CH623822A5

CH623822A5 - Process for the preparation of 4-oxa-1-aza-7-oxo-bicyclo(3.2.0)heptane derivatives

Info

Publication number: CH623822A5
Application number: CH1368875A
Authority: CH
Inventors: Thomas Trefor Howarth
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1974-10-22
Filing date: 1975-10-22
Publication date: 1981-06-30
Also published as: SE428563B; FR2288520B1; DK473875A; FR2288520A1; IL48265A; JPS5165794A; GB1529434A; ZA756473B; IE41808B1; IL48265A0; ES441965A1; NL7512348A; BE834645A; AU497089B2; DE2546243A1; AU8590975A; IE41808L; CA1053681A; SE7511693L

Description

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III The invention thus relates to a process for the preparation of compounds of the formula III

ch2ocor2 ch2ocor2

(III) (III)

Für COR2 ebenfalls geeignet sind Acylreste der Formel a — CO — CH — (CH2)„ — R:i (a) Also suitable for COR2 are acyl radicals of the formula a - CO - CH - (CH2) "- R: i (a)

I I.

R4 R4

in der n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom ein Phenyl- oder ein Phenoxyrest und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein niederer Alkyl- oder io Alkoxyrest oder ein Rest der Formel C02R5 ist, in der R5 ein Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist. in which n is 0 or an integer from 1 to 6, R3 is a hydrogen atom is a phenyl or a phenoxy radical and R4 is a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl or io alkoxy radical or a radical of the formula C02R5, in which R5 is a Is a hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms.

Vorzugsweise bedeutet n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3, R3 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder Phenoxyrest und R4 ein Wasserstoff atom oder einen Rest der Formel 15 C02R5, in der R5 ein Phenyl-, Benzyl- oder Benzhydrylrest ist. N is preferably 0 or an integer from 1 to 3, R3 is a hydrogen atom, a phenyl or phenoxy radical and R4 is a hydrogen atom or a radical of the formula 15 C02R5 in which R5 is a phenyl, benzyl or benzhydryl radical.

Für COR2 bevorzugt ist jedoch ein Rest der Formel COR0, in der R6 ein Methylrest ist, der gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Phe-20 nyl- oder Phenoxyrest oder mit einem Phenylrest und einem Esterrest der Formel C02R7 substituiert ist, in der R7 ein Phenyl-, Benzyl- oder Benzhydrylrest ist. Preferred for COR2 is, however, a radical of the formula COR0 in which R6 is a methyl radical which is optionally substituted by an alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms, a Phe-20 nyl or phenoxy radical or by a phenyl radical and an ester radical of the formula C02R7, in which R7 is a phenyl, benzyl or benzhydryl radical.

Unter «nieder» werden Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. “Lower” means residues with 1 to 6 carbon atoms.

25 Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel III liegen vorzugsweise in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze vor. Geeignete Salze der Verbindungen der Formel III sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze und andere herkömmliche pharmakologisch ver-30 trägliche Salze. Die Natrium- und Kaliumsalze werden bevorzugt. The compounds of the formula III prepared according to the invention are preferably in the form of their pharmacologically tolerable salts. Suitable salts of the compounds of formula III are sodium, potassium, calcium, magnesium salts and other conventional pharmacologically acceptable salts. The sodium and potassium salts are preferred.

Geeignete Ester der Verbindungen der Formel III sind Verbindungen der Formel IV Suitable esters of the compounds of formula III are compounds of formula IV

in der COR2 ein Acylrest einer Carbonsäure, R8 Wasserstoff, ein organischer Rest oder das Kation eines pharmakologisch verträglichen Salzes ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I in the COR2 is an acyl radical of a carboxylic acid, R8 is hydrogen, an organic radical or the cation of a pharmacologically acceptable salt, characterized in that a compound of the formula I

35 35

40 40

I 8 I 8

ch2oh ch2oh

CH2-0C0R£ CH2-0C0R £

(IV) (IV)

(I) (I)

C02R C02R

mit einer Carbonsäure der Formel V with a carboxylic acid of formula V

R2 — CO, — H R2 - CO, - H

(V) (V)

oder deren reaktivem funktionellem acylierenden Derivat umsetzt. or their reactive functional acylating derivative.

R2 ist beispielsweise ein Rest mit bis zu 16 Kohlenstoffatomen. R2 is, for example, a radical with up to 16 carbon atoms.

Für R2 besonders geeignet ist ein Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit inerten Resten, wie niederen Alkoxy- oder Acyloxyresten, Fluor- oder Chloratomen, substituiert ist. Für R2 ist ferner besonders geeignet ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, der bis zu drei, gegebenenfalls inert substituierte Phenyl- oder Phenoxyreste, oder veresterte Carboxylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoff atomen, niedere Alkoxyreste, Fluor- oder Chloratome tragen kann. A hydrocarbon radical with up to 12 carbon atoms, which is optionally substituted with inert radicals, such as lower alkoxy or acyloxy radicals, fluorine or chlorine atoms, is particularly suitable for R2. Also particularly suitable for R2 is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical with up to 12 carbon atoms, the up to three, optionally inertly substituted phenyl or phenoxy radicals, or esterified carboxyl groups with 2 to 8 carbon atoms, lower alkoxy radicals, fluorine or chlorine atoms can carry.

