DE2555626A1 - ISOCLAVULANIC ACID, ITS SALTS AND ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
ISOCLAVULANIC ACID, ITS SALTS AND ESTERS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
"Isoclavulansäure, deren Salze und Este"·*, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate""Isoclavulanic acid, its salts and esters" · *, process for their Manufacture and medicinal preparations containing these compounds "
Priorität: 18. Dezember 1971J, Grossbritannien, Nr. "5^788/7^ 14. April 1975, Grossbritannien, Nr. 15211/75Priority: December 18, 197 1 J, Great Britain, No. "5 ^ 788/7 ^ April 14, 1975, Great Britain, No. 15211/75
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit einem ß-Lactamring, die die ß-Lactamase hemmen und auch bis zu einem gewissen Grad antibakteriell wirksam sind.The invention relates to new compounds with a ß-lactam ring, which inhibit ß-lactamase and are also antibacterial to a certain extent.
In der BE-PS 827 926 ist unter anderem die Clavulansäure der Formel O1 deren Salze und Ester beschrieben.In BE-PS 827 926, among other things, the clavulanic acid of the formula O 1, its salts and esters is described.
CO2HCO 2 H
CH2OKCH 2 OK
(0)(0)
609 82 7/0970609 82 7/0970
Diese Verbindung hemmt die ß-Lactamase und ist auch ein antibakterielles Mittel. This compound inhibits ß-lactamase and is also an antibacterial agent.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, deren Salze und Ester,The invention relates to compounds of the formula I, their salts and esters,
(I)(I)
-N.
0" ; CHoOR-N.
0 "; CHoOR
in der R ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.in which R is a hydrogen atom or an acyl radical.
Pur R geeignet ist ein Acylrest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist jedoch das Wasserstoffatom.An acyl radical with up to 16 carbon atoms is suitable for pur R. However, the hydrogen atom is preferred.
Bedeutet R einen Acylrest, so ist dieser vorzugsweise ein Rest, wie er in der Acylamino-Seitenkette der bekannten antibakteriell wirksamen Penicilline oder Cephalosporine vorkommt, z.B. ein {y-Aminoacetyl-, 0(-Aminophenylacetyl-, Ctf-Arnino-JJ-hydroxyphenylacetyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, 2-Thieny!acetyl-, 3-Thienylacetyl-, OC-Hydroxyphenylacetyl-, 0(-Carboxypheny!acetyl-, (X-Carboxy-3-thienylacetyl-, 0(-Azidopheny!acetyl- oder p-Hydroxyphenylacetylrest. Bei Anwesenheit einer Aminogruppe kann diese in herkömmlicher Weise geschützt werden, z.B. durch eine Carboxybenzylgruppe.If R is an acyl radical, this is preferably a radical as it occurs in the acylamino side chain of the known antibacterially active penicillins or cephalosporins, e.g. a {y-aminoacetyl-, 0 (-aminophenylacetyl-, Ctf-amino-JJ-hydroxyphenylacetyl-, Phenylacetyl-, phenoxyacetyl-, 2-thienyl- acetyl-, 3-thienylacetyl-, OC-hydroxyphenylacetyl-, 0 (-Carboxypheny! Acetyl-, (X-carboxy-3-thienylacetyl, 0 (-azidopheny, acetyl or p-hydroxyphenylacetyl radical. In the presence of an amino group, it can be protected in a conventional manner, for example by a Carboxybenzyl group.
Für den Acylrest R geeignet ist ein Rest der folgenden FormelA radical of the following formula is suitable for the acyl radical R
609827/0970609827/0970
CO-CH-,1 CO-CH-, 1
Cl·Cl
- R'- R '
in der η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder ein Phenyl- oder Phenoxyrest, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen oder ein Rest der Formel CO-R-5 ist, in der R ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.in which η denotes 0 or an integer from 1 to 6, R denotes a hydrogen atom or a phenyl or phenoxy radical, R denotes a hydrogen or halogen atom, an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms or a radical of the formula CO-R- 5 in which R is a hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms.
Vorzugsweise bedeutet η 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, RPreferably η denotes 0 or an integer from 1 to 3, R
ρ das Wasserstoffatom oder den Phenyl- oder Phenoxyrest und Rρ is the hydrogen atom or the phenyl or phenoxy radical and R
4 das Wasserstoffatom oder einen Rest der Formel CO3R , in der R der Phenyl- oder Benzylrest ist.4 the hydrogen atom or a radical of the formula CO 3 R, in which R is the phenyl or benzyl radical.
Die Salze oder Ester der Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, entsprechen den Salzen oder Estern der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der R das Wasserstoff atom bedeutet.The salts or esters of the compounds of the formula I in which R is an acyl radical correspond to the salts or esters of those according to the invention Compounds of the formula I in which R is the hydrogen atom.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel II sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze und Ester.Particularly suitable compounds of the formula I according to the invention are compounds of the formula II and their pharmacologically acceptable salts and esters.
CH2OHCH 2 OH
(ID(ID
609827/0 970609827/0 970
Geeignete Salze sind das Natrium-,' Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminiumsalz und herkömmliche substituierte Ammoniumsalze.Suitable salts are the sodium, 'potassium, calcium, Magnesium, aluminum salts and conventional substituted ammonium salts.
Besonders geeignete Salze der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel II sind Salze der Formel IIIParticularly suitable salts of the compounds according to the invention of formula II are salts of formula III
J>J>
«V^«V ^
(in)(in)
co« rf»co «rf»
A.A.
in der M ein Natrium-oder Kaliumion ist.in which M is a sodium or potassium ion.
Diese Salze können Hydrate bilden.These salts can form hydrates.
Besonders zweckmässige erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel IVParticularly useful compounds of the formula according to the invention I are compounds of the formula IV
(IV)(IV)
CH2OHCH 2 OH
in der A ein inerter organischer Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist.in which A is an inert organic radical with up to 16 carbon atoms, especially with up to 12 carbon atoms.
Für A geeignet sind Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- oder Aryl-Suitable for A are alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aryl
z.B.
alkylreste, die gegebenenfalls mit/mindestens einem Halogenatom,e.g.
alkyl radicals, optionally with / at least one halogen atom,
609827/0970609827/0970
. · vorzugsweise. · Preferably
einem Alkoxy-j Acyloxy- oder Aryloxyrest mit/bis zu 7 Kohlenstoffatomen-oder mit mindestens einer Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder gegebenenfalls substituierten Aminogruppe substituiert sind.an alkoxy-j acyloxy or aryloxy radical with / up to 7 carbon atoms or substituted with at least one hydroxyl or nitro group or optionally substituted amino group are.
