JPS6360991A

JPS6360991A - （５ｒ，６ｓ，８ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イル）チオペネム−３−カルボン酸

Info

Publication number: JPS6360991A
Application number: JP62211205A
Authority: JP
Inventors: スチュアート・ダブリュー・マコムビー; ジャヤラム・アール・タガット
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1986-08-25
Filing date: 1987-08-25
Publication date: 1988-03-17
Also published as: MY101822A; ZA876276B; AU598018B2; IL83628A0; EP0257602A1; PH24872A; DK440187D0; AU7736287A; DK440187A; NZ221549A; KR880002879A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、強力な抗菌活性を有する（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ
）−６−（］−ヒヒドロキシエチル　−２−（３Ｂ−ピ
ロリジン−２−オン−３−イル）チオペネム−３−カル
ボン酸、４学的に許容されるその塩およびそのエステル
に関する。

〔従来技術〕

米国特許第４，５３０，７９３号と、日本公開公報昭和
５７年第１７６９８８号とはそれぞれ一般的に、ペネム
環に付着したピロリドンチオ置換基について述べている
。しかし、本発明の特異的立体異性体は開示または説明
されていない。本発明の化合物は先行技術の化合物に比
べてすぐれた抗菌活性を有する。

〔発明が解決しようとする問題点〕

抗菌剤の持続便用は病原菌の耐性菌株をもたらし、抗菌
剤の有効性を減するので、新しい抗菌剤が現在必要とさ
れている。さらに、特定の臨床症例においては、抗菌性
化合物がこのような化合物の使用を限定する臨床的有害
性を示す。本発明は上記その他の必要性を満たすもので
ある。

〔問題点を解決するだめの手段〕

（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエチル）
−２−（３Ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イル）チオ
ペネム−３−カルボン酸、薬学的に許容されるその塙お
よびそのエステルは、ダラム陽性菌とダラム陰性菌の両
方に対して抗菌活性を有する。

特に、３Ｒ−ピロリジン−２−オンは３Ｓ形およびラセ
ミ体温付物を凌駕する意外に強力な抗菌活性を有するの
で、３Ｒ形は抗菌剤として経口′＃剤、非経口製剤訃よ
び局所用製列の製造に有用である。

本発明はまた、薬学的キャリヤーと組合せて本発明の化
合物を含む薬芋的組成物、ＮＵ菌感染症の治療に有効な
薬学的組成物製造への本発明の化合物の使用、および本
発明の化合物を薬学的に、？Ｔ：容されるキャリヤーと
混合することによる桑学的組成句の製造方法をも包括す
る。

ここに述べる化合物は現在用いられている化合物よりも
低濃度で抗菌活性を示すという点で有利である。

本発明の化合物は低い蛋白質結合性を有し、この化合物
の代謝物は不快臭を殆んどまたは全く有さない。

本発明の化合物は標準的な微生物学的分析法でテストし
た場合に、０．０１６〜５．６６　ｍａｇ／ｍｇ　　の
テス性菌に対して活性である。さらに、本発明の化合物
は例えばベニシリナーゼやセファロスポリナーゼのより
なβ−ラクタマーゼを産生ずる微生物にＡｊシて活性を
示し、これらの酵素による分群に対して耐性を示す。例
えば、（５Ｍ、６８．８Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシ
エチル）−２−（３Ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イ
ル）チオペネム−３−カルボン酸のナトリウム塩は０．
１２５　ｍｃｇ／ａ／！　　ＬＤ　テストレベルにおい
て黄色ブドウ球菌に対して活性である。大腸［７１１２
０１０１（β−ラクタマーゼ産生菌）に対してテストし
た場合に、本発明の化合物は０．１２５　ｍｃｇ／１ｔ
ｔｔ　レベルで活性を示した。

本発明の化合物は抗菌剤として、科目用、非経口用、局
所用２よび経皮用に調合することができる。

６口投与用には、不発明の化イーヤ物は典型的に錠剤、
カプセル剤、エリキシル削等の列形に製剤される。非経
口投与用には、本発明の化付物は液剤または懸濁剤に実
刑することができる。典型的な局所用製剤はローション
、クリーム、軟膏、スプレーおよび例えば経皮的デバイ
スのような薇械的投与テバイスへの使用に適した製剤の
ようなＮ斧ｊである。

