответствующего штампа. Затем таблетка может быть покрыта (например, энтеросолюбильным покрытием) с использованием обычных методик и покрытий.
Для использования в изобретении соединение (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сложноэфирное пролекарство могут использоваться отдельно или в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами. В частности, соединение (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сложноэфирное пролекарство могут применяться в комбинации с дополнительными противотуберкулезными и/или противовирусными средствами, включая антиретровирусные средства.
Например, в настоящем описании также раскрыта комбинация (а) соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства и (b) дополнительного противотуберкулезного средства.
Таким образом, настоящее изобретение также включает комбинацию (а) соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства, и (b) дополнительного противотуберкулезного средства, для применения при лечении микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или туберкулеза. В одном варианте осуществления комбинация предназначена для применения при лечении туберкулеза.
В одном варианте осуществления, комбинация может включать два, три, четыре, пять, шесть или семь дополнительных противотуберкулезных средств. Например, при лечении туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, обычно пациентам вводят комбинации из четырех или более средств. Например, при лечении лекарственно–чувствительного туберкулеза, часто пациентам вводят комбинации из трех или четырех средств.
Дополнительное противотуберкулезное средство может быть средством в разработке, одобренным или рекомендованным для лечения туберкулеза.
В одном варианте осуществления, противотуберкулезное средство может быть выбрано из изониазида, рифампина, пиразинамида, этамбутола, моксифлоксацина, рифапентина, клофазимина, этионамида, протионамида, изоксила, тиацетазона, рифабутина, диарилхинолина, такого как бедаквилин (TMC207) или TBAJ–587, нитроимидазо–оксазина PA–824 (претоманид), деламанида (OPC–67683), оксазолидинона, такого как линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU–100480), посизолид (AZD–5847) или TBI–223, аналога EMB SQ109, OPC–167832, GSK3036656A (также известный как GSK070), GSK2556286, GSK3211830, бензотиазинона, такого как BTZ043 или PBTZ169, азаиндола, такого как TBA–7371, динитробензамида или бета–лактама, такого как меропенем, фаропенем, эртапенем, тебипенем или комбинаций бета–лактама, таких как аугментин (AUGMENTIN) (амоксициллин–клавуланат).
В одном вариантее осуществления, противотуберкулезное средство может представлять собой аугментин, т.е. амоксициллин–клавуланат. Таким образом, в настоящем описании также раскрыта комбинация соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства и аугментина.
В другом варианте осуществления противотуберкулезное средство может быть выбрано из деламанида, рифампицина и этамбутола. Таким образом, в настоящем описании также раскрыта комбинация соединения A или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства и, по меньшей мере, одного из деламанида, рифампицина и этамбутола.
Комбинация для применения согласно настоящему изобретению может дополнительно включать противовирусное средство, включая антиретровирусные средства.
Такие антиретровирусные средства могут быть выбраны из зидовудина, диданозина, ламивудина, залцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовир дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренца, ловирида, иммунокала, олтипраза, каправирина, лерсивирина, GSK2248761, TMC–278, TMC–125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, T–20, T–1249, PRO–542, PRO–140, TNX–355, BMS–806, BMS–663068 и BMS–626529, 5–Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирока (Sch–C), Sch–D, TAK779, маравирока, TAK449, диданозина, тенофовира, лопинавира или дарунавира.
Комбинация может быть удобно представлена для использования в форме фармацевтической композиции или лекарственной формы. Таким образом, в настоящем документе также рассматривается фармацевтическая композиция, включающая (а) соединение A или его фармацевтически приемлемую соль или сложноэфирное пролекарство, как описано в настоящем документе, вместе с (b) дополнительным другим противотуберкулезным лекарственным средством и (с) необязательно противовирусным средством, включающим антиретровирусные средства, и (d) одно или несколько фармацевтически приемлемые эксципиентов.
Соединение (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или сложноэфирное пролекарство и дополнительное терапевтически активное средство(а) (такое как противотуберкулезное средство и противовирусные средства) могут вводиться вместе или раздельно, и при раздельном введении это может происходят отдельно или последовательно в любом порядке (одинаковыми или разными путями введения).
В одном варианте осуществления соединение A или его фармацевтически приемлемую соль или сложноэфирное пролекарство вводят совместно с другим противотуберкулезным средством. Под термином «совместное введение» подразумевается либо одновременное введение, либо любой способ раздельного введения соединения А или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства, а также дополнительного противотуберкулезного средства, которое, как известно, может быть полезно при лечении микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или туберкулеза, в частности, туберкулеза.
Количества (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства и дополнительного терапевтически активного средства(в) и относительные сроки введения будут выбраны для достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта.
Соединение (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоновая кислота или его фармацевтически приемлемую соль или сложноэфирное пролекарство можно вводить в комбинации с ингибитором β–лактамазы.
Таким образом, изобретение также относится к комбинации сложноэфирного пролекарства санфетринема, (1S,5S,8aS,8bR)–1–(((циклогексилокси)карбонил)окси)этил 1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилата, и ингибитора β–лактамазы.
Изобретение также относится к комбинации натриевой соли санфетринема, натрий (1S,5S,8aS,8bR)–1–((R)–1–гидроксиэтил)–5–метокси–2–оксо–1,2,5,6,7,8,8a,8b–октагидроазето[2,1–a]изоиндол–4–карбоксилат, и ингибитора β–лактамазы.
В одном варианте осуществления, ингибитор β–лактамазы выбран из клавулановой кислоты или ее водорастворимой соли (такой как клавуланат калия), тазобактама, авибактама и сульбактама.
В одном варианте осуществления, ингибитор β–лактамазы представляет собой клавулановую кислоту или ее водорастворимую соль, такую как клавуланат калия.