Beispiele- für A sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl- Undecyl-, Dodecyl-, Vinyl-, Allyl-, Butenyl-, Cyclopropyl-jCyQlobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl-, Methylcyclopentyl-, Methylcyclohexyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phenyläthyl-, Naphthylmethyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Propinyl-, Tolyl-, 2-Chloräthyl-, 2,2,2—Trichloräthyl-, 2,2,2—Trifluoräthyl-, Acetylmethyl-, Benzoylmethyl-,2~Methoxyäthyl-,2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Doäthylaminoäthyl-, 2-Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3-Dimethyl-Examples of A are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, straight-chain or branched butyl, pentyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, vinyl, allyl , Butenyl, cyclopropyl-jCyQlobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, methylcyclopentyl, methylcyclohexyl, benzyl, benzhydryl, phenylethyl, naphthylmethyl, naphthylmethyl, phenyl , Tolyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, acetylmethyl, benzoylmethyl, 2- M ethoxyethyl, 2-dimethylaminoethyl, 2-doethylaminoethyl, 2 -Piperidinoäthyl-, 2-Morpholinoäthyl-, 3-Dimethyl-
aminopropyl-, p-Chlorbenzyl-j.p-Methoxybenzyl-i p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl-, m-Chlorbenzyl-, D-Methoxynaphthyl-2-methyl-, p-Chlorphenyl- oder p-Methoxyphenyl-Reste.aminopropyl-, p-chlorobenzyl-j.p-methoxybenzyl-i p-nitrobenzyl-, p-bromobenzyl-, m-chlorobenzyl-, D-methoxynaphthyl-2-methyl-, p-chlorophenyl- or p-methoxyphenyl residues.
Bevorzugt sind Reste der Formeln a bis dPreference is given to radicals of the formulas a to d
A2 - X ^ CO - A3 (a)A 2 - X ^ CO - A 3 (a)
CH-Z
Ii - (b) CH-Z
Ii - (b)
- CHA4A5 (c)- CHA 4 A 5 (c)
609827/0970609827/0970
in denen A. das Wasserstoffatom oder die Methylgruppe j A„ das Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, mit. 1, bis 1I. Kohlenstoff atomen, ein Phenyl- oder Benzylrest, A ein niederer Alkyl-, Aryl- oder C-^-Arylalkylrest, X das Sauerstoff- öder Schwefelatom, Z'ein " divalehter organischer Rest, A. das Wasserstoff atom oder ein·-,.;- '· inerter-Arylrest, A ein inerter Ärylrest,,A^ ein Kohlenwasser-. Stoffrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom oder'einem' niederen Alkyl- oder: Acylrest oder mit einer niedrig verätherten oder acylierten . "■ Hydroxylgruppe substituiert ist.in which A. the hydrogen atom or the methyl group j A "the hydrogen atom or an alkyl radical, with. 1 to 1 I. carbon atoms, a phenyl or benzyl radical, A a lower alkyl, aryl or C - ^ - arylalkyl radical, X the oxygen or sulfur atom, Z'a "divalent organic radical, A. the hydrogen atom · or a - ,.; - '· inert aryl residue, a is an inert Ärylrest ,, ^ a is a hydrocarbon radical having 1 to 9 carbon atoms, optionally substituted with at least one halogen atom oder'einem.' lower alkyl or: acyl or is substituted with a low ethereal or acylated. "■ hydroxyl group.
In den Formeln a bis d bevorzugt für A-. ist das Wasserstoff atom,' für Α- das Wasserstoffatom oder-der Methylrest, für A, der Methyl-, tert«-Butyl- oder Phenylrest, für X das Sauerstoffatom, für Z der Äthylen- oder Äthenylrest oder ein Rest der nachstehenden FormelnIn the formulas a to d, preferably for A - . is the hydrogen atom, for Α the hydrogen atom or the methyl radical, for A the methyl, tert -butyl or phenyl radical, for X the oxygen atom, for Z the ethylene or ethenyl radical or a radical of the following formulas
OCH,OCH,
für Aj, und A1. je der Phenyl-, Tolyl-, Halogenphenyl- oder Methoxyphenylrest und für A^ ausserdem das Wasserstoffatom und für Ag ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit mindestens einem Chlor-, Brom- oder Jodatom, einem Trifluormethyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Acetyl-, Benzoyl- oder Acetoxyrest substituiert ist.for Aj, and A 1 . each the phenyl, tolyl, halophenyl or methoxyphenyl radical and for A ^ also the hydrogen atom and for Ag a hydrocarbon radical with 1 to 6 carbon atoms, optionally with at least one chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, tert.- Butyl, methoxy, acetyl, benzoyl or acetoxy radical is substituted.
Für A in Formel IV besonders bevorzugt sind .Reste der Formeln e und fFor A in formula IV, radicals of the formulas e are particularly preferred and f
-C-O-CO-A9 . (e)-CO-CO-A 9 . (e)
A8 A 8
" fl2 ' (f)"fl2 '(f)
Alö~ C - A lö ~ C -
609827/0970609827/0970
in denen A7 das Wasserstoff atom o'der der Methylrest, Aq das Wasserstoffatom, der Methyl-, Äthyl- oder Phenylrest, A ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Phenyl- oder Benzylrest, A _ der Äthylen-, Äthenyl-, o-Phenylen-, 4,5-Dimethyl-o-phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A11 und A12 je das Sauerstoff- oder Schwefelatom sind.in which A 7 is the hydrogen atom or the methyl radical, Aq is the hydrogen atom, the methyl, ethyl or phenyl radical, A is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or a phenyl or benzyl radical, A _ is the ethylene, ethenyl, o-phenylene, 4,5-dimethyl-o-phenylene or 4,5-dimethoxy-o-phenylene radical, A 11 and A 12 are each the oxygen or sulfur atom.