上記製剤に用いられる典型的な薬学的に許容ざｎるキャ
リヤーの例ヲ輌けると、ラクトースのような糖、コーン
スターチのような殿粉、セルロース及び例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースのような誘導体、および
技術上周部の他の多くのキャリヤーである。組成物は保
存剤、エアロゾルプロにラント、着色剤、ａ稠化剤、懸
濁化剤、分散、Ｑｌｌ、乳化剤、湿潤剤、安定剤および
緩衝剤も含むことができる。

本発明の化付物の均量は例えば被治療個体の年令と体重
、投与形式ならびに防止および軽減すべき細菌感染症の
種類と重症度のよう々種々な望素に依存する。１１」投
与＊ｒｉ分割投与量として、典型的に約１〜２５０７ｎ
９／日の、−α曲内、好ぼしくは約５〜２０ｒ４７日で
ある、このダ与１には典型的に、１ｓｌＬｊヒば１２５
，２５０または５００〜の都合の良い糠の有情成分を適
当な生理的に許容されるキャリヤーまたンよ令釈剤と組
合せて含む用量単１ｆで投与される。

ここで用いる「薬学的に計容でシる填」は例えばナトリ
ウム１とフＪリワム嘔のようなアルカリ金属塩；例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩の
ようなアルカリ土金属塩；広範囲の適当な７に慢アミン
すなわち脂肪族、脂環式、（Ｉ１１環式）脂肪族または
アル脂肪族の第一、第二または第三モノ−、ジーまたは
ポリアミンｌたは複素環式塩基から形成されるアミン塩
、例えばトリエチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ジー（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリー（２
−ヒドロキシエチル）アミン、４−アミン安息香酸−２
−ジエチルアミンエチルエステル、１−エチルピペリジ
ン、ビシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジＶエ
チレンジアミン、ピリジン、コリジン、キノリン、プロ
力イン、ジヘンジルアミン、１−エフエナミンおよびＮ
−アルキルヒベリジンから誘導される塩を意味する。

「薬学的に許容されるエステル」とは、生理的に開裂可
能なエステルすなわち体内で容易に開裂して元の酸にな
る、ペニシリン、セファロスホリンおよびベネムの分野
で周知の代謝可能なエステルを意ｇＨするうこのような
エステルの例はインダニル、フタリジル、メトキシメチ
ル、クリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメ
チル、チェニルグリシルオキシメチル、アセトキンンチ
ルおよびピバロイルオキシメチルである。

前記塩とエステルの型造ははニジリン、セファロスポリ
ンおよびベネムのようなβ−ラクタムの塩を形成する通
常の方法によって実施される。例えば、本発明の化合物
の塩はこの化合物を適当なカルボ７版のアルカリ金属塩
のような金属化合物によって、またはアンモニアもしく
は適当な有機アミンによって処理することにより形成さ
れ、この場合塩形成剤の化学量論ｉｔまたはごく少し過
剰な量を用いることが好ましい。薬学的に許容されるエ
ステルはペニシリンおよびセファロスポリンの対応エス
テルの製造性と同様な方法で製造される。

下記の方法（Ａｌ−（Ｃ）を用いて、（５Ｒ，６８，８
Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３Ｒ−
ピロリジン−２−オン−３−イル）−チオペネムカルボ
ン酸および関連するその塩とそのエステル全製造するこ
とができる。

