JPH05502044A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環式化合物 本発明は抗菌活性を有する複素環系誘導体、その製法、それらを含む組成物およ びそれらの医薬における使用に関する。 従って本発明は、一般式（Ｉ） （式中、Ｒ，はＲ４−ＣＨ０Ｃ＝０（０）ｐＲｓ基を表し、ここでＲ６は水素原 子またはＣ１−４アルキル基を表し、ｐはＯまたは１てあり、Ｒ５はＣ１−６ア ルキル、場合によりＣｌ−３アルキル基で置換されたＣ５−８シクロアルキル、 フェニル、またはＣ１−３アルコキシ基で置換されたＣ１−、アルキルから選ば れる基を表し、そして Ｒ２はＯＲ３基を表し、ここでＲ３はＣｌ−５アルキル基を表すものとする） で示される化合物を提供するものである。 式（１）で定義したような固定した立体化学的配置に加えて分子はさらに４と８ の位置に２つの不斉炭素原子を含有している。またＲ、基は、Ｒ４が水素以外で ある場合に少なくとも１つの不斉炭素原子を有する。これらの追加的な不斉炭素 中心に由来する混合物を含む全ての立体異性体は式（１）の範囲内にあることが 理解できるであろう。 一般式（１）はここに描かれている如く少なくとも４つの立体異性体とその混合 物を包含し、式（Ｉａ、　ｌｂ、　ｉｃおよびｌｄ）で表すことができる。 くさび状の結合−喝　は結合が紙面上にあることを示している。破線の結合　、 、は結合が紙面下にあることを示している。式１ａと１ｂで８−位置の炭素原子 に対し示された立体配置は以下でβ−配置と呼ばれ、式ＩＣと１ｄではα−配置 と呼ばれる。 弐１ｂと１ｄで４−位置の炭素原子に対し示された立体配置は以下でα−配置と 呼ばれ、式１ａとＩＣではβ−配置と呼ばれる。 一般的には、下で命名した特定化合物におけるように８＝位置でのβ−配置はＳ 異性体に対応し、４−位置でのβ−配置はＲ異性体に対応する。８−位置でのα −配置はＲ異性体に対応し、４−位置でのα−配置はＳ異性体に対応する。４− と８−位置でのＲまたはＳの配置の帰属はＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅ ｌｏｇによるＥｘｐｅｒｉｅｎｔｉａｌ、９５６．１２．８１の法則に従って行 われた。 ここで使用されたアルキルという用語は直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味す る。ＬがＣｌ−４のアルキル基を表す場合にこれは、例えばメチル、エチル、プ ロピル、イソプロピルまたはブチルであることができる。 Ｒ５がアルキル基を表す場合にこれは慣用的に、例えばメチル、エチル、イソプ ロピルまたは第三ブチルのようなＣ１−４アルキル基であることができる。 Ｒ３がＣ１−３アルコキンで置換されたＣｌ−４アルキル基を表す場合にこれは 、例えばメトキシで置換されたメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基 であることができる。 Ｒ５が場合によりＣｌ−３アルキルで置換されたＣ６−８ンクロアルキル基を表 す場合にこれは、例えば場合によりメチルまたはエチル基で置換したシクロペン チル、シクロヘキシル、シクロへブチルまたはシクロオクチル基であることがで きる。 式（１）の化合物の好ましいクラスは８−位置でβ−配置を有するものである。 ４−位置にα−配置を有するこのクラスに入るものが特に好ましい。 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいクラスはＲ４が水素、メチル、プロピルまた はイソプロピル、さらに特定的には水素またはメチルを表すものである。 式（１）の化合物のなおさらに好ましいクラスはＲ６が例えばメチル、エチル、 イソプロピルまたは第三ブチルのようなＣ１−４アルキル基、例えば１−メトキ ン−１−メチルエチルのようなメトキシで置換されたＣ１−４アルキル基、フェ ニル基、または例えばエチルシクロヘキシルのような場合によりメチルまたはエ チル基で置換されたシクロベンチルまたはシクロヘキシルのようなＣ５−、シク ロアルキル基を表すものである。 Ｒ２がエトキシまたはメトキシ基である式（Ｉ）の化合物は、また本発明による さらに好ましいクラスの化合物を表わしている。 本発明による特に好ましいエステル基はＲイが水素原子またはメチル基を表し、 ｐは０または１であり、Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、第三ブチル、１ −メトキン−１−メチルエチル、フェニル、シクロヘキシルまたは４＝エチルシ クロヘキシル基を表す場合のものである。 本発明による特に好ましい基を有する化合物は８−位置での炭素原子がβ−配置 であり、４−位置での炭素原子がα−配置であり、Ｒ４が水素原子またはメチル 基を表し、Ｒ５が場合によりＣ１−２アルキル基で置換されたＣ１−、アルキル 、ｃｓ−ｓシクロアルキル、フェニルまたはメトキシで置換されたＣ１−、アル キルを表し、ｐが０または１であり、Ｒ２がメトキシである基の化合物である。 特定の好ましい化合物としては、（４３，８Ｓ、　９［ｉ、　ＩＯ３，１２Ｒ） −４−メトキシ−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザト リシクロＣ７，２，０，０’・８〕ウンデカ−２−ニンー２−カルボン酸のエス テル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキ ノメチル、１−アセトキンエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルカルボニル オキシメチル、１−（１−メトキシ−１−メチルエチルカルボニルオキシ）エチ ル、１−ペンゾイルオキシエチル、１−イソブロピルオキシ力ルポニルオキシエ チル、シクロへキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（４−エチルシクロ へキンルオキシ力ルポニルオキシ）エチルまたはさらに特定的には１−シクロへ キシルオキシカルボニルオキシエチルエステルのようなエステルを挙げることが できる。 本発明による化合物は、経口的に投与された場合に広範囲の病原性微生物に高レ ベルの抗菌活性を示し、全てのβ−ラクタマーゼに対し極めて高い耐性を有して いる。 さらに本発明の化合物は腎臓のデヒドロペプチダーゼに対しても比較的安定であ る。 本発明の化合物はスタフィロコッカスアウレウス、ストレブトコッ力スフエカー リス、ストレプトコッカスニューモニエ、ニジエリヒエコリ、クレブシェラニュ ーモニエ、プロテウスミラビリス、シトロバクタ−フロインディ、シュードモナ スアエリギノーザ、クロストリジウムバーフリジエシス、バクテリロデスフラギ リスおよびモルガネラモルガニイの菌株に対し有効な水準の活性を示すことがわ かった。 従って本発明の化合物はヒトおよび動物における病原性細菌によってひき起こさ れる種々の疾病を治療するのに使用することができる。 すなわち本発明の別の態様によれば、発明者はヒトまたは動物の患者における全 身的細菌感染の治療または予防に使用するために式（１）の化合物を提供する。 