JPH08500832A

JPH08500832A - 縮合カルバペネム誘導体

Info

Publication number: JPH08500832A
Application number: JP6506822A
Authority: JP
Inventors: カルレッソ，ロベルト; ホールマン，スチュアート; ペルボーニ，アルチデ; ロッシ，ティーノ
Original assignee: グラクソ、ソシエタ、ペル、アツイオーニ
Priority date: 1992-08-27
Filing date: 1993-08-25
Publication date: 1996-01-30
Also published as: WO1994005666A1; US5576312A; EP0656899A1; GB9218240D0; AU4952293A

Abstract

(57)【要約】本発明は、下記の式(Ｉ)の化合物およびその塩および代謝上不安定なエステル、その製造法、および抗菌剤としてのそれらの使用に関する。（式中、Ｒは５または６員環の窒素を含有するへテロアリール基であり、このへテロアリール基は場合によって窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含み、このヘテロアリール基はヘテロアリール基の窒素原子を介してアルキレン鎖（ＣＨ₂）_nに結合しておりｎは２〜４の整数である）。

Description

【発明の詳細な説明】縮合カルバペネム誘導体本発明は、抗菌活性を有する複素環式化合物、それらの製造法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬としての使用に関する。欧州特許出願第０４１６９５３Ａ２号明細書には、１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］−ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその４−置換誘導体、およびその塩およびエステルが記載されており、これらの化合物は抗菌活性を有する。欧州特許出願第０４２２５９６Ａ２号明細書には、取り分け１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］−ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその誘導体、およびその塩および代謝上不安定なエステルであって抗菌活性を有するものが記載されている。本発明者らは、今般、有用な抗菌活性を有する、４−位が置換された１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］−ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩の新規な群を見出した。従って、本発明によれば、下記の一般式（Ｉ）を有する化合物、およびその塩および代謝上不安定なエステルが提供される。（式中、Ｒは、５または６員の窒素を含有するヘテロアリール基であって、このヘテロアリール基は場合によっては窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を更に有するものでありかつこのヘテロアリール基はこのヘテロアリール基中の窒素原子を介してアルキレン鎖（ＣＨ₂）ｎに結合しているものであり、ｎは２〜４の整数である）。式（Ｉ）に定義された固定された立体化学的配置に加えて、この分子は８−位に更に１個の不整炭素原子と４−位にもう一つの不整炭素原子を有している。これらの追加の不整中心から生じる混合物を含む総ての立体異性体は式（Ｉ）の化合物の範囲内にあることが理解されるであろう。式（Ｉ）の化合物の塩としては、生理学的に許容可能なカチオンを有する塩基から形成される医薬に用いられる塩基付加塩が挙げられる。好適な塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）、アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）、および有機塩基（例えば、プロカイン、フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルコサミン）の塩が挙げられる。カチオンが生理学的に許容可能でない塩基から誘導される塩は、本発明の他の化合物の調製および／または単離のための中間体として用いることができ、これらの塩も本発明の一部を形成する。基Ｒが塩基性中心を含むときには、この化合物の酸付加塩およびカルボン酸基で形成された内部塩も本発明に包含される。式（Ｉ）の化合物は好適な代謝上不安定なエステルの代謝によってイン・ビボで製造することができる。好適な代謝上不安定なエステルの例としては、アシルオキシアルキルエステルが挙げられ、例えばアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−メトキシ−１−メチル−エチルカルボニルオキシエチル、１−べンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシカルボニルオキシエチル）または１−（４−テトラヒドロピラニルカルボニルオキシエチルが挙げられる。好適なヘテロアリール基Ｒの例としては、トリアゾール、例えば１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジニウム、ピリミジン、ピラジン、チアゾール、チアジン、チアジアゾールまたはトリアゾールが挙げられる。ヘテロアリール環が第二の窒素原子を含むときには、本発明はそのＣ_1〜4アルキル第四級誘導体のようなその第四級誘導体も包含する。