CH619230A5

CH619230A5 - Process for the preparation of isoclavulanic acid, its salts and esters

Info

Publication number: CH619230A5
Application number: CH1634675A
Authority: CH
Inventors: Thomas Trefor Howarth; Irene Stirling
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1974-12-18
Filing date: 1975-12-17
Publication date: 1980-09-15
Also published as: NL7514545A; CA1064039A; IE42370B1; IE42370L; SE7514029L; DK574875A; FR2294701B1; SE428564B; IL48607A; IL48607A0; DE2555626A1; DK142702C; JPS51138693A; DK142702B; FR2294701A1; AU8752175A; AU500572B2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hestellung neuer Verbindungen mit einem ß-Lactamring, die die ß-Lactamase hemmen und auch bis zu einem gewissen Grad antibakteriell wirksam sind. The invention relates to a process for the preparation of new compounds with a β-lactam ring which inhibit the β-lactamase and are also to a certain extent antibacterial.

In der BE-PS 827 926 ist unter anderem die Clavulanin-säure der Formel O, deren Salze und Ester beschrieben. BE-PS 827 926 describes, inter alia, the clavulaninic acid of the formula O, its salts and esters.

ch20h in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, R1 ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl- oder Phenoxyrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel CO2R3 ist, in der R3 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. ch20h in which n is 0 or an integer from 1 to 6, R1 is a hydrogen atom or a phenyl or phenoxy radical, R2 is a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms or a radical of the formula CO2R3, in which R3 is a hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms.

Vorzugsweise bedeutet n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R1 das Wasserstoffatom oder den Phenyl- oder Phenoxyrest und R2 das Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel CO2R4, in der R4 der Phenyl- oder Benzylrest ist. Preferably n is 0 or an integer from 1 to 3, R1 is the hydrogen atom or the phenyl or phenoxy radical and R2 is the hydrogen atom or a radical of the formula CO2R4, in which R4 is the phenyl or benzyl radical.

Die Salze oder Ester der Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, entsprechen den Salzen oder Estern der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der R das Wasserstoffatom bedeutet. The salts or esters of the compounds of the formula I in which R is an acyl radical correspond to the salts or esters of the compounds of the formula I in which R is the hydrogen atom.

Besonders geeignete erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel II sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester. Particularly suitable compounds of the formula I prepared according to the invention are compounds of the formula II and their pharmacologically tolerable salts and esters.

(11) (11)

ch2oh ch2oh

Diese Verbindung hemmt die ß-Lactamase und ist auch ein antibakterielles Mittel. This compound inhibits ß-lactamase and is also an antibacterial agent.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze und Ester, The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, their salts and esters,

Geeignete Salze sind das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalz und herkömmliche substituierte Ammoniumsalze. Suitable salts are the sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salt and conventional substituted ammonium salts.

Besonders geeignete Salze der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel II sind Salze der Formel III Particularly suitable salts of the compounds of the formula II prepared according to the invention are salts of the formula III

ch20r in der R ein Wasserstoff atom oder ein Acylrest ist. ch20r in which R is a hydrogen atom or an acyl radical.

Für R geeignet ist ein Acylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jedoch das Wasserstoffatom. An acyl radical with up to 16 carbon atoms is suitable for R. However, the hydrogen atom is preferred.

Bedeutet R einen Acylrest, so ist dieser vorzugsweise ein Rest, wie er in der Acylamino-Seitenkette der bekannten antibakteriell wirksamen Penicilline oder Cephalosporine vorkommt, z.B. ein a-Aminoacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, a-Amino-4-hydroxyphenylacetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyace-tyl-, 2-Thienylacetyl-, 3-Thienylacetyl-, a-Hydroxyphenylace-tyl-, a-Carboxyphenylacetyl-, a-Carboxy-3-thienylacetyl-, a-Azidophenylacetyl- oder p-Hydroxyphenylacetylrest. Bei Anwesenheit einer Aminogruppe kann diese in herkömmlicher Weise geschützt werden, z.B. durch eine Carboxybenzylgruppe. If R is an acyl radical, this is preferably a radical as occurs in the acylamino side chain of the known antibacterial penicillins or cephalosporins, e.g. an a-aminoacetyl, a-aminophenylacetyl, a-amino-4-hydroxyphenylacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, 2-thienylacetyl, 3-thienylacetyl, a-hydroxyphenylacetyl, a-carboxyphenylacetyl, a-carboxy-3-thienylacetyl, a-azidophenylacetyl or p-hydroxyphenylacetyl. The presence of an amino group can be protected in a conventional manner, e.g. through a carboxybenzyl group.

Für den Acylrest R geeignet ist ein Rest der folgenden Formel A radical of the following formula is suitable for the acyl radical R.

- CO — CH — (CH2)n - R2 R1 - CO - CH - (CH2) n - R2 R1

(HI) (HI)

chgoh in der M® ein Natrium- oder Kaliumion ist. chgoh in which M® is a sodium or potassium ion.

Diese Salze können Hydrate bilden. These salts can form hydrates.

Besonders zweckmässige erfindungsgemäss hergestellte 50 Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel IV Particularly useful compounds of the formula I prepared according to the invention are compounds of the formula IV

55 55

60 60

(iv) (iv)

ch_0h in der A ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, 65 ist. ch_0h in which A is an inert organic radical with up to 16 carbon atoms, in particular with up to 12 carbon atoms, 65.

Für A geeignet sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Arylalkylreste, die gegebenenfalls mit z.B. mindestens einem Halogenatom, einem Alkoxy-, Acyloxy- oder Aryloxyrest mit Suitable for A are alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radicals, which may optionally be combined with e.g. at least one halogen atom, an alkoxy, acyloxy or aryloxy radical

619230 619230

vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mit mindestens einer Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert sind. preferably up to 7 carbon atoms or substituted with at least one hydroxyl or nitro group or optionally substituted amino group.