in der R2 wie in Formel III definiert ist undR8 ein organischer 45 Rest ist. Für R8 geeignet sind Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, einem niederen Alkoxy- oder Acyloxyrest substituiert sind. Besonders geeignet für R8 sind Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl-, Benzyl- oder Benzhy-50 drylreste oder Reste der Formel CH„R9, in der Rn ein Pival-oyloxy- oder Phthalimidylrest oder ein C^-Alkylrest ist, der mit einem Thioalkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder mit einer Sulfinsäuregruppe der Formel -S02R10, in der R10 ein Methyl-, Phenyl- oder Tolylrest ist, substituiert ist. 55 Für R8 bevorzugt ist der Phenyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Phthalimidylmethyl- oder Pivaloyloxymethylrest oder ein Rest der Formel CH2CH2S02R10, in der R10 ein Methyl-, Phenyl- oder Tolylrest ist, und ein Rest der Formel CH2CH2-SR11, in der R11 ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 60 ist. where R2 is as defined in Formula III and R8 is an organic residue. Suitable for R8 are hydrocarbon radicals with 1 to 12 carbon atoms, which are optionally substituted by a halogen atom, a lower alkoxy or acyloxy radical. Particularly suitable for R8 are alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or benzyl-50 dryl radicals or radicals of the formula CH “R9, in which Rn is a pivaloxyyl or phthalimidyl radical or a C 1-4 alkyl radical, the one with a thioalkyl radical with up to 4 carbon atoms or with a sulfinic acid group of the formula -S02R10, in which R10 is a methyl, phenyl or tolyl radical. Preferred for R8 is the phenyl, benzyl, benzhydryl, phthalimidylmethyl or pivaloyloxymethyl radical or a radical of the formula CH2CH2S02R10 in which R10 is a methyl, phenyl or tolyl radical and a radical of the formula CH2CH2-SR11 in which R11 is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms 60.

Die Acylierung gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren kann in herkömmlicher Weise unter milden Bedingungen durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit der freien Säure der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmit-65 tels oder durch Umsetzen in einem herkömmlichen Lösungsmittel mit einem acylierenden Derivat der Formel R2-CO-X, in der R2 wie oben definiert ist und X ein durch nucleophile Verdrängungsreaktion leicht ersetzbarer Rest ist. The acylation according to the process according to the invention can be carried out in a conventional manner under mild conditions, e.g. by reaction with the free acid of the formula V in the presence of a condensing agent or by reaction in a conventional solvent with an acylating derivative of the formula R2-CO-X, in which R2 is as defined above and X is an easily replaceable nucleophilic displacement reaction Rest is.

623822 623822

4 4th

Für X geeignet sind Halogenatome, Pseudohalogenatome, Acyloxy- und Sulfonyloxyreste oder Reste, die durch Kondensation einer Verbindung der Formel V mit einem Carbo-diimid oder einem entsprechenden Entwässerungsmittel gebildet werden. Suitable for X are halogen atoms, pseudohalogen atoms, acyloxy and sulfonyloxy radicals or radicals which are formed by condensation of a compound of the formula V with a carbodiimide or a corresponding dewatering agent.

Geeignete Acylierungsmittel im erfindungsgemässen Verfahren sind im allgemeinen Verbindungen, die auch für die Herstellung von Penicillinen oder Cephalosporinen aus 6-Aminopenicillansäure oder 7-Aminocephalosporansäure verwendet werden. Der ß-Lactamring der Verbindungen der Formel III ist jedoch häufig reaktiver als der vieler Penicilline oder Cephalosporine, so dass im allgemeinen besonders milde Bedingungen bevorzugt werden. Suitable acylating agents in the process according to the invention are in general compounds which are also used for the production of penicillins or cephalosporins from 6-aminopenicillanic acid or 7-aminocephalosporanic acid. However, the β-lactam ring of the compounds of the formula III is frequently more reactive than that of many penicillins or cephalosporins, so that particularly mild conditions are generally preferred.

Im allgemeinen wird die Umsetzung im erfindungsgemässen Verfahren in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, z.B. in Chloroform, Methylenchlorid, Tetra-hydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Aceton. In general, the reaction in the process according to the invention is carried out in an inert organic solvent, e.g. in chloroform, methylene chloride, tetra-hydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetone.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, z.B. bei Raumtemperatur oder etwas erniedrigter Temperatur, z.B. bei —20 bis 20°C, insbesondere -5 bis 5°C. The reaction is generally carried out at non-extreme temperatures, e.g. at room temperature or somewhat lower temperature, e.g. at -20 to 20 ° C, especially -5 to 5 ° C.

Die Umsetzung erfolgt häufig in Gegenwart eines Säureakzeptors, der eventuell während der Reaktion gebildete Säure binden soll. Der Säureakzeptor soll natürlich möglichst wenig mit der zu acylierenden Verbindung reagieren. The reaction is often carried out in the presence of an acid acceptor, which is said to bind any acid formed during the reaction. Of course, the acid acceptor should react as little as possible with the compound to be acylated.

Für die Herstellung von vielen Verbindungen der Formel III im erfindungsgemässen Verfahren ist Pyridin als Säureakzeptor geeignet. Pyridine is suitable as an acid acceptor for the preparation of many compounds of the formula III in the process according to the invention.

Ein besonders geeignetes erfindungsgemässes Verfahren ist die Acylierung eines Esters der Formel I mit einer Säure der Formel V in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids oder Carbodiimidazols. Ein besonders geeignetes Kondensationsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid. A particularly suitable process according to the invention is the acylation of an ester of the formula I with an acid of the formula V in the presence of a condensing agent, such as a carbodiimide or carbodiimidazole. A particularly suitable condensing agent is dicyclohexylcarbodiimide.

Diese Reaktion läuft im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel bei nicht extremen Temperaturen ab, z.B. in Methylenchlorid bei Raum- oder etwas niedrigerer Temperatur. This reaction generally takes place in an inert solvent at non-extreme temperatures, e.g. in methylene chloride at room or slightly lower temperature.