本発明の化合物は式（１）：で示される化合物および薬学的に許容されるその塩とエ
ステルである。

本発明の化合物のホシ造方法は、（Ａ）　　一般式（４）：〔式中、Ｘはアルカリ、余積であり、官能基−ＯＨと−
ＣＯＯＨは、必要に応じもしくは望ましい場合には、保
護される〕で示される化合物を式（５）：〔式中、Ｌ　は脱離基である〕で示される化合物と反応させる；または（Ｂｌ　　塩基
の存在下で、一般式（２）：〔式中、Ｒはジ、官能基−ＯＨと一０００Ｈは必要に応じまたは望ま
しい場合には保復される〕で示される化イヤ物を式（３）二で示される化合物と反応させる；または（Ｃ）一般式（
６）：〔式中、−０ｆ（と−〇〇ＯＨは必要に応じて任意に保
護される〕で示される化合物を３価の有ｆｆｌ　ＩＪン化合物と反
応させる；上記（Ａ）、　（均または（Ｇ）のプロセスの後で、必
要な場合または望ましい場合には、次の操作：（１）１
つ以上の保り基の保護解除；（１１）　　立体異性体の分離；（ｉｉｌ）　　遊離酸から薬学的に許容でれる塩または
ニスアルへの転化；Ｕφ　塙またはエステルから遊離酸への転化；（Ｖ）　
　エステルのエステル父換反応またはエステルから薬学
的に計容される塩への転化；（ｖｆｌ　　塩から他の塩またはエステルへの転化；の
１つ以上’ｔ−’！　２）Ｍすることから成る。

プロセス（Ａ）において、化合物（４）と（５）の反応
は例えば水を含みつる有機溶媒（例えばアセトニトリル
と水）または例えばテトラヒドロフラン、エチルエーテ
ルまたはジオキサンのような無水有機溶媒のような溶媒
中で一般に実施される。この反応は例えばトリエチルア
ミンのような有機塩基またはより一般的には例えば炭酸
水素ナトリウムのような無機塩基である塩基の存在下で
一般に実施される。反応温度は典型的に約−１０℃〜４
５℃であり、室ｆ！（約２５℃）が好ましい。化合物（
５）の脱廃基であるＬ　は化学者に周知の、広範囲なこ
のような基から選択されるが、好ましいＬ　基は一〇Ｓ
Ｏ□ＣＨ３，−０８Ｏ□Ｃ６Ｈ４−ｐ−ｃＨ３オヨヒ−
ｏｓｏ２ｃＦ３である。特に好ましいＬ　基は一０８Ｏ
□ＣＨ３である。

Ｌが一〇５Ｏ３ＣＨ３である化合物（５）は次のように
製造される。

酸性化した不活性な有機溶媒中での接触還元による反応
によって、ｊｓＪ−４−ベンジルオキシカルボニル−ア
ミノ−２−ヒドロキシ酪酸メチルから、化合物（Ｓ）−
３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−オンを製造する。

例えば少量のｅｋ塩酸を用いて、メタノール反応媒質を
酸性化し、還元触媒として作用するパラジウム／炭素を
窒素雰囲気で導入する。水素による還元後にトリエチル
アミンのような塩基を導入し、混合物をベンゼンのよう
な不活性な溶媒中で加熱する。次に（Ｓ１３−ヒドロキ
シピロリジン−２−オン生成物を例えばアルキレンシバ
ライド（例えばメチレンクロリド１）のような無水の不
活性な溶媒中で約０℃において、メタンスルボニルクロ
リドおよびトリエチルアミンと反応させて、＋５）−３
−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−２−オンを侍
る。

上記のラクタムメシレートを次に＋２けて、エステル化
チ、τベネムのアルカリ金属塩（好贅しくはカリウム塩
）と反応させる。エステル化チオペ坏ムは米国特許第４
，５５９．３３３号の対応エステル化ペネム製造法の開
示に従って製造される。例えば、（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）
　−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カリウム−チ
オにネムー３−カルボン酸アリル１ｆｓ）−３−メタン
スルホニルオキシ−ピロリジン−２−オンと反応させて
、（５Ｒ，６８，８Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−（３Ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イル）
チオイネムー３−カルボン酸アリルを形成する。

アリル−寒は次にカルボキシル基から容易に除去されて
、２−エチルヘキサン酸ナトリウムまたはその遊離酸お
よび米国特許第４．３１４，９４２号に開示されている
ような触媒との反応によって、遊離カルボン酸またはカ
ルボン酸ナトリウム塩を生成する。遊離カルボン酸が望
ましい場合には、２−エチルヘキサン酸との反応によっ
て、（５Ｒ，６Ｓ。

８Ｒ）−６−４１−ヒドロキシエチル）−２−（３Ｒ−
ピロリジン−２−オン−３−イル）−チオ投ネムー３−
カルボ／酸を形成することができる。

この代りに、塩を通常の方法で遊離カルボキシ化合物に
転化することもできる。

スルホキシド置換を含むプロセス（Ｂ）は通常、例えば
ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような不活
性な溶媒中で実施される。この反応は冷却下で、例えば
−７０℃〜１０℃、好ましくはＯ℃〜５℃の温度におい
て通常実施される。