Beispiele für A sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Yinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naph-thylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chlor-äthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl-, Acetylme-thyl-, Benzoylmethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 2-Dimethylamino-äthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholi-noäthyl-, 3-Dimethylaminopropyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Meth-oxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, 6-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Meth-oxyphenyl-Reste. Examples of A are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight-chain or branched butyl, pentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, yinyl, allyl , Butenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, benzyl, benzhydryl, phenylethyl, naphthylmethyl, phenyl, Naphthyl, propynyl, tolyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, acetylmethyl, benzoylmethyl, 2-methoxyethyl, 2-dimethylamino -ethyl-, 2-diethylaminoethyl, 2-piperidinoethyl, 2-morpholinoethyl, 3-dimethylaminopropyl, p-chlorobenzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, p-bromobenzyl, m- Chlorobenzyl, 6-methoxynaphthyl-2-methyl, p-chlorophenyl or p-meth-oxyphenyl residues.

Bevorzugt sind Reste der Formeln a bis d CA1A2-X-CO-A3 (a) Residues of the formulas a to d CA1A2-X-CO-A3 (a) are preferred

-CH-Z -CH-Z

-CHA4A5 (c) -CHA4A5 (c)

— Aô (d) - Aô (d)

in denen Ai das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Ai das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A3 ein niederer Alkyl-, Aryl- oder C7-n-Arylalkylrest, X das Sauerstoff- oder Schwefelatom, Z ein divalenter organischer Rest, A4 das Wasserstoffatom oder ein inerter Arylrest, As ein inerter Arylrest, A6 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom oder einem niederen Alkyl- oder Acylrest oder mit einer niedrig verätherten oder acylierten Hydroxylgruppe substituiert ist. in which Ai is the hydrogen atom or the methyl group, Ai is the hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl or benzyl radical, A3 is a lower alkyl, aryl or C7-n-arylalkyl radical, X is the oxygen or sulfur atom, Z is a divalent organic radical, A4 is the hydrogen atom or an inert aryl radical, As is an inert aryl radical, A6 is a hydrocarbon radical having 1 to 9 carbon atoms, which is optionally substituted by at least one halogen atom or a lower alkyl or acyl radical or by a low-etherified or acylated hydroxyl group is.

In den Formeln a bis d bevorzugt für Ai ist das Wasserstoffatom, für A das Wasserstoffatom oder der Methylrest, für A3 der Methyl-tert.-Butyl- oder Phenylrest, für X das Sauerstoffatom, für Z der Äthylen- oder Äthenylrest oder ein Rest der nachstehenden Formeln für A4 und As je der Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und für A4 ausserdem das Wasserstoffatom und für A6 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, einem Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyrest substituiert ist. In the formulas a to d preferred for Ai is the hydrogen atom, for A the hydrogen atom or the methyl radical, for A3 the methyl tert-butyl or phenyl radical, for X the oxygen atom, for Z the ethylene or ethenyl radical or a radical of the formulas below for A4 and As each the phenyl, tolyl, halophenyl or methoxyphenyl radical and for A4 also the hydrogen atom and for A6 a hydrocarbon radical with 1 to 6 carbon atoms, optionally with at least one chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl -, tert-butyl, methoxy, acetyl, benzoyl or acetoxy radical is substituted.

Für A in Formel IV besonders bevorzugt sind Reste der Formeln e und f For A in formula IV, radicals of the formulas e and f are particularly preferred

Ai Ai

I I.

-C-O-CO-A9 (e) -C-O-CO-A9 (e)

A8 A8

-CH-A12 -CH-A12

I I I I

Aio— C = An (f) Aio— C = An (f)

in denen Ai das Wasserstoffatom oder der Methylrest, As das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, A9 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Benzylrest, Aio der Äthylen-, Äthenyl-, o-Phenylen-, 4,5-Dimethyl-o-phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, An und A12 je das Sauerstoff- oder Schwefelatom sind. in which Ai is the hydrogen atom or the methyl radical, As the hydrogen atom, the methyl, ethyl or phenyl radical, A9 is an alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms or a phenyl or benzyl radical, Aio is the ethylene, ethenyl, o-phenylene, 4,5-dimethyl-o-phenylene or 4,5-dimethoxy-o-phenylene, An and A12 are each the oxygen or sulfur atom.

In den Formeln e und f ist As vorzugsweise das Wasserstoffatom, A9 der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenylrest, Aio der o-Phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A11 und A12 je das Sauerstoffatom. In the formulas e and f, As is preferably the hydrogen atom, A9 the methyl, ethyl, propyl, butyl or phenyl radical, Aio the o-phenylene or 4,5-dimethoxy-o-phenylene radical, A11 and A12 each Oxygen atom.

Ester der Verbindungen der Formel I, in denen der Esterrest in die freie Carboxylgruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann, sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II oder deren Salz. Esters of the compounds of the formula I in which the ester radical can be converted into the free carboxyl group or its salt are important intermediate compounds in the preparation of the compounds of the formula II or their salt.

Besonders geeignete erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel V Particularly suitable compounds produced according to the invention are compounds of the formula V.

h H

I I.

in der R wie in Formel I definiert und der Rest CO2R5 ein Esterrest ist, der durch Hydrierung leicht in die freie Cabon-säuregruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann. Für Rs geeignet ist der Benzyl-, Naphthylmethyl-, Benz-hydryl-, Trityl-, 4-Brombenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 6-Methoxy-2-naphthylmethyl-, 4,4-Dimethoxybenzhydryl- oder 2-Nitrobenzylrest. in which R is as defined in formula I and the radical CO2R5 is an ester radical which can easily be converted into the free cabonic acid group or its salt by hydrogenation. Suitable for Rs is the benzyl, naphthylmethyl, benzhydyl, trityl, 4-bromobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 6-methoxy-2-naphthylmethyl, 4,4-dimethoxybenzhydryl or 2-nitrobenzyl radical .