In den Formeln e und f ist Ag vorzugsweise das Wasserstoffatom, A_ der Methyl-j Äthyl-, Propyl-, Butyl- oder Phenylrest, A _In formulas e and f, Ag is preferably the hydrogen atom, A_ the methyl-ethyl, propyl, butyl or phenyl radical, A _
der o-Phenylen- oder 4,5-Dimethoxy-o-phenylenrest, A . und A _ je das Sauerstoffatom.of o-phenylene or 4,5-dimethoxy-o-phenylene radical, A. and A _ each the oxygen atom.
Ester der Verbindungen der Formel I, in denen der Esterrest in die freie Carboxylgruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann, sind wichtige Zwischenverbindungen bei der Herstellung der Verbindungen der Formel II oder deren Salz.Esters of the compounds of the formula I in which the ester radical is converted into the free carboxyl group or its salt are important intermediate compounds in the preparation of the compounds of the formula II or their salt.
Besonders geeignete erfindungsgemässe Verbindungen sind Verbindungen der Formel VParticularly suitable compounds according to the invention are compounds of Formula V
.La.La
(V)(V)
σ ;. Ck2ORσ;. Ck 2 OR
in der R wie in Formel I definiert und der Rest CO-R ein Esterrest ist, der durch Hydrierung leicht in die freie Carbonsäuregruppe oder deren Salz umgewandelt werden kann.in which R is defined as in formula I and the CO-R radical is an ester radical which can be easily converted into the free carboxylic acid group or its salt by hydrogenation.
609827/0370609827/0370
5
Für R geeignet ist der Benzyl-, 'Naphthylmethyl-, Benzhydryl-,
Trityl-, 4-Brombenzyl-, 3,lJ-Dimethoxybenzyl-, 6-Methoxy-2-naphthylmethyl-,
^,^-Dimethoxybenzhydryl- oder 2-Nitrobenzylrest.
5
The benzyl, naphthylmethyl, benzhydryl, trityl, 4-bromobenzyl, 3, lJ-dimethoxybenzyl, 6-methoxy-2-naphthylmethyl, ^, ^ - dimethoxybenzhydryl or 2-nitrobenzyl radical are suitable for R.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, isomerisiert; The invention further relates to a process for the preparation of the compounds of the formula I, their salts or esters, which is characterized in that a compound of the formula VI, their salt or ester, is isomerized ;
H CH2ORH CH 2 OR
(VI)(VI)
CO2HCO 2 H
in der Rein Wasserstoffatom oder ein Acylrest ist.in which pure is hydrogen or an acyl radical.
Vorzugsweise führt man das erfindungsgemässe Verfahren mit einer Verbindung der Formel VI durch," in der R das Wasserstoffatom bedeutet.The process according to the invention is preferably carried out along with it a compound of the formula VI by "in which R is the hydrogen atom means.
Die Isomerisierung der Verbindung der Formel VI erfolgt im allgemeinen mit einem Übergangsmetall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff.The isomerization of the compound of the formula VI is generally carried out using a transition metal catalyst in the presence of hydrogen.
Wird die Isomerisierung mit einem Ester der Verbindung der Formel VI durchgeführt, in der der Esterrest ein Rest derIf the isomerization is carried out with an ester of the compound of the formula VI in which the ester radical is a radical of
609827/0970609827/0970
Formel CO3R5 ist, der gemäss Formel V definiert ist, so erhält man oft als Endprodukt eine Verbindung der Formel I oder deren Salz.Formula CO 3 R 5 , which is defined according to formula V, the end product often obtained is a compound of formula I or its salt.
Ein besonders geeignetes erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II oder deren Salz ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelA particularly suitable method according to the invention for production of compounds of the formula II or their salt, characterized in that a compound of the formula
P CH2OHP CH 2 OH
N / (VII>N / ( VII >
in der R wie in Formel V definiert ist, mit einem übergangs-in which R is defined as in formula V, with a transitional
in Berührung bringt/ metall-Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff / brings into contact / metal catalyst in the presence of hydrogen /
wobei man zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel II die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.the reaction being carried out in the presence of a base to prepare a salt of the compound of the formula II.
Als Übergangsmetall-Katalysator besonders geeignet ist Palladium, z.B. lOprozentiges Palladium auf Kohle.Palladium, e.g. 10 percent palladium on carbon, is particularly suitable as a transition metal catalyst.
Bei der erfindungsgemässen Isomerisierung beträgt das Gewichtsverhältnis von Übergangsmet all-Katalysator zu Verbindung der Formel VI oder VII im allgemeinen unter 1:3, z.B. 1:2,5 bis 1:3. Im Gewicht des übergangsmetall-Katalysators ist auch das Gewicht des für den Katalysator notwendigen Trägers enthalten.In the isomerization according to the invention, the weight ratio of transition metal catalyst to compound is Formula VI or VII generally below 1: 3, e.g. 1: 2.5 to 1: 3. That too is in the weight of the transition metal catalyst Contain weight of the support necessary for the catalyst.
B09827/097ÖB09827 / 097Ö
Wird die Reaktion mit 1 Atmosphäre Wasserstoff durchgeführt, so 'ist sie normalerweise in weniger als 10 Stunden beendet. Besonders lange Reaktionszeiten sollten vermieden werden, da sie zu einer unerwünschten Reduktion der exocyclischen Doppelbindung der Verbindung der Formel I oder II führen.If the reaction is carried out with 1 atmosphere of hydrogen, then 'It usually takes less than 10 hours to complete. Particularly long reaction times should be avoided as they lead to an undesirable reduction in the exocyclic double bond Lead compound of formula I or II.
Die Isomerisierung erfolgt bei nicht extremen Temperaturen, z.B. bei -20 bis 10C0C, wie -5 bis 40°C, insbesondere bei 0 bis 200C.The isomerization is carried out at non-extreme temperatures, for example at -20 to 10C 0 C, such as -5 to 40 ° C, especially at 0 to 20 0 C.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie niedere Alkanole, z.B. Äthanol, niedersiedende Halogenkohlenwasserstoffe , z.B. Chloroform oder Dichlormethan, oder Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt.The reaction is generally carried out in an inert organic solvent such as lower alkanols, e.g. ethanol, low-boiling halogenated hydrocarbons, e.g. chloroform or dichloromethane, or ethers such as tetrahydrofuran.