本発明の更なる態様によれば、発明者はヒトおよび動物における全身的細菌感染 の処置のための治療剤の製造用に式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである 。 本発明の一層更なる態様によれば、発明者は式（Ｉ）の化合物の有効量を生体に 投与することからなる細菌感染を撲滅することによるヒトまたはヒト以外の動体 の生体の治療方法を提供するものである。 ここでいう治療とは予防のみならず確定された感染または症候の治療をも意味す ることは当業者により理解されるであろう。 さらに治療に使用するのに必要な本発明の化合物の量は、患者の年令および治療 されるべき状況、および症状に応じて変化し、結局付き添いの医師または獣医の 自由裁量によることになるであろう。しかしながら一般的には成人のヒト治療に 使用される用量は、典型的に１日当たり２００〜２００（ＩＩＩｇの範囲内、例 えば１日当たり１０００腐りであろう。 所望の服用量は便宜上、単一投与量または適切な間隔、例えば１日当たり２回、 ３回、４回またはそれ以上の小分は用量で投与される分割投与量で与えられつる 。 治療用に使用するために本発明の化合物はそのままの化学物質として投与するこ とは可能であるが、薬剤処方物の活性成分として存在させることが好ましい。 従って本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれ以上の薬学的に許容し うるキャリヤーと一緒にし、そして場合によっては他の治療用および／または予 防用の成分を一緒にしてなる経口用投与のための薬剤処方を提供するものである 。キャリヤーは薬剤処方の他の成分とは耐用性であるという意味で“許容性ある ”ものでなければならず、その服用者に有害であってはならない。 本発明による薬剤組成物は、例えば結合剤（例えば予備ゲル化されたトウモロコ ンでんぷん、ポリビニルピドリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース ）、充填剤（例えばてんふん、ラクトース、微小−結晶性セルロースまたはりん 酸カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、水素化植物油、タ ルク、シリカ、ポリエチレングリコール）、崩壊剤（例えば馬鈴薯でんぷんまた はナトリウムスターチグリコレート）、または湿潤剤（例えばナトリウムラウリ ルサルフェート）のような製薬的に許容しうる賦形剤を用いる慣用的な方法で調 製された錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。また流動助剤、例えば 二酸化珪素も必要ならば使用してもよい。錠剤は従来技術で良く知られた方法で コーティングしてもよい。 経口用投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取 ることもできるしまたは液体としての投与のためにまたは直接的な投与のために 使用する前には水または適切なビヒクルと共に用いられる構成物としての乾燥製 品の形であってそして次には水または他の適切な液体で流し込むこともできるも のとして提供することもできる。このような液体製剤は、例えば懸濁剤（例えば ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化可食性油脂例えば水素化 ひまし油）、乳化剤または濃厚化剤（例えばレシチン、ステアリン酸アルミニウ ムまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、分別したココ ナツ油、油性エステルまたはエチルアルコール）、防腐剤（例えばメチルまたは ブチルｐ−ヒドロキソ安息香酸エステルまたはソルビン酸）および好適なフレー バーリング剤および甘味剤のような製薬的に許容しうる添加剤を使用して慣用的 な方法で調製することができる。 式（Ｉ）の化合物は、次の式のカルボン酸（ＩＩ）（式中、Ｒ，は水素またはヒ ドロキシル保護基であり、Ｒ２は式（１）で定義した通りとするかまたはその塩 またはその反応性誘導体の塩）のエステル化で調製することができ、そしてもし 必要ならばまたは望まれるならば、得られた化合物を立体化学異性体のいずれか への分離にかける前にまたはその後で存在する場合の保護基Ｒ３が除去される。 Ｒａがヒドロキシル保護基を表す場合に、これは例えばトリメチルシリルまた第 三ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリルであるヒドロカルビルシリ ル基であってもよい。 式（ｎ）の化合物またはその塩のエステル化は塩基の存在下、化合物Ｒ，Ｘと反 応させることで行うことができ、ここでＲ１は式（ｉ）で上記に定義された意味 を有し、Ｘは例えば塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子または例えばメソレ ートまたトシレートのようなアルキルまたはアリールスルホネートのような脱離 基である。反応は好ましくは溶媒の存在下に行われるが、その溶媒の性質は反応 に逆の作用を及ぼさない限り限界的なものではない。 好適な溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドまたはジチメル スルホキシドを挙げることができる。 この方法の一興体例においては、反応は便宜的にはカルボン酸（ＩＩ）のアルカ リ金属塩、例えばカリウム塩またはナトリウム塩のような塩を用いて、例えばト リエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリオクチル−メチルアンモニウムク ロリドまたはテトラブチルアンモニウムプロミドのような好適な第四級アンモニ ウム塩の存在下、そして好ましくは、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルア セタミドまたはＮ−メチルピロリジノンのような極性非プロトン溶媒の存在下に 行われる。 エステル化反応は便宜的に式（ＩＩ）のＲａが水素原子を表す化合物を使用して 行うこともできる。もしエステル化反応がＲａがヒドロキシル保護基を表す式（ ＩＩ）の化合物で行われるならば、この基は慣用的な方法で外されうる。 例えばＲ，が第三ブチルジメチルシリル基である場合に、これはテトラブチルア ンモニウムプロミドと酢酸で処理することにより外すことができる。 式（ＩＩ）の化合物は、例えばＥＰ−＾−０４１６９５３に記載されているよう に知られた方法で調製することができる。 式（Ｉ）の化合物は、また式（ＩＩＩ）の化合物（式中、基Ｒ１とＲ２は式（■ ）で定義した意味を有し、Ｒａはヒドロキシル保護基であり、Ｙは酸素原子また はホスフィン基である）の環化で調製することができる。そしてもし必要ならば または望まれるならば、得られた化合物を立体異性体のいずれかへの分離にかけ る前にまたはその後で保護基Ｒａを外す処理に付される。 Ｙが酸素である式（Ｉｌｌｒ）の化合物の環化は便宜的には有機亜リン酸エステ ルの存在下に加熱して行われる。反応を６０°〜２００°の範囲内の温度で溶媒 中または溶媒の混合物中で行うのが好ましい。