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, isomerisiert, The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I, their salts or esters, is characterized in that a compound of the formula VI, their salt or ester, isomerized,

0 0

( (

co2h in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist. co2h in which R is a hydrogen atom or an acyl radical.

Vorzugsweise führt man das erfindungsgemässe Verfahren mit einer Verbindung der Formel VI durch, in der R das Wasserstoffatom bedeutet. The process according to the invention is preferably carried out with a compound of the formula VI in which R denotes the hydrogen atom.

Die Isomerisierung der Verbindung der Formel VI erfolgt The compound of formula VI is isomerized

4 4th

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

619230 619230

im allgemeinen mit einem Ubergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff. generally with a transition metal catalyst in the presence of hydrogen.

Wird die Isomerisierung mit einem Ester der Verbindung der Formel VI durchgeführt, in der der Esterrest ein Rest der Formel CO2R5 ist, der gemäss Formel V definiert ist, so erhält man oft als Endprodukt eine Verbindung der Formel I oder deren Salz. If the isomerization is carried out with an ester of the compound of the formula VI in which the ester radical is a radical of the formula CO2R5 which is defined in accordance with formula V, a compound of the formula I or its salt is often obtained as the end product.

Ein besonders geeignetes erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder deren Salz ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII A particularly suitable process according to the invention for the preparation of compounds of the formula II or their salt is characterized in that a compound of the formula VII

0 0

in der R5 wie in Formel V definiert ist, mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff in Berührung bringt, wobei man zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel II die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt. in which R5 is as defined in formula V, in contact with a transition metal catalyst in the presence of hydrogen, the reaction being carried out in the presence of a base to prepare a salt of the compound of the formula II.

Als Ubergangsmetall-Katalysator besonders geeignet ist Palladium, z.B. 10-prozentiges Palladium auf Kohle. Palladium, e.g. 10 percent palladium on carbon.

Bei der erfindungsgemässen Isomerisierung beträgt das Gewichtsverhältnis von Übergangsmetall-Katalysator zu Verbindung der Formel VI oder VII im allgemeinen unter 1:3, z.B. 1:2,5 bis 1:3. Im Gewicht des Übergangsmetall-Katalysators ist auch das Gewicht des für den Katalysator notwendigen Trägers enthalten. Wird die Reaktion mit einer Atmosphäre Wasserstoff durchgeführt, so ist sie normalerweise in weniger als 10 Stunden beendet. Besonders lange Reaktionszeiten sollten vermieden werden, da sie zu einer unerwünschten Reduktion der exocyclischen Doppelbindung der Verbindung der Formel I der II führen. In the isomerization according to the invention, the weight ratio of transition metal catalyst to compound of the formula VI or VII is generally below 1: 3, e.g. 1: 2.5 to 1: 3. The weight of the transition metal catalyst also includes the weight of the support required for the catalyst. If the reaction is carried out with an atmosphere of hydrogen, it is usually completed in less than 10 hours. Particularly long reaction times should be avoided since they lead to an undesirable reduction in the exocyclic double bond of the compound of the formula I or II.

Die Isomerisierung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. bei —20 bis 100°C, wie —5 bis 40°C, insbesondere bei 0 bis 20°C. The isomerization takes place at non-extreme temperatures, e.g. at -20 to 100 ° C, such as -5 to 40 ° C, especially 0 to 20 ° C.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Äthanol, niedersiedende Halogenkohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt. The reaction is generally carried out in an inert organic solvent such as lower alkanols e.g. Ethanol, low boiling halogenated hydrocarbons e.g. Chloroform or dichloromethane, or ether such as tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden nicht immer vollständig in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II umgewandelt, man erhält oft ein Gleichgewichtsgemisch von Verbindungen der Formeln VI und I oder VII und II. Diese Gemische werden gegebenenfalls in herkömmlicher Weise, z.B. durch Chromatographie, getrennt. The compounds of the formulas VI and VII are not always completely converted into the corresponding compounds of the formulas I or II, an equilibrium mixture of compounds of the formulas VI and I or VII and II is often obtained. These mixtures are optionally used in a conventional manner, e.g. separated by chromatography.

Die Erfindung betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, durch UV-Bestrahlung isomerisiert. Diese UV-Bestrahlung erfolgt am besten mit einem Benzylester einer Verbindung der Formel VI, z.B. mit dem Benzylester der Verbindung der Formel VI, in der R ein Wasserstoffatom ist. The invention relates to a further process for the preparation of the compounds of the formula I, their salts or esters, which is characterized in that a compound of the formula VI, its salt or ester, isomerized by UV radiation. This UV radiation is best done with a benzyl ester of a compound of formula VI, e.g. with the benzyl ester of the compound of formula VI in which R is a hydrogen atom.

Die Reaktion wird im allgemeinen in einem entgasten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Isomerisierung bei Raumtemperatur, man kann jedoch jede nicht extreme Temperatur verwenden, z.B. —20 bis 80°C, obwohl mittlere Temperaturen, z.B. 0 bis 30°C, bevorzugt werden. The reaction is generally carried out in a degassed organic solvent, such as benzene, carbon tetrachloride or acetonitrile, in an inert atmosphere, such as argon or nitrogen. In general, the isomerization takes place at room temperature, but any non-extreme temperature can be used, e.g. -20 to 80 ° C, although medium temperatures, e.g. 0 to 30 ° C, are preferred.

Man kann dem Gemisch in herkömmlicher Weise einen Photosensibilisator, wie Dibenzyl, Jod, Acetophenon oder Benzophenon, zusetzen. A photosensitizer such as dibenzyl, iodine, acetophenone or benzophenone can be added to the mixture in a conventional manner.