В одном варианте осуществления, ингибитор β–лактамазы может быть предоставлен в виде комбинации амоксициллина и клавуланата калия, известного как ко–амоксиклав (также известный как, например, аугментин). Ко–амоксиклав может вводиться в виде таблеток 375 мг или 625 мг, где клавуланат калия присутствует в количестве, эквивалентном 125 мг клавулановой кислоты. Кроме того, ко–амоксиклав можно вводить в виде таблеток по 1000 мг, где клавуланат калия присутствует в количестве, эквивалентном 125 мг клавулановой кислоты. Альтернативно, ко–амоксиклав можно вводить в виде общего количества в день 4000 мг амоксициллина, где клавуланат калия присутствует в количестве, эквивалентном 250 мг, то есть введение таблеток по 1000 мг, где клавуланат калия присутствует в количестве 62,5 мг, где две таблетки вводятся два раза в день.
Далее изобретение будет описано со ссылкой на следующие примеры.
Примеры
Натриевая соль санфетринема была протестирована в следующих анализах внеклеточной и внутриклеточной жизнеспособности. Некоторые другие β–лактамные лекарственные средства также были протестированы в том же анализе – меропенем, тебипенем, эртапенем и фаропенем.
Санфетринем получали в соответствии с одним из способов, описанных в EP0416953 и WO 94/21637 (см., например, примеры 4 и 5). В описанных ниже анализах использовали натриевую соль санфетринема.
Фаропенем натрия приобретали у AOKChem – CN (Ref A6030).
Меропенем приобретали у Combi Blocks, USA (Ref ST–9229).
Тебипенем приобретали у Chemexpress (Shanghai Haoyuan) Co., Ltd. (Ref HY–A0076).
Эртапенем приобретали у Amatek (Ref DM–0004).
Клавуланат калия использовали в качестве источника клавулановой кислоты, обозначенный в приведенных ниже таблицах как “clav”.
Список сокращений
DMSO: Диметилсульфоксид
ADC: Альбумин/декстроза/каталаза
КОЕ: колониеобразующая единица
FBS: Фетальная бычья сыворотка
Mtb: Mycobacterium tuberculosis
RPMI: Roswell Park Memorial Institute
PBS: Фосфатно–солевой буферный раствор
ОПРЕДЕЛЕНИЕ MIC
Измерение минимальной ингибирующей концентрации (MIC) в отношении M. tuberculosis H37Rv для каждого тестируемого соединения проводили в 96–луночных полистирольных микротитрационных планшетах с плоским дном в конечном объеме 200 мкл.
Десять двукратных разведений лекарственного средства тестируемого соединения в чистом DMSO, начиная с 80 мкМ, проводили от 1 до 10 колонки. Моксифлоксацин (MX) использовали в качестве контрольного соединения с дозой–ответом с 2–кратными разведениями MX, начиная с 1 мкг/мл в колонке 11. В G–12 и H–12 рифампицин дозировали при 1 мкг/мл в качестве нерастущего контроля. От A12 до F12 DMSO распределяли в качестве контроля роста.
Также получали дополнительный планшет с той же схемой, но добавляя 4 мкг/мл клавуланата калия (Fluka Ref 33454) ко всем планшетам для проверки сдвига MIC в присутствии этого ингибитора β–лактамазы.
Инокулят стандартизировали до приблизительно 1×107 КОЕ/мл и разбавляли 1 на 200 в бульоне Миддлбрук 7H9, дополненном ADC (Difco). Этот инокулят (200 мкл и 104 КОЕ/лунка) добавляли ко всему планшету.
Все планшеты помещали в герметичную коробку для предотвращения высыхания периферийных лунок и инкубировали при 37°С без встряхивания в течение шести дней.
Раствор резазурина получали путем растворения одной таблетки резазурина (Resazurin Tablets for Milk Testing; Ref 330884Y' VWR International Ltd) в 30 мл стерильного PBS (фосфатно–солевой буферный раствор). Из этого раствора в каждую лунку добавляли 25 мкл.
Флуоресценцию измеряли (Spectramax M5 Molecular Devices, возбуждение 530 нм, эмиссия 590 нм, отсечка 570 нм) через 48 часов для определения значения MIC
Внеклеточные MIC значения для санфетринема, включая санфетринем цилексетил и другие типичные β–лактамы (меропенем, тебипенем, фаропенем и эртапенем) представлены в таблице 1 ниже. Как можно видеть, исходные данные указаны вместе со средним значением MIC. Разница в два раза MIC значения считается в пределах погрешности. Каждое указанное значение, разделенное запятой, представляет отдельное значение MIC.
Таблица 1
Соединение | MIC мкM (с clav) | MIC мкM (без clav) | MIC мкM (среднее с clav) | MIC мкM (среднее без clav) |
санфетринем (натриевая соль) | 1,25, 2,5, 5 | 2,5,5, 7,5 | 2,9 | 5 |
санфетринем цилексетил | 5, 5, 10, 10, 5, 5, 20 | 10, 7,5, 10, 10, 7,5, 10, 10, 20 | 8,6 | 10,6 |
фаропенем | 10, 5, 5, 5, 7,5, 20, 10 | 20, 10, 5, 5, 20, 30, 20 | 8,9 | 15,7 |
меропенем | 2,5, 5, 15, 5 | 15, 40, 40 | 6,9 | 31,7 |
тебипенем | 1,25 | 7,5 | 1,25 | 7,5 |
эртапенем | 10, 20, 20 | 80, >80, >80 | 16,7 | >80 |
АНАЛИЗ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ЖИЗНЕСПОСОБНОСТИ
Противотуберкулезную активность соединений против Mycobacterium tuberculosis, растущих внутри моноцитов THP–1 человека, определяли с использованием M. tuberculosis H37Rv, содержащего ген люциферазы светлячка.
Моноциты THP–1 поддерживали в суспензии со средой RPMI–1640, содержащей 10% FBS, 1 мМ пирувата, 2 мМ L–глутамина, и инкубировали при 37ºC с 5% CO2.
Моноциты выращивали до субконфлюенса (5×105 клеток/мл) и инфицировали в течение 4 ч в роллерном флаконе с клетками с множественностью заражения (MOI) 1 диспергированной бактериальной суспензией с асептическими стеклянными шариками в RPMI–0,05% Tween 80. Избыток бактерий удаляли путем пятикратной промывки в среде RPMI (1500 об/мин, 5 мин).