化合物（３）は次の反応：化付物（５）　　　　　　　　　化合物（３）〔式中、
Ｌ　は−ｏｓｏ□ＣＨ３〕によって製造される。この反応は溶媒（例えばエタノー
ル）中、過剰なカリウム硫化水素の存在下、約２５℃に
おいて行われる。

化付物（２）は周知の化合物である〔例えば、ヨーロッ
Ｎ％許第０１２）５０２号り照、この特許の製造例Ａで
はＲがエチルである式（２）の化合物ヲ裂造している〕
。一般に、Ｒは樫々な有機ラジカルでありうる。

式（６）の化合物の理化を含むプロセス（ｃ）は通常、
ヨーロッ、ｅ特許出願￥５８３１７号に述べられている
方法と同様に実施される。従って、このプロセスは例え
ばトルエン、ベンゼン、または１．１．１゜２．２−？
ンタクロロエタン等の芳香族炭化水素のような、不活性
溶媒中で通常実施される。

一般に、理化反応は２０℃〜８０℃の範囲内の１；Ｈ，
慶１通常は４０℃〜６０℃において、約６〜２４時間実
施される。

適当な３価の有ドｌリン化合物は環式および／また（グ
非徨式トリアルキルボスフィツト、トリエチルホスフィ
ツトシよび混合アリールアルキルホスフィツトまたはホ
スホルアミドである。好ましい３価の有・→リン化合物
はトリアルキルホスフィノドでアリ、トリエチルホスフ
ィツトが特に好ましい。

式（６）の化合物は次の反応系列によって製造される。

＋３１　　　　　　　　　　　　　　　　（７）（６′
）段階１では、エタノール溶媒中で化合物（３）が１当量
の水酸化カリウムおよび１当量以上の二硫化炭素と反応
して、化合物（７）が生成する。

段階２では化合物（７）が式：し式中、Ｐはヒドロキシ保護基、例えば２．２．２−ト
リクロロエトキシカルボニルである〕で示される化合物
と反応する。この反応は溶媒（例えばＴＨＦ　）中で１
５〜３５℃において行われる。化合物（８）が生成する
。

段階３では、化合物（８）が溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ
２）甲、ジイソズロビルエチルアミンまたは他のヒンゾ
−）”　４　三７　ミニｙ　ｔＤ　ｎ　在下テ０Ｈ２−
ＯＨ−ＣＨ２−０００−（ｘＸ：ＪＩ！と反応する。化
合物（６′）が形成される、これは化ｅ　麹（６１の保
慢された形である。プロセス（Ｃ）では、１こ合物（６
）が保■されることが好ましい。

本発明のプロセスでは、一般に、化合物（２），（４）
および（６）のカルボキシ基が対応プロセスにおいて保
キラされる。化合物のヒドロキシ基も保、二隻されるこ
とが好ましい。

本発明のプロセスに用いられる適当なヒドロキシ保護基
は！−ラクタム分野でこのような目的の死力に通常用い
られる基であり、元素状亜鉛を用いる方法でたけ他の一
般的な方法によつて容易に解離される。好ましいヒドロ
キシ保護基はトリクロロエチルオキシカルボニル、ジメ
チルトリブチルシリル、トリメチルシリルオキシカルボ
ニルおよびトリメチルシリルであり、トリメチルシリル
が特に好ましい保護基であり、緩和な酸水溶液、例えば
酢酸水溶液による処理によって解離される。

適当なカルボキシ保ａ基ははネム分野で通常用いられて
いる基、例えばアリル、ｐ−ニトロベンジルおよびトリ
クロロエチルのよ、うな基であり、ｋネム分子上に存在
する他の官能基と反応することなく、通常の粂件下で除
去される。好ましいカルボキシ保護基はアリルである。