Man kann aber auch ein entsprechendes Salz der Verbindung der Formel I mit einem Säureanhydrid der Formel R2COOCOR2, in der R2 wie oben definiert ist, umsetzen. Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen bei niedriger Temperatur, z.B. bei etwa 0°C. Ist das Anhydrid bei dieser Temperatur flüssig, so kann man es als Lösungsmittel verwenden, überschüssiges Anhydrid wird nach vollendeter Reaktion abgedampft. Ist das Anhydrid bei dieser Temperatur nicht flüssig, so kann man ein inertes organisches Lösungsmittel verwenden. However, a corresponding salt of the compound of the formula I can also be reacted with an acid anhydride of the formula R2COOCOR2, in which R2 is as defined above. This reaction generally takes place at low temperature, e.g. at about 0 ° C. If the anhydride is liquid at this temperature, it can be used as a solvent; excess anhydride is evaporated off after the reaction is complete. If the anhydride is not liquid at this temperature, an inert organic solvent can be used.

Gemäss einer Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel III oder deren Salze hergestellt indem man eine erhaltene Verbindung der Formel VI in einem einen Äther enthaltenden Lösungsmittel hydriert, According to one embodiment of the process according to the invention, compounds of the formula III or their salts are prepared by hydrogenating a compound of the formula VI obtained in a solvent containing an ether,

CHpO - CO - R2 CHpO - CO - R2

CO - 0 CO - 0

in der R2 wie oben definiert ist und R12 ein durch Hydrierung abspaltbarer organischer Rest ist, und die erhaltene Carbonsäure gegebenenfalls in ein entsprechendes Salz überführt. in which R2 is as defined above and R12 is an organic radical which can be split off by hydrogenation, and the carboxylic acid obtained is optionally converted into a corresponding salt.

Als Äther geeignet ist Tetrahydrofuran, vorzugsweise besteht jedoch auch das Lösungsmittel aus Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran is suitable as ether, but preferably the solvent also consists of tetrahydrofuran.

Durch Hydrierung abspaltbare Reste in Formel VI sind gebenenfalls inert substituierte Benzylreste, wie Methoxy-benzyl-, Benzhydryl- oder Dimethoxybenzhydrylreste. Residues in formula VI which can be removed by hydrogenation are optionally substituted benzyl residues, such as methoxybenzyl, benzhydryl or dimethoxybenzhydryl residues.

Für R12 bevorzugt ist der Benzylrest. The benzyl radical is preferred for R12.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei nicht extremen Temperaturen, wie 0 bis 30°C, vorzugsweise 5 bis 20°C. The reaction generally takes place at non-extreme temperatures, such as 0 to 30 ° C., preferably 5 to 20 ° C.

Die Hydrierung führt man im allgemeinen in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie Palladium, z.B. 10% Palladium auf Kohle, durch. Die Menge an Katalysator beträgt im allgemeinen etwa ein Drittel des Gewichts der Verbindung der Formel VI. The hydrogenation is generally carried out in the presence of a transition metal catalyst such as palladium, e.g. 10% palladium on carbon, by. The amount of catalyst is generally about one third of the weight of the compound of formula VI.

Salze der Verbindungen der Formel III können in herkömmlicher Weise durch vorsichtiges Behandeln mit einer Base hergestellt werden. Salts of the compounds of formula III can be prepared in a conventional manner by careful treatment with a base.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können formuliert werden als Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel III, deren Salz oder Ester, als Wirkstoff in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Verdünnungsmitteln und/oder Trägerstoffen gekennzeichnet sind. Die Arzneipräparate können gegebenenfalls auch noch Penicilline oder Cephalosporine enthalten, wie Ampicillin oder Amoxycillin. Sie werden im allgemeinen an Menschen und Säugetiere verabreicht, z.B. zur Behandlung von Hauterkrankungen oder Infektionen der Harnwege. Sie liegen im allgemeinen als Tabletten, Kapseln, Lösungen, Cremes für die lokale Anwendung, Sirups, Suspensionen, Trockenpräparate oder in steriler Form für Injektionen oder Infusionen vor. Als herkömmliche Hilfsstoffe enthalten die Arzneipräparate im allgemeinen Bindemittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel oder zerfallbeschleunigende Mittel. The compounds prepared according to the invention can be formulated as medicament preparations which are characterized by a content of a compound of the formula III, its salt or ester, as an active ingredient in combination with pharmacologically acceptable diluents and / or excipients. The medicinal products can optionally also contain penicillins or cephalosporins, such as ampicillin or amoxycillin. They are generally administered to humans and mammals, e.g. for the treatment of skin diseases or urinary tract infections. They are generally in the form of tablets, capsules, solutions, creams for topical use, syrups, suspensions, dry preparations or in sterile form for injections or infusions. As conventional auxiliaries, the medicinal preparations generally contain binders, colorants, flavors, preservatives or agents which accelerate disintegration.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die chemische Bezeichnung für Clavulansäure ist Z-(2R, 5R)-3-(ß-Hydroxy-äthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-Carbon-säure. The examples illustrate the invention. The chemical name for clavulanic acid is Z- (2R, 5R) -3- (ß-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid.