Zur photolytischen Isomerisierung der Verbindung der Formel VI kann man ein weites oder enges UV-Spektrum verwenden. Es wurde festgestellt, dass Hanovia-Quecksilberlampen mittleren oder niedrigen Drucks zufriedenstellende Ergebnisse geben. Man kann diese Lampen mit einem wassergekühlten Mantel aus Quarz oder Glas versehen. A wide or narrow UV spectrum can be used for the photolytic isomerization of the compound of the formula VI. Hanovia medium or low pressure mercury lamps have been found to give satisfactory results. These lamps can be fitted with a water-cooled quartz or glass jacket.

Bei der Bestrahlung der Verbindung der Formel VI mit UV-Licht erhält man häufig ein Gemisch der Verbindung der Formel I, mit Ausgangsmaterial und anderen Verbindungen. Dieses Gemisch kann man in herkömmlicher Weise, z.B. durch Chromatographie, trennen. Säulenchromatographie, z.B. mit Kieselgel und Äthylacetat/Cyclohexan als Eluiermittel, ist im allgemeinen für die Abtrennung der Verbindungen der Formel I geeignet. When the compound of formula VI is irradiated with UV light, a mixture of the compound of formula I, with starting material and other compounds is often obtained. This mixture can be used in a conventional manner, e.g. by chromatography. Column chromatography, e.g. with silica gel and ethyl acetate / cyclohexane as the eluent, is generally suitable for the separation of the compounds of the formula I.

Die Carbonsäuregruppe in Stellung 2 der Verbindung der Formel I kann in herkömmlicher Weise in eine andere Carbonsäuregruppe umgewandelt werden. Eine freie Carbonsäuregruppe in Stellung 2 kann daher durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel AOH, in der A wie in Formel IV definiert ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohe-xylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer Diazoverbin-dung, z.B. Diazomethan, in einen Ester umgewandelt werden. Durch Behandeln mit einer Base, z.B. Natrium- oder Kalium-bicarbonat, kann man diese freie Carbonsäuregruppe in ein Salz umwandeln. The carboxylic acid group in position 2 of the compound of formula I can be converted to another carboxylic acid group in a conventional manner. A free carboxylic acid group in position 2 can therefore be obtained by reaction with an alcohol of formula AOH, in which A is as defined in formula IV, in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by reaction with a diazo compound, e.g. Diazomethane, can be converted into an ester. By treating with a base, e.g. Sodium or potassium bicarbonate, you can convert this free carboxylic acid group into a salt.

Auch ein Salz der Verbindung der Formel I kann in einen Ester durch herkömmliche nucleophile Substitution umgewandelt werden, d.h. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel AQ, in der A wie in Formel IV definiert und Q ein leicht abspaltbarer Rest, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein Methylsulfonyl- oder Tolylsulfonylrest, ist. A salt of the compound of formula I can also be converted to an ester by conventional nucleophilic substitution, i.e. by reaction with a compound of the formula AQ, in which A is as defined in formula IV and Q is an easily removable radical, such as a chlorine, bromine or iodine atom, a methylsulfonyl or tolylsulfonyl radical.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, durch herkömmliche Acylierungsreaktionen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel ROH, in der R ein Acylrest ist. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodnmid. Geeignete Acylierungsreaktionen sind in der GB-Patentanmeldung 45738/74 beschrieben. The compounds of formula I prepared in accordance with the invention, in which R is an acyl radical, can be prepared from the corresponding compounds of formula I, in which R is a hydrogen atom, by conventional acylation reactions, e.g. by reaction with a compound of the formula ROH in which R is an acyl radical. This reaction generally takes place in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodnmide. Suitable acylation reactions are described in GB patent application 45738/74.

Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, deren Salz oder Ester, als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind, können im allgemeinen an Menschen und Säugetiere verabreicht werden, z.B. in herkömmlicherWeise zur Behandlung von Infektionen der Harnwege, des Respirationstraktes und der Weichteüe sowie zur Behandlung der Otitis media und Mastitis. Medicinal products which are characterized by a content of a compound of formula I, their salt or ester, as an active ingredient in combination with conventional pharmacologically acceptable carriers and / or diluents can generally be administered to humans and mammals, e.g. in a conventional manner for the treatment of infections of the urinary tract, the respiratory tract and the soft tissue as well as for the treatment of otitis media and mastitis.

Geeignete Formen dieser Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Crèmes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind. Suitable forms of these medicinal preparations are tablets, capsules, creams, syrups, suspensions, solutions, dry preparations and sterile forms which are suitable for injections or infusions.

Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel geeignet sind Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel. Suitable pharmacologically acceptable carriers and / or diluents are binders, colorants, flavors, preservatives and disintegrants.

Die Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, können in den Arzneipräparaten als einziger therapeutischer Wirkstoff vorliegen oder zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln, wie einem Penicillin oder Cephalosporin. Geeignete Penicilline oder Cephalosporine, die in das erfindungsgemässe Arzneipräparat einverleibt werden können, sind The compounds of formula I, their salts or esters, can be present in the medicinal preparations as the only therapeutic active ingredient or together with other therapeutic agents, such as a penicillin or cephalosporin. Suitable penicillins or cephalosporins which can be incorporated into the medicinal product according to the invention are

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

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6 6

Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Hetacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Cephaloridin, (üephalothin, Cephalexin, Cepha-mandol, Cephaloglycin, Cefoxitin, Cefuroxim und in-vivo-hydrolysierbare Ester dieser Verbindungen, wie der Phenyl-und Indanylester von Carbenicillin und Ticarcillin, der Acet-oxymethylester von Benzylpenicillin und der Trimethylacet-oxymethyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin. Benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, hetacillin, ampicillin, amoxycillin, ticarcillin, cephaloridine, (üephalothin, cephalexin, Cepha-Mandol, cephaloglycin, cefoxitin, cefuroxime and in vivo hydrolyzable esters of these compounds, such as the phenyl and indanyl ester of carbenicillin and ticarcillin, the acetoxymethyl ester of benzylpenicillin and the trimethylacetoxymethyl and phthalidyl ester of ampicillin and amoxycillin.