保護さｎているカルボキシ基からの保護基の除去は保膿
基の実体に応じて選択てれる通常の方法によって笑廊さ
れる。好ましい保み基であるアリルの除去は塩基存在下
の接触鉛件下で、好ましくは我々のヨーロッパ特許出願
第００１３６６３号に述べられた方法を用いて行われる
。従って、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルまたはメチレンクロリドのような、適当な非プロトン
性溶媒をアルカリ金属のアルキルカルボン酸塩、好１し
くはカリウムまたはナトリウムの２−エチルヘキサン酸
塩（これによると、アルカリ金属はネム塩、好ましくは
ナトリウムまたはカリウムのＲネム塩が直接生ずる）ま
たはカルボン１ｋ、好ましくは２−エチルヘキサン酸（
これによると、ベネム母＃酸が生ずる）ならびに触媒と
してのパラジウム化付物とトリフェニルホスフィンとの
混合勿とともに用いることによって、アリル基を除去す
ることが好ましい。

〔実施例〕

次の実施り１ｊは本発明の１ヒ会吻と組成物の・文運を
説明する。１１１！に指示しないかぎり、全ての温度は
摂氏温度である。

実施例１メタノール（ｌＦｉＯ阿ｔ）中の（Ｓ）−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸（，２５
，３Ｊ、１００ミリモル）と濃塩酸（２，０ｍＪ）の溶
液を室温において２４時間欅拌する。この溶液をパール
びん（Ｐａｒｒ　ｂｏｔｔｌｅ）に移し、窒素雰囲気下
でパラジウム／炭素（１０％、　２．５　ｇ）　　を加
える。内容物を圧縮水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下におき
、慢とうする（６時間）。セリットを通してＰガ４する
ことによっ又、パラジウム／炭素を除去する。Ｐ’ｌｆ
ををＡ突端＾−６してワックス様残渣を得、これケベン
ゼンに溶解して塩基性＃４液を形成する。溶液を乾ｗ　
トＩＪエナルアミン（３）πｔ）で処理して、還流温度
１で加熱し、攪拌する（４１辱同）。回転蒸発器によっ
て、ヘンセン′ｆ：、除云し、残渣に対してシリカ行い
、白色固体として標題化合物を得る。

２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＦ、　ａ　）　：δ　
２，０５（ｍ、１Ｂ）。

２．５０（ｍ、１Ｂ）、３．３５（ｍ、２Ｂ）、４．３
０（ｔ、Ｊ−８Ｈｚ。

１Ｂ）、４．６５（ｈｒ−ｓ、Ｈｌ−０）（）、７．１
５（ｂｒ−ａ、ＩＨ−Ｎ［（）。

融点ニア５−７７℃ 実施例２実施例１の生成物（８Ｌ７９．２ミ１１モル）を乾燥メ
チレンクロリド（３０ｍｅ）中に？ＨｒＤさせ、０℃に
冷却する。伊ｐ＠液を次に唆燥トリエチルアミン（１６
ｍ／、１１８゜８ミリモル）とメタンスルホニルクロリ
ド（６，７４ｔｎ１．　Ｆ１７．１２ミリモル）とによ
りて処１０ｃｈ）を用いるフラツシユ・クロマトグラフ
ィを行って、白色固体として柳ｖ！（化ｐｑｒｖｗ侍ン
）。

施ｆｌｕ　：　［ａ”１２６−−６８．３′（Ｃ−０，
６２、（ｌ（Ｃ９，３＞融点＋　１２２−１２４℃ ２００　ＭＨｚ　ＮＭＲ（ＣＤＣＦ、３）　’δ　２４
５（ｍ、２Ｈ）。

３．２０（６，３８）、　３．３５（ｍ、２）（）、　
５．１０（ｔ、Ｊ−８ｈ。

１ｆ（）および７．７５（ｂｒ−ｓ、　１）］−ＮＥ（
）ＭＳ：　　１８０　（Ｍ＋１）実施例３（５Ｒ，６８，８Ｒ）　−６−（１−ヒト９０キシエテ
ル）−２−（３Ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イル）
チオにネムー３−カルボン酸アリル実施例２の化合物（１２Ｌ６７ミｌＪモル）をジメチル
ホルムアミド（５０，−／り甲に溶１・１イし、（５Ｒ
９５８，８Ｒ）　−６−（１−とドロキシエチル）−２
−カ’Ｊ　ウムーチオベ不ムー３−カルボギン酸アリル
によって処理する。この溶液を室温において１２時間着
拌する。反応混付物全ジクロロメタン（３００ｒＪ）で
希釈し、次に硫酸銅水溶′ｇＩＬ（５％。