好適な溶媒は適切な沸点を有する 、例えばトルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素のような炭化水素を包 含する。 好適な有機亜リン酸エステルには、鎖状および環状のトリアルキルホスファイト 、トリアリールホスファイトおよび混合アルキルアリールホスファイトがある。 Ｙがホスフィン基である式（Ｉ［［）の化合物の環化は４０〜２００℃の間の温 度で溶媒中で行うのが好ましい。好適な溶媒として、例えばキシレンまたはトル エンのような芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素、および例えばシクロルメタン、 クロロホルムおよびトリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素からなるよう な炭化水素がある。好適なホスフィン基としては、例えばトリフェニルホスフィ ンのようなトリアリールホスフィン、例えばトリル第三ブチルホスフィンのよう なトリアルキルホスフィンが挙げられる。 ヒドロキシル保護基は、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒ ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４ｔｌ＋−１１９頁、ＪＦＷ　Ｍｃｏｍｉｅ 　（ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、　１９７３年）発行に記載されているような良く 知られた標準的な方法で外すことができる。例えばＲ８が第三ブチルジチメルノ リル基である場合には、これはテトラブチルアンモニウムフルオリドと酢酸で処 理して外すことができる。これは便宜的に例えばテトラヒドロフランのような溶 媒中で行われる。同様にＲ８がトリクロロエトキソカルボニル基である場合に亜 鉛と酢酸で処理して外すことができる。 式（ＩＩＩ）の化合物は構造的に関連した化合物を調製するためのＥＰ−＾−０ ４１６９３に記載したのと類似した方法で調製することができる。 本発明をさらに充分に理解するために次の実施例を挙げて説明する。 製剤および実施例において、他に断らない限り次の通りである。 融点（ｍｐ、　）はＧａｌｌｅｎＫａｍｐ装置で測定され、補正されなかった。 全ての温度は℃を示す。 赤外吸収スペクトルはＦＴ−ＩＲ機器でクロロホルム−ｄ１溶液で測定された。 プロトン磁気共鳴（１ｌｌ−Ｎ）ＩＲ）はクロロホルム−ｄ１中の溶液として３ ００ＭＩ’ｌＺで測定された。化学レットは内部標準として使用されたテトラメ チルシランＭｅ４Ｓｉから低位の磁場（δ）をｐｐｍ単位で表したものであり、 シングレット（Ｓ）、ダブレット（ｄ）、ダブレットダブレット（ｄｄ）または マルチブレット（ｍ）として帰属される。 カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｍｅｒｋ　ＡＧＤｏｒｍｓｔａｄｔ、 　Ｇｅｒｍａｎｙ）上で行われた。 溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。 ”Ｐｅｔｒｏｌ”は沸点、４０〜６０°Ｃの石油エーテルを意味する。 塩化メチレンは水素化カルシウム上で再留された。テトラヒドロフランはナトリ ウム上で再留された。エチルエーテルはナトリウム上で再留された。キシレンは 五酸化リン上で再留され、酢酸エチルは活性化したモレキュラーシーブ上で乾燥 された。 中間体１ （２−メトキン−２−メチル）−プロパン酸エチニルエステル ２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（１，５９）に窒素下、酢酸水銀（ＩＩ　 ）　（０，１６２９）　、酢酸パラジウム（０，０２８５ｇ）、水酸化カリウム （０，０６７９）および酢酸ビニル（１，２９）を加えた。得られた溶液を５０ ℃で４時間加熱した。ついで反応混合物に追加的な酢酸ビニル（２，４９）を加 え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。２０℃に冷却後、ジエチルエーテル（ １５■りを加え、混合物をセライトのパッド上で濾過した。溶液を１０％水酸化 ナトリウム溶液（３×２０諺ｌ）で洗浄し、水層をセライトとパッド上で濾過し 、ついでジエチルエーテル（２Ｘ　１０真１）で抽出した。有機層を食塩水（１ ５０１？）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製の標題の化合物を うすい黄色の油状物（０，７９）として得た。 薄層クロマトグラフィー（ｔｉｃ）　、シクロヘキサン／酢酸エチル８　：　２ ．　Ｒｆ＝０．１゜ｒＲ（ＣＤＣ４’ａ）ν１ｌｌａｘ（Ｃ１−’　）。 １７４９（Ｃ＝Ｏエステル）、　１６４０（Ｃ＝Ｃ）。１［１−ＮＭＲ（３００ ＭＨ２゜ＣＤＣら）（ｐｐｍ）、　７．３０（ｎ＋）、　４．９８３（ｄｄ）、 　４．６４８（ｄｄ）、　３．２９７（ｓ）、１．．４６４（ｓ）。 中間体２ （２−メトキシ−２−メチル）プロパン酸、１−クロロエチルエステル 酢酸エチル（５１１ｂＡり中の中間体１　（２，７９）の溶液に、無水の塩化水 素を０℃で１時間バブルし、ついで窒素を１０分間バブルさせた。溶媒を蒸発さ せ、残留物をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（９０℃／　１５ＩＩ １ｍＨｇ）で精製し、標題の化合物を無色の油状物（２，１ｇ）として得た。 ＴＬＣ，シクロヘキサン／酢酸エチル９　：　１．　Ｒｒ＝０．９゜ＩＲ（ＣＤ Ｃ１３）　ｌ／−ａｘ（ｃｍ−’）、　１７５５（Ｃ＝Ｏエステル）　、　ｌｔ ｌ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４’ａ、　３００ＭＨ２）（ｐｐｍ）、　６．５８（Ｑ）、 　３．２９６（ｓ）、　１．８３７（ｄ）。 １、４４２（ｓ）。 中間体３ （１−クロロ−２−メチル）プロピルメチルカーボネート 乾燥したジクロロメタン（５菖１）の１−クロロ−２＝メチルプロピルクロロホ ルメート（１，７１９）の溶液を窒素下、撹拌しなから０℃で乾燥したジクロロ メタン（５ｍ／）中のメタノール（０，８３ｍ１）溶液に滴下して加えた。つい で乾燥したジクロロメタン（Ｌｏｇ／）中のピリジン（０，８０■ｌ）の溶液を 加え、反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。 混合物をジクロロメタン９５０＠ｌで希釈し、食塩水（３Ｘ４０ｇＩＶ）で洗浄 し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、窒素気流下、低い温度で濃縮して粗製の標 題の化合物を無色の油状物として定量的収率で得た。 １、Ｈ−ＮＩＩＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣＡ’３）、　６．１８（ｄ）、　３． ８６（ｓ）、　２．８２−２．１２（ｍ）、　１．０８（ｄ）、　１．０６（ｄ ）ｐｐｍ。 