Die Verbindungen der Formeln VI und VII werden nicht immer vollständig in die entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder II umgewandelt, man erhält oft ein Gleichgewichtsgemisch von Verbindungen der Formeln VI und I oder VII und II. Diese Gemische werden gegebenenfalls in herkömmlicher Weise,ζ .B. durch Chromatographie, getrennt.The compounds of formulas VI and VII are not always complete converted into the corresponding compounds of the formulas I or II, an equilibrium mixture of compounds is often obtained of the formulas VI and I or VII and II. These mixtures are optionally in a conventional manner, ζ .B. by chromatography, separated.
Die Erfindung betrifft ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel VI, deren Salz oder Ester, durch UV-Bestrahlung isomerisiert.The invention relates to a further process for the preparation of the compounds of the formula I, their salts or esters, which thereby is characterized in that a compound of the formula VI, its salt or ester, is isomerized by UV irradiation.
609827/097ü609827 / 097ü
- Il -- Il -
Diese UV-Bestrahlung erfolgt am besten mit einem Benzylester einer Verbindung der Formel VI, z.B. mit dem Benzylester der Verbindung der Formel VI, in der R ein Wasserstoffatom ist.This UV irradiation is best carried out with a benzyl ester of a compound of the formula VI, e.g. with the benzyl ester of Compound of formula VI in which R is hydrogen.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem entgasten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Tetrachlorkohlenstoff oder Acetonitril, in einer inerten Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, durchgeführt. Im allgemeinen erfolgt die Isomerisierung bei Raumtemperatur, man kann jedoch jede nicht extreme Temperatur verwenden, z.B. -20 bis 80 C, obwohl mittlere Temperaturen, z.B. 0 bis 300C, bevorzugt werden.The reaction is generally carried out in a degassed organic solvent such as benzene, carbon tetrachloride or acetonitrile in an inert atmosphere such as argon or nitrogen. In general, the isomerization takes place at room temperature, but any non-extreme temperature can be used, for example -20 to 80 ° C., although medium temperatures, for example 0 to 30 ° C., are preferred.
Man kann dem Gemisch in herkömmlicher Weise einen Photosensibilisator, wie Dibenzyl, Jod, Acetophenon oder Benzophenon, zusetzen.You can add a photosensitizer to the mixture in a conventional manner, such as dibenzyl, iodine, acetophenone or benzophenone, add.
Zur photοIytischen Isomerisierung der Verbindung der Formel VI kann man ein weites oder enges UV-Spektrum verwenden. Es wurde festgestellt, dass Hanovia-Quecksilberlampen mittleren oder niedrigen Drucks zufriedenstellende Ergebnisse geben. Man kann diese Lampen mit einem wassergekühlten Mantel aus Quarz oder Glas versehen.For the photolytic isomerization of the compound of the formula VI you can use a wide or narrow UV spectrum. It has been found that Hanovia mercury lamps are medium or give satisfactory results at low pressure. You can use these lamps with a water-cooled quartz jacket or glass.
Bei der Bestrahlung der Verbindung der Formel VI mit UV-Licht erhält man häufig ein Gemisch der Verbindung der Formel I, mit Ausgangsmaterial und anderen Verbindungen. Dieses Gemisch kann man in herkömmlicher Weise, z.B. durch Chromatographie, trennen. Säulenchromatographie, z.B. mit Kieselgel und Äthylacetat/Cyclo·When the compound of the formula VI is irradiated with UV light, a mixture of the compound of the formula I with Starting material and other compounds. This mixture can be separated in a conventional manner, for example by chromatography. Column chromatography, e.g. with silica gel and ethyl acetate / cyclo
609827/0070609827/0070
hexan als Eluiermittel, ist im allgemeinen für die Abtrennung , der Verbindungen der Formel I geeignet.hexane, as the eluant, is generally used for separation , the compounds of the formula I are suitable.
Die Carbonsäuregruppe in Stellung 2 der Verbindung der Formel I kann in herkömmlicherweise in eine andere Carbonsäuregruppe umgewandelt werden. Eine freie Carbonsäuregruppe in Stellung 2 kann daher durch Umsetzen mit einem Alkohol der Formel AOH, in der A wie in Formel IV definiert ist, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umsetzen mit einer Diazoverbindung, z.B. Diazomethan, in einen Ester umgewandelt werden. Durch Behandeln mit einer Base, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat, kann man diese freie Carbonsäuregruppe in ein Salz umwandeln.The carboxylic acid group in position 2 of the compound of the formula I can conventionally be converted into a different carboxylic acid group being transformed. A free carboxylic acid group in position 2 can therefore by reacting with an alcohol of the formula AOH, in the A is as defined in formula IV, in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, or by Reacting with a diazo compound, e.g. diazomethane, into a Esters are converted. By treating with a base, e.g. sodium or potassium bicarbonate, this free carboxylic acid group can be removed convert into a salt.
Auch ein Salz der Verbindung der Formel I kann in einen Ester durch herkömmliche nucieophile Substitution umgewandelt werden, d.h. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel AQ., in der A wie in Formel IV definiert und Q ein leicht abspaltbarer Rest,A salt of the compound of formula I can also be converted into an ester by conventional nucieophilic substitution, i.e. by reaction with a compound of the formula AQ., in which A is as defined in formula IV and Q is an easily cleavable radical,
/Methylsulfonylwie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ein / oder Tolylsulfo- / Methylsulfonyl as a chlorine, bromine or iodine atom, a / or tolylsulfo-
nylrest;ist.nyl radical ; is.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, in der R ein Acylrest ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom ist, durch herkömmliche Acylierungsreaktionen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen mit einer Verbindung der Formel ROH, in der R ein Acylrest ist. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. GeeigneteThe compounds of the formula I according to the invention in which R is a Acyl radical can be selected from the corresponding compounds of the Formula I, where R is hydrogen, can be prepared by conventional acylation reactions such as reacting with a compound of the formula ROH in which R is an acyl radical. This reaction is generally carried out in the presence of a Condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide. Suitable
609^27/0970609 ^ 27/0970
Acylierungsreaktionen sind in der GB-Patentanmeldung 45738/74 beschrieben. Acylation reactions are described in GB patent application 45738/74.
Die Erfindung betrifft ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I, deren Salz oder Ester, als Wirkstoff in Kombination mit üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.The invention also relates to medicinal preparations which contain a compound of the formula I, its salt or ester, characterized as an active ingredient in combination with customary pharmacologically acceptable carriers and / or diluents are.