Ist im erfindungsgemässen Arzneipräparat noch ein Penicillin oder Cephalosporin vorhanden, so beträgt das Verhältnis von Verbindung der Formel I zu Penicillin oder Cephalosporin If a penicillin or cephalosporin is still present in the medicinal preparation according to the invention, the ratio of the compound of the formula I to penicillin or cephalosporin is

10:1 bis 1:3, z.B. 5:1 bis 1:2, insbesondere 3:1 bis 1:1. 10: 1 to 1: 3, e.g. 5: 1 to 1: 2, especially 3: 1 to 1: 1.

Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Injektionen oder Infusionen können s jedoch grössere Mengen an Wirkstoff enthalten, z.B. 4 g oder mehr. The total amount of antibacterial agents in a single dose is generally 50 to 1500 mg, in particular 100 to 1000 mg. However, injections or infusions may contain large amounts of active ingredient, e.g. 4 g or more.

Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis an Arzneipräparat 50 bis 6000 mg, insbesondere 500 bis 3000 mg. Bei schweren Körperinfektionen oder Infektionen eines besonders schwer io beeinflussbaren Organismus können in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis höhere Dosen verwendet werden. In general, the daily dose of medicinal product is 50 to 6000 mg, in particular 500 to 3000 mg. In the case of severe body infections or infections of an organism which is particularly difficult to influence, higher doses can be used in accordance with clinical practice.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. The examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

ch20h hu ch20h hu

(1) (1)

c02ch2c0c6h5 c02ch2c0c6h5

ch2oh c02ch2c0c6h5 ch2oh c02ch2c0c6h5

(1) (1)

(2) (2)

Eine verdünnte Lösimg von Clavulaninsäure-phenacylester (1) in trockenem Benzol wird in einem Quarzgefäss mit einer 450 Watt Hanovia-Quecksilberlampe mittleren Drucks 3 Stunden unter Stickstoffschutz bestrahlt (Lampe von Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand wird dünnschichtchromatographiert. Man erhält zwei Komponenten, die durch Chromatographie über Kieselgel getrennt werden. Die polarere Komponente wird spektroskopisch untersucht, sie ist mit dem Ausgangsmaterial identisch. Die weniger polare Komponente wird durch Hochdruck-Flüssigchromatographie untersucht, sie besteht aus einem Gemisch von zwei A dilute solution of clavulanic acid phenacylester (1) in dry benzene is irradiated in a quartz vessel with a 450 watt medium pressure Hanovia mercury lamp under nitrogen protection for 3 hours (lamp by Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England. The solvent becomes removed, the residue is subjected to thin layer chromatography. Two components are obtained which are separated by chromatography on silica gel. The more polar component is examined spectroscopically, it is identical to the starting material. The less polar component is examined by high pressure liquid chromatography, it consists of a mixture of two

30 Verbindungen, die durch präparative Hochdruck-Flüssigchro-matographie getrennt werden. Die zweite eluierte Verbindung ist ein farbloses Öl und hat gemäss der Spektroskopie die Struktur (2). 30 compounds that are separated by preparative high pressure liquid chromatography. The second eluted compound is a colorless oil and has the structure (2) according to spectroscopy.

35 35

40 40

IR (Füm): 3480,1790,1750,1690 cm-1. IR (Füm): 3480.1790.1750.1690 cm-1.

NMR Ô (CDCb): 3,02 (IH, dd, J = 17 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,52 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 3 Hz, 6a-H); 4,27 (2H, d, J = 9 Hz, CH2OH); 5,43 (1H, s, CHCO2R); 5,48 (1H, m, CHCH2OH); 5,52 (2H, s, CHzCOPh); 5,73 (1H, dd, J = 3 Hz, J' = 1 Hz, 5-H) und 7,7 (5H, m, aromatisches Proton). NMR Ô (CDCb): 3.02 (IH, dd, J = 17 Hz, J '= 1 Hz, 6β-H); 3.52 (1H, dd, J = 17 Hz, J '= 3 Hz, 6a-H); 4.27 (2H, d, J = 9 Hz, CH2OH); 5.43 (1H, s, CHCO2R); 5.48 (1H, m, CHCH2OH); 5.52 (2H, s, CHzCOPh); 5.73 (1H, dd, J = 3 Hz, J '= 1 Hz, 5-H) and 7.7 (5H, m, aromatic proton).

Beispiel 2 Example 2

ch20h co2ch2c6h5 ch20h co2ch2c6h5

hu hu

(3) (3)

h20h c02ch2c6h5 h20h c02ch2c6h5

(3) (3)

(4) (4)

Eine Lösung von davulaninsäure-benzylester (3) in trocke- IR (CH2CI2): 3550,1795,1740,1685 cm-1. A solution of benzyl davulanate (3) in dry IR (CH2Cl2): 3550.1795.1740.1685 cm-1.

nem Benzol wird unter Stickstoffschutz in einem Quarzgefäss «0 NMR ö (CDCb): 1,85 (1H, s, CH2OH); 2,98 (1H, dd, mit einem Hanovia photochemischen «Reading Reactor» J = 17 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,45 (1H, dd, J = 17 Hz, Benzene is placed under nitrogen protection in a quartz vessel. 0 NMR (CDCb): 1.85 (1H, s, CH2OH); 2.98 (1H, dd, with a Hanovia photochemical reading reactor J = 17 Hz, J '= 1 Hz, 6β-H); 3.45 (1H, dd, J = 17 Hz,

bestrahlt. Man erhält Isoclavulaninsäure-benzylester (4) als J' = 2,5 Hz, 6a-H); 4,05 (2H. d, J = 7 Hz, CH2OH); 5,18 irradiated. Benzyl isoclavulanic acid ester (4) is obtained as J '= 2.5 Hz, 6a-H); 4.05 (2H. D, J = 7 Hz, CH2OH); 5.18