Beispiel 1 Phenoxyacetylclavulansäure-benzylester Example 1 Benzyl phenoxyacetylclavulanate

57,8 mg Clavulansäure-benzylester in 2 ml trockenem Methylenchlorid werden mit 30,5 mg Phenoxessigsäure versetzt Die Lösung wird auf 0°C abgekühlt und mit 90,6 mg (2 Val) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Die gerührte Lösung erwärmt sich auf Raumtemperatur und wird weitere 15 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Durch Fraktionieren über Kieselgel und Eluieren mit Äthylacetat/Hexan im Verhältnis 1 : 4 erhält man 23 mg Phenoxyacetylclavu-lansäure-benzylester als farbloses Öl. 57.8 mg of benzyl clavulanate in 2 ml of dry methylene chloride are mixed with 30.5 mg of phenoxyacetic acid. The solution is cooled to 0 ° C. and 90.6 mg (2 eq) of dicyclohexylcarbodiimide are added. The stirred solution warms to room temperature and is stirred for a further 15 hours at this temperature. Fractionation over silica gel and elution with ethyl acetate / hexane in a ratio of 1: 4 gives 23 mg of benzyl phenoxyacetylclavulanate as a colorless oil.

IR v (Film): 1800, 1750, 1690 cm"1. IR v (film): 1800, 1750, 1690 cm "1.

Durch weitere Eluierung mit Äthylacetat erhält man 29 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial. Further elution with ethyl acetate gives 29 mg of unreacted starting material.

Bei einem Standard-Enzymhemmtest hat diese Verbindung folgende I30-Werte gegen ß-Lactamasen: In a standard enzyme inhibition test, this compound has the following I30 values against β-lactamases:

Organismus: E. coli JT4 E. coli JT410 staph. aureus Russell Organism: E. coli JT4 E. coli JT410 staph. aureus russell

I50 ((ig/ml): 2,5 1,5 7,5 I50 ((ig / ml): 2.5 1.5 7.5

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

623822 623822

Beispiel 2 Example 2

ch20h ch20h

Allgemeines Verfahren A General procedure A

r°.c02h co2r00 r ° .c02h co2r00

Dicyclohexyl-// carbodiimid ^ Dicyclohexyl - // carbodiimide ^

ch2o.co.r° ch2o.co.r °

200 mg Clavulansäureester werden in 1 ml trockenem Methylenchlorid oder trockenem Aceton gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wird mit 1 Val Pyridin, dann mit 1 Val acylierender Säure und 1 Val Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und über eine Kieselgelsäule (etwa 2 g Kieselgel auf 100 mg Verbindung) durch Gradientenchromatographie mit Ligroin/Äthylacetat im Verhältnis 4 : 1 gereinigt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird das gewünschte Produkt im allgemeinen als Öl gesammelt. 200 mg of clavulanic acid ester are dissolved in 1 ml of dry methylene chloride or dry acetone and cooled to 0 ° C. The solution is mixed with 1 val of pyridine, then with 1 val of acylating acid and 1 val of dicyclohexylcarbodiimide. The reaction mixture is stirred for 15 hours at room temperature, then filtered and purified on a silica gel column (about 2 g of silica gel per 100 mg of compound) by gradient chromatography with ligroin / ethyl acetate in a ratio of 4: 1. After evaporation of the solvents, the desired product is generally collected as an oil.

Allgemeines Verfahren B 200 mg Clavulansäureester werden in 1 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und auf —10 bis 0°C abgekühlt. Die is Lösung wird mit 1 Val acylierender Säure, dann mit 1 Val Cyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und entweder gemäss Verfahren A durch Gradientenchromatographie oder durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit 20 Cyclohexan/Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 als Eluiermittel gereinigt. General Procedure B 200 mg of clavulanic acid ester is dissolved in 1 ml of dry methylene chloride and cooled to -10 to 0 ° C. The solution is mixed with 1 val acylating acid, then with 1 val cyclohexylcarbodiimide. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature, then filtered and purified either according to method A by gradient chromatography or by high pressure liquid chromatography using 20: 1 cyclohexane / ethyl acetate as the eluent.

Die Verbindungen der Tabelle I werden nach einem dieser Verfahren hergestellt. The compounds of Table I are made by one of these methods.

TABELLE I TABLE I

Verbindung R°c Connection R ° c

R° R °

Herstellung Manufacturing

Reinigung cleaning

Ausbeute yield

CH2Ph CHsPh CH2Ph CHsPh

PhOCH2 PhCH PhOCH2 PhCH

A B A B

Kolonne column

(A) 35 (A) 35

(B) 58 (B) 58

74 74

d e* £* d e * £ *

CHäPh CHäPh

CH2Ph CH2Ph

Ph Ph

Ph ch2n Ph ch2n

CQ2CH2Ph CQ2CH2Ph

PhCH PhCH

I I.

C02Ph CH, C02Ph CH,

PhOCH2 PhCH PhOCH2 PhCH

I I.

C02CH2Ph PhCH C02CH2Ph PhCH

I I.

G02CH2Ph G02CH2Ph

B A A B A A

79 79

12 16 33 12 16 33

64 64

CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3 CH2CH2SCH3

PhOCH2 PhCH PhOCH2 PhCH

A A A A

45 66 45 66

CH2OCOC(CH3)3 CH2OCOC(CHa)B, CH2OCOC (CH3) 3 CH2OCOC (CHa) B,

C02CH2Ph PhOCH2 PhCH C02CH2Ph PhOCH2 PhCH

A A A A

HDFC* HDFC *

20 86 20 86

C02CH,Ph C02CH, Ph

CH2CH2S02Ph CH2CH2S02Ph

PhOCH, PhOCH,

Kolonne column

25 25th

* Für Verfahren B nicht genügend stabil in Pyridin. * Not sufficiently stable in pyridine for process B.

** Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie. ** High pressure liquid chromatography.

623822 623822

6 6

Die physikalischen Daten der Verbindungen a bis 1 der The physical data of compounds a to 1 of

Tabelle I sind im folgenden zusammengestellt: Table I are compiled below:

a a

IR v (CHCI3): 1800 (ß-Lactam-C=O), 1750 (breit, Ester--C=0 und 0-Acyl-C=0), 1695 cm"1 (C=C). IR v (CHCI3): 1800 (β-lactam-C = O), 1750 (broad, ester - C = 0 and 0-acyl-C = 0), 1695 cm "1 (C = C).