Зараженные клетки распределяли в 96–луночные белые планшеты (50000 клеток/лунка), содержащие 1:2 серийные разведения соединений. Процент DMSO должен быть ниже 0,5%.
Люминесценцию измеряли через 5 дней, используя набор Steady–Glo Promega в системе Victor 1420.
Результаты обрабатывали с использованием программного обеспечения Grafit. Значения MIC90 рассчитывали по кривым доза–эффект с помощью анализа методом нелинейной регрессии.
Внутриклеточные MIC50 значения для санфетринема, включая санфетринем цилексетил, и другие типичные β–лактамы (меропенем, фаропенем, тебипенем и эртапенем) представлены в таблице 2 ниже. Внутриклеточные MIC90 значения для тех же соединений представлены в таблице 3. Как можно видеть, исходные данные указаны вместе со средним значением MIC50 и средним значением MIC90. Разница в два раза MIC значения считается в пределах погрешности. Каждое указанное значение, разделенное запятой, представляет отдельное значение MIC.
Таблица 2
Соединение | MIC50 мкM (с clav) | MIC50 мкM (без clav) | MIC50 мкM (среднее с clav) | MIC50 мкM (среднее без clav) |
санфетринем (натриевая соль) | 0,7, 2,06, 2,15 | 1,32, 1,64, 2 | 1,64 | 1,65 |
санфетринем цилексетил | 0,3, 0,9 | 0,49, 1,2 | 0,6 | 0,85 |
фаропенем | 1,0, 1,2 | 2,2, 1,5 | 1,1 | 1,85 |
меропенем | 2,03, 1,85 | 8,97, 4,6 | 1,94 | 6,78 |
тебипенем | – | – | 0,49 | 4,51 |
эртапенем | – | – | 3,84 | 29,56 |
Таблица 3
Соединение | MIC90 мкM (с clav) | MIC90 мкM (без clav) | MIC90 мкM (среднее с clav) | MIC90 мкM (среднее без clav) |
санфетринем (натриевая соль) | 6,13, 6,8, 8,82 | 2,13, 6,9, 7,69 | 7,25 | 5,57 |
санфетринем цилексетил | 4,6, 5,3 | 3,4, 7 | 5 | 5,2 |
фаропенем | 6,8, 4,7 | 14,7, 10,0 | 5,75 | 12,35 |
меропенем | 5,39, 5,71 | 19,62, 14,41 | 5,55 | 17,01 |
тебипенем | – | – | 3,61 | 46,48 |
эртапенем | – | – | 21,02 | >50 |
ЭКСПЕРИМЕНТ IN VIVO
Для оценки in vivo противотуберкулезной активности санфетринема, использовали схему эксперимента, ранее описанную в Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4997–9. Однако для мышей, нокаутированных по DHP–1, использовали другой фоновый штамм: фоновый 129sv вместо фонового C57Bl/6, описанного в статье.
Вкратце, были приобретены особые не содержащие патогенов самки мышей 129sv DHP–1 KO в возрасте 8–10 недель, которым давали акклиматизироваться в течение одной недели. Мышей интратрахеально инфицировали приблизительно 10e5 КОЕ/мышь (M. tuberculosis H37Rv). Соединения санфетринем натриевая соль (SNF), санфетринем цилексетил (SNFc), меропенем (MRP), и клавуланат (CLV)) вводили два раза в день с 9 по 14 день после заражения. MRP и SFN вводили подкожно. SFNc и CLV вводили перорально. Легкие собирали на 9 или 15 день. Все доли легкого асептически удаляли, гомогенизировали и замораживали. Гомогенаты размораживали и высевали в 10% OADC–7H11 среду+0,4% активированного угля в течение 18 дней при 37ºC.
Количество КОЕ в легких у необработанных мышей составляло 7,4 в день 9 и 9,0 logКОЕ в день 15. КОЕ легкого для мышей, получивших лечение подкожным (п/к) SFN, пероральным (п/о) SFNc и MRP–CLV, составляло 7,3, 7,6 и 7,3, соответственно (см. Фиг.1). На фиг. 1 каждая точка представляет данные от одной мыши. Среднее количество КОЕ в легких показано над точками для каждой группы.
В этом анализе SFN и SFNc были одинаково эффективны по сравнению с MRP–CLV, причем все три препарата предотвращали рост бактерий.
Несмотря на то, что окончательное поражающее воздействие не наблюдалось, этот эксперимент свидетельствует о том, что и санфетринем и санфетринем цилексетил оказывают эффект in vivo.
Все исследования на животных были рассмотрены с этической точки зрения и проведены в соответствии с Европейской директивой 2010/63/EU и Политикой GSK по уходу, благополучию и лечению животных.
Вывод
Как видно из таблиц 1–3, санфетринем обладает антимикобактериальной активностью, особенно против Mycobacterium tuberculosis, как во внутриклеточных, так и внеклеточных анализах. Санфетринем и санфетринем цилексетил также обладают in vivo противотуберкулезной активностью.
IN VITRO АКТИВНОСТЬ САНФЕТРИНЕМА В ОТНОШЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИЗОЛЯТОВ M. TUBERCULOSIS
Санфетринем (натриевая соль) тестировали на панели лабораторных штаммов и клинических изолятов, включая как лекарственно–чувствительные, так и лекарственно–устойчивые штаммы. В приведенной ниже таблице 4 приводится подробное описание моделей устойчивости используемых штаммов.
Таблица 4
DS, лекарственно–чувствительные; RIF, рифампицин; INH, изониазид; MOX, моксифлоксацин; STR, стрептомицин; LZD, линезолид.