中間体４ １−クロロエチル　４−エチルシクロへキシルカーボネート 乾燥したジクロロメタン（２０ｍ１）中の１−クロロエチルクロロホルメート（ ５，４６９）の溶液を３Ａモレキユラーシーブ存在下、乾燥したジクロロメタン （２０Ｍ１）中の４−エチルンクロヘキサノール（５ｇ）の撹拌した溶液に、０ ℃で窒素下、滴下して加えた。乾燥ジクロロメタン（２０Ｋｌ）中のピリジン（ ３９）の溶液を反応混合物にＯｏＣで２０分の間に滴下して加えた。次に混合物 を２０°Ｃに温め、２０時間撹拌し、食塩水（２Ｘ　５０ｍｊりで洗浄し、乾燥 した。 溶媒を真空下、除去し、残留物を蒸留し、標題の化合物を無色の油状物（７，９ ｇ、　ｂ、　ｐ、　１３０°７５．２ミリバール）として得た。 ｔ、１．、ｃ、、シクロヘキサン／酢酸エチル　９／１．Ｒｒ＝０８８゜　丁Ｒ （ＣＤＣ１３）　、　ν　ｍａｘ（ｃｍ−１）、１．７５７　（Ｃ＝Ｏ）　。　 ＩＨ−ＮＭＲ（３００１１Ｈ２，ＣＤ（Ｊ３）、　６．４３（ｑ）、　６．４２ （ｑ）、　４．９３（ｂｓ）、　４．５９（ｔｔ）、　２．１４−２゜０１．（ ｂｓ）、　２．００−１．８８（ｂｓ）、　１．８８−１．７８（ｍ）。 １．８３（ｄ）、１．８２（ｄ）、１．６０−１．５０（＋ｏ）、　］、、５０ −１．３２（ｍ）、１．３０−１．１５（ｍ）、１．２８−１．１８（ｍ）、１ ．０５−０．９５（ｍ）、０．９５−０．８５（＋）。 中間体５ Ｊ８−クロロ−２−メチルプロピル２，２−ジメチルプロピオネート 窒素下、−２０°Ｃで撹拌した塩化亜鉛（０，１１，９）とピバロイルクロリド （］、Ｏｇ）の混合物に、１０分間で２−メチルプロピオンアルデヒド（５，９ ８ｇ）を滴下して加えた。ついで反応混合物を２３℃に温め、さらに２時間撹拌 した。固形物を遠心分離で除去し、油状残留物を蒸留し、標題の化合物を無色油 状物（１１，５５ｇ、　ｂｐ　７０°／３５ミリバール）として得た。 ＩＲ（ＣＤＣ１３）、νｍａｘ（ｃｉ＋−’）＋　１７４９　（Ｃ＝Ｏ）。ＩＦ Ｉ−ＮＭＲ（３００ＭＲＺ、ＣＤＣ／３）、　６．２８（ｄ）、　２．１６（ｍ ）、１．２２（ｓ）、１．０５（ｄ）１）ｌ）ｆｆｌ。 中間体６ シクロへキンルクロロメチルカーポネート塩素流を分散光の下、冷却した（−１ ０／＋５°）のメチルクロロホルメート（６膳り中に徐々にバブルさせた。 反応をｉｌｌ−ＮＭＲでチェックし、ジクロロメチルクロロホルメートの濃度が ５％モル以上になる前に停止した。窒素を溶液が無色になるまでバブルさせ、そ して残留物を蒸留し、必要とする中間体のクロロメチルクロロホルメートを含む 二つの主留分を得た。フラクションａ　（２，４８Ｌモル比、クロロホルメート ／クロロメチルクロロホルメート／ンクロロメチルクロロホルメート　１．９／ 　７７／　４　）、フラクションｂ　（１，７６Ｌ　モル比、メチルクロロホル メート／クロロメチルクロロホルメート／ジクロロメチルクロロホルメート　４ ／９０／６）。 窒素下、３Ａモレキユラー７−ブ存在下で乾燥ジクロロメタン（５ｄ）中の水冷 したクロロヘキサノール（１３７ｍｌ）溶液に、乾燥ジクロロメタン（５膳り中 のフラクションａ　（１，７ｇ）溶液を５分間で加えた。つぎに乾燥ジクロロメ タン（５ｇ／）中のピリジン（１，０６１１１りの溶液を反応混合物に０℃で３ ０分間に加え、混合物を徐々に２０〜２５℃に加熱した。５時間後、溶液を濾過 し、ジクロロメタン（３０１／）で希釈し、水（２０，７り　、食塩水（３Ｘ　 ３０ｍ１）で洗浄し、乾燥した。溶媒を蒸留し去り、残留物をシクロヘキサン／ 酢酸エチル−９／１を溶離剤として使用するシリカゲル上のカラムクロマトグラ フィーで精製し、標題の化合物を白色ワックス状物（＋、、９８ｇ、　ｔ、１． ｃ、、シクロヘキサン／酢酸エチル　９　／　１　、　Ｒｒ”０．４４゜ＩＲ（ ＣＤＣＪ３）。 ν、、、（ｃｍ−’）、１７５９　（Ｃ＝Ｏ）　。１）１−ＮＭＲ（３００ＭＨ ２，ＣＤＣ１３）。 ５．７３（ｓ）、　４．７８−４．６６（ｍ）、　２．００−１．９０（ｍ）、 　１．８０−１．７０（ｍ）。 １、６０−１．、２０（ｍ）ｐｐｍ）として得た。 実施例　１ １−（シクロへキシルオキシカルボニルオキソ）エチル（４Ｓ、　８５．９１？ 、　ＩＯ３，１２１？）　−４−メトキシ−１０−（１’−ヒドロキシエチル） −１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７，２，０゜０３・８〕ウンデカ−２− エン−２−カルボキシレートジメチルホルムアミド ９Ｒ．　］、、ＯＳ．　１２Ｒ）　−　４−メトキン−１０−（１−ヒドロキシ エチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．　２．　０．　０３・８〕 ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート（以下これを“中間体Ａ”と呼ぶ） （０．５９）の溶液にテトラブチルアンモニウムプロミド（０．５９）と（１− クロロエチル）−クロロへキシルカーボネート（０．６５９）を２２℃で加えた 。 得られた混合物を２２℃で１５時間撹拌し、次いでジエチルエーテル（６０．／ ）中に注ぎ入れ、１％塩酸水溶液（４０Ｋｌ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液 （　２　Ｘ　５０＋ｃ／）および食塩水（　２　Ｘ　５０ｇ／）で洗浄し、乾燥 し、濃縮した。残留物（１ｇ）をジエチルエーテル（　２　Ｋｌ＞に溶解し、烈 しく撹拌しながら軽質石油（　２０Ｋｌ）を加えた。沈殿（０．　１　ｑ　）を 濾去し、母液を濃縮し、残留物を得てからジエチルエーテル（Ｉｇ／）に溶解し 、烈しく撹拌させながら軽質石油（２０Ｋｌ）を加え、さらに沈殿（０．１４ｇ ）を得た。沈殿を合しく０．２４９）、さらにジエチルエーテル（３ｇＡ’）に 溶解し、烈しく撹拌しながら軽質石油（３０１１）から沈殿させることで精製し 、標題の化合物を白色粉末＜０．１６０ｑ、ｔ．　１．　ｃ．　ジエチルエーテ ル．　Ｒｒ　＝　０．　４４．融点９０〜１００℃）として得ＩＲ（ＣＤＣＩｓ ）　νｍａｘ　（ｃｍ−’）２７７１．１６３２゜ＩＨ−Ｎｌｌｌ？（３００Ｍ Ｈ２゜ＣＤＣｌ５）　６．９３−６．８５（ｑ＋ｑ）、４．９２（ｔ）、４．６ ２（ｍ）、４．２５−４．０５（ｍ）、３．３０−３．１．５（ｍ）、３．２５ （ｓ）、３．２４（ｓ）、２．０８（ｍ）、２．０−１、．２（ａ＋）、１．． ６１（ｄ）、１．．５９（ｄ）、、１．３１（ｄ）、１．３０（ｄ）。 実施例１に記載された実験方法によって、次のエステルは中間体Ａｔｏ調製され た。 実施例　２ １−（エチルオキシカルポニルオキソ）エチル（４Ｓ、　８Ｓ。 ９Ｒ，１，Ｏ３，１２Ｒ）　−４−メトキン−１０−（１’−ヒドロキシエチル ）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２ −エン−２−カルボキシレートは油状物（ｔ、１．ｃ、ジエチルエーテル、　ｌ ？、＝０．４２）として中間体Ａと（１−クロロエチル）−エチルカーボネート から得られた。 ＩＲ（ＣＤＣ７！３）　νｍａｘ　（ｃｍ−Ｉ）１，７６５．１７３８．　１． ６００ｏ］、Ｈ−ＮｌｉＲ（３００ＭＨ２，ＣＤ０ｊ？３）　６．９３−６．８ ７（ｑ＋ｑ）、　４．９３３（ｍ）、　４．３−３．．８（１）、　３．２６− ３．