farbloses öl in einer Ausbeute von 40% nach der Säulenchro- (2H, s, CH2C6H5); 5,32 (1H, s, CHCO2CH2C6H5); matographie. Die Lampe (von Engelhad Hanovia Lamps, Bath 5,35 (1H, m, durch ein Signal bei 5,32 verdunkelt, CHCH2OH); Road, Slough, Buckinghamshire, England) enthält zwei Nie- 65 5,63 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J' = 1 Hz, 5-H); 7,36 (5H, s, derdruck-UV-Lampen mit 45 Watt, jede mit einem Energie- aromatisches Proton). Das Massenspektrum des Produkts zeigt maximum bei 254 nm. ein Molekularion bei m/e = 289,0949 (berechnet für colorless oil in a yield of 40% after column chro- (2H, s, CH2C6H5); 5.32 (1H, s, CHCO2CH2C6H5); matography. The lamp (by Engelhad Hanovia Lamps, Bath 5.35 (1H, m, obscured by a signal at 5.32, CHCH2OH); Road, Slough, Buckinghamshire, England) contains two never 65 65 5.63 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J '= 1 Hz, 5-H); 7.36 (5H, s, the pressure UV lamps with 45 watts, each with an energy-aromatic proton). The mass spectrum of the product shows maximum at 254 nm. A molecular ion at m / e = 289.0949 (calculated for

CisHisNOs: 289,0950). CisHisNOs: 289.0950).

7 7

Beispiel 3 Example 3

619 230 619 230

(3) (3)

(5) (5)

(6) (6)

94 mg Clavulaninsäure-benzylester (3) in 8 ml Äthanol werden in Gegenwart von 30 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle und 28 mg Natriumhydrogencarbonat 60 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Wasser und Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 ml trockenem Dimethyl-formamid, das 245 mg p-Brombenzylbromid enthält, gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan im Verhältnis 1:1 und schliesslich mit Äthylacetat als Eluiermittel fraktioniert. Die Fraktionen 16 bis 19 werden eingedampft, man erhält 11 mg Isoclavulaninsäure-p-brombenzylester (5) 94 mg of benzyl ester of clavulanic acid (3) in 8 ml of ethanol are hydrogenated for 60 minutes in the presence of 30 mg of 10% palladium on carbon and 28 mg of sodium hydrogen carbonate. The catalyst is filtered off, washed with water and ethanol. The combined filtrates are evaporated. The residue is dissolved in 2.5 ml of dry dimethylformamide containing 245 mg of p-bromobenzyl bromide and left to stand at room temperature for 2 hours. The solution is fractionated on silica gel with ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 1 and finally with ethyl acetate as the eluent. Fractions 16 to 19 are evaporated to give 11 mg of p-bromobenzyl isoclavulanic acid (5)

20 als dünne Stäbchen, Fp. 134 bis 134,5°C (aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff). Die Fraktionen 21 bis 24 werden eingedampft, man erhält 52 mg Clavulaninsäure-p-brom-benzylester (6) als Nadeln, Fp. 103 bis 104 °C (aus Methylenchlorid/T etrachlorkohlenstoff ). 20 as thin rods, mp. 134 to 134.5 ° C (made of methylene chloride / carbon tetrachloride). Fractions 21 to 24 are evaporated, 52 mg of p-bromobenzyl ester of clavulanic acid (6) are obtained as needles, mp. 103 to 104 ° C. (from methylene chloride / carbon tetrachloride).

25 Die Strukturen und die absolute Stereochemie der beiden Produkte (5) und (6) werden durch Röntgenstrahlanalyse bestätigt. 25 The structures and the absolute stereochemistry of the two products (5) and (6) are confirmed by X-ray analysis.

Beispiel 4 Example 4

ch„0h chgoh c02ch2c6h5Sr ch "0h chgoh c02ch2c6h5Sr

(7) (7)

19,5 mg Isoclavulaninsäure-natriumsalz (7) werden 3 Stunden mit 22,5 mg p-Brombenzylbromid in trockenem Dime-thylformamid behandelt. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis von 16:4:7, dass die Reaktion fast vollständig ist. 19.5 mg of isoclavulanic acid sodium salt (7) are treated for 3 hours with 22.5 mg of p-bromobenzyl bromide in dry dimethylformamide. After this time, thin layer chromatography with butanol / ethanol / water in a ratio of 16: 4: 7 shows that the reaction is almost complete.

(5) (5)

45 Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Cyclohe-xan im Verhältnis 1:1 chromatographiert. Man erhält 14,5 mg des gewünschten Produkts (5), Fp. 132 bis 134°C. 45 The solvent is removed under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / cyclohexane in a ratio of 1: 1. 14.5 mg of the desired product (5), mp 132 ° to 134 ° C., are obtained.

Beispiel 5 Example 5

c6h5chc02h ch2oh c02ch2c6h5 c6h5chc02h ch2oh c02ch2c6h5

0 0

11 11

ch20cchc6h5 ch20cchc6h5

c02ch2c6h5 c02ch2c6h5

(4) (4)

(8) (8th)

619 230 619 230

82 mg Isoclavulaninsäure-benzylester (4) werden in trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 76 mg Phenylmalonsäure-monobenzylester versetzt. Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 57,7 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird eingeengt. Man erhält das Rohprodukt (8), das durch Fraktionierung über Kieselgel und Gradientenelution mit Äthylacetat/Cyclohexan gereinigt wird. Ausbeute: 42 mg (32%) eines gummiartigen farblosen Produkts (8). 82 mg of benzyl isoclavulanic acid (4) are dissolved in dry methylene chloride and 76 mg of monobenzyl phenylmalonic acid are added. The solution is cooled to 0 ° C. and 57.7 mg of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is stirred at 0 ° C for one hour and then left to stand at room temperature overnight. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated. The crude product (8) is obtained, which is purified by fractionation on silica gel and gradient elution with ethyl acetate / cyclohexane. Yield: 42 mg (32%) of a gummy colorless product (8).

