【発明の詳細な説明】
縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体
本発明は、抗菌活性を有するフェニルアルキルアミノ誘導体、それらの製造方
法、それらを含有する組成物および医学上のそれらの用途に関する。
欧州特許出願公開第0416953A2号明細書は、抗菌活性を有する10−
(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ[7.2.0.
03,8]ウンデク−2−エン−2−カルボン酸および4−アミノ、4−アルキル
アミノおよび4−ジアルキルアミノ誘導体を包含する、そのある種の4−置換誘
導体を記載している。
欧州特許出願公開第0422596A2号明細書は、下記一般式の化合物を記
載している:
上記式中、R1は中でも1−ヒドロキシエチル基であり、CO2R2は場合により
エステル化されたカルボキシ基であり、環Bは場合により置換された環式基であ
る。環Bは中でもシクロヘキサン環であることができる。前記化合物は抗菌活性
を有する。この明細書はBが非置換シクロヘキサン環である化合物について特に
教示しているが、シクロヘキサン環が置換された具体的化合物を教示していない
。
欧州特許出願第0507313A1号明細書は、中でも下記式の化合物を記載
している:
上記式中、R1は中でも置換されていてもよい低級アルキル基であり、CO2R2
はエステル化されていてもよいカルボキシ基であり、環Aは中でもシクロヘキサ
ン環であり、Raは基WaUa[ここで、Waは結合、硫黄(モノまたはジオキシド
の形である)、酸素、NH(置換されていてもよい)、または直鎖状または分枝
鎖状の低級アルキレンまたはアルケニレン基であり、前記アルキレン基は硫黄(
モノまたはジオキシドの形である)、酸素またはNH(置換されていてもよい)
で中断されていてもよく、Uaはカルバモイル、置換されていてもよいアシル、
置換されていてもよいアルキルアンモニウム、あるいは下記式の基:
であり、Rdは置換されていてもよいアルキル基である)である]であり、上記
化合物は抗菌活性を有する。この一群の好ましい化合物は10−(1−ヒドロキ
シエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ[7.2.0.03,8]ウンデ
ク−2−エン−2−カルボン酸、基Raが(CH2)mKa(CH2)nUaである
誘導体(ここでKaはCH2、O、SまたはNHであり、mおよびnは各々0〜3
の整数でありそしてUaはN−結合四級アンモニウム基である)であるとされて
いる。
我々は、今般、10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザト
リシクロ[7.2.0.03,8]ウンデク−2−エン−2−カルボン酸および構
造的に類似する化合物の4位におけるある種のフェニルアルキルアミ基の導入が
抗菌剤として特に有用な活性プロフィルを有する化合物を提供することを見出し
た。
したがって本発明によれば、下記一般式(I)の化合物:
(式中、R1は水素またはヒドロキシル保護基を表し、
R2は水素またはカルボキシル保護基を表し、
R3は水素または窒素保護基を表し、
Zはメチルにより置換されていてもよいメチレン基を表し、
Xは結合またはC1-2アルキレン鎖またはエチレン鎖を表し、
AはC2-4アルキレン鎖を表すか、またはAは2〜4構成員の鎖であり、ここ
で前記構成員の中の1つは酸素または硫黄または基NHまたはその置換誘導体で
ありかつ他の構成員はメチレン基であり、そして
R4は置換されていてもよいフェニル基を表す)
および、それらの塩および代謝上化学変化しやすいエステルが提供される。
式(I)において定義される固定された立体化学配置に加えて、この分子は8
位に別の不斉炭素原子、および4位に他の不斉炭素を有する。これらの追加不斉
中心から生ずるそれらの混合物を含めたすべての立体異性体は、式(I)の化合
物の範囲内に属することが理解されるであろう。
式(I)の化合物は抗菌剤であり、および/または一般式(I)の範囲内の他
の活性化合物の製造のための中間体として使用される。R1がヒドロキシル保護
基を表す、および/またはR2がカルボキシル保護基を表す、および/またはR3
が窒素保護基を表す化合物は、一般に、式(I)の他の化合物の製造のための中
間体である。
式(I)の化合物の塩は、塩基付加塩、酸付加塩、カルボン酸基と形成した化
合物および内部塩を包含する。医学上使用するための塩基付加塩は、生理学上許
容されるカチオンを有する塩基で形成される。適当なカチオンは、アルカリ金属
(例えば、ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウ
ム)、アミノ酸(例えば、リジンおよびアルギニン)および有機塩基(例えば、
プロカイン、フェニルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルコサミン)を包含する。
酸付加塩は有機酸または無機酸と形成することができる。医学上使用するため
には、塩は生理学上許容される酸、例えば、酢酸、コハク酸、塩酸、硫酸および
リン酸から誘導されるであろう。
カチオンが生理学上許容されない塩基または生理学上許容されない酸から誘導
される塩は、本発明の他の化合物の製造および/または単離用の中間体として有
用であり、これらの塩も本発明の一部を形成する。
式(I)の化合物は適切な代謝上化学変化しやすいエステルの代謝によりin
vivoで産生されることができることが理解されるであろう。適切な代謝上
化学変化しやすいエステルの例は下記のものを包含する:アシルオキシアルキル
エステル、例えば、アシルオキシメチルまたは1−アシルオキシエチル、例えば
、ピバロイルオキシメチル、1−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、