２４（ｓ＋ｓ）、　３．３２−３．２０（ｍ）、　２．０８（ｍ）、１．９ ４−１．３（ｍ）、　１．６２（ｄ）、　１．６０（ｄ）、　１．３６−１．． ２８（ｍ）。 実施例　３ １−（イソプロピルオキシカルポニルオキシ）エチル（４Ｓ。 ８Ｓ、　９Ｓ、　ＩＯＳ、　１．２Ｒ）　−４−メトキシ−１０−（１’−ヒド ロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７，２，００３・８］ウ ンデカ−２−エン−２−カルボキンレートＮ？（ＣＤＣ／３）　νｍａｘ　（ｃ ｍ−’）　３６１４．１７６７、１６３２゜ＩＨ−１１ＭＲ（３００ＭＨ２，Ｃ ＤＣ１３）６．９０（ｑ）、６．８９（ｑ）、４．９５−４．８３（ｍ）。 ４．３−４．２（ａ＋）、４．１９Ｈｄｄ）、３．５５−３．２０（ｍ）、３， ２５７（ｓ）。 ３．２４３（ｓ）、２．０７（ｍ）、１．９３−１．７５（ｍ）、１．６１３（ ｄ）、１．３３−１、２９（ｄ＋ｄ＋ｄ）。ｔ、１．ｃ、シクロヘキサン、酢酸 エチル４・６．Ｒｒ＝０．４は中間体Ａと（１−クロロエチル）−イソプロピル カーボネートから得られた。 実施例　４ １−（アセトキシ）エチル（４Ｓ、　８Ｓ、　９Ｒ，ＩＯ３，１２Ｒ）　−４− メトキシ−１０−（１’−ヒドロキソエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシ クロ〔７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレートは中 間体Ａと（１−クロロエチル）アセテートから油状物（０，］、６０ｇ、　ｔ、 １．ｃ、シクロヘキサン、酢酸エチル４・６．　Ｒｒ＝０．４）として得られた 。 ＩＲ（ＣＤＣ７！３）　νｍａｘ　（ｃｍ−’）　３６０５．１７６９．　１７ ００゜ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＦＩＺ、　ＣＤＣ１３）　６．９９（ｑ）、　６ ．９８（Ｑ）、　４．９３（ｔ）、　４．２５（ｍ）。 ４．１９（ｄｄ）、　３．３−３．２（１）、　３．２５（ｓ）、　３．２４（ ｓ）、　２．１０（ｓ）、　２０７（ｓ）、　２．０８（ｍ）、　１．９５−］ 、、３（Ｉｍ）、　１．５６（ｄ）、　１．５５（ｄ）、　１３１（ｄ）、　１ ．３０（ｄ）。 実施例　５ ■−（シクロヘキシル力ルポニルオキシ）エチル（４Ｓ、　８Ｓ。 ９Ｒ，１，Ｏ３，１２Ｒ）　−４−メトキシ−１０−（１’−ヒドロキシエチル ）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７，２，０，０３・８］ウンデカ−２ −エン−２−カルボキンレート１１？（ＣＤＣ７！３）νｍａｘ　（Ｃ１ｍ’） 　１７７４．１７５０．１６３０ｏ’Ｉｎ−ＮＭＲ（３００ＭＢＺ、ＣＤＣＮ５ ）６．９９７（ｑ）、６．９７７（ｑ）、４，９３１．（ｔ）。 ４．９１３（ｔ）、４．２４（ｍ）、４．１．９３（ｄｄ）、３．３−３−３− ２（、３，２５（ｓ）。 ３．２４５（ｓ）、２．３８−２．２４（ｍ）、２．０５（ｍ）、１．９５−１ ．２（ｍ）、１．６５（ｄｄ）、　１．５６６（ｄ）、　１．５５５（ｄ）、　 １．３２６（ｄ）、　１．３１４（ｄ）は中間体Ａと（１−クロロエチル）シク ロヘキサンカルボキル−トから得られた。 実施例　６ １−（ベンゾイルオキシ）エチル（４Ｓ、　８Ｓ、　９Ｒ，１，Ｏ３，１，２Ｒ ）−４−メトキン−１０−（１’−ヒドロキシエチル）−１１オキソ−１−アザ トリシクロ（７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレー トは中間体Ａと（１−クロロエチル）ベンゾエートから油状物（０，０４５ｑ　 、　ｔ、　１．　ｃ。 シクロヘキサン。酢酸エチル　１　：　１．　Ｒｒ＝０．２５）として得られた 。 ｒＲ（ＣＤ０ｊ？３）　νｍａｘ　（ｃｍ−’）　１，７７６、１７３ｇ、　１ ６４０．１６０３゜ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　８．１−８． ０２（ｍ）、　７．５８（ｔｔ）、　７．４８−７．４（ｍ）、　７．２７（ｍ ）、　４．９４８（ｔ）、　４．９１．４（ｔ）、　４．３−４．２（ｍ）。 ４．２０（ｄｄ）、　３．３−３．２（ｍ）、　３．２３（ｓ）、　３．２１（ ｓ）、　２．０５（ｍ）。 １．９−１．３（ｍ）、１．７２５（ｄ）、１．７０８（ｄ）、１．３２６（ｄ ）、１．．３０２（ｄ）。 実施例　７ １、−　［：（＋、、　１−ジメチルエチル）カルボニルオキシ〕エチル（４Ｓ 、　８Ｓ、　９Ｒ，ＩＯ３，１，２Ｒ）　−４−メトキシ−１０−（１’−ヒド ロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７２゜０．０３・８〕ウ ンデカ−２−エン−２−カルボキシレートは中間体Ａと１−　［（１，、１−ジ メチルエチル）カルボニルオキシ〕エチルクロリドから油状物（０，１６０９） 　（ｔ、　１．、　ｃ、シクロヘキサン、酢酸エチル　４　：　６．　Ｒｒ＝０ ．３７）として得られた。 ＩＲ（ＣＤＣ１３）　ν１Ｉａｘ　（ｃｍ−’）　３６６６、　１７６６、　１ ，７４４．　１６３２゜ＩＨ−ＮＭＲ（３００Ｍｌ（Ｚ、　ＣＤＣ１３）　６． ９８２（ｑ）、６．９４１（ｑ）、４．９４−４．８８（ｍ）、　４．３−４． １６（ｍ）、　３．３−３．１８（ｍ）、　３．２３８（ｓ）、　３．２０（ｓ ）、２．０５（ｍ）、］、、９−１．２（ｍ）、１．５６５（ｄ）、１．５５４ （ｄ）。 １、．３１７（ｄ）、１．３０６（ｄ）、１．２０７（ｓ）、　１．１７９（ｓ ）。 実施例　８ １−　〔２−メトキン−２−メチループロパノイルオキシ〕エチル（４Ｓ、　８ Ｓ、　９Ｒ，ＩＯ３，１２Ｒ）　−４−メトキシ−１〇−（１′−ヒドロキシエ チル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロＣ７，２，０，０３・Ｓ〕ウンデカ −２−エン−２−カルボキンレートは中間体Ａと２−メトキシ−２−メチル−プ ロパン酸クロロエチルエステルから油状物（０，１３０ｑ　）（ｔ、　］、。 Ｃ，ジエチルエーテル、　Ｉ？、＝０．３５）として得られた。 ＩＲ（ＣＤＣ７！３）νｍａｘ　（ｃＬｇ−’）　１，７７２．１６０３゜１． Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２゜ＣＤＣ７！３）　７．０２８（Ｑ）、　６．９８４ （ｑ）、　４．９１４（ｍ）、　４．３−４．２（ｍ）。 ４．１９０（ｄｄ）、　３．３−３．２（ｍ）、　３．２６０（ｓ）、　３．２ ４８（ｓ）、　３．２９０（ｓ）、　３．２２６（ｓ）、２．０６（ｉ）、　１ ．９−１．、．３５（ｍ）、　１．６０４（ｍ）、１．４３７（ｓ）、　１．． ４２９（ｓ）、１．４０３（ｓ）、　１．４００（ｓ）、１．．３１５（ｄ）。 実施例　９ アセトキシメチル（４Ｓ、　８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ）　−４−メトキン− １０−（１’−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ（７， ２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレートは中間体Ａとク ロロメチルアセテートから油状物（０，２４０９）（ｔ、　１．　