NMR 8 (CDCy: 3,04 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,56 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-ÇH), 4,66 (2H, s, CH2-OPh), 4,86 (3H, m, =CHCH2), 5,17 (1H, s, 3-ÇH)75,25 (2H, s, CH2PH), 5,76 (IH, d, J = 2,5Hz), 6,8-7,5 (10H, m, CH2Çh und OPh). NMR 8 (CDCy: 3.04 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.56 (1H, dd, J = 17Hz, J '= 2.5Hz, 6a-ÇH), 4.66 ( 2H, s, CH2-OPh), 4.86 (3H, m, = CHCH2), 5.17 (1H, s, 3-ÇH) 75.25 (2H, s, CH2PH), 5.76 (IH, d, J = 2.5Hz), 6.8-7.5 (10H, m, CH2Çh and OPh).

b b

IR v (CHCI3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1735 cnr1 (breit, Ester-C=0), 0-Acyl-C=0). IR v (CHCI3): 1800 (β-lactam-C = 0), 1735 cnr1 (broad, ester-C = 0), 0-acyl-C = 0).

NMR S (CDCI3): 3,08 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,55 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6«-ÇH), 4,79 (H, s, CHPh), 4,82 (3H, m, 3CHCH20), 5,13 (1H, s, CHC02Bz)75,27 (4H, s, OCH2Ph x 2)7 5,75 (IH, d, i = 2,5Hz, 5-CH), 7,50 (15H, s, CH2Ph x 2 und CHPh). NMR S (CDCI3): 3.08 (IH, d, J = 17Hz, 6β-CH), 3.55 (IH, dd, J = 17Hz, J '= 2.5Hz, 6 «-ÇH), 4, 79 (H, s, CHPh), 4.82 (3H, m, 3CHCH20), 5.13 (1H, s, CHC02Bz) 75.27 (4H, s, OCH2Ph x 2) 7 5.75 (IH, i.e. , i = 2.5Hz, 5-CH), 7.50 (15H, s, CH2Ph x 2 and CHPh).

Molekulargewicht (Massenspektrometrie): 542, entspricht C31H27HOa (M+l)+. Molecular weight (mass spectrometry): 542, corresponds to C31H27HOa (M + l) +.

c c

IR v (CHCI3): 1800 (ß-Lactam-C=O), 1735 cm-1 (breit, Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0). IR v (CHCI3): 1800 (β-lactam-C = O), 1735 cm-1 (broad, ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0).

NMR 8 (CDCI3): 3,03 (IH, d, J. = 17Hz, 6ß-CH), 3,53 (IH, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 4,9 (4H, m, =CHCH„ und CHPh), 5,15 (1H, s, CHCOJBz), 5,23 (2H, s, CH, s, CH2Ph),~5,75 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 7,0-7,7 (15H, m, aromatische Protonen). NMR 8 (CDCI3): 3.03 (IH, d, J. = 17Hz, 6β-CH), 3.53 (IH, dd, J = 17Hz, J '= 2.5Hz, 6a-CH), 4, 9 (4H, m, = CHCH "and CHPh), 5.15 (1H, s, CHCOJBz), 5.23 (2H, s, CH, s, CH2Ph), ~ 5.75 (1H, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 7.0-7.7 (15H, m, aromatic protons).

d d

IR v (CHCI3): 1800 (ß-Lactam-C=O), 1735 cm"1 (breit, Ester-C=0 und Ò-Acyl-C=0). IR v (CHCI3): 1800 (β-lactam-C = O), 1735 cm "1 (broad, ester-C = 0 and Ò-acyl-C = 0).

NMR 8 (CDCI3): 2,08 (3H, s, OCOCH3), 3,13 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,60 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 4,55-5,00 (3H, m, =CHCH2), 5,18 (1H, s, CHCO.,Bz), 5,28 (2H, s, C02CH2Ph), 5,80 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 7,47 (5H, s, C02CH2Ph). NMR 8 (CDCI3): 2.08 (3H, s, OCOCH3), 3.13 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.60 (1H, dd, J = 17Hz, J '= 2 , 5Hz, 6a-CH), 4.55-5.00 (3H, m, = CHCH2), 5.18 (1H, s, CHCO., Bz), 5.28 (2H, s, C02CH2Ph), 5th , 80 (IH, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 7.47 (5H, s, C02CH2Ph).

e e

IR v (CHCI3): 1804 (ß-Lactam-C=0), 1765 (Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0), 1695 cm-1 (C=C). IR v (CHCI3): 1804 (β-lactam-C = 0), 1765 (ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0), 1695 cm-1 (C = C).

NMR 8 (CDCI3): 3,15 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,65 (1H, dd, J = 17Hz, 6a-CH), 4,7 (2H, s, CH2OPh£ 4,75-5,4 (4H, komplexes Muster für =CH . CH2 und CHC02Ph), 5,86 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 6,85-7,7 (10H, m, aromatische Protonen). NMR 8 (CDCI3): 3.15 (IH, d, J = 17Hz, 6β-CH), 3.65 (1H, dd, J = 17Hz, 6a-CH), 4.7 (2H, s, CH2OPh £ 4.75-5.4 (4H, complex pattern for = CH. CH2 and CHC02Ph), 5.86 (IH, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 6.85-7.7 (10H, m, aromatic protons).

f f

IR v (CHCI3): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1760 und 1730 (Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0), 1700 cm"1 (C=C). IR v (CHCI3): 1805 (β-lactam-C = 0), 1760 and 1730 (ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0), 1700 cm "1 (C = C).