Бактериальный штаммы, общие условия роста и анализ чувствительности MGIT
Штаммы репродуцировали при 37°С в бульоне Миддлбрука 7H9 (Difco), дополненном 10% Миддлбрука альбумин–декстроза–каталазы (ADC) (Difco), 0,2% глицерина и 0,05% (об./об.). Анализы на чувствительность осуществляли с использованием системы MGIT 960 от Becton Dickinson (BD) Medical Technology с использованием пробирок BD BL MGIT, дополненных BD BL MGIT OADC. Вкратце, в 7 мл пробирки MGIT добавляли 0,8 мл добавки OADC, 0,1 мл санфетринема исходного раствора санфетринема DMSO и 0,1 мл клеток (конечный объем пробирок MGIT составлял 8 мл) до конечной плотности клеток в общей сложности 105 клеток на пробирку. Этот стандартный инокулят дает время–позитивность (TTP) от 4 до 5 дней. TTP определяли как время, необходимое для бактериальной культуры для достижения индекса роста (GI) MGIT выше 75. Санфетринем анализировали при четырех различных концентрациях, то есть 0,5, 1,25, 5 и 20 мкМ. Для каждого изолята строгая отсечка MIC была определена как минимальная концентрация, способная ингибировать (GI<75) рост бактерий в течение не менее 7 дней. Рифампицин, изониазид, моксифлоксацин, линезолид и стрептомицин также использовали в качестве внутреннего контроля активности против клинических изолятов.
Активность санфетринема тестировали на панели из двадцати трех штаммов M. tuberculosis, включая клинические изоляты с монорезистентными формами чувствительности. Оценивали четыре различные концентрации санфетринема (0,5, 1,25, 5 и 20 мкM). Количество штаммов, имеющих одинаковые значения MIC, показано на фиг. 2. Наиболее распространенным значением MIC было 5 мкМ (15 из 23). Четыре штамма показали значения MIC ниже 5 мкМ, в то время как в случае еще четырех штаммов это значение было выше. Все штаммы были чувствительны к санфетринему в тестируемом диапазоне концентраций.
ЭКСПЕРИМЕНТЫ ДЛЯ КОМБИНАЦИЙ
Дальнейшие эксперименты проводили с санфетринемом (натриевая соль) в комбинации с другими средствами, такими как амоксициллин (и клавулановая кислота), рифампицин, этамбутол и деламанид.
Материалы и методы – комбинация с амоксициллином и/или клавуланатом
Планшеты по типу шахматной доски
Эксперимент проводился в 96–луночных планшетах. Получали планшеты по типу шахматной доски санфетринема (натриевая соль) с амоксициллином. Амоксициллин разбавляли по абсциссе от 1 до 9 колонки (от 80 мкМ до 0,3 мкМ), а санфетринем разбавляли по ординате от строки А до G (от 5 мкM до 0,08 мкM).
Использовали серийные разведения 1:2, и полученный планшет с серийными разведениями включал комбинацию санфетринема и амоксициллина с самой высокой концентрацией амоксициллина в колонке 1 и самой высокой концентрацией санфетринема в строке A.
Для подтверждения их индивидуальных MIC колонка 10 содержала только один санфетринем, а в строке H содержался только амоксициллин.
Инокулят с DMSO в качестве положительного контроля роста распределяли от A12 до D12, и инокулят плюс рифампицин (R3501_Sigma) при 1 мкг/мл в качестве контроля ингибирования распределяли от E12 до H12. С помощью этих контролей можно было установить значения Z’ и сигнал для фона в качестве контроля качества планшетов в анализе.
В колонке 11 моксифлоксацин распределяли в качестве контроля анализа от A11 (1 мкг/мл) до H11 (0,008 мкг/мл), чтобы получить кривую доза–эффект.
Получали четыре идентичных планшета, и в два из них добавляли клавуланат калия (33454–100MG SIGMA) по типу шахматной доски при 4 мкг/мл. Эксперимент проводили с клавуланатом и без него.
Второй набор из четырех планшетов с той же схемой, но с меньшей концентрацией амоксицилина (от 5 мкМ до 0,02 мкМ в колонках 1–9) также получали для обеспечения изучения всех соответствующих концентраций лекарственного средства.
Инокулят
Используемый носитель представлял собой 7H9–ADC–тилоксапол. 4,7 г основы бульона Миддлбрука 7H9 растворяли в 900 мл деионизированной воды. Затем добавляли 5 мл 10% мас./об. тилоксапола и 10% обогащения альбумин–декстроза–каталаза (ADC) (Becton Dickinson). Используемый штамм представлял собой M.tuberculosis H37Rv, и когда культура находилась в экспоненциальной фазе роста, культуру стандартизировали до приблизительно 1×107 КОЕ/мл (OD600=0,125). Затем культуру разбавляли 1:200 в 7H9–ADC–тилоксапол и 200 мкл этого инокулята добавляли в каждую лунку при 5×104 КОЕ/мл. Планшеты инкубировали при 37°C в течение 6 дней.
Индикатор
Резазурин использовали в качестве индикатора. Одну таблетку резазурина (Ref R/0040/79_Fisher Scientific) растворяли в 30 мл PBS. Этот раствор стерилизовали фильтрацией (0,22 мкм). 25 мкл стерилизованного раствора добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 48 дополнительных часов при 37ºC. После инкубации определяли флуоресценцию на SpectraMax M5 (Molecular Devices). Настройки были: возбуждение 530 нм; эмиссия 590 нм (отсечка 570 нм).
Анализ данных
Каждый планшет для анализа включал набор отрицательных контролей с DMSO, который соответствовал 100% росту бактерий, и набор положительных контролей (1 мкг/мл рифампицина), в которых достигалось 100% ингибирование роста бактерий. Эти контроли использовали для мониторинга качества анализа посредством определения Z’, а также для нормализации данных (% роста) на основе каждого планшета.
Каждый набор измерений доза–эффект санфетринема (% роста vs. [sanf]) для разных случаев: в монотерапии и в комбинации с амоксицилином (в разных концентрациях) и/или клавулановой кислотой; был приспособлен к следующему уравнению типа Хилла с четырьмя параметрами (верхнее, нижнее, XC50 и угловой коэффициент Хилла):
%роста=нижнее + (верхнее–нижнее)/(1+10^((LogXC50–Log[sanf])*угловой коэффициент Хилла))
Метод подбора кривой нелинейной регрессии, доступный в программном обеспечении GraphPad Prism 6, использовали для вычисления параметров для каждого случая.