1−アセトキシエチル、1−(1−メトキシ−1−メチル)エチルカルボニルオ
キシエチル、1−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメ
チ
ル、1−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオ
キシメチル、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシメチル、1−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シエチル、1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチルま
たは1−(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチルまたは3−フタ
リジル。
式(I)の化合物、その塩およびその代謝上化学変化しやすいエステルは、溶
媒和物(例えば、水和物)を形成することができ、そして本発明はすべてのこの
ような溶媒和物を包含する。
抗菌剤として医学上使用するために特に有用な式Iの化合物は、R1、R2およ
びR3が水素原子を表す化合物、およびその薬学上許容される塩および代謝上化
学変化しやすいエステルである。これらの化合物は、広い範囲のグラム陽性およ
びグラム陰性、好気性および嫌気性の病原性微生物に対して抗菌活性を示す。
R1がヒドロキシ保護基であるとき、基OR1は好都合にはエーテルまたはアシ
ルオキシ基である。特に適当なエーテルの例は、R1がヒドロカルビルシリル基
、例えば、トリアルキルシリル、例えば、トリ(C1-6アルキル)シリル、例え
ば、トリメチルシリルまたはより特にt−ブチルジメチルシリルを包含する。基
OR1がアシルオキシを表すとき、適当な基R1の例は下記のものを包含する:ア
ルカノイル、例えば、アセチルまたはピバロイル;アルカノイル、例えば、アリ
ルカルボニル;アロイル、例えば、p−ニトロベンゾイル;アルコキシカルボニ
ル、例えば、t−ブトキシカルボニル;ハロアルコキシカルボニル、例えば、2
,2,2−トリクロロエトキシカルボニル、または1,1,1−トリクロロ−2
−メチル−2−プロポキシカルボニル;アラルキルオキシカルボニル、例えば、
ベンジルオキシカルボニルまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニル;または
アルケニルオキシカルボニル、例えば、アリルオキシカルボニル。
R2がカルボキシル保護基であるとき、適当な基R2の例は下記のものを包含す
る:アリールメチル基、例えば、ベンジル、p−ニトロベンジル、t−ブチルベ
ンジルまたはトリチル、またはアルケニル基、例えば、アリルまたは置換アリル
、t−ブチル、ハロアルキル、例えば、トリクロロエチルまたはトリアルキルシ
リルアルキル、例えば、トリメチルシリルエチル。好ましい保護基R2は、アリ
ルまたはアリールメチル、例えば、ベンジルまたはp−t−ブチルベンジルを包
含する。
R3が窒素保護基であるとき、適当な基の例は置換されていてもよいアリルオ
キシカルボニル、アルキルオキシカルボニルまたはアリールメチルオキシカルボ
ニルを包含する。
基R1、R2および/またはR3の少なくとも1つが上記において定義した保護
基である化合物は、抗菌活性を有する式Iの化合物の製造に使用される有用な中
間体を表す。
R4が置換フェニル基であるとき、このフェニル基は1〜3つの置換基により
置換され、前記置換基は同一であるか、または異なっていてもよく、そしてハロ
ゲンまたはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコ
キシ、アルキレンジオキシ、アルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CO2R5または
SO2NR6R7から選択される。
R5は水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC3-6アルキニルを表し、
R6は水素、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはベンジル
オキシカルボニルを表し、
R7は水素、C1-6アルキル、C3-6アルケニルまたはフェニル(C1-4)アルキ
ルを表す。
特記しない限り、アルキルという用語は、基としてまたは基の一部分として、
直鎖状または分枝鎖状のC1-4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル
またはブチルを意味する。
アシルアミノという用語は、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
ノ、アリルオキシカルボニルアミノまたは置換されていてもよいベンジルオキシ
カルボニルアミノを意味する。
アルキレンジオキシという用語は、C1−C3アルキレンジオキシ、例えば、メ
チレンジオキシまたはエチレンジオキシを意味する。
AがC2-4アルキレン鎖であるとき、これはエチレン、プロピレンまたはブチ
レン鎖を意味する。
Aが2〜4構成員の鎖であり、そして構成員の1つが酸素、硫黄またはNH(
またはその置換誘導体)から選択される基であるとき、このような鎖の例は下記
のものを包含する:
−OCH2−、−OCH2CH2−、−CH2−OCH2−、−CH2CH2O−、−
SCH2CH2−、−CH2SCH2−、−CH2CH2S−、または−CH2NH−
CH2−。
鎖Aの構成員が置換「NH」基であるとき、適当な置換基の例は下記のものを
包含する:C1-4アルキル、例えば、メチル、ベンジル、アセチル、C1-4アルコ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたは置換されていてもよいフェニル