Die erfindungsgemässen Arzneipräparate werden im allgemeinen an Menschen und Säugetiere verabreicht, z.B. in herkömmlicher Weise zur Behandlung von Infektionen der Harnwege, des Respirationstraktes und der Weichteile sowie zur Behandlung der Otitis media und Mastitis.The pharmaceutical preparations according to the invention are generally administered to humans and mammals, for example in a conventional manner for the treatment of infections of the urinary tract, the respiratory tract and the soft tissues as well as for the treatment of otitis media and mastitis.
Geeignete Formen der erfindungsgemässen Arzneipräparate sind Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen,Trockenpräparate und sterile Formen, die für Injektionen oder Infusionen geeignet sind.Suitable forms of the medicinal preparations according to the invention are tablets, capsules, creams, syrups, suspensions, solutions, dry preparations and sterile forms suitable for injections or infusions.
Als pharmakologisch verträgliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel geeignet sind Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel.As pharmacologically acceptable carriers and / or diluents binders, dyes, flavorings are suitable, Preservatives and disintegrants.
Die Verbindungen der Formel I, deren Salze oder Ester, können in den erfindungsgemässen Arzneipräparaten als einziger therapeutischer Wirkstoff vorliegen oder zusammen mit anderen therapeutischenThe compounds of the formula I, their salts or esters, can be the only ones in the medicinal preparations according to the invention that are therapeutic Active ingredient present or together with other therapeutic
60 88 27/037060 88 27/0370
/einem
Mitteln, wie ^ Penicillin oder Cephalosporin. Geeignete Penicilline oder Cephalosporine, die in das erfindungsgemässe
Arzneipräparat einverleibt werden können,sind Benzylpenicillin,
Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Methicillin, Propicillin, Hetacillin, Ampicillin, Amoxycillin, Ticarcillin, Cephaloridin, / an em
Agents such as ^ penicillin or cephalosporin. Suitable penicillins or cephalosporins which can be incorporated into the medicinal preparation according to the invention are benzylpenicillin, phenoxymethylpenicillin, carbenicillin, methicillin, propicillin, hetacillin, ampicillin, amoxycillin, ticarcillin, cephaloridine,
Cefoxitin, Cephalothin, Cephalexin, Cephamandol, Cephaloglycin,/ Cefuroxim und in-vivo-hydrolysierbare Ester dieser Verbindungen, wie der Phenyl- und Indanylester von Carbenicillin und Ticarcillin, der Acetoxymethylester von Benzylpenicillin und der Trimethylacetoxymethyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin.Cefoxitin, Cephalothin, Cephalexin, Cephamandol, Cephaloglycine, / Cefuroxime and in vivo hydrolyzable esters of these compounds such as Phenyl and indanyl esters of carbenicillin and ticarcillin, the Acetoxymethyl ester of benzylpenicillin and the trimethylacetoxymethyl and phthalidyl esters of ampicillin and amoxycillin.
Ist im erfindungsgemässen Arzneipräparat noch ein Penicillin oder Cephalosporin vorhanden, so beträgt das Verhältnis von Verbindung der Formel I zu Penicillin oder Cephalosporin 10:1 bis 1:3, z.B. 5:1 bis 1:2, insbesondere 3:1 bis 1:1. -There is also a penicillin in the medicinal preparation according to the invention or cephalosporin is present, the ratio of compound of formula I to penicillin or cephalosporin is 10: 1 up to 1: 3, e.g. 5: 1 to 1: 2, in particular 3: 1 to 1: 1. -
Die Gesamtmenge an antibakteriellen Mitteln in einer Einzeldosis beträgt im allgemeinen 50 bis 1500 mg, insbesondere 100 bis 1000 mg. Injektionen oder Infusionen können jedoch grössere Mengen an Wirkstoff enthalten, z.B. 4 g oder mehr.The total amount of antibacterial agents in a single dose is generally 50 to 1500 mg, in particular 100 to 1000 mg. However, injections or infusions can contain larger amounts of active ingredient, e.g. 4 g or more.
Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis an erfindungsgemässem Arzneipräparat 50 bis 6000 mg, insbesondere 500 bis 3000 mg. Bei schweren Körperinfektionen oder Infektionen eines besonders schwer beeinflussbaren Organismus können in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis höhere Dosen verwendet werden.In general, the daily dose of medicinal preparation according to the invention is 50 to 6000 mg, in particular 500 to 3000 mg. at Severe body infections or infections of an organism that is particularly difficult to influence can be in accordance with higher doses may be used in clinical practice.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
609827/09609827/09
Beispiel 1example 1
CH2OHCH 2 OH
CO2CH2COC6H5 CO 2 CH 2 COC 6 H 5
(D(D
h-oh-o
CHpOH CO2CH2COC6H5 CHpOH CO 2 CH 2 COC 6 H 5
(2)(2)
(D(D
Eine verdünnte Lösung von Clavulansäure-phenacylester (1) in trockenem Benzol wird in einem Quarzgefäss mit einer 450 Watt Hanovia-Quecksilberlampe mittleren Drucks 3 Stunden unter Stickstoff schutz bestrahlt (Lampe von Engelhard Hanovia Lamps,Bath Road, Slough ,Buckinghamshire, England. Das Lösungsmittel wird, entfernt, der Rückstand wird dünnschichtchromatographiert. Man erhält zwei Komponenten, die durch Chromatographie über Kieselgel getrennt werden. Die polarere Komponente wir spektroskopisch untersucht, sie ist mit dem Ausgangsmaterial identisch. Die weniger polare Komponente wird durch Hochdruck-Flüssigchromatographie untersucht, sie besteht aus einem Gemisch von zwei Verbindungen, die durch präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie getrennt werden. Die zweite eluierte Verbindung ist ein farbloses öl und hat gemäss der Spektroskopie die Struktur (2).A dilute solution of phenacyl clavulanate (1) in dry benzene is placed in a quartz vessel with a 450 watt Medium pressure Hanovia mercury lamp for 3 hours under nitrogen irradiated (lamp by Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England. The solvent is removed the residue is thin-layer chromatographed. You get two components separated by silica gel chromatography. The more polar component is spectroscopically examined, it is identical to the starting material. The less polar component is identified by high pressure liquid chromatography studied, it consists of a mixture of two compounds identified by preparative high pressure liquid chromatography be separated. The second eluted compound is a colorless oil and, according to spectroscopy, has the structure (2).