前記のような一般式（Ｉ）としては、少なくとも４個の立体異性体およびそれらの混合物が挙げられ、これらは下記の式（１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄ）によって表すことができる。実線の楔形をした結合は、この結合が紙面の上に出ていることを表している。破線の結合は、この結合が紙面の下方に出ていることを表している。式１ｂおよび１ｄの４位の炭素について示された配置を以後α配置と呼び、式１ａおよび１ｃにおいてはβ配置と呼ぶことにする。一般に、下記に示す具体的化合物では、８位がβ配置であるものはＳ異性体に相当し、４位がβ配置であるものはＲ異性体に相当する。８位がα配置であるものはＲ異性体に相当し、４位がα配置であるものはＳ異性体に相当する。４および８位におけるＲまたはＳ配置は、Cahn,Ingold and Prelog,Experientia,1956, 12,81の規則に準じて決定した。式Ｉの化合物の好ましい群は、８位の炭素原子がβ配置であるものである。この群において、４位の炭素原子がα配置である化合物が、特に好ましい。本発明の化合物の更に好ましい群は、ｎが２または３、更に好ましくは２であるものである。基Ｒは、１〜３個の窒素原子を有するヘテロアリール基、例えば、ピリジニウム、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾリウム、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールである。具体的な好ましい化合物としては、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−４−［２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）］ −１−アザトリシクロ［７．２．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２−カルボン酸およびその塩、例えばカリウムまたはナトリウム塩、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ピリジニウム）エトキシ］−１０（１−ヒドロキシエチル）１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．^３’８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレートが挙げられる。本発明による化合物は、広汎な病原性微生物に対して広い抗菌活性のスペクトルを示すだけでなく、総てのβラクタマーゼに対して極めて高い耐性を有する。本発明の化合物は、腎デヒドロペプチダーゼに対しても比較的安定である。本発明の化合物は、Staphylococcus aureus,Streprococcus faecalis, Escher ichia coli,Pseudomonas aeruginosa, Clostoridum perfringensおよびBacterio des fragilisの菌株に対して有用なレベルの活性を示すことが見出されている。それ故、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の病原菌によって引き起こされる各種の病気の治療に用いることができる。従って、本発明のもう一つの態様によれば、ヒトまたは動物の患者における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防に用いられる式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩が提供される。本発明のもう一つの態様によれば、ヒトまたは動物体の全身性または局所性細菌感染症の治療用医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩の使用が提供される。本発明の更にもう一つの態様によれば、ヒトおよびヒト以外の動物体の細菌感染症の治療法であって、体内に式（Ｉ）の化合物または生理学的に許容可能なその塩の有効量を投与することからなる方法が提供される。本発明の化合物は、ヒトまたは獣医用医薬品に用いる目的で任意の好都合な方法で投与できるように処方することができ、従って本発明はその範囲内にヒトまたは獣医用の医薬品に用いるのに適した本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を包含する。このような組成物は、１種類以上の適当なキャリヤーまたは賦形剤の補助により好都合な投与経路で用いる目的で提供することができる。本発明の組成物としては、非経口、経口、経頬、直腸、局所、移植、点眼、鼻または非尿生殖器用に特に処方された形態の組成物が挙げられる。本発明による化合物は、注射により（例えば、ボーラス注射または輸液または筋肉内、皮下または鞘内注射により）ヒトまたは獣医医薬用に処方することができ、単位投与形態、アンプル、または他の単位投与容器、または複数投与容器に入れて、必要であれば防腐剤を加えて提供することができる。注射用組成物は、油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマルジョンの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、可溶化剤および／または分散助剤のような配合剤を含むことができる。また、活性成分を無菌の粉末形態にして、使用前に適当なビヒクル、例えば無菌の、発熱性物質を含まない水で再構成することもできる。本発明の化合物は、経口または経頬投与に適した形態、例えば溶液、ゲル、シロップ、口中洗浄剤または懸濁液の形態、あるいは使用前に水または適当なビヒクルで構成するのに適し、場合によっては風味料および着色剤を加えた乾燥粉末の形態でヒトまたは獣医用に提供することもできる。