メチルオキシカルボニル基。
ハロゲンという用語は、本明細書において、特に断らない限りフッ素、塩素、
臭素またはヨウ素を意味する。
一般式(I)には少くとも4つの立体異性体およびそれらの混合物があり、こ
れらは下記式(1a、1b、1cおよび1d)で表される。
黒塗りくさび形結合は結合が紙面の上にあることを示す。破線結合は結合が紙
面の下にあることを示す。
8位における炭素原子について示す立体配置を式1aおよび1bにおいてβ配
置と呼び、そして式1cおよび1dにおいてα配置と呼ぶ。
4位における炭素原子について示す立体配置を式1bおよび1dにおいてα配
置と呼び、そして式1aおよび1cにおいてβ配置と呼ぶ。
一般に、下記に挙げる特定の化合物において、8位におけるβ配置はS異性体
に対応し、そして4位におけるβ配置はR異性体に対応する。8位におけるα配
置はR異性体に対応し、そして4位におけるα配置はS異性体に対応する。4位
および/または8位におけるRまたはS配置の帰属は、Cahn、Ingold およびPre
log、Experientia 1956、12、81のルールに従って行った。
好ましくは、基R1は水素原子である。
好都合には、基R2は水素原子である。
好ましくは、基R3は水素原子である。
化合物の他の好ましいクラスは、Xが結合であるものである。
Zがメチレンである式Iの化合物は、他の好ましいクラスを表す。
Aが2−4アルキレン鎖であるか、またはより好ましくはプロピレン鎖である
式Iの化合物は、本発明による化合物の他の好ましいクラスを表す。
AがC2-4アルキレン鎖である式Iの化合物について、8位の炭素原子がβ配
置にある化合物は好ましく、この範囲内において、4位の炭素原子がα配置にあ
る化合物は特に好ましい。
適当なR4基の例は、フェニル、または1〜2つの置換基で置換されたフェニ
ルを包含し、前記置換フェニルの置換基はハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭
素、アルコキシ、例えば、メトキシ、メチレンジオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、
トリフルオロメチル、アルキルチオ、例えば、チオメチル、アルキルスルフィニ
ル、例えば、メチルスルフィニル、アシルアミノ、例えば、アルコキシカルボニ
ルアミノ、アミノ、CO2R5(ここでR5は水素またはアリルである)またはS
O2NR6R7(ここでR7は水素、メチル、アリルまたはベンジルであり、そして
R6は水素、アリルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである)
から選択される。
式Iの化合物の好ましいクラスは、R4がフェニルであるか、または ハロゲ
ン、例えば、塩素,フッ素または臭素、アルコキシ、例えば、メトキシ、トリフ
ルオロメチル、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アリルアミノスルホニル、メチル
アミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、メチレンジオキシまたはアルキ
ルチオ、例えば、メチルチオから選択される1または2つの基により置換された
フェニルであるものである。
より好ましくは、R4はフェニルを表すか、または塩素、フッ素、ニトロ、メ
チレンジオキシまたはアリルアミノスルホニルから選択される1または2つの基
により置換されたフェニルを表す。
式Iの化合物の好ましいグループは、R1、R2およびR3が水素を表し、Xが
結合であり、Zがメチレンであり、そしてAがプロピレン基である化合物、お
よびその生理学上許容される塩または代謝上化学変化しやすいエステルである。
このグループ内の特に好ましい化合物は、R4がフェニルであるか、またはハロ
ゲン、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、アミノ、ニトロ、メチレ
ンジオキシ、アルキルチオまたはSO2NHR7(ここでR7はメチル、アリル、
またはベンジルである)により置換されたフェニルである化合物である。より特
に、R4はフェニルを表すか、または塩素、フッ素、ニトロ、メチレンジオキシ
またはアリルアミノスルホニルから選択される1または2つの基により置換され
たフェニルを表す。
本発明の特に好ましい化合物は、下記のものを包含する:
(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−ニトロベンジルアミノ)
−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ−(7
.2.0.03,8)−ウンデク−2−エン−2−カルボン酸、
(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−フルオロベンジルアミノ
)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ−(
7.2.0.03,8)−ウンデク−2−エン−2−カルボン酸、
(4S,8S,9R,10S,12R)−4−((4−(N−アリル)アミノ
スルホニルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ
−1−アザトリシクロ−(7.2.0.03,8)−ウンデク−2−エン−2−カ
ルボン酸、
(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(ベンジルアミノ)−10−(
1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ−(7.2.0.