５０　ｔｒｔｌ　）　、水（５０Ｉ１１／Ｘ２）　　と
食塩水によって洗浄して、乾燥する。

一緒にした水層を酢酸エチル（ｌｏｄ）含有クロロホル
ム（２００ｘｌ）で逆抽出する。全ての有機層を一緒に
して、真空中で濃縮乾固する。この固体のメチレンクロ
リドからの一再栢晶またにフラッシュ・クロマトグラフ
ィによって、黄色固体とじて標題化合物を得る。

２００　ＭＨｚ　Ｎ　ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ｓ　）　’
、δ　１，２（ｄ、３Ｂ）；２．１（ｍ、ＩＢ）；２．
７（ｒｏ、ＩＨ）：３．３（ｔ＋Ｊ−５１１ｚ、２Ｂ）
：３．８５（ｄ、、Ｔ−４Ｈ２，１）１）：４．１　（
ｍ、２日）；４．７（ａａ。

２Ｂ）；５．２（ｄ、Ｊ−４Ｈ２，２）１）；５．４５
（ｄ、Ｊ−１２０２゜Ｉ　Ｅ　）　；　５．７５　（ｓ
　＊　Ｉ　Ｈｚ）　；　５．９５　（ｍ　＋　Ｉ　Ｂ）
　：　８．１　（ｂｒ−ｓ　。

ＩＨ−ＮＦ（）実施例４（５Ｒ，６Ｓ、８Ｒ）　−６−（１−ヒドロキシエチル
）−２−（３Ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イル）チ
オベネム−３−カルボンジナトリウム実施例３の化合物（１０９，２７，２ミリ七ル）′１に
アセトン（１０％）含有メチレンクロリド（ＨＤ中に懸
濁して、激しく攪拌する（１時間）。この溶液に連続的
に、トリイソプロピルホスフィツト（３，３５ｍ４１３
．６ミリモル）、２−エチルへキサン酸ナトリウム（４
，５Ｌ２７．２ミリモル）および触媒猾のＩ￥１：酸パ
ラジウム（０，６１島２．７２ミリモル）を加える。撹
拌しく２時間）１回転蒸発器によって溶媒を除去して、
残渣を得る。残渣を水（４ｏ０ｍｇ）に溶解し、酢酸エ
チル（１００πｌ×３）で洗浄する。水性抽出物をシリ
カゲルパッド（３インチ、逆相）に通し、水（５０Ｐ１
ｅ）で洗浄する。水性Ｆ液を一緒にし、凍結乾燥して、
黄色固体として標題ｆヒ冷物ケ得る。

２００　ＭＨ２ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ　１．２　（ｄ
１３　Ｈ）　ｐ　２．１　（ｍ　。

１Ｂ）：２．７０（ｍ、　１Ｂ）；３．３（ｔ、Ｊ＝５
Ｈｚ、２Ｂ）：３．８５（ｄ、Ｊ−４Ｈ２，１Ｂ）；４
．１５（ｍ、２Ｈ）および５．６０　（８。

ＩＨ）。

次の′％施例では、化合物（５Ｒ，６８，８Ｒ）　−６
−（１−ヒドロキシエチル）−２−（３Ｒ−ピロリジン
−２−オン−３−イル）−チオペネム−３−カルボン酸
と、これと等価の薬学的に許容されるその塩またはエス
テルを意味するために、「有効成分」なる用語を用いる
。

実施例５カプセル剤１、有効成分　　　　　　　　　２５０　　　５００２
、　ラクトースＵＳＰ　　　　　　　　　１００　　　
　５０３、コーンスターチ（ｊ＃、品等級）　　　　５
０　　　　４３．５４、　ミクロ結晶性セルロースＮＦ
　　　　　　９５　　　　５０合計　　　　　　　５０
０　　　６５０裂造方法成分１．２．３および４を適当な混合器中で１０〜１５
分間混合する。成分５ｆ：加え、１〜３分間混合する。