ｃ、　シクロ ヘキサン、酢酸エチル　４　：　６．　Ｒ，＝０．２４）として得られた。 ＩＲ（ＣＤＣ１３）　νｆｆ１ａｘ　（ｃｍ−’）　１７６９．１７３０．１６ ４０゜ＩＦＩ−ＮＭＩ？（３００［ＩＺ、　ＣＤＣ１３）　４．９９６（ｔ）、 　４．８０２（ｓ）、　４．３−４．２（ｍ）。 ４．２３（ｄｄ）、　３．７７４（ｓ）、　３．３６−３．２４（ｍ＋ｄｄ）、 　３．２８（ｓ）、　２．１（ｍ）、　１．９４−１．３０（ｍ）、　１．７６ ９（ｄ）、　１．３２７（ｄ）。 実施例　１０ （（１，１−ジメチル−エチル）カルボニルオキシ〕メチル（４Ｓ、　８Ｓ、　 ９Ｒ，１，Ｏ３，１２Ｒ）　−４−メトキシ−１０−（１’−ヒドロキシエチル ）−１１−オキ゛ソー１−アザトリシクロ（７，２，００３・８〕ウンデカ−２ −エン−２−カルボキシレートは中間体Ａと（（１，１−ツメチルエチル）カル ボニルオキシ〕メチルヨーダイトから油状物（０，２６０ｇ）（ｔ、１．ｃ、シ クロヘキサン、酢酸エチル　１　：　１．　Ｒｒ＝０．２６）として得られた。 ＩＲ（ＣＤＣ１３）　νｍａｘ　（ａＬＢ−Ｉ）３５６９．１７７２．　１７５ ］、、　１６００゜ＩＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１，）　５．９５（ｄ ）、　５．８５（ｄ）、　４．８８（ｔ）。 ４．２４（ｍ）、　４．２０（ｄｄ）、　３．２７（ｍ）、　３．２５（ｄｄ） 、　３．２３（ｓ）、　２．１（ｍ）、　２．０（ｂｓ）、１．９５−１．６（ ｍ）、１．５−１．２０（ｍ）、１．３１（ｄ）。 １、２１（ｓ）。 実施例　１１ １−（２−メトキシ−２−メチループロバノイルオキシ）メチル（４Ｓ、　８Ｓ 、　９Ｒ，ＩＯ３，１２Ｒ）　−４−メトキシ−１０−（１′−ヒドロキシエチ ル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０，０３・８〕ウンデカ− ２−エン−２−カルボキンレートは中間体Ａと（２−メトキシ−２−メチル）プ ロパン酸クロロメチルエステルから油状物（０，１，１０ｇ）（ｔ、　１．　ｃ 、ジエチルエーテル、　ｌ？、＝０．３３）として得られた。 ＩＲ（ＣＤ（Ｊ’３）　ν１ｌｌａｘ　（ｃｌ−Ｊ　３６００．１７７２．　１ ７４０．１，６４０゜１、Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　５．９６ ４（ｄ＋ｄ）、　４．９０４（ｍ）、　４．２４２（ｍ）、　４．２０３（ｄｄ ）、　３．９８４（ｄｄ）、　３．３３−３．２２（ｍ＋ｄｄ）、　３．２９２ （ｓ）、３．２４０（ｓ）、２．１（ｍ）、１．９５−１．２（ｍ）、１．４４ １（ｓ）。 １．４２９（ｓ）、　ＩＪ１５（ｓ）。 実施例　１２ １−（メチルオキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル（４Ｓ、　８３． ９１？、　ＩＯ３，＋２Ｒ）　−４−メトキン−１０−（］］’−ヒドロキシエ チル−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７，２，０，０３・８〕ウンデカ− ２−エン−２−カルボキシレートは中間体Ａと（１−クロロ−２−メチル）プロ ピルメチルカーボネートから油状物（０，０４０９）　（ｔ、　１．　ｃ、シク ロヘキサン、酢酸エチル　４　：　６．　Ｒ，＝０．３６）として得られた。 ＩＲ（ＣＤＣＡ’３）　νＩｎａｘ　（ｃｎ＋−’）　１７６７、　１７３４． 　１６８０゜ＩＨ−ＮＭＩ’１（３００ＭＨ２，ＣＤＣＡ’３）６．６６１（ｄ ）、　６．６３６（ｄ）、　４．９７４（ｍ）、　４．９３６（ｍ）、４．３− ４．１５（ｍ）、　３．８２４（ｓ）、　３．８０５（ｓ）、３．２６２（ｓ） 。 ３．２４２（ｓ）、　３．３２−３．１．８（ｍ）、　１．３２７（ｄ）、１． ３０６（ｄ）、１．１５−０．９５（ｍ）、　２．４−１．２（ｍ）。 実施例　１３ １−（アセチルオキシ）ブチル（４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ）　−４− メトキシ−１０−（１’−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシ クロ［７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレートは中 間体Ａと１−ブロモブチルアセテートから油状物（０，０５０９）　Ｃｔ、１． ｃ　シクロヘキサン。酢酸エチル　１　：　１．　Ｒｒ＝０．３３）として得ら れた。 ＩＲ（ＣＤＣＡ’りνｆｆ１ａｘ　（ｃａ＋−’）　１７６９．１，７３２．　 １６３２ｏＩＨ−ＮＭＲ（３００１１ｒ（Ｚ、　ＣＤ（Ｊｓ）　６．９２５（ｑ ）、　４．９４８（ｍ）、　４．２８−４．１６（ｍ）。 ３．３−３．２（＋ｏ）、　３．２５１（ｓ）、　３．２４３（ｓ）、　２．１ ０５（ｓ）、　２．０６９（ｓ）。 ２．１２−２．０４（ｍ）、１．９４−１．７４（ｍ）、１．７４−１．５８（ ｍ）、１．５４−１．３４９（ｍ）、　１．３１８（ｄ）、　１．３０７（ｄ） 、　０．９６２（ｔ）、　０．９５７（ｔ）。 実施例　１４ １−［（４−エチルシクロへキシルオキシ）カルボニルオキシ）エチル（４３， ＋１１ｓ、４１１Ｒ，１，Ｏ３，ｌ２Ｒ）　−４−メトキン−１０−（１′−ヒ ドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０，０３・８ 〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の中間体Ａ（０３ｇ）の溶液に窒素 下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド（０，３９）と中間体４　（０， ４７９）を加え、２２℃で１６時間撹拌を続けた。反応混合物をジエチルエーテ ル（１５ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２Ｘ　２ＴｏＡ’）、食塩水 （２Ｘ　２０ｍ１）で洗浄し、乾燥し、真空で蒸発させた。油状残留物を溶離剤 としてシクロヘキサン／酢酸エチル　７／３を使用するシリカゲル上のクロマト グラフィーにかけ、標題の化合物を白色泡沫状物（０，１６９９）（ｔ、１．ｃ 、シクロヘキサン／酢酸エチル　１／１．Ｒｒ＝０４１）として得た。 ＩＲ（ＣＤＣら）　νｍａｘ　（（Ｊ−直）　３６４０（ＯＦＩ）、１７６１（ Ｃ＝０）、１６３４（Ｃ＝Ｃ）。１１−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｊ！３） 　６．８８（＋ｏ）、４．９２（ｍ）。 ４．９１（ｍ）、　４．９５−４．８５（ｍ）、　４．５４（ｍ）　４．２８− ４．１８（ｍ）、　４．１８（ｄｄ）、３．３０−３．２０（ｍ）、３．２４（ ｓ）、３．２３（ｓ）、２．０５（ｍ）。 ２．００−１．７５（ｍ）、　１．７０−１．５０（ｍ）、　１．６０（Ｉｇ） 、　１．５０−１．０９（ｍ）。 １．３１（ｄ）、　１．２９（ｄ）、　１．