IR (Film): 3^80, 1790, 1750, I69O cnf1.IR (film): 3 ^ 80, 1790, 1750, 1690 cnf 1 .
NMR /(CDCl3): 3,02 (IH, dd, J=17Hz, Jf=lHz, 6ß-H); 3,52 (IH, dd, J=17Hz, J'=3Hz, 6θς-Η); 4,27 (2H, d, J=9Hz, CH0OH); 5,43 (IH, s, CHCO-R); 5,48 (IH, m, 1CHCH0OH); 5,52 (2H, s, CHnCOPh); 5,73 (IH,NMR / (CDCl 3 ): 3.02 (1H, dd, J = 17 Hz, J f = 1 Hz, 6 [beta] -H); 3.52 (IH, dd, J = 17Hz, J '= 3Hz, 6θς-Η); 4.27 (2H, d, J = 9Hz, CH 0 OH); 5.43 (IH, s, CHCO-R); 5.48 (1H, m, 1CHCHCH 0 OH); 5.52 (2H, s, CH n COPh); 5.73 (IH,
609827/0970609827/0970
dd, J=3Hz, J«=lHz, 5-H) und 7,7 (5H, m, aromatisches Proton)dd, J = 3Hz, J «= 1Hz, 5-H) and 7.7 (5H, m, aromatic proton)
Beispiel 2Example 2
CH2OHCH 2 OH
CO2CH2C6H5 CO 2 CH 2 C 6 H 5
(3)(3)
h*>h *>
ι Iι I
1H2OH 1 H 2 OH
CO2CH2C6H5 CO 2 CH 2 C 6 H 5
Eine Lösung von Clavulansäure-benzylester (3) in trockenem Benzol wird unter St5ckstoffschutz in einem Quarzgefäss mit einem Hanovia photo chemischen "Reading Reactor" bestrahlt. Man erhält Isoclavulansäure-benzylester (4) als farbloses öl in einer Ausbeute von 40 % nach der Säulenchromatographie·. Die Lampe ( von Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England) enthält zwei Niederdruck-UV-Lampen mit 45 Watt, jede mit einem Energiemaximum bei 254 nm·A solution of clavulanic acid benzyl ester (3) in dry benzene is irradiated in a quartz vessel with a Hanovia photochemical "Reading Reactor" under protection from nitrogen. Isoclavulanic acid benzyl ester (4) is obtained as a colorless oil in a yield of 40 % according to column chromatography. The lamp (from Engelhard Hanovia Lamps, Bath Road, Slough, Buckinghamshire, England) contains two low-pressure UV lamps with 45 watts, each with an energy maximum at 254 nm
IR (CH2Cl2): 3550, 1795, 171IO, 1685 cm"1.IR (CH 2 Cl 2 ): 3550, 1795, 17 1 IO, 1685 cm " 1 .
NMR(Z(CDCl ): 1,85 (IH, s, CH2OH); 2,98 (IH, dd, J=17Hz, J'=lHz,NMR (Z (CDCl3): 1.85 (IH, s, CH 2 OH); 2.98 (IH, dd, J = 17 Hz, J '= 1 Hz,
6ß-H); 3,45 (IH, dd, J=17Hz, £·=2,5Ηζ, 6<χ-Η); 4,05 (2H, d, J = 7Hz, CH2OH); 5,18 (2H, s, CH2CgH); 5,32 (IH, s, CHCO2CH2C6H5);6β-H); 3.45 (IH, dd, J = 17Hz, £ · = 2.5Ηζ, 6 <χ-Η); 4.05 (2H, d, J = 7Hz, CH 2 OH); 5.18 (2H, s, CH 2 CGH); 5.32 (IH, s, CHCO 2 CH 2 C 6 H 5 );
5,35 (IH, m, durch ein Signal bei 5,32 verdunkelt, CHCH2OH);5.35 (IH, m, obscured by a signal at 5.32, CHCH 2 OH);
5,63 (IH, dd, J=2,5Hz, J'=lHz, 5~H); 7,36 (5H, s, aromatisches Proton). Das Massenspektrum des Produkts zeigt ein Molekularion bei m/e = 289,09^9 (berechnet für C 15 H 15 NO5: 289,0950).5.63 (IH, dd, J = 2.5 Hz, J '= 1 Hz, 5 ~ H); 7.36 (5H, s, aromatic proton). The mass spectrum of the product shows a molecular ion at m / e = 289.09 ^ 9 (calculated for C 15 H 15 NO 5 : 289.0950).
609827/0970609827/0970
Beispiel 3Example 3
CH2OHCH 2 OH
H ιH ι
-N-N
CH2OHCH 2 OH
ffff
-O,-O,
CH2OHCH 2 OH
(3)(3)
1CO2CH2C6H4Br 1 CO 2 CH 2 C 6 H 4 Br
(5)(5)
CO2CH2C6H4BrCO 2 CH 2 C 6 H 4 Br
(6)(6)
94 mg Clavulansäure-benzylester (3) in 8 ml Äthanol werden in Gegenwart von 30 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle und 28 mg Natriumhydrogencarbonat 60 Minuten hydriert. Der Katalysator wird abfiitriert m^ Wasser und Äthanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid, das 245 mg p-Brombenzylbromid enthält, gelöst und bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Hexan im Verhältnis 1:1 und schliesslich mit Äthylacetat als Eluiermittel fraktioniert. Die Fraktionen 16 bis 19 werden eingedampft, man erhält 11 mg Isoclavulansäure-p-brombenzylester/als dünne Stäbchen, Fp. 134 bis 134,5°C (aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff). Die Fraktionen 21 bis 24 werden eingedampft, man erhält 52 mg Clavulansäure-p-brombenzylester(6) als Nadeln, Fp. 103 bis 1040C (aus Methylenchlorid/Tetrachlorkohlenstoff).94 mg of benzyl clavulanate (3) in 8 ml of ethanol are hydrogenated for 60 minutes in the presence of 30 mg of 10 percent palladium on carbon and 28 mg of sodium hydrogen carbonate. The catalyst is washed abfiitriert m ^ water and ethanol. The combined filtrates are evaporated. The residue is dissolved in 2.5 ml of dry dimethylformamide containing 245 mg of p-bromobenzyl bromide and left to stand at room temperature for 2 hours. The solution is fractionated over silica gel with ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 1 and finally with ethyl acetate as the eluent. Fractions 16 to 19 are evaporated, giving 11 mg of isoclavulanic acid p-bromobenzyl ester / as thin rods, melting point 134 to 134.5 ° C. (from methylene chloride / carbon tetrachloride). Fractions 21 to 24 are evaporated to obtain 52 mg of clavulanic acid p-brombenzylester (6) as needles, mp. 103 to 104 0 C (from methylene chloride / carbon tetrachloride).