この混合物をカプセル封入装置によって２部分から成る
硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例６錠剤２、ラクトースＵＳＰ　　　　　　　　　５７　　　１
１４３、梢裏水中ｌＯ％ペーストとして　　　２０　　
　４０コーンスターチ（食品等級）４、　コーンスターチ（食品等級）　　　　　１８　　
　　３９５、ステアリン酸マグネシウム　　　　　　５
７合計　　　　　　　３５０　　７００裂造方法適当な混合器中で成分１と２を１０〜１５分間混合する
。混合物に成分３を加えて造粒する。湿った顆粒を必要
な場合には粗いスクリーン（例えば１／４”）に通し、
湿った顆粒を乾燥する。乾燥顆粒を粉砕する。成分４と
乾燥顆粒を一緒にし、１０〜１５分間混合する。成分５
を加え、１〜３分間混合する。混合物を適当な製錠機で
適当なサイズと重量に圧縮成形する。

実施例７有効成分　　　　０．５　　　　　１．０再構成のため
に、注射用無菌水または注射用制菌水を加える。

洟施例８注射可卵な溶液有効成分　　　　　　　　１００　　　５００メチルパ
ラはン　　　　　　　　１．８　　　　１．８プロピル
パラベン　　　　　　　　０．２　　　　０．２曲硫酸
水素ナトリウム　　　　　３．２　　　　３．２エデト
酸二ナトリウム　　　　　０．１　　　　　０．１硫酸
ナトリウム　　　　　　　　　２．６　　　　２．６注
射用水（全ｆ？ｒ、　）　　　　　　　　ＬＯａｔｌ　
　　　１．０ｄ製造方法１、注射用水の一部（全量の８５％）に６５〜７０℃に
おいてバラはンを溶解する。

２、２５〜３５℃に冷却する。曲４ｉ７ｔｅｊｌｌ水素
す）　ＩＪウム、エデト酸二ナトリウムおよび硫酸ナト
リウムを加えて、溶解する。

３、有効成分を加えて、溶解する。

に充てんする。

６、最後に、投与単位音オートクレーブ処理して殺菌す
る。

実施例９有効成分　　　　　　　１．０クエン酸ナトリウム　　　　１．０５０、ＩＮクエン酸溶液を用いて、ｐ［（全６．２に調節
する。

杏構成のたゆに、注射用無菌水”または注射用制菌水を
加える。

（外４名）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−６−（１−ヒドロキシエ
チル）−２−（３Ｒ−ピロリジン−２−オン−３−イル
）チオペネム−３−カルボン酸、薬学的に許容されるそ
の塩および薬学的に許容されるそのエステル。
（２）アルカリ金属塩である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。
（３）アルカリ金属がナトリウムである特許請求の範囲
第２項記載の化合物。
（４）アルカリ土金属塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
（５）アミン塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
（６）薬学的に許容されるキャリヤーと組合せた、特許
請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合
物を含む薬学的組成物。
（７）特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に
記載の化合物の細菌感染症治療に有用な薬学的組成物製
造への利用。
（８）特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に
記載の化合物を薬学的に許容されるキャリヤと混合する
ことから成る薬学的組成物の製造方法。
（９）（Ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（４）〔式中、Ｘはアルカリ金属であり、官能基−ＯＨと−Ｃ
ＯＯＨは必要に応じまたは望ましい場合には保護される
〕で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（５）〔式中、Ｌ＾１は脱離基である〕で示される化合物と反応させる、または（Ｂ）塩基の存在下で、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼基とは異なる有機ラ
ジカルであり、官能基−ＯＨと−ＣＯＯＨは必要に応じまたは
望ましい場合には保護される〕で示される化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼（３）で示される化合物と反応させる、または（Ｃ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（６）〔式中、−ＯＨと−ＣＯＯＨは必要な場合には任意に保
護される〕で示される化合物を３価の有機リン化合物と反応させる上記（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）のプロセスの後に、必
要に応じまたは望ましい場合には、次の操作；（ｉ）１個またはそれ以上の保護基の保護解除；（ｉｉ
）立体異性体の分離；（ｉｉｉ）遊離酸から薬学的に許容される塩または代謝
可能なエステルへの転化；（ｉｖ）塩またはエステルから遊離酸への転化；（ｖ）
エステルのエステル交換反応またはエステルから薬学的
に許容される塩への転化；（ｖｉ）塩から他の塩またはエステルへの転化の１つ以
上を実施することを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の化合物の製造方法。