Обратите внимание, что в этом уравнении XC50 представляет концентрацию для достижения значения % роста в середине между нижним и верхним. Интересующим параметром является концентрация санфетринема для достижения 90% ингибирования (т.е. 10% роста), обозначенного здесь как IC90. Используя приведенное выше уравнение, этот параметр может быть вычислен непосредственно из оценочных параметров следующим образом:
IC90=XC50*((10% – нижнее)/(нерхнее – 10%))^(1/угловой коэффициент Хилла)
Для характеристики амоксицилина в монотерапии, поскольку он не достигает 90% ингибирования, вместо этого вычисляли IC80. Этот параметр рассчитывали аналогично из оценочных параметров, полученных в результате нелинейного подбора соответствующих измерений доза–эффект:% роста vs. [amox].
Результаты
Данные представлены в таблице 5 и на фиг. 3 и 4.
Таблица 5
Соединения | IC90 (мкг/мл) |
санфетринем | 1,22 |
санфетринем+Clav | 0,55 |
санфетринем+амоксициллин (5 мкг/мл) | 0,91 |
санфетринем+амоксициллин (5 мкг/мл) + Clav | 0,1 |
санфетринем+амоксициллин (10 мкг/мл) | 0,33 |
санфетринем+амоксициллин (10 мкг/мл) + Clav | 0,1 |
Следует отметить, что амоксициллин тестировался один и значение IC80 (в мкг/мл) составляло 42. Амоксициллин и клавуланат калия также тестировали в комбинации, и значение IC80 (в мкг/мл) составляло 3,9.
Индекс фракционной ингибирующей концентрации (FICI) (Synergy, antagonism, and what the chequerboard puts between them. Odds, F.C. 1, s.l., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, Vol. 52), основанный на модели аддитивности Loewe (What is synergy? The Saariselkä agreement revisited. Tang J., Wennerberg K. and Aittokallio T. 181, s.l., Frontiers in Pharmacology, 2015, Vol. 6), для 90% ингибирования роста (обозначается FICI90) рассматривается здесь для оценки синергизма комбинаций в этом анализе внеклеточной активности in vitro. Считается, что FICI ≤0,5 представляет синергию. Эта характеристика/количественная оценка синергизма является исследовательской и не объясняет фактический механизм синергии или антагонизма (как отмечают Tang J., Wennerberg K. and Aittokallio T.).
Расчет FICI90 включает IC90 только для санфетринем, 1,22 мкг/мл; в комбинации с клавуланатом, 0,55 мкг/мл; в комбинации с амоксициллином (при 10 мкг/мл), 0,33 мкг/мл; и в комбинации с амоксициллином (при 5 мкг/мл) + клавуланат, 0,1 мкг/мл. Поскольку один клавуланат не является активным и ни один амоксициллин, ни в комбинации с клавуланатом не достигает 90% ингибирования роста (фиг. 7: доза–ответ амоксициллина), соответствующие дробные слагаемые при вычислении FIC90 равны нулю:
□ санфетринем+клавуланат:
FICI90=0,55/1,22=0,45
Это почти одно разбавление, поэтому не считается, что это представляет собой значительный синергизм.
□ санфетринем+Амоксициллин (10 мкг/мл):
FICI90=0,33/1,22=0,27
Считается, что эта комбинация представляет собой синергизм.
□ санфетринем+Амоксициллин (5 мкг/мл) + клавуланат:
FICI90=0,1/1,22=0,1
Считается, что эта комбинация представляет собой синергизм.
Материалы и методы – комбинации санфетринема (натриевая соль) с рифампицином (RIF), этамбутолом (EMB), деламанидом (DLD) и амоксициллином (AMX)
Бактериальный штамм и общие условия роста
Штамм Mtb H37Rv обычно репродуцировали при 37°C в бульоне Миддлбрука (Difco), дополненном 10% Миддлбрука альбумин–декстроза–каталазы (ADC)(Difco), 0,2% глицерина и 0,05% (об./об.).
Анализ лекарственной чувствительности
Исходные растворы соединений, использованных в этом исследовании, всегда готовили свежими в один и тот же день инокуляции планшета. Для использования в формате 384–луночного планшета соединения растворяли в DMSO и распределяли с использованием цифрового диспенсера HP D3000 Digital Dispenser и кассет HP T8 Dispenserhead (Ref No. CV081A) в двухкратных разведениях.
Минимальные ингибирующие концентрации (MIC) определяли в бульонной среде на основе 7H9. Это было дополнено 0,2% глицерина и 10% ADC без тилоксапола. Микобактериальные клетки выращивали до OD600= 0,5–0,8 и запасы замораживали при –80°C. После оттаивания клетки разводили в среде для анализа до конечной концентрации 105 клеток/мл и распределяли по планшетам 50 мкл/лунку. МТТ [3–(4,5–диметилтиазол–2–ил)–2,5–дифенил тетразолийбромид] (Stock 5 мг/мл Acros Organics ref 15224654) и система анализа люциферазы Bactiter–Glo (Promega, Madison, WI) использовали в качестве индикаторов роста клеток для штамма Mtb H37Rv. Люминесценцию измеряли в планшет–ридере Envision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer), используя белый непрозрачный 384–луночный планшет (781075_Greiner), режим сверхчувствительной люминесценции, со временем измерения 50 мс на лунку для системы Bactiter–Glo и OD 580 нм измеряли в ридере Spectramax M5 (Molecular Devices), используя черный прозрачный 384–луночный планшет (781091_Greiner) для считывания MTT.
Планшеты инкубировали в течение 7 дней перед измерением продукции ATP (в соответствии с указаниями производителя) или конверсии МТТ в формазан (25 мкл/лунка из запаса в день 6 и 25 мкл/лунка 10% SDS в день 7), соответственно. Самая низкая концентрация лекарственного средства, которая ингибировала 90% конверсии МТТ или продукции АТФ, по сравнению с лунками внутреннего контроля без добавления лекарственного средства (контроль DMSO) использовали для определения значений MIC (IC90).