IR (Film): 1805,1745,1695 cm"1. IR (film): 1805.1745.1695 cm "1.

NMR Ò (CDCb): 2,95 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,42 (1H, dd, J = 17 Hz, J' = 3 Hz, 6a-H); 4,57 (2H, m, s C = CHCH2); 4,59 (1H, s, OCOCHPh); 5,08 (2H, s, CHPhC02CH2Ph); 5,12 (1H, m, verdunkelt, C = CHCH2); 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2PI1); 5,35 (1H, bs, NCHCO2CH2C6H5); 5,63 (1H, NMR Ò (CDCb): 2.95 (1H, dd, J = 17 Hz, J '= 1 Hz, 6β-H); 3.42 (1H, dd, J = 17 Hz, J '= 3 Hz, 6a-H); 4.57 (2H, m, s C = CHCH2); 4.59 (1H, s, OCOCHPh); 5.08 (2H, s, CHPhC02CH2Ph); 5.12 (1H, m, darkened, C = CHCH2); 5.14 (2H, s, NCHCO2CH2PI1); 5.35 (1H, bs, NCHCO2CH2C6H5); 5.63 (1H,

dd, J = 3 Hz, J' = 1 Hz, 5—H) und 7,28 (15H, s, aromatisches 10 Proton). Molekulargewicht (Massenspektrometrie): 541. dd, J = 3 Hz, J '= 1 Hz, 5-H) and 7.28 (15H, s, aromatic 10 proton). Molecular weight (mass spectrometry): 541.

Beispiel 6 Example 6

ch2oh co2ch2c6h5 ch2oh co2ch2c6h5

ch2oh c02® na@ ch2oh c02® na @

(4) (4)

(7) (7)

Ein Gemisch von 60 mg Isoclavulaninsäure-benzylester, 17,6 mg Natriumhydrogencarbonat und 20 mg lOprozentigen Palladium auf Kohle wird bei 20°C und einer Atmosphäre Wasserstoff druck 105 Minuten hydriert. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie mit Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1, dass die Reaktion vollständig ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die vereinigten Waschwasser werden eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äthanol gewaschen und eingedampft, dann mit Aceton gewaschen und eingedampft und schliesslich mit Aceton/Äther behandelt. Man erhält 30 mg Isoclavulaninsäurenatriumsalz (7) als weissliches Pulver. A mixture of 60 mg of benzyl isoclavulanic acid, 17.6 mg of sodium hydrogen carbonate and 20 mg of 10% palladium on carbon is hydrogenated at 20 ° C. and an atmosphere of hydrogen pressure for 105 minutes. After this time, thin layer chromatography with ethyl acetate / cyclohexane in a 1: 1 ratio shows that the reaction is complete. The catalyst is filtered off and washed with water. The filtrate and the combined wash water are evaporated. The residue is washed twice with ethanol and evaporated, then washed with acetone and evaporated and finally treated with acetone / ether. 30 mg of isoclavulanic acid sodium salt (7) are obtained as an off-white powder.

NMR ô (D2O): 3,10 (1H, d,J = 17,5 Hz, 6ß-CH); 3,64 30 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J' = 3,0 Hz); 4,18 (2H, d, J = 7,5 Hz, CH2OH); 5,22 (2H, m, = CH-CH2OH, 3-CH); 5,86 (1H, d, J= 3,0 Hz, 5—CH). NMR ô (D2O): 3.10 (1H, d, J = 17.5 Hz, 6ß-CH); 3.64 30 (1H, dd, J = 17.5 Hz, J '= 3.0 Hz); 4.18 (2H, d, J = 7.5 Hz, CH2OH); 5.22 (2H, m, = CH-CH2OH, 3-CH); 5.86 (1H, d, J = 3.0 Hz, 5-CH).

Die minimalen Hemmkonzentrationen, angegeben in fig/ml, 3s von Isoclavulaninsäure-natriumsalz, Ampicillin und Kombinationen von Isoclavulaninsäure-natriumsalz mit Ampicillin gegen gewisse ß-Lactamase produzierende Organismen sind in der Tabelle zusammengefasst. Die Ergebnisse wurden durch Mikrotitration einer 1/500-Impfung einer über Nacht kulti-40 vierten Brühe erhalten. The minimum inhibitory concentrations, given in fig / ml, 3s of isoclavulanic acid sodium salt, ampicillin and combinations of isoclavulanic acid sodium salt with ampicillin against certain β-lactamase producing organisms are summarized in the table. The results were obtained by microtitration of a 1/500 vaccination of a fourth broth overnight.

Tabelle table

Minimale Hemmkonzentration, angegeben in (xg/ml, von Isoclavulaninsäure, Ampicillin und Gemischen dieser Verbindungen gegen Staphylococcus aureus Russell und Klebsiella aerogenes E70 Minimum inhibitory concentration, expressed in (xg / ml) of isoclavulanic acid, ampicillin and mixtures of these compounds against Staphylococcus aureus Russell and Klebsiella aerogenes E70

Verbindungen links

Organismus organism

Ampicillin Ampicillin

Ampicillin + Ampicillin +

Isoclavulanin Isoclavulanine

(lig/ml) (lig / ml)

1 (ig/ml Isoclavulanin 1 (ig / ml isoclavulanine

5 [ig/ml Isoclavulanin 5 µg / ml isoclavulanine

20 ng/ml Isoclavulanin säurenatrium 20 ng / ml isoclavulanic acid sodium

säurenatriumsalz säurenatriumsalz säurenatriumsalz salz ((ig/ml) acid sodium salt acid sodium salt acid sodium salt salt ((ig / ml)