Die Strukturen und die absolute Stereochemie der beiden Produkte (5) und (6) werden durch Röntgenstrahlanalyse bestätigt .The structures and the absolute stereochemistry of the two products (5) and (6) are confirmed by X-ray analysis .
609827/097J609827 / 097J
-O-O
-N--N-
(7)(7)
CH„OHCH "OH
si. £. si. £.
H ι ιH ι ι
-N--N-
j CH2OHj CH 2 OH
CO2CH2C6H5BrCO 2 CH 2 C 6 H 5 Br
(5)(5)
19j5 mg Isoclavulansäure-natriumsalz (7) werden 3 Stunden mit 22,5 mg p-Brombenzylbromid in trockenem Dimethylformamid behandelt. Nach dieser Zeit zeigt die DünnschichtChromatographie mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis von 16:4:73 dass die Reaktion fast vollständig ist. Das Lösungsmittel wird unter ver mindertem Druck entfernt, der Rückstand wird über Kieselgel mit Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1 chromatographiert. Man erhält 1*1,5 mg des gewünschten Produkts (5), Pp. 132 bis 0 19.5 mg of sodium salt of isoclavulanic acid (7) are treated for 3 hours with 22.5 mg of p-bromobenzyl bromide in dry dimethylformamide. After this time, thin-layer chromatography with butanol / ethanol / water in a ratio of 16: 4: 7 3 shows that the reaction is almost complete. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is chromatographed over silica gel with ethyl acetate / cyclohexane in a ratio of 1: 1. 1 * 1.5 mg of the desired product (5), pp. 132 to 0, are obtained
-0-0
CiH^CHCO9H 6 5, 2 __^ CiH ^ CHCO 9 H 6 5, 2 __ ^
CH2OHCH 2 OH
CO2CH2C6H5 CO 2 CH 2 C 6 H 5
CO2CH2C6H5 CO 2 CH 2 C 6 H 5
0'0 '
CH2OCCHC6H5 CH 2 OCCHC 6 H 5
CO2CH2C6H5 CO 2 CH 2 C 6 H 5
(4)(4)
(8)(8th)
609827/0970609827/0970
255S626255S626
82 mg Isoclavulansäure-benzy!ester (4) werden in trockenem Methylenchlorid gelöst und mit J6 mg Phenylmalonsäure-monobenzylester versetzt. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit 57,7 mg Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0 C gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, das Piltrat wird eingeengt. Man erhält das Rohprodukt (8), das durch Fraktionierung über Kieselgel und Gradientenelution mit Äthylacetat/Cyclohexan gereinigt wird. Ausbeute;42 mg (32 % ) eines gummiartigen farblosen Produkts (8).82 mg Isoclavulansäure-benzyl-ester (4) is dissolved in dry methylene chloride and treated with J6 mg phenylmalonic-monobenzyl ester. The solution is cooled to 0 ° C. and 57.7 mg of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then left to stand at room temperature overnight. The mixture is filtered and the piltrate is concentrated. The crude product (8) is obtained, which is purified by fractionation over silica gel and gradient elution with ethyl acetate / cyclohexane. Yield; 42 mg (32 % ) of a gummy colorless product (8).
IR (Film): 1805, 171IS, 1695 cm"1.IR (film): 1805, 17 1 IS, 1695 cm " 1 .
NMR (^ (CDCl,): 2,95 (IH, dd, J = 17Hz, J'=lHz, 6ß-H); 3,42 (IH,NMR (^ (CDCI,): 2.95 (IH, dd, J = 17Hz, J '= 1Hz, 6β-H); 3.42 (IH,
jj —* —*- * - *
dd, J=17Hz, Jf=3Hz, 6(X-H); 4,57 (2H, m, C=CHCH0); 4,59 (IH, s, OCOCHPh); 5,08 (2H, s, CHPhCO2CH2Ph);. 5,12 (IH, m, verdunkelt, C=CHCH0); 5,14 (2H, s, NCHCO-CHnPh); 5,35 (IH, bs, NCHCO.CH^C.H^);dd, J = 17Hz, J f = 3Hz, 6 (XH); 4.57 (2H, m, C = CHCH 0 ); 4.59 (IH, s, OCOCHPh); 5.08 (2H, s, CHPhCO 2 CH 2 Ph) ;. 5.12 (IH, m, obscured, C = CHCH 0); 5.14 (2H, s, NCHCO-CH n Ph); 5.35 (IH, bs, NCHCO.CH ^ CH ^);
— c. - c. c.—~"ac.— ~ "a c ά υ J>c ά υ J>
5,63 (IH, dd, J=3Hz, Jf=lHz, 5-H) und 7,28 (15H, s,aromatisches Proton), Molekulargewicht (Massenspektrometrie): 541..5.63 (IH, dd, J = 3Hz, J f = 1Hz, 5-H) and 7.28 (15H, s, aromatic proton), molecular weight (mass spectrometry): 541 ..
Beispiel 6Example 6
CH2OH CO2CH2C6H5 CH 2 OH CO 2 CH 2 C 6 H 5
(4)(4)
(7)(7)
CH2OHCH 2 OH
609827/0970609827/0970
Ein Gemisch von 60 mg Isoclavulahsäure-benzylester, 17»6 mg Natriumhydrogencarbonat und 20 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle wird bei 200C und einer Atmosphäre Wasserstoffdruck Minuten hydriert. Nach dieser Zeit zeigt die Dünnschichtchromatographie mit Athylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1, dass die Reaktion vollständig ist. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Piltrat und die vereinigten Waschwasser werden eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Äthanol gewaschen und eingedampft, dann mit Aceton gewaschen und eingedampft und schliesslich mit Aceton/Äther behandelt. Man erhält 30 mg Isoclavulansäurenatriumsalz (7) als weissliches Pulver.A mixture of 60 mg Isoclavulahsäure benzyl ester, 17 "6 mg sodium bicarbonate and 20 mg of palladium on carbon is hydrogenated lOprozentigem hydrogen pressure minutes at 20 0 C and one atmosphere. After this time, thin-layer chromatography with ethyl acetate / cyclohexane in a ratio of 1: 1 shows that the reaction is complete. The catalyst is filtered off and washed with water. The piltrate and the combined wash water are evaporated. The residue is washed twice with ethanol and evaporated, then washed with acetone and evaporated and finally treated with acetone / ether. 30 mg of isoclavulanic acid sodium salt (7) are obtained as a whitish powder.