Анализ планшета по типу шахматной доски
Активность лекарственного средства определяли в 384–луночном планшете с использованием анализа MTT или ATP, как описано выше. Фракционную ингибирующую концентрацию (FIC) для каждого соединения рассчитывали следующим образом: FICA = (MIC соединения A в присутствии соединения B)/(MIC соединения A отдельно). Аналогичным образом рассчитывали FIC для соединения B. Индекс FIC (FICI) рассчитывали как: FICI = [FICA+FICB]. FICI≤0,5, как полагают, представляет синергизм
Получали планшеты по типу шахматной доски санфетринема (натриевая соль) с рифампицином. Рифампицин разбавляли вдоль абсциссы от 12 до 3 колонки (от 0,08 мкM до 0,00015625 мкM), в то время как санфетринем разбавляли по ординате от ряда А до G (от 12,8 мкM до 0,4 мкM).
Колонку 2 и строку H использовали для расчета индивидуальных показателей MIC (санфетрин и рифампицин, соответственно). Эквивалентные положения в квадранте 2, 3 и 4 использовали для этамбутола и деламанида и амоксициллина.
Деламанид разбавляли от 40 нМ до 0,078 нМ и этамбутол разбавляли от 32 мкM до 0,06 мкM. Амоксициллин разбавляли от 128 мкM до 0,25 мкM. Каждый из них распределяли в эквивалентных положениях в квадранте 2 и 3, соответственно.
Результаты
Данные представлены в таблице 6 и на фиг. 5–8. Все значения MIC в таблице 6 представлены в мкM.
Таблица 6
Соед. A | Соед. B | MIC A | MIC B | MICsyn_A | MICsyn_B | Fold_A | Fold_B | FIC_A | FIC_B | FICI |
SFT | RIF | 3,2 | 0,04 | 0,4 | 0,005 | 8 | 8 | 0,125 | 0,125 | 0,25 |
SFT | EMB | 1,6 | 8 | 0,4 | 2 | 4 | 4 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
SFT | DLD | 1,6 | 0,01 | 0,4 | 0,0025 | 4 | 4 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
SFT | AMX | 4 | 128 | 0,5 | 8 | 8 | 16 | 0,125 | 0,0625 | 0,1875 |
В таблице 6 используется следующая терминология.
Соед. – Соединение
MIC – Минимальная ингибирующая концентрация в мкM
MICsyn – Синергическая MIC тестируемого соединения (либо A, либо B) в присутствии другого соединения (либо B, либо A, соответственно)
Fold – MIC/MICsyn
FIC – Фракционная ингибирующая концентрация. MIC A или B в присутствии B или A, соответственно/MIC A или B отдельно
FICI – Индекс фракционной ингибирующей концентрации. FIC_A+FIC_B. Считается, что значение ≤0,5 указывает на синергическое взаимодействие.
Claims (48)
1. Применение соединения
или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства при изготовлении лекарственного средства для лечения туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у пациента,
где сложноэфирное пролекарство представляет собой:
2. Применение по п.1, где заболевание представляет собой туберкулез.
3. Применение по п.1, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
4. Применение по п.1, где применяют сложноэфирное пролекарство
5. Применение по п.1, где соединение
находится в форме его натриевой соли.
6. Применение по п.1, где пациент является человеком.
7. Применение по п.1, дополнительно включающее введение (b) ингибитора β–лактамазы.
8. Применение по п.7, где ингибитор β–лактамазы представляет собой клавуланат или клавулановую кислоту.
9. Способ лечения туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества
или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства,
где сложноэфирное пролекарство представляет собой
10. Способ по п.9, где заболевание представляет собой туберкулез.
11. Способ по п.9, где микобактериальная инфекция представляет собой инфекцию Mycobacterium tuberculosis.
12. Способ по любому из пп.9-11, который включает введение сложноэфирного пролекарства
13. Способ по любому из пп.9-11, где соединение
находится в форме его натриевой соли.
14. Способ по любому из пп.9-13, где пациент является человеком.
15. Способ по п.14, дополнительно включающий введение (b) ингибитора β–лактамазы.
16. Способ по п.15, где ингибитор β–лактамазы представляет собой клавуланат или клавулановую кислоту.
17. Применение комбинации (a) соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства; и (b) дополнительного противотуберкулезного средства, при изготовлении лекарственного средства для введения при лечении микобактериальной инфекции, заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, или туберкулеза,
где сложноэфирное пролекарство представляет собой
18. Применение по п.17, где дополнительное противотуберкулезное средство (b) выбрано из изониазида, рифампина, пиразинамида, этамбутола, моксифлоксацина, рифапентина, клофазимина, этионамида, протионамида, изоксила, тиацетазона, рифабутина, диарилхинолина, такого как бедаквилин (TMC207) или TBAJ–587, нитроимидазо–оксазина PA–824, деламанида (OPC–67683), оксазолидинона, такого как линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU–100480), посизолид (AZD–5847) или TBI–223, аналога EMB SQ109, OPC–167832, GSK3036656 (также известный как GSK070), GSK2556286, GSK3211830, бензотиазинона, такого как BTZ043 или PBTZ169, азаиндола, такого как TBA–7371, динитробензамида или бета–лактама, такого как меропенем, фаропенем, эртапенем, тебипенем или комбинаций бета–лактама, таких как аугментин (амоксициллин–клавуланат).
19. Применение по п.18, где дополнительное противотуберкулезное средство (b) представляет собой аугментин (амоксициллин–клавуланат).
20. Применение по любому из пп.17-19, где комбинация дополнительно включает противовирусное средство, включая антиретровирусное средство.
21. Применение по п.20, где антиретровирусное средство выбрано из зидовудина, диданозина, ламивудина, залцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовир дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренца, ловирида, иммунокала, олтипраза, каправирина, лерсивирина, GSK2248761, TMC–278, TMC–125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, T–20, T–1249, PRO–542, PRO–140, TNX–355, BMS–806, BMS–663068 и BMS–626529, 5–Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирока (Sch–C), Sch–D, TAK779, маравирока, TAK449, диданозина, тенофовира, лопинавира или дарунавира.