NMR 8 3,12 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,58 (1H, dd, J = 17Hz, y = 2,5Hz, 6a-CH), 4,7-5,2 (4H, m, =CH-CH2 und CHPh), 5,28 (2H, s, C02CH2Ph), 5,33 (1H, s, ~~ CHCOlßz), 5,81 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 7,05-7,7 (15H, m, aromatische Protonen). NMR 8 3.12 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.58 (1H, dd, J = 17Hz, y = 2.5Hz, 6a-CH), 4.7-5.2 ( 4H, m, = CH-CH2 and CHPh), 5.28 (2H, s, C02CH2Ph), 5.33 (1H, s, ~~ CHCOlßz), 5.81 (1H, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 7.05-7.7 (15H, m, aromatic protons).

8 8th

IR v (CHC13): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1790 (Phthalimido-C=0), 1740 cm-1 (breit, Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0). IR v (CHC13): 1805 (β-lactam-C = 0), 1790 (phthalimido-C = 0), 1740 cm-1 (broad, ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0).

NMR 8 3,0 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,52 (1H, dd, J = 17Hz, V = 2,5Hz, 6a-CH), 4,72 (1H, s, CHPh), 4,78 (3H, m, =CHCTL), 5,08"(1H, s, 3-CH), 5,25 (2H, s, C02CÖ2Ph), 5,7"! (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 5,82 (2H, s, CO.,CH2Phth), 7,0-7,43 (10H, m, aromatische Protonen), 7,65-8,2 (4H, m, Phth). NMR 8 3.0 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.52 (1H, dd, J = 17Hz, V = 2.5Hz, 6a-CH), 4.72 (1H, s, CHPh), 4.78 (3H, m, = CHCTL), 5.08 "(1H, s, 3-CH), 5.25 (2H, s, C02CÖ2Ph), 5.7"! (1H, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 5.82 (2H, s, CO., CH2Phth), 7.0-7.43 (10H, m, aromatic protons), 7.65- 8.2 (4H, m, phth).

h H

IR v (CHCls): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1755 (breit, Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0), 1700 cm"1 (C=C). IR v (CHCls): 1805 (β-lactam-C = 0), 1755 (broad, ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0), 1700 cm "1 (C = C).

NMR 8 2,18 (3H, s, SCH3), 2,78 (2H, t, J = 7,5Hz, CH2-SCH3), 3,12 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,62 (1H, dd, i = 17Hz, J' =2,5Hz, 6a-CH), 4,41 (2H, t, J = 7,5Hz, CH2CH2- SCH3), 4,71 (2H, s, CH2OPh), 4,92 (3H, m, =CHCH2), 5,18 (1H, s, 3-CH), 5,81 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 6,85-7,6 (5H, m, CH/)Ph). NMR 8 2.18 (3H, s, SCH3), 2.78 (2H, t, J = 7.5Hz, CH2-SCH3), 3.12 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3rd , 62 (1H, dd, i = 17Hz, J '= 2.5Hz, 6a-CH), 4.41 (2H, t, J = 7.5Hz, CH2CH2-SCH3), 4.71 (2H, s, CH2OPh), 4.92 (3H, m, = CHCH2), 5.18 (1H, s, 3-CH), 5.81 (IH, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 6.85 -7.6 (5H, m, CH /) Ph).

IR v (CHCI3): 1800 (ß-Lactam-C=0), 1740 cnr1 (breit, Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0). IR v (CHCI3): 1800 (β-lactam-C = 0), 1740 cnr1 (broad, ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0).

NMR 8 (CDC13): 2,13 (3H, s, SCH3), 2,74 (2H, t, J = 7,5Hz, CH2SCH3), 3,03 (IH, d, J = r7Hz, 6ß-CH), 3,52 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 4,35 "2H, t, l = 7,5Hz, CH2CH2SCH3), 4,72 (1H,1, CHPh), 4,82 (3H, m, =CHCH2), 5,10 (1H, s, 3-CH), 5,25 (2H, s, CI|2Ph), 5,71 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 7,42 und 7,48 II0H, 2 Singuletts, aromatische Protonen). NMR 8 (CDC13): 2.13 (3H, s, SCH3), 2.74 (2H, t, J = 7.5Hz, CH2SCH3), 3.03 (IH, d, J = r7Hz, 6ß-CH) , 3.52 (1H, dd, J = 17Hz, J '= 2.5Hz, 6a-CH), 4.35 "2H, t, l = 7.5Hz, CH2CH2SCH3), 4.72 (1H, 1, CHPh), 4.82 (3H, m, = CHCH2), 5.10 (1H, s, 3-CH), 5.25 (2H, s, CI | 2Ph), 5.71 (IH, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 7.42 and 7.48 II0H, 2 singlets, aromatic protons).

IR v (CHClj): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1760 (breit, Ester-C=0 und Acyl-C=0 x 2), 1700 cnr1 (C=C). IR v (CHClj): 1805 (β-lactam-C = 0), 1760 (broad, ester-C = 0 and acyl-C = 0x2), 1700 cnr1 (C = C).