２５−１．１５（ｍ）、　０．８６ （ｒＡ）（ｐｐｍ）。 実施例　１５ （シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）メチル（４Ｓ。 ８Ｓ、９Ｒ，１０Ｓ、１２Ｒ）　−４−メトキシ−１０−（１’−ヒドロキシエ チル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７，２，０，０３・８〕ウンデカ −２−エン−２−カルボキシレートＮ、　Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６，５ ｍｌり中の中間体Ａ（０，２２ｇ）の溶液に３Ａモレキユラーシーブの存在下、 テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド（０，２２２ｇ）と中間体６　（０， １９１ｇ）を加えた。得られた混合物を２２℃で５時間撹拌し、ジエチルエーテ ル（５０ｍＡ’）で希釈し、水（３０鵬ｌ）、飽和アンモニウムクロリド（２Ｘ 　３０＋＋／）、５％酸性炭酸ナトリウム水溶液（３０ｔｌ）　、食塩水（２Ｘ 　３（ｂｌ）水（３０■ｌ）で洗浄し、乾燥した。溶媒を真空上除去し、残留物 をシクロヘキサン／酢酸エチル１００／　Ｏ〜６５／　３５を使用するシリカゲ ル上のカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を白色の泡沫状物（０ ，１，９，ｔ、１．、ｃ。 シクロヘキサン／酢酸エチル　１／１．Ｒｒ”０）として得た。 ＩＲ（ＣＤＣＩ！ｓ）　νｍａｘ　（ａｍ−’）　３６１４（ＯＨ）、１７２２ （Ｃ＝０．　β−ラクタム）、１７１７（Ｃ＝Ｏ，エステル）、１６４０（Ｃ＝ Ｃ）。ｌ、Ｈ−ＮＩＩＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ、）　５．９０（ｄｄ）、　 ４．９３（ｔ）、　４．６７（ｍ）、　４．３０−４．２０（ｍ）、　４．２０ （ｄｄ）、　３．３５−３．２５（ｍ）、　３．２５（ｓ）、　２．０８（ｍ） 。 ２．００−１．．８０（１Ｍ）、１．８０−１．３０（ｍ）、　１．３２（ｄ） ｐｌ）ｍ０実施例　Ｉ６ １−　［（１，１−ジメチルエチル）カルボニルオキシ〕２−メチルプロピル（ ４Ｓ、　８Ｓ、　９Ｒ，ＩＯ３，１２Ｒ）　−４−メトキン−１０−（１′−ヒ ドロキシエチル）−１１−才キソー１−アザトリシクロ［ニア、　２．０．０” ・８〕ウンデカ−２−エン−２−カルボキンレート Ｎ、　Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍＡり中の中間体Ａ（０，３９）の溶液 に窒素下、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムプロミド（０，３９）と中間体５　 （０，３８９９）を加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。反応混合物をジエチ ルエーテル（］、、　５　＊　ｌ　）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２ｘ　 ３０ｍ＋？）、食塩水（２Ｘ　３Ｔｏｌ）で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させ た。油状残留物を溶離剤としてクロロヘキサン／酢酸エチル　７／３を使用する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を無色の油状物 （０，０５７ｇ）（ｔ、１．ｃ　クロロヘキサン／酢酸エチル　１／１．Ｒ。 ＝　０．４５）として得た。 ＩＲ（ＣＤＣＩり　νｍａＸ　（ｃｎ＋−’）　３６１１．（ＮＨ）、１．７７ ４（Ｃ＝Ｏ，β−ラクタム）、１７４７（Ｃ＝Ｏ，エステル）、１．６３２（Ｃ ＝Ｃ）。ＩＨ−ＮＩＩＲ（，３００ＭＩ’ｌＺ、　ＣＤＣＡ！３）　６．７６（ ｄ）、　６．７２（ｄ）、　４．９５（ｔ）、　４．９２（ｔ）。 ４．３０−４．１６（ｍ）、　３．２３−３．１９（ｍ）、　３．２４（ｓ）、 　３．２３（ｓ）、　２．１０（■）、２．０６（ω）、１．９４−１．８０（ ＋）、１．７５−１．６０（ｍ）、１．５０−１．２０（ｍ）、　１．３２（ｄ ）、　１．．３１（ｄ）、　１．２２（ｓ）、　１．１９（ｓ）、　１．０６− ０、９８（ｄ）ｐｐ田。 実施例　１７ １−（クロロへキンルオキシ力ルポニルオキシ）エチル（４Ｓ、８Ｓ、９Ｒ，］ Ｏ３，１２Ｒ）−４−メトキシ−１Ｏ−（１’　−ヒドロキシエチル）−１１− オキソ−１−アザトリシクロ〔７２゜０．０３・８〕ウンデカ−２−エン−２− カルボキンレートジメチルホルムアミド（８ｔ／）中のナトリウム（４Ｓ、　８ Ｓ、９１？、　１２１？）　−４−メトキシ−１０−（１−ヒドロキシエチル） −１１−オキソ−１−アザトリシクロ（７，２，０，０３・８〕ウンデカ−２− エン−２−カルボキンレート（１９４ｍｇ）の溶液にトリエチルベンジルアンモ ニウムクロリド（１４６＋＋ｇ）と（１−クロロエチル）−クロロへキシルヵー ボネート（０，１，４２ｉｌ）を室温で加えた。得られた混合物を６０℃で９７ 分撹拌し、ジエチルエーテル（３０ｓ＋Ａ）で希釈し、冷水（６０峠）で洗浄し た。水層をジエチルエーテル（３０ｍ１）で再抽出し、合した有機層を食塩水（ ３０，１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下、濃縮し、 得られた白色泡沫物（２８８ｇｗ）をジエチルエーテル／石浦から結晶化し、標 題の化合物（２２０１９）を白色の固体として得た。 実施例Ｉの化合物　３２０ ラクトース　１５０ エチルセルロース　２０ ナトリウムラウリルサルフエート　７ マグネシウムステアレート　３ 錠剤芯　５００ 活性成分とラクトースを一緒に配合し、次いで造粒流体として水を用いて粒状化 した。乾燥した顆粒をエチルセルロース、ナトリウムラウリルサルフェートおよ びマグネシウムステアレートと配合し、錠剤芯は適切なパンチを用いて打ち抜か れた。次いて錠剤は慣用的な方法とコーティング手段でコーティングされつる。 例Ｂ　寓ｇ／錠 実施例１の化合物　３２０ 圧縮砂糖　１７０ ナトリウムラウリルサルフエート　７ マグネシウムステアレート　３ 錠剤芯　５００ 活性成分と賦形剤を一緒に配合し、次いで適切なパンチを用いて圧縮した。もし 所望ならばこのように成形された錠剤は慣用的な方法でコーティングされうる。 顆粒 実施例１の化合物　３２０ 殿　粉　１００ セルロース　４０ ポリメタクリレート　３０ ナトリウムラウリルサルフエート　７ マグネシウムステアレート　３ フレーバーリング剤　適量 例Ｄ　ｗｇ／単位用量 実施例１の化合物　３２０ エチルセルロース　１４０ ポリメタクリレート３０ ナトリウムラウリルサルフェート　７ マグネシウムステアレート　３ フレーバーリング剤　適量 例Ｅ　厘９／単位用量 実施例１の化合物　３２０ 圧縮砂糖　１４０ ポリメタクリレート　３０ ナトリウムラウリルサルフエート　７ マグネシウムステアレート　３ フレーバーリング剤　適量 エタノール中の活性成分溶液を主な賦形剤と共に入れた適切な流動床造粒機中で 噴霧させる。