錠剤、カプセル、ロゼンジ、パスティル、ピル、ボーラス、粉末、ペースト、顆粒、ビュレットまたはプレミックス製剤のような固形組成物を用いることもできる。経口使用に適した固形および液状組成物は、当該技術分野でよく知られている方法によって製造することができる。このような組成物は、１種類以上の薬学上許容可能な固形または液状のキャリヤーおよび賦形剤を含むこともできる。本発明の化合物は、活性成分と薬学上許容可能なキャリヤーまたは賦形剤との溶液、懸濁液または分散液のような液状水薬の形態の獣医用医薬品で経口投与することもできる。本発明の化合物は、例えばヒトまたは獣医用医薬品に用いられる通常の座薬基剤を含む座剤として、または通常の腟座剤を含む腟座剤として処方することもできる。本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、粉末（噴霧用粉末を含む）、腟座剤、タンポン、スプレー、浸剤、エアゾール、点滴剤（例えば、眼、耳または鼻の点滴剤）、またはポーア・オン（pour-ons）の形態でヒトおよび獣医用医薬品に用いられる局所投与用に処方することができる。エアゾールスプレーは、通常はジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスなどの適当な噴射剤を用いて加圧パックから噴射される。吸入による局所投与には、本発明による化合物をネブライザーを介してヒトまたは獣医用医薬品に用いる目的で噴射することができる。局所投与に適した薬学組成物は、糖質ステロイドまたは抗真菌剤のような他の活性成分を適宜含むこともできる。この組成物は、活性成分０．０１〜９９％を含むことができる。局所投与には、例えば、組成物は一般的には活性成分０．０１〜１０％、更に好ましくは０_・０１〜１％を含む。全身投与には、成人の治療用としての一日投与量は、５〜１００mg／kg体重、好ましくは１０〜６０mg／kg体重の範囲であり、例えば投与経路および患者の状態によって一日１〜４回投与することができる。組成物が投与単位からなるときには、それぞれの単位は活性成分２００mg〜１ｇを含有するのが好ましい。治療期間は、任意の日数によるよりは応答の速度によって決定される。式（Ｉ）の化合物は、下記の式（II）の化合物であって、Ｒ₁がカルボニル保護基であり、Ｘがハロゲン、例えばヨウ素のような脱離基であり、ｎは式（Ｉ）で定義した通りであるものから、適当なヘテロアリールアミンまたはその保護誘導体と反応させた後、保護基Ｒ₁を除去することによって製造することができる。反応は、アセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中で行なうのが好ましく、例えば４０〜８０^゜Ｃの温度で行なうのが好ましい。式（II）の化合物の所望な反応がヘテロアリール基の第二アミノとのものであるときには、第二アミノ基を対応するトリメチルシリル誘導体に転換した後、反応を行なうのが好ましい。Ｒが１，２，３−トリアゾール基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₁がカルボニル保護基であり、Ｒ₂がトリアルキルシリル基であるアジド（III）をトリメチルシリルアセチレンと反応させた後、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムと反応させ、次いでカルボニル保護基Ｒ₁を除去することによって製造することができる。式（III）のアジドは、式（IV）の対応するアルコールから、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素の存在下にてアジ化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。この反応は、ジメチルホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒中で行なうのが好ましい。式（II）、（III）または（IV）の化合物は、Ｗ０９２／１５５８７号明細書に記載の手法を用いて製造することができる。式（II）、（III）および（IV）におけるカルボニル保護基は、緩衝条件下または非水性条件下で加水分解によって除去することができる基であるのが好ましい。このような好適なカルボニル保護基Ｒ₁の例としては、べンジル、ｐ−ニトロベンジルまたはトリチルのようなアリールメチル基、またはアリルまたは置換アリルのようなアルケニル基、ｔ−ブチル、ハロアルキル、例えばトリクロロエチル、またはトリアルキルシリルアルキル、例えばトリメチルシリルエチルが挙げられる。好ましい保護基Ｒ₁としては、アリールメチル、例えばベンジルまたはアリルが挙げられる。式（III）および（IV）のヒドロキシル保護基Ｒ₂は、緩衝条件下または非水性条件下での加水分解によって除去することができる基が好ましい。特に好ましい保護基Ｒ₂の例としては、Ｒ₂がトリアルキルシリル、例えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなヒドロカルビルシリル基であるものが挙げられる。Ｒ₂は、アルカノイル、例えばアセチル、ピバロイル；アルケノイル、例えばアリルカルボニル；アロイル、例えばｐ−ニトロベンゾイル；アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニル；ハロアルコキシカルボニル、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたは１，１，１−トリクロロ２−メチル−２−プロポキシカルボニル；アラールキルオキシカルボニル、例えばべンジルオキシカルボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル；またはアルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニルのようなアシル基を表すこともできる。