NMR 8 (CDCI3): 1,22 (9H, s, C(CH3)3), 3,08 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,57 (1H, dd, J = 17Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH), 4,60 (2H, s, CH2OPÌ7), 4,80 (3H, m, =CHCH2), 5,08 (ÏH, s, 3-CH), 5,72 (IH, d, J = 2,5Hz, 5-CH^ 5,80 (2H, s, C020C0Bu+), 6,8-7,5 (4H, m, OPh). NMR 8 (CDCI3): 1.22 (9H, s, C (CH3) 3), 3.08 (IH, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.57 (1H, dd, J = 17Hz, J '= 2.5Hz, 6a-CH), 4.60 (2H, s, CH2OPÌ7), 4.80 (3H, m, = CHCH2), 5.08 (ÏH, s, 3-CH), 5, 72 (IH, d, J = 2.5Hz, 5-CH ^ 5.80 (2H, s, C020C0Bu +), 6.8-7.5 (4H, m, OPh).

k k

IR v (CHC13): 1805 (ß-Lactam-C=0), 1755 (breit, Ester-C=0 und Acyl-C=0 x 2), 1700 cm"1 (C=C). IR v (CHC13): 1805 (β-lactam-C = 0), 1755 (broad, ester-C = 0 and acyl-C = 0x2), 1700 cm "1 (C = C).

NMR 8 (CDC13): 1,2 (9H, s, C(CH3)3), 3,00 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,50 (IH, dd, F= 17Hz, J' = 2,5~Hz, 6a-CH), 4,67 (1H, s, CHPh), 4,75 (3H, m, =CH CH2), 5,05 (IH, s, 3-CH), 5,19 (2H, s, CH2Ph), 5,68 (IH, d^ J. = 2,5Hz, 5-CH)75,78 (2H, s, C02CH20C0Bu+), 7,32 und 7,38 (10H, 2 Singuletts, aromatische Protonen). NMR 8 (CDC13): 1.2 (9H, s, C (CH3) 3), 3.00 (1H, d, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.50 (IH, dd, F = 17Hz, J '= 2.5 ~ Hz, 6a-CH), 4.67 (1H, s, CHPh), 4.75 (3H, m, = CH CH2), 5.05 (IH, s, 3-CH) , 5.19 (2H, s, CH2Ph), 5.68 (IH, d ^ J. = 2.5Hz, 5-CH) 75.78 (2H, s, C02CH20C0Bu +), 7.32 and 7.38 ( 10H, 2 singlets, aromatic protons).

I I.

IR v (CHCI3): 1805 (ß-Lactam-C=O), 1755 und 1735 (Ester-C=0 und 0-Acyl-C=0), 1700 (C=C), 1310 und 1150 (S02). IR v (CHCI3): 1805 (β-lactam-C = O), 1755 and 1735 (ester-C = 0 and 0-acyl-C = 0), 1700 (C = C), 1310 and 1150 (S02).

NMR 8 (CDC13): 3,08 (1H, s, J = 17Hz, 6ß-CH), 3,5 (2H, t, J = 6Hz, CH2S02Ph), 3,55 (1H, dd, J = l7Hz, J' = 2,5Hz, 6a-CH~, 4,53 (2H, t, J = 6Hz, CH2CH2S02Ph), 4,66 (2H, s, CH2OPh), 4,82 (3H, m, =CHCH2), 4,89 (1H, s, 3-CH), 5,72 (1H, d, J = 2,5Hz, 5-CH), 6,8-7,45 (5H, m, CH2ORi), 7,5-8,2 (5H, m, S02Ph). NMR 8 (CDC13): 3.08 (1H, s, J = 17Hz, 6ß-CH), 3.5 (2H, t, J = 6Hz, CH2S02Ph), 3.55 (1H, dd, J = l7Hz, J '= 2.5Hz, 6a-CH ~, 4.53 (2H, t, J = 6Hz, CH2CH2S02Ph), 4.66 (2H, s, CH2OPh), 4.82 (3H, m, = CHCH2), 4.89 (1H, s, 3-CH), 5.72 (1H, d, J = 2.5Hz, 5-CH), 6.8-7.45 (5H, m, CH2ORi), 7.5 -8.2 (5H, m, S02Ph).

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

7 7

623822 623822

Beispiel 3 Example 3

3-(2'-Acetoxyäthyliden)-7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo-[3,2,0]--heptan-2-carbonsäure-natriumsalz 3- (2'-Acetoxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-l-azabicyclo [3,2,0] heptane-2-carboxylic acid sodium salt

0 0

H H

5 ml auf 0°C abgekühltes Essigsäureanhydrid werden mit 250 mg Clavulansäure-natriumsalz versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C gerührt und dann über Nacht bei 0 bis 5°C stehen gelassen. Das Essigsäureanhydrid wird unter 20 vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wird über Kieselgel mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 16:4:7 chromatographiert. 5 ml of acetic anhydride cooled to 0 ° C. are mixed with 250 mg of sodium clavulanic acid. The mixture is stirred at 0 ° C for 2 hours and then left at 0 to 5 ° C overnight. The acetic anhydride is evaporated off under reduced pressure, the residue is chromatographed on silica gel with butanol / ethanol / water in a ratio of 16: 4: 7.

Man erhält die gewünschte Verbindung als amorphen weissen Feststoff. 25 The desired compound is obtained as an amorphous white solid. 25th

Das NMR-Spektrum zeigt eine Verlagerung des Signals für die Äthyliden-Methylen-Protonen und das Auftreten eines Signals bei 5 = 2,0, das die Anwesenheit einer CHa--COO-Gruppe anzeigt. The NMR spectrum shows a shift in the signal for the ethylidene methylene protons and the appearance of a signal at 5 = 2.0, which indicates the presence of a CHa - COO group.

30 30th

Beispiel 4 Example 4

3-[ 2'-(Phenylmonophenylmalonoxy)-äthyliden ]-7-oxo-4-oxa--1 -azabicyclo-[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure 3- [2 '- (Phenylmonophenylmalonoxy) ethylidene] -7-oxo-4-oxa - 1 -azabicyclo- [3,2,0] -heptane-2-carboxylic acid

60 mg des Esters werden in 5 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 20 mg lOprozen-tigem Palladium auf Kohle versetzt und 15 Minuten bei 15°C und 1 Atmosphäre Wasserstoffdruck hydriert. Das Gemisch wird bei 0°C filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die gewünschte Verbindung. 60 mg of the ester are dissolved in 5 ml of freshly distilled tetrahydrofuran. The solution is mixed with 20 mg 10% palladium on carbon and hydrogenated for 15 minutes at 15 ° C. and 1 atmosphere of hydrogen pressure. The mixture is filtered at 0 ° C, the filtrate is evaporated under reduced pressure. The desired connection is obtained.