NMR(Z(D2O): 3,10 (IH, d, J=17,5 Hz, 6ß-CH); 3,64 (IH, dd, J=17,5Hz, J'=3,0Hz); 4,18 (2H, d, J=7,5Hz, CH2OH); 5,22 (2H, m, =CH-CH2OH, 3~CH); 5,86 (IH, d, J=3,0Hz, 5-CH).NMR (Z (D 2 O): 3.10 (IH, d, J = 17.5 Hz, 6β-CH); 3.64 (IH, dd, J = 17.5 Hz, J '= 3.0 Hz) 4.18 (2H, d, J = 7.5Hz, CH 2 OH); 5.22 (2H, m, = CH-CH 2 OH, 3 ~ CH); 5.86 (IH, d, J = 3.0Hz, 5-CH).
Die minimalen Hemmkonzentrationen, angegeben in jig/ml, von Isoclavulansäure-natriumsalz,Ampicillin und Kombinationen von Isoclavulansäure-natriumsalz mit Ampicillin gegen gewisse ß-Lactamase produzierende Organismen sind in der Tabelle zusammengefasst. Die Ergebnisse wurden durch Mikrotitration einer 1/500-Impfung einerüber Nacht kultivierten Brühe erhalten. The minimum inhibitory concentrations, given in jig / ml, of Isoclavulanic acid sodium salt, ampicillin and combinations of isoclavulanic acid sodium salt with ampicillin against certain Organisms producing β-lactamase are summarized in the table. The results were obtained by microtitration a 1/500 inoculation of an overnight cultured broth.
609827/0970609827/0970
Minimale Hemmkonzentration, angegeben in μκ/ml, von Isoclavulansäure, Ampicillin und Gemischen dieser Verbindungen Regen Staphylococcus aureus Russell und Klebsiella aerogenes EJO Minimum inhibitory concentration, given in μκ / ml, of isoclavulanic acid, ampicillin and mixtures of these compounds Regen Staphylococcus aureus Russell and Klebsiella aerogenes EJO
CD O (O OO K)CD O (O OO K)
(ug/ml)Ampicillin
(µg / ml)
1 jig/ml Iso-
clavulansäure-
natriumsalzAmpicillin +
1 jig / ml iso-
clavulanic acid
sodium salt
5 jag/ml Iso-
clavulansäure-
natriumsalzAmpicillin +
5 jag / ml iso-
clavulanic acid
sodium salt
20 jig/ml Iso-
clavulansäure-
natriumsalzAmpicillin +
20 jig / ml iso-
clavulanic acid
sodium salt
säure -
natriumsalz
(>ig/mi;Isoclavulane
acid -
sodium salt
(> ig / mi;
aureus Russell
Klebsiella
aerogenes E70Staphylococcus
aureus russell
Klebsiella
aerogenic E70
500500
500
15,63.9
15.6
12,50.78
12.5
6,20.39
6.2
500125
500
KJ cn cn CTi cn Nj CD KJ cn cn CTi cn Nj CD
-N-N
Beispiel 7Example 7
C6H5CH2OCONHCH2Co2HC 6 H 5 CH 2 OCONHCH 2 Co 2 H
Ή20ΗΉ 2 0Η
CO2CH2C6H5 CO 2 CH 2 C 6 H 5
2OOCH2
(9) COpCH2C6H5 2 OOCH 2
(9) COpCH 2 C 6 H 5
!C7OCHoCiH! C 7 OCHoCiH
120 mg Isoclavulansäure-benzylester (4) werden mit 84 mg Benzyloxycarbonylglycin,
32 mg Pyridin und 82 mg Dicyclohexylcarbodiimid
in Methylenchlorid bei 00C versetzt. Die Lösung wird über·
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Durch
Chromatographie über Kieselgel erhält man das gewünschte Produkt (9) als farbloses gummiartiges Produkt in 72prozentiger Ausbeute.120 mg Isoclavulansäure-benzyl ester (4) with 84 mg benzyloxycarbonylglycine, 32 mg of pyridine and 82 mg of dicyclohexylcarbodiimide in methylene chloride are added at 0 0 C. The solution is stirred overnight at room temperature and then filtered. By
Chromatography over silica gel gives the desired product (9) as a colorless, gummy product in 72 percent yield.
IR (Film): 3370, l8l0, .1700-1760, 1665 cm"1.IR (film): 3370, 1810, .1700-1760, 1665 cm " 1 .
NMR(Z(CDCl3): 3,02 (IH, dd, J=17,5Hz, J'=lHz, 6ß-H); 3,49 (IH,NMR (Z (CDCl 3 ): 3.02 (IH, dd, J = 17.5 Hz, J '= 1 Hz, 6β-H); 3.49 (IH,
dd, J=17,5Hz, J'=3Hz, 6c\-H); 3,9 (2H,d, J=6Hz,dd, J = 17.5Hz, J '= 3Hz, 6c \ -H); 3.9 (2H, d, J = 6Hz,
; 4,67; 4.67
(2H, m, C=CH. CH2 ),· 5,14 (2H, s, NCHCO2CH2Ph); 5,21 (2H, s,(2H, m, C = CH. CH 2 ), • 5.14 (2H, s, NCHCO 2 CH 2 Ph); 5.21 (2H, s,
NHCOCH2C6H5); 5,46 (IH, bs, NCH.CO2CH2CgH5); 5,72 (IH, dd, J=3Hz, J'=lHz, 5-H); 7,38 (1OH, s, aromatisches Proton).NHCOCH 2 C 6 H 5 ); 5.46 (IH, bs, NCH.CO 2 CH 2 CgH 5 ); 5.72 (IH, dd, J = 3Hz, J '= 1Hz, 5-H); 7.38 (1OH, s, aromatic proton).
609827/0970609827/0970
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