このように形成された粒体を乾燥し、篩にかける。必要ならば好適 な腸溶性コーティングで被覆し乾燥させる。乾燥された粒体を任意のフレーバー リング剤を含む残りの賦形剤と共に配合し、例えば腸溶性のコーティングで被覆 する。このように得られた顆粒を一回の用量投与のためにカプセルまたはカプセ ル様剤中に充填するがまたは複数回用量の経口による液体投与のためのボトルに 充填する。 活性データ マウスを使用しての慣用法で行われた防御テストにおいて経口的に投与されＬ本 発明の化合物は病原性細菌に対し、次の表で示したように極めて高い活性を示し た。 ここでこれらの化合物をよく知られた経口的に投与しうる広域抗菌スペクトルを 有する抗生物質セフロキシムアキセチルと比較している。 実施例１　＜１　＜１ 実施例３　＜１　＜１ 実施例１０　＜　１　＜　１ セフロキンム アキセチル　６２６ また本発明の化合物は治療的に使用する投与量レベルでは本質的に無毒である。 例えば、実施例１の化合物を経口的にマウスにｂｇ当たり１０１００Ｏまでの用 量で投与する場合でも悪影響は認められなかった。 要　約　書 一般式（Ｉ） Ｒ，−ＣＩＩＯＣ＝Ｏ（０）ｐＲ５（ａ）（式中、Ｒ，は基（ａ）を表し、Ｒ４ は水素または自−４アルキル基、ｐは０または１、Ｒ６はＣ１−６アルキル、場 合により自−３アルキル基で置換されたＣ５−８シクロアルキル、フェニルおよ びＣ１−３アルコキシ基により置換されたＣｌ−４アルキルから選ばれる基、 Ｒ２はＯＲ３基であり、ここでＲ３はＣ，−Ｓアルキル基を表す）を有する化合 物であり、本化合物は経口的に投与可能であり、広域抗菌スペクトルの抗菌活性 を示す。 国際調査報告 ｌｅｍｗｓｌｌｍｎｌＡｍｌｔｏｌａｓｌｌｅ、　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０１５ ８９−情−−＾−・―−１ρＣＴ／ＥＰ　９１１０１５Ｂ９国際調査報告 、ＰＣ丁／ＥＰ９１１０１５８９

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．次の式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は基Ｒ４−ＣＨＯＣ＝Ｏ （Ｏ）ｐＲ５を表し、ここでＲ４は水素またはＣ１−４のアルキル基を表し、ｐ はＯまたは１であり、Ｒ５はＣ１−６アルキル、場合によりＣ１−３アルキル基 で置換されたＣ５−８シクロアルキル、フェニルおよびＣ１−３アルコキシ基で 置換されたＣ１−４アルキルであり、そして Ｒ２はＯＲ３であり、ここでＲ３はＣ１−５アルキル基である） の化合物。
2. ２．次の式の立体配置 ▲数式、化学式、表等があります▼１ｂ（式中、Ｒ１とＲ２は請求項１で定義し た通りである）を有する請求項１の化合物。
3. ３．Ｒ４が水素原子またはメチル基を表す請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．Ｒ２がメトキシまたはエトキシ基を表す請求項１〜３のいずれかに記載の化 合物。
5. ５．Ｒ５がメチル、エチル、イソプロピル、第三−ブチル、１−メトキシ−１− メチルエチル、フェニル、シクロヘキシルまたは４−エチルシクロヘキシル基を 表す請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
6. ６．Ｒ４が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ５がＣ１−４アルキル、場合によ りＣ１−２アルキル基により置換されたＣ５−６シクロアルキル、フェニルおよ びメトキシで置換されたＣ１−４アルキルから選ばれた基であり、そしてＲ２が メトキシ基である請求項２記載の化合物。
7. ７．（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−メトキシ−１０−（１−ヒド ロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ〔７．２．０．０３，８〕 ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸のピバロイルオキシメチルエステル、１− ピバロイルオキシエチルエステル、アセトキシメチルエステル、１−アセトキシ エチルエステル、１−メトキシ−１−メチルエチルカルボニルオキシメチルエス テル、１−（１−メトキシ−１−メチルエチルカルボニルオキシ）エチルエステ ル、１−ベンゾイルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニルオキ シエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステルおよ び１−（４−エチルシクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルエステル。
8. ８．１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル（４，８Ｓ，９Ｒ，１０ Ｓ，１２Ｒ）−４−メトキシ−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ −１−アザトリシクロ〔７．２．０．０３，８〕ウンデカ−２−エン−２−カル ボキシレート。
9. ９．ヒトまたは動物の生体における全身的細菌感染の治療または予防に使用する ための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. １０．ヒトまたは動物の生体における全身的細菌感染の処置または予防のための 治療剤の製造のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
11. １１．１つまたはそれ以上の生理学的に許容しうる担体または賦形剤と共に混合 物として請求項１〜８のいずれかに記載の化合物を包含する医薬組成物。
12. １２．請求項１〜８に記載の化合物の有効量を前記生体に投与することからなる 全身的細菌感染を撲滅するためのヒトまたはヒト以外の生体の治療方法。
13. １３．（ａ）一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２は請求項１で 定義した通りであり、Ｒａは水素またはヒドロキシル保護基を表す）またはその 塩または反応性誘導体を請求項１に定義したようなＲｔ基を導入するためのエス テル化剤と反応させるか、または （ｂ）一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１とＲ２は請 求項１で定義した通りであり、Ｒａはヒドロキシル保護基であり、そしてＹは酸 素原子またはホスフィン基である）を環化し、そしてその後、もし必要または所 望するならば、生成物がヒドロキシル保護基Ｒａを水素原子で置換するように反 応させることおよび／または一般式（Ｉ）の特定の所望される異性体はその一つ またはそれ以上の異性体から分離すること のいずれかからなる請求項１に定義した一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。