特に好都合な基Ｒ₂は、ｔ−ブチルジメチルシリルである。ヒドロキシルおよびカルボキシル保護基Ｒ₂およびＲ₁は、Protective Groups in Organic Chemistry、４６〜１１９頁、JFW Mc0mie編集、Plenum Press，1973 に記載されているような通常の手法によって除去することができる。例えば、Ｒ₂ がｔ−ブチルジメチルシリル基であるときには、これはフッ化テトラブチルアンモニウムおよび酢酸で処理することによって除去ずることができる。この方法は、テトラヒドロフランのような溶媒中で行なうのが好都合である。同様に、Ｒ₂がトリクロロエトキシカルボニル基であるときには、これは亜鉛および酢酸で処理することによって除去することができる。カルボニル保護基Ｒ₁は、Protective Groups in Organic Chemistry、４６〜１１９頁、JFW McOmie編集Plenum Press，1973に記載されているような標準的方法によって除去することもできる。例えば、Ｒ₁がアリールメチル基であるときには、これは水素および金属触媒、例えばパラジウムを用いて通常の手続きによって除去することができる。基Ｒ₁がアリルまたは置換アリル基を表すときには、これはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび場合によってはトリフェニルホスフィンの存在下にてアリル受容体で処理することによって除去するのが好ましい。好適なアリル受容体としては、第三ブチルアミンのような立体障害を有するアミン、モルホリンまたはチオモルホリンのような環状第二アミン、トリエチルアミンのような第三アミン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルまたはジメドンのような脂肪族または環状脂肪族β−ジカルボニル化合物、水素化トリブチルスズ、またはアルカン酸またはそのアルカリ金属塩、例えば酢酸、プロピオン酸または２−エチルヘキサン酸またはそれらのカリウムまたはナトリウム塩が挙げられる。特に有用なアリル受容体としては、２−エチルヘキサン酸、更に具体的にはそのナトリウムまたはカリウム塩、または水素化トリブチルスズが挙げられる。反応は、エーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、アルカノール、例えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、またはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンのような不活性溶媒またはその混合物中で行なうのが好ましい。反応は、０°〜４０°の温度範囲で、更に詳細には室温で行なうのが好都合である。式(Ｉ)の化合物の塩基付加塩は、親酸から適当な塩基で処理することによって製造することができる。塩は溶液中で形成した後、必要であれば非溶媒、例えば無極性の非プロトン性溶媒を加えることによって沈殿させるのが好都合である。あるいは、式(Ｉ)の親酸の溶液をジエチルエーテルのような無極性溶媒中で２− エチルヘキサン酸ナトリウムまたはカリウムの溶液で処理することによって製造することもできる。前記の式(Ｉ)〜(IV)のいずれにおいても、不整炭素原子がありかつ具体的な配置が示されていないときには、その式は総ての可能な配置を包含する。式１ａ、１ｂ、１ｃおよび１ｄに定義されている式 (Ｉ)の化合物の具体的な立体異性体であって、他の立体異性体を本質的に含まないものは、式(Ｉ)の適当な立体異性体から出発して前記の一般化された方法を用いることによって製造することができる。本発明を更に完全に理解できるようにするため、下記の実施例を例示のためだけに挙げる。製造および実施例において、特に断らない限り、 −融点（ｍ．ｐ．）はGallenkamp融点測定装置で測定したものであり、未補正である。総ての温度は℃で表している。 −赤外スペクトルは、ＦＴ−ＩＲ装置上でクロロホルム −ｄ₁溶液中で測定した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、クロロホルム−ｄ₁の溶液として３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは内部標準として用いたＭｅ₄Ｓｉからのｐｐｍで表したダウンフィールドで記録し、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、二重線の二重線（ｄｄ）または多重線（ｍ）として特定する。 −カラムクロマトグラフィは、シリカゲル（Merck AG、ダルムシュタット、ドイツ）上で行なった。 −溶液は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。 −「ガソリン」とは、石油エーテル、沸点４０〜６０℃を指す。 −塩化メチレンは水素化カルシウム上で再蒸留し、テ卜ラヒドロフランはナトリウム上で再蒸留し、エチルエーテルはナトリウム上で再蒸留し、キシレンは五酸化リン上で再蒸留し、酢酸エチルは活性化したモレキュラーシブ上で乾燥した。 −Ｔ．ｌ．ｃ．は、シリカプレート上での薄層クロマトグラフィを指す。中間体１アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ピリジニウム）−エトキシ］−１０−（１ヒドロキシ−エチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ−［７．２．０．０^３．