Den Methylester erhält man durch Behandeln der filtrierten Tetrahydrofuranlösung mit Diazomethan. The methyl ester is obtained by treating the filtered tetrahydrofuran solution with diazomethane.

Das folgende Beispiel zeigt die Verwendung einer erfin-dungsgemäss erhaltenen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel II. The following example shows the use of a compound obtained according to the invention for the preparation of a compound of formula II.

45 20 mg des Produkts des Beispiels 1 werden in 2 ml Äthanol, das 10% Äthylacetat enthält, gelöst. Die Lösung wird mit 2 Val Natriumbicarbonat und 10 mg lOprozentigem Palladium auf Kohle versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Der 50 Katalysator wird abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und eingedampft. Man erhält das Natriumsalz der Desoxyclavulan- 45 20 mg of the product of Example 1 are dissolved in 2 ml of ethanol containing 10% ethyl acetate. The solution is mixed with 2 val sodium bicarbonate and 10 mg 10% palladium on carbon. The solution is hydrogenated for 15 minutes at room temperature and atmospheric pressure. The 50 catalyst is filtered off and washed well with water. The filtrate and the wash water are combined and evaporated. The sodium salt of deoxyclavulane is obtained.

säure der Formel II in hoher Ausbeute. 55 acid of formula II in high yield. 55

v v

Claims

623822

2. The method according to claim 1, characterized in that R2 is a radical having up to 16 carbon atoms.

3. The method according to claim 1, characterized in that R2 is an alkyl, alkenyl or alkynyl radical having up to 12 carbon atoms, which has up to 3, optionally inertly substituted phenyl or phenoxy radicals or esterified carboxyl groups having 2 to 8 carbon atoms, can carry lower alkoxy radicals, fluorine or chlorine atoms.

4. The method according to claim 1, characterized in that the radical -COR2 is an acyl radical of the formula (a)

- CO - CH - (CH2) n - R3 (a)

I.

R4

in which n is 0 or an integer from 1 to 6, R3 is a hydrogen atom, a phenyl or a phenoxy radical and R4 is a hydrogen or halogen atom, a lower alkyl or alkoxy radical or a radical of the formula C02R5, in which R5 is a Is a hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms.

5. The method according to claim 1, characterized in that the radical -COR2 is an acyl radical of the formula COR6, in which R ° is a methyl radical, optionally with a Qs-alkyl, phenyl or phenoxy radical or with a phenyl radical and an ester radical of the formula C02R7, in which R7 is a phenyl, benzyl or benzhydryl radical.

6. The method according to claim 1, characterized in that R8 is sodium or potassium.

7. The method according to claim 1, characterized in that reacting a compound of formula I in which R8 is an organic radical with the carboxylic acid of formula V in the presence of a condensing agent.

8. The method according to claim 7, characterized in that dicyclohexylcarbodiimide is used as the condensing agent.

9. The method according to claim 1, characterized in that reacting a pharmacologically acceptable salt of the compound of formula I with an acid anhydride of the formula R2COOCOR2, in which R2 is defined according to claim 1.

10. The method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula III, in which R8 is a phenyl, benzyl, benzhydryl, phthalimidylmethyl or pivaloyloxymethyl radical or a radical of the formula CH2CH2S02R10, in which R10 is a methyl, phenyl or Is tolyl or is a radical of the formula CH2CH2SR1: L in which R11 is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.

11. The method according to claim 1 for the preparation of compounds of formula III in which R8 is hydrogen or the cation of a pharmacologically acceptable salt, characterized in that a compound of formula VI obtained

0

CO - 0

in which R2 is defined according to claim 1 and R12 is an organic radical which can be split off by hydrogenation is hydrogenated in a solvent containing an ether and the carboxylic acid obtained is optionally converted into a corresponding salt.

12. The method according to claim 11, characterized in that tetrahydrofuran is used as ether.

13. The method according to claim 11, characterized in that one uses a compound of formula VI, in which R12 is a benzyl, methoxybenzyl, benzhydryl or dimethoxybenzhydryl radical

14. Application of the method according to claim 1 for the preparation of a compound of formula II '

CH

(ID

co ^ Net characterized in that the phenoxy obtained

Benzyl acetylclavulanate of the formula III in ethyl acetate-containing ethanol solution with sodium bicarbonate and palladium on carbon and hydrogenated.

In the BE-PS 827 926 and the British patent application 15209/75, compounds of the formulas I and II and their salts and esters are described, among other things.

5

10th

15

20th

25th

30th

35

40

45

50

55

60

65

2nd

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of formula III

CH ^ OCÖR2

COLR-

in the COR2 is an acyl radical of a carboxylic acid, R8 is hydrogen, an organic radical or the cation of a pharmacologically acceptable salt, characterized in that a compound of the formula I

with a carboxylic acid of formula V

R2 - C02 - H (V)

or their reactive functional acylating derivative.

3rd

623822

CH2OH

'N

0

(I)

C02H

- -V ch3

0

(II)

CO ^ H c

These compounds inhibit β-lactamase.

A further group of compounds with β-lactamase inhibitory activity has now been found, which is also of importance as intermediate compounds for the preparation of the compound of the formula II and its salts and esters.