Staphylococcus aureus Russell Staphylococcus aureus Russell

500 500

3,9 3.9

0,78 0.78

0,39 0.39

125 125

Klebsiella aerogenes E70 Klebsiella aerogenic E70

500 500

15,6 15.6

12,5 12.5

6,2 6.2

500 500

h H

Beispiel 7 Example 7

0 0

//- // -

-n -n

h20h c02ch2c6h5 h20h c02ch2c6h5

+ c6h5ch20c0nhch2c02h h + c6h5ch20c0nhch2c02h h

(4) (4)

0 0 0 0

Ii // II //

0' ; ch2occh2nhcoch2c6h5 0 '; ch2occh2nhcoch2c6h5

(9) c02ch2c6h5 (9) c02ch2c6h5

9 9

619 230 619 230

120 mg Isoclavulaninsäure-benzylester (4) werden mit 84 mg Benzyloxycarbonylglycin, 32 mg Pyridin und 82 mg Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid bei 0°C versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Durch Chromatographie über Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt (9) als farbloses gummiartiges Produkt in 72prozentiger Ausbeute. 120 mg of benzyl isoclavulanic acid (4) are mixed with 84 mg of benzyloxycarbonylglycine, 32 mg of pyridine and 82 mg of dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride at 0 ° C. The solution is stirred at room temperature overnight and then filtered. Chromatography on silica gel gives the desired product (9) as a colorless, gummy product in 72 percent yield.

IR (Film): 3370,1810,1700-1760,1665 cm-1. IR (film): 3370.1810.1700-1760.1665 cm-1.

NMR Ò (CDCb): 3,02 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J' = 1 Hz, 6ß-H); 3,49 (1H, dd, J = 17,5 Hz, J' = 3 Hz, 6cc-H); 3,9 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH); 4,67 (2H, m, C = CH-CH2); 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2PI1) ; 5,21 (2H, s, NMR Ò (CDCb): 3.02 (1H, dd, J = 17.5 Hz, J '= 1 Hz, 6β-H); 3.49 (1H, dd, J = 17.5 Hz, J '= 3 Hz, 6cc-H); 3.9 (2H, d, J = 6 Hz, CH2NH); 4.67 (2H, m, C = CH-CH2); 5.14 (2H, s, NCHCO2CH2PI1); 5.21 (2H, s,

O O

ii ii

NHCOCH2C6H5); 5,46 (IH, bs, NCH • CO2CH2C6H5); 5,72 (1H, dd, J = 3 Hz, J' = 1 Hz, 5-H);7,38 (10H, s, aromatisches Proton). NHCOCH2C6H5); 5.46 (IH, bs, NCH • CO2CH2C6H5); 5.72 (1H, dd, J = 3 Hz, J '= 1 Hz, 5-H); 7.38 (10H, s, aromatic proton).

B B

Claims

619 230

1 5 c0 ~ r

\

in the R5 a benzyl, naphthylmethyl, benzhydryl, trityl, 4-bromobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 6-methoxy-2-naph-

-CHA4A5 - A6

(b) (C)

(d)

2. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the isomerization by contacting the compound of formula VI with a transition metal catalyst in the presence of hydrogen.

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of formula I and their salts or ester

CD

CIBORIO

is methylmethyl or 4,4-dimethoxybenzhydryl, with a transition metal catalyst in the presence of hydrogen.

3rd

619 230

in which A2 is a hydrogen atom or the methyl radical, A3 is the methyl, butyl or phenyl radical, Z is the ethylene, ethenylene, o-phenylene or 4,5-dimethoxy-o-phenylene radical, A4 and As are each phenyl, Tolyl, halophenyl or methoxyphenyl radical and A4 is also a hydrogen atom and Ae is a hydrocarbon radical with 1 to 6 carbon atoms, which may contain at least one chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, tert-butyl, methoxy , Acetyl, benzoyl or acetoxy radical is substituted.

3. The method according to claim 1, characterized in that one carries out the isomerization by UV irradiation of the compound of formula VI.

4. The method according to claim 1 and 3, characterized in that the benzyl ester of the compound of formula VI is irradiated.

5. The method according to claim 1 for the preparation of the compounds of formula I in which R is an acyl radical, characterized in that acylated a compound of formula I in which R is the hydrogen atom, its salt or ester.

6. The method according to claim 1 for the preparation of an ester of the compounds of formula I, characterized in that esterifying a compound of formula I or its salt.

7. The method according to claim 1 and 2 for the preparation of compounds of formula I, in which R is hydrogen, or the salt thereof, characterized in that a compound of formula VII

(m)

co® m®

in which M® is a sodium or potassium ion. 3s 11. The method according to claim 6 for the preparation of an ester of formula IV

H

40

/

M

(iv)

h20h

* co2a h

//

gh20h in which A is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or arylalkyl radical, optionally with at least one halogen atom, alkoxy, acyloxy or aryloxy radical with up to 7 carbon atoms or at least one hydroxyl or Nitro group or optionally substituted amino group is substituted.

12. The method according to claim 6 for the preparation of an ester 55 of formula IV, characterized in that A is a radical of formulas a to d

(vii)

60

-CHA2-O-CO-A3 -CH-Z

(a)

O-

8. The method according to claim 7, characterized in that for the preparation of a salt of the compound of formula I in which R is hydrogen, the reaction is carried out in the presence of a base.

9. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula I in which R is an acyl radical of the following formula

- CO - CH - (CH2) n - R2

R1

in which R is a hydrogen atom or an acyl radical, characterized in that a compound of the formula VI, the salt or ester of ch20r in which n is 0 or an integer from 1 to 3, Ri is a hydrogen atom, the phenyl or phenoxy radical, R2 is a hydrogen atom or a radical of the formula CO2R4, in which R4 represents the phenyl or benzyl radical.

20 10. The method of claim 1 for the preparation of a salt of the formula in

(vi)

co2h in which R is a hydrogen atom or an acyl radical is isomerized.

10th