８］ウンデカ−２−エン２−カルボン酸ヨーダイド十分に栓をしたフラスコ中で、アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ） −４−［２−（ヨード）−エ卜キシ］−１０−（１−ヒドロキシエチル）−１１ −オキソ−１−アザトリシクロ−［７．２．０．０^３．８］ウンデカ−２−エン −２−カルボキシレー卜（２５０mg）およびピリジン（２１４mg）を乾燥アセトニトリル（５ml）に溶解し、６０℃で５時間攪拌した。次いで、溶液を真空で蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと石油との混合物で粉砕して標題化合物（１８３mg）を得て、これを精製なしで次の段階で用いた。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）ｍａｘ（ｃｍ^-1）３４１０（ＯＨ），１７７４（Ｃ＝Ｏ），１７１５（Ｃ＝Ｏ） ¹Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ_３）９．２７（ｄ），８．６４（ｔ），８．２０（ｍ），５．９０（ｍ），５．５〜５．２６（ｍ），５．３〜５．０（ｍ），５．０５（ｔ），４．８８〜４．６（ｍ），４．３７（ｄｄ），４．２１（ｍ），４．０〜３．８（ｍ），３．１８（ｄｄ），２．９６（ｍ），１．９５（ｍ），１．８８（ｍ），１．７〜１．２５（ｍ），１．９（ｄ）中間体２アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１−アザ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ−１０−［１−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１１−オキソ−１−トリシクロ−［７．２．０．０^３．８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（Ｒ）−２′−［（Ｓ）−６′−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエトキシ）−１′−オキソシクロヘキシル］アゼチジン−２−オン（６５０mg）、炭酸カリウム（２５０mg）および塩化メチレン（１５ml）をフラスコに入れ、窒素雰囲気下にて５分間攪拌した。トリエチルアミン（０．３ml）およびアリルオキサリルクロリド（０．３ml）を加え、３時間後に更にこれらの反応物０．２mlを加えた。混合物を更に２時間攪拌し、水で反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。有機層を塩酸（０℃で２％溶液２．５０ml）、炭酸水素ナトリウム（０℃で５％溶液２×５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮した。生成する油状生成物をキシレン（２０ml）に溶解したもの、ヒドロキノン（２０mg）トリエチルホスフィン（１．２ml）を加え、混合物を５時間還流した。反応混合物を室温で冷却し、減圧下にて濃縮した。標題化合物をシクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィによって単離した（５００mg、ＲＦ０．８）。ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）（ｃｍ^-1）１７６９（Ｃ−Ｏラクタム），１７４４（Ｃ＝Ｏ）。中間体３アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１０−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−−４−［２−ヒドロキシエトキシ］−１１−オキソ−１−アザトリシクロ−［７．２．０．０^３．８］ウンデカ−２−エン−２− カルボキシレートフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムをテトラヒドロフランに溶解したもの（１．１Ｍ，５．０ml）を、中間体２（２．８ｇ）および酢酸（０．５ml）をテトラヒドロフラン（４０ml）に溶解したものに加えた。混合物を２０°で窒素雰囲気下にて１８時間攪拌した後、酢酸エチル（１２０ml）で希釈した。溶液を順次５％塩酸水溶液（５０ml）、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）および飽和塩水（５０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて蒸発させて油状生成物とした。この油状生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィによって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル１／１で溶出したところ、淡黄色シロップとして標題化合物（１．７３ｇ）を得た（Ｔｌｃ，シクロヘキサン／酢酸エチル１／１，Ｒｆ＝０．６）。中間体４アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−［２−アジドエトキシ］− １０−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−１１−オキソ−１ −アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート四臭化炭素（２１９mg）を乾燥ジメチルホルムアミド（２ml）に溶解したものを、中間体３（２２８mg）、アジ化ナトリウム（２０１mg）およびトリフェニルホスフィン（１８４mg）を２０°で窒素雰囲気下にて乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）に懸濁攪拌したものに、２０分間で滴下して加えた。