22. Способ лечения туберкулеза, микобактериальной инфекции или заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, у пациента, нуждающегося в этом, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества комбинации (а)
или его фармацевтически приемлемой соли или сложноэфирного пролекарства и (b) дополнительного противотуберкулезного средства,
где сложноэфирное пролекарство представляет собой
23. Способ по п.22, где дополнительное противотуберкулезное средство (b) выбрано из изониазида, рифампина, пиразинамида, этамбутола, моксифлоксацина, рифапентина, клофазимина, этионамида, протионамида, изоксила, тиацетазона, рифабутина, диарилхинолина, такого как бедаквилин (TMC207) или TBAJ–587, нитроимидазо–оксазина PA–824, деламанида (OPC–67683), оксазолидинона, такого как линезолид, тедизолид, радезолид, сутезолид (PNU–100480), посизолид (AZD–5847) или TBI–223, аналога EMB SQ109, OPC–167832, GSK3036656 (также известный как GSK070), GSK2556286, GSK3211830, бензотиазинона, такого как BTZ043 или PBTZ169, азаиндола, такого как TBA–7371, динитробензамида или бета–лактама, такого как меропенем, фаропенем, эртапенем, тебипенем или комбинаций бета–лактама, таких как аугментин (амоксициллин–клавуланат).
24. Способ по п.22, где дополнительное противотуберкулезное средство (b) представляет собой аугментин (амоксициллин–клавуланат).
25. Способ по любому из пп.22-24, дополнительно включающее противовирусное средство, включая антиретровирусное средство.
26. Способ по п.25, где антиретровирусное средство выбрано из зидовудина, диданозина, ламивудина, залцитабина, абакавира, ставудина, адефовира, адефовир дипивоксила, фозивудина, тодоксила, эмтрицитабина, аловудина, амдоксовира, элвуцитабина, невирапина, делавирдина, эфавиренца, ловирида, иммунокала, олтипраза, каправирина, лерсивирина, GSK2248761, TMC–278, TMC–125, этравирина, саквинавира, ритонавира, индинавира, нелфинавира, ампренавира, фосампренавира, бреканавира, дарунавира, атазанавира, типранавира, палинавира, лазинавира, энфувиртида, T–20, T–1249, PRO–542, PRO–140, TNX–355, BMS–806, BMS–663068 и BMS–626529, 5–Helix, ралтегравира, элвитегравира, GSK1349572, GSK1265744, викривирока (Sch–C), Sch–D, TAK779, маравирока, TAK449, диданозина, тенофовира, лопинавира или дарунавира.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17382255 | 2017-05-08 | ||
EP17382255.2 | 2017-05-08 | ||
PCT/EP2018/061615 WO2018206466A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-05-04 | Sanfetrinem or a salt or ester thereof for use in treating mycobacterial infection |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019139864A RU2019139864A (ru) | 2021-06-09 |
RU2019139864A3 RU2019139864A3 (ru) | 2021-06-28 |
RU2757272C2 true RU2757272C2 (ru) | 2021-10-12 |
Family
ID=58709903
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019139864A RU2757272C2 (ru) | 2017-05-08 | 2018-05-04 | Санфетринем или его соль или сложный эфир для применения при лечении микобактериальной инфекции |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11253500B2 (ru) |
EP (1) | EP3621609B1 (ru) |
JP (1) | JP7123074B2 (ru) |
KR (1) | KR102575872B1 (ru) |
CN (1) | CN110869016B (ru) |
AU (1) | AU2018265192B2 (ru) |
BR (1) | BR112019023322B1 (ru) |
CA (1) | CA3060396A1 (ru) |
DK (1) | DK3621609T3 (ru) |
ES (1) | ES2925215T3 (ru) |
HR (1) | HRP20221212T1 (ru) |
HU (1) | HUE059818T2 (ru) |
LT (1) | LT3621609T (ru) |
PL (1) | PL3621609T3 (ru) |
PT (1) | PT3621609T (ru) |
RS (1) | RS63461B1 (ru) |
RU (1) | RU2757272C2 (ru) |
SI (1) | SI3621609T1 (ru) |
WO (1) | WO2018206466A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201906810B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111184718A (zh) * | 2018-11-15 | 2020-05-22 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 法罗培南在制备治疗初治病原学阳性肺结核药物中的用途 |
CN117462551B (zh) * | 2023-12-27 | 2024-05-17 | 深圳国家感染性疾病临床医学研究中心 | 茚地那韦和/或其衍生物在制备抗结核药物中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994021637A1 (en) * | 1993-03-20 | 1994-09-29 | Glaxo Spa | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives |
RU2043354C1 (ru) * | 1990-08-21 | 1995-09-10 | Глаксо С.пА. | Эфиры 10(1- гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло [7,2,0,03,8]ундец-2-ен-2-карбоновой кислоты и способ их получения |
EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
WO2016046845A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Manu Chaudhary | Stealth, targeted nanoparticles (stn) for oral drug delivery |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ435990A3 (cs) | 1989-09-08 | 1999-11-17 | Glaxo S.P.A. | Kyselina 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyklo/7,2,0,03,8/-undec-2en-2-karboxylová a její deriváty, způsob jejich výroby, použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
ES2054502T3 (es) | 1990-08-21 | 1994-08-01 | Glaxo Spa | Esteres del acido 10-(1-hidroxietil)-11-oxo-1-azatriciclo(7.2.0.0(3.8))-undec-2-en-2-carboxilico y un procedimiento para su preparacion. |
GB9104769D0 (en) | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
MA41495A (fr) * | 2015-02-12 | 2017-12-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Composés benzoxaborole et leurs utilisations |
-
2018
- 2018-05-04 RU RU2019139864A patent/RU2757272C2/ru active