混合物を１時間攪拌した後、ジエチルエーテル（３０ml）で希釈した。混合物を飽和塩水（３×２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて蒸発させて、油状生成物を得た。これをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチル／シクロヘキサン１／４で溶出したところ、無色油状生成物として標題化合物（１８５mg）を得た。ＩＲ：_max（ＣＤＣｌ₃）２１０８，１７７６，１８２０ｃｍ^-1 中間体５アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１０−［１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［２−（４−トリメチルシリル−１，２，３ −トリアゾール−１−イル）エトキシ］−１１−オキソ−１アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート中間体４（１．１８ｇ）をトリメチルシリルアセチレン（２０ml）に溶解したものを、窒素雰囲気下にて２０時間還流下にて加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣油状生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ処理を行なった。酢酸エチル／シクロヘキサン１．４を用いて溶出したところ、無色油状生成物として標題化合物（０．６３ｇ）を得た。ＩＲ：_max（ＣＤＣｌ₃）１７７２，１７１７，１６００ｃｍ^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．６４（ｓ），５．９５（ｍ），５．４３（ｍ），５．２６（ｍ），５．１２（ｔ），４．８２〜４．６（ｍ），４．５７（ｍ），４．２１（ｍ），４．０７（ｄｄ），３．７２（ｍ），３．１６（ｄｄ），２．８０（ｍ），２．０２（ｍ），１．８〜１．２（ｍ），１．（ｄ），０．８８（ｓ），０．３３（ｓ），０．０７（ｓ）。中間体６アリル（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１０−［１−（ヒドロキシエチル）−［１−オキソ−４−［２−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２ −カルボキシレートフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムをテトラヒドロフランに溶解したもの（１．１Ｍ，１．０ml）を、中間体５（１００mg）および氷酢酸（０．１ml）を乾燥テトラヒドロフラン（１．５ml）に溶解したものに加えた。混合物を窒素雰囲気下にて２２°で２３時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウムの５％溶液（３０ ml）で処理した。混合物を酢酸エチル（２×５０ml）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣のガム状生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチルで溶出したところ、無色油状生成物として標題化合物（４７ mg）を得た。ＩＲ：_max（ＣＤＣｌ₃）３６１１，１７７６，１７２０，１６２０，１６０３ｃｍ^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．７１（ｓ），７．６６（ｓ），５．９６（ｍ），５．４３（ｍ），５．２８（ｍ），４．８〜４．６（ｍ），４．５７（ｍ），４．２１（ｍ），４．０８（ｄｄ），３．７５（ｍ），３．１９（ｄｄ），２．７５（ｍ），５．１０（ｔ），２．３２（ｍ），２．１〜１．９４（ｍ），１．９２〜１．６０（ｍ），１．５〜１．２（ｍ），１．３１（ｄ）。実施例１（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ピリジニウム）エトキシ］−１０−［１−（ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート中間体１（１８３mg）を乾燥ジクロロメタン（５ml）に溶解したものに、トリフェニルホスフィン（１８mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．６mg）をジクロロメタン（３ml）に溶解したものを加えた。次に、水素化トリブチルスズ（１３８mg）を加え、得られた混合物を６０分間攪拌した。次いで、沈殿した固形生成物を、ジエチルエーテルで数回粉砕した。次に、固形生成物遠心分離によって分離した後、真空下にて乾燥し、標題化合物（９０mg ）を得た。ＩＲ（ヌジョール）ｍａｘ（ｃｍ^-1）１７５７（Ｃ＝Ｏ），１５８９（Ｃ＝Ｃ）。¹ Ｈ−ＮＭＲδ（アセトン−Ｄ６，Ｄ₂Ｏ）８．７５（ｍ），８．４８（ｍ），７．９８（ｍ），４．８４（ｍ），４．７２〜４．６（ｍ），４．０５０（ｍ），３．９〜３．６４（ｍ），３．８（ｄｄ），３．６１（ｔ），３．２２（ｄｄ），２．４２〜２．３（ｍ），１．８８〜１．７４（ｍ），１．６８〜１．５４（ｍ），１．５４〜１．３（ｍ），１．２〜１．１（ｍ），１．０８（ｄ）。実施例２（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１０−［１−（ヒドロキシエチル）］ −１１−オキソ−４−［２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２− カルボン酸、カリウム塩２−エチルヘキサン酸カリウムを酢酸エチルに溶解したもの（０．５Ｍ，０．２ml）を、中間体６（４０mg）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（２mg）およびトリフェニルホスフィン（２mg）を乾燥テ卜ラヒドロフラン（０．５ml）に溶解したものに加えた。混合物を２２°で窒素雰囲気下にて４時間攪拌した後、ジエチルエーテル（５ml）で希釈した。生成する懸濁液を遠心分離し、上澄液を捨てた。残渣固形生成物をジエチルエーテル（５ml）で３回粉砕した後、真空で乾燥したところ、白色粉末として標題化合物（２９mg）を得た。ＩＲ：_max（ＣＤＣｌ₃）１７５１，１５９５ｃｍ^-1 ¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）７．８８（ｓ），７．７０（ｓ），４．３６（ｍ），４．７〜４．４（ｍ），４．０４（ｍ），３．９〜３．８（ｍ），３．８２〜３．７（ｍ），３．７９（ｄｄ），３．６０（ｍ），３．１８（ｄｄ），２．１９（ｍ），１．７６（ｍ），１．５８（ｍ），１．５〜１．３（ｍ），１．０７（ｄ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ペルボーニ，アルチデイタリー国ヴェローナ、ヴィア、アレッサンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内 (72)発明者ロッシ，ティーノイタリー国ヴェローナ、ヴィア、アレッサンドロ、フレミング、２、グラクソ、ソシエタ、ペル、アツィオーニ内

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の一般式（Ｉ）を有する化合物、ならびにその塩および代謝上不安定なエステル。（式中、Ｒは、５または６員環の窒素を含有するヘテロアリール基であって、このヘテロアリール基は場合によっては窒素、酸素、または硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子を更に有するものでありかつこのヘテロアリール基はこのヘテロアリール基中の窒素原子を介してアルキレン鎖（ＣＨ₂）_nに結合しているものであり、そしてｎは２〜４の整数である）。２．Ｒが１〜３個の窒素原子を含むヘテロアリール基である、請求の範囲第１項に記載の化合物。３．Ｒがピリジニウム、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾリウム、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾール基である、請求の範囲第１項または第２項に記載の化合物。４．Ｒが１，２，３−トリアゾールまたはピリジニウム基である、請求の範囲第１〜３項のいずれか一項に記載の化合物。５．ｎが２または３である、請求の範囲第１〜４項のいずれか一項に記載の化合物。６．ｎが２である、請求の範囲第１〜５項のいずれか一項に記載の化合物。７．下記の配置を有する請求の範囲第１〜６項のいずれか一項に記載の化合物。８．（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−１０［１−（ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−４−［２−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ］−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン− ２−カルボン酸およびその塩、例えばカリウムまたはナトリウム塩、（４Ｓ，８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ）−４−［２−（Ｎ−ピリジニウム）エトキシ］−１０−［１−（ヒドロキシエチル）−１１−オキソ−１−アザトリシクロ［７．２．０．０．^３．８］ウンデカ−２−エン−２−カルボキシレート。９．ヒトまたは動物における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防に用いられる請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物。１０．ヒトまたは動物体における全身性または局所性の細菌感染症の治療または予防のための治療薬の製造のための請求の範囲第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物の使用。１１．請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる、細菌感染症を治療するためのヒトまたはヒト以外の個体の治療法。１２．請求の範囲第１〜８項のいずれか一項に記載の化合物を１種類以上の生理学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤と混合して含んでなる、医薬組成物。１３．請求の範囲第１項に記載の化合物の製造法であって、（ａ）式（II）（式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ₁はカルボニル保護基であり、ｎは式（Ｉ）で定義した通りである）を、適当なヘテロアリールアミン（ＲまたはＲＨ）（但し、Ｒは式（Ｉ）で定義した意味を有する）またはその保護誘導体と反応させた後、任意の保護基を除去し、（ｂ）式（III）（式中、Ｒ₁はカルボニル保護基であり、Ｒ₂はトリアルキルシリル基である）を有する化合物をトリメチルシリルアセチレンと反応させた後、ヒドロキシ保護基Ｒ₂とカルボニル保護基Ｒ₁を除去し、式（Ｉ）（式中、Ｒが１，２，３−トリアゾール基である）を有する化合物を得て、（ｃ）式（Ｉ）の化合物をその塩として単離することを含んでなる、方法。