- 2018-05-04 HU HUE18721053A patent/HUE059818T2/hu unknown
- 2018-05-04 PL PL18721053.9T patent/PL3621609T3/pl unknown
- 2018-05-04 SI SI201830762T patent/SI3621609T1/sl unknown
- 2018-05-04 US US16/611,908 patent/US11253500B2/en active Active
- 2018-05-04 CN CN201880030277.5A patent/CN110869016B/zh active Active
- 2018-05-04 HR HRP20221212TT patent/HRP20221212T1/hr unknown
- 2018-05-04 KR KR1020197032729A patent/KR102575872B1/ko active IP Right Grant
- 2018-05-04 RS RS20220731A patent/RS63461B1/sr unknown
- 2018-05-04 EP EP18721053.9A patent/EP3621609B1/en active Active
- 2018-05-04 LT LTEPPCT/EP2018/061615T patent/LT3621609T/lt unknown
- 2018-05-04 BR BR112019023322-9A patent/BR112019023322B1/pt active IP Right Grant
- 2018-05-04 AU AU2018265192A patent/AU2018265192B2/en active Active
- 2018-05-04 PT PT187210539T patent/PT3621609T/pt unknown
- 2018-05-04 CA CA3060396A patent/CA3060396A1/en active Pending
- 2018-05-04 JP JP2019561315A patent/JP7123074B2/ja active Active
- 2018-05-04 ES ES18721053T patent/ES2925215T3/es active Active
- 2018-05-04 DK DK18721053.9T patent/DK3621609T3/da active
- 2018-05-04 WO PCT/EP2018/061615 patent/WO2018206466A1/en unknown
-
2019
- 2019-10-16 ZA ZA2019/06810A patent/ZA201906810B/en unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2043354C1 (ru) * | 1990-08-21 | 1995-09-10 | Глаксо С.пА. | Эфиры 10(1- гидроксиэтил) -11-оксо-1-азатрицикло [7,2,0,03,8]ундец-2-ен-2-карбоновой кислоты и способ их получения |
WO1994021637A1 (en) * | 1993-03-20 | 1994-09-29 | Glaxo Spa | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives |
EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
RU2011101493A (ru) * | 2008-06-18 | 2012-07-27 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. (Si) | Новые тринемовые антибиотики и ингибиторы бета-лактамаз |
WO2016046845A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Manu Chaudhary | Stealth, targeted nanoparticles (stn) for oral drug delivery |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CARL N WIVAGG ET AL. The journal of antibiotics, vol. 67, no. 9, 2014, pp. 645-654. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018265192A1 (en) | 2019-11-07 |
RS63461B1 (sr) | 2022-08-31 |
BR112019023322B1 (pt) | 2023-11-14 |
WO2018206466A1 (en) | 2018-11-15 |
PL3621609T3 (pl) | 2022-11-14 |
DK3621609T3 (da) | 2022-08-29 |
RU2019139864A3 (ru) | 2021-06-28 |
CN110869016A (zh) | 2020-03-06 |
KR102575872B1 (ko) | 2023-09-08 |
EP3621609B1 (en) | 2022-07-27 |
RU2019139864A (ru) | 2021-06-09 |
SI3621609T1 (sl) | 2022-10-28 |
CA3060396A1 (en) | 2018-11-15 |
EP3621609A1 (en) | 2020-03-18 |
HRP20221212T1 (hr) | 2022-12-09 |
PT3621609T (pt) | 2022-08-24 |
KR20200003816A (ko) | 2020-01-10 |
HUE059818T2 (hu) | 2022-12-28 |
ES2925215T3 (es) | 2022-10-14 |
AU2018265192B2 (en) | 2021-06-17 |
US20200289462A1 (en) | 2020-09-17 |
JP2020519592A (ja) | 2020-07-02 |
BR112019023322A2 (pt) | 2020-06-16 |
US11253500B2 (en) | 2022-02-22 |
ZA201906810B (en) | 2021-03-31 |
CN110869016B (zh) | 2023-09-12 |
JP7123074B2 (ja) | 2022-08-22 |
LT3621609T (lt) | 2022-10-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Bailo et al. | Lipid transport in Mycobacterium tuberculosis and its implications in virulence and drug development | |
EP3003307B1 (en) | Combination therapy comprising oxazolidinone-quinolones for use in treating bacterial infections | |
CA2624497C (en) | Antituberculosis drug combination comprising oxazole compounds | |
WO2014014845A1 (en) | Combination therapy comprising|1 -ethyl-3-[5-[2-{1 -hydroxy-1 -methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetra hydrofuran-2-|yl}-1 h-benzimidazol-2-yl]urea and derivatives thereof to treat mycobacterium|diseases | |
BR112017010132B1 (pt) | Combinações e seus usos no tratamento de infecções bacterianas resistentes | |
RU2757272C2 (ru) | Санфетринем или его соль или сложный эфир для применения при лечении микобактериальной инфекции | |
US20130331388A1 (en) | Combinations of Therapeutic Agents for use in the Treatment of Neurodegenerative Diseases | |
Franks et al. | THE INTERACTION BETWEEN ETHANOL AND ANTIHISTAMINES 1: DEXCHLORPHENIRAMINE | |
CA3001309A1 (en) | Combination antibacterial composition and short-course antibacterial regimen | |
JP2015536949A (ja) | 細菌感染症のための抗生物質を用いる方法および組成物 | |
CN108883114B (zh) | 抗结核药物 | |
JP5105818B2 (ja) | 医薬組成物 | |
US8946299B2 (en) | Use of calixarenes associated with an antibiotic in the treatment of bacterial infections | |
JP2020519592A5 (ru) | ||
WO2018019031A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising an ionophore and a beta-lactam antibiotic and use thereof | |
Negatu et al. | Oral β-lactam pairs for the treatment of Mycobacterium avium complex pulmonary disease | |
Nikonenko et al. | Preclinical study of new TB drugs and drug combinations in mouse models | |
CN117045657A (zh) | 一种药物组合及其应用 | |
US20220184071A1 (en) | Gepotidacin for use in the treatment of bacterial urinary tract infections | |
Phillips et al. | Research Article Antimycobacterial Activities of Novel 5-(1H-1, 2, 3-Triazolyl) Methyl Oxazolidinones | |
JP2012520864A (ja) | 結核の治療のための化合物 | |
Gongalves | Drugs Candidates in Advanced Clinical Trials Against Tuberculosis |