03,8)−ウンデク−2−エン−2−カルボン酸、
(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3,4−(メチレンジオキシ
)ベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−ア
ザトリシクロ−(7.2.0.03,8)−ウンデク−2−エン−2−カルボン酸
、
(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3−クロロ−4−フルオロベ
ンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザト
リシクロ−(7.2.0.03,8)−ウンデク−2−エン−2−カルボン酸。
本発明による化合物は広範囲の病原微生物に対して広域スペクトルの抗菌活性
を示すだけでなく、かつまたすべてのβ−ラクタマーゼに非常に高い耐性を有す
る。本発明による化合物は腎臓デヒドロペプチダーゼに対しても比較的安定であ
る。
このように、標準微量滴定ブロス連続希釈試験を用いると、本発明による化合
物はStaphylococcus aureus、Streptococcus faecalis、Escherichiacoli、Pseu
domonas aeruginosa、Klebisiella pneumoniae、Proteus microbilis、Clostrid
ium perfringens およびBacteriodes fragilisの株を含めた広範囲の病原微生物
に対して有用なレベルの活性を示すことがわかった。
本発明による化合物は、マウスで特に有利な血清半減期を示すこともわかった
。
したがって、本発明による化合物は人間および動物で病原菌に起因する様々な
疾患を治療するために用いられる。
このように、本発明のもう1つの態様によれば、我々はヒトまたは動物被治療
体で全身または局所細菌感染の治療または予防のための式(I)の化合物または
その生理学上許容される塩を提供する。
本発明の別の態様によれば、我々はヒトまたは動物体で全身または局所細菌感
染の治療用薬剤の製造のための式(I)の化合物またはその生理学上許容される
塩の使用を提供する。
本発明の更に別の態様によれば、我々は式(I)の化合物またはその生理学上
許容される塩の有効量を体に投与することからなる、細菌感染を抑えるためのヒ
トまたは非ヒト動物体の治療方法を提供する。
治療用として本発明による化合物はそのまま投与することも可能であるが、医
薬処方物として活性成分を供されることが好ましい。
本発明による化合物はヒトまたは獣医学で使用上いずれか好ましい方法で投与
用に処方され、したがって本発明はその範囲内にヒトまたは獣医学で使用上適合
された本発明による化合物を含有した医薬組成物も含む。このような組成物は1
種以上の適切なキャリアまたは賦形剤の補助により常法で使用向けに提供される
。本発明の組成物には非経口、経口、口腔、直腸、局所、埋込み、眼、鼻または
尿生殖器用に特に処方された形のものがある。
本発明による化合物は注射(例えば、静脈内ボーラス注射または注入、あるい
は筋肉内、皮下または髄腔内経路)によるヒトまたは獣医学での使用向けに処方
され、必要であれば保存剤を加えて単位剤形、アンプルまたは他の単位用量容器
あるいはマルチ用量容器で提供される。注射用組成物は油性または水性ビヒクル
中懸濁液、溶液またはエマルジョンの形をとって、懸濁、安定、溶解および/ま
たは分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は使用前に適切な
ビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で再調製される滅菌粉末形であ
ってもよい。 本発明による化合物は経口または経口腔投与に適した形、例えば
溶液、ゲル、シロップ、洗口液または懸濁液、あるいは使用前に水または他の適
切なビヒクルと場合により香味および着色剤で調製される乾燥粉末の形で、ヒト
または獣医学用に提供してもよい。錠剤、カプセル、ロゼンジ、香錠、丸剤、ボ
ーラス、粉末、パスタ、顆粒、ブレットまたはプレミックス製剤のような固体組
成物も用いてよい。経口用の固体および液体組成物は当業界で周知の方法に従い
製造される。このような組成物は、固体または液体形をとる1種以上の薬学上許
容されるキャリアおよび賦形剤も含有してよい。
本発明による化合物は、薬学上許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に活性
成分の溶液、懸濁液または分散液のような液体ドレンチの形で獣医学上経口投与
してもよい。
本発明による化合物は、例えば、ヒトまたは獣医学用に、例えば慣用的坐薬基
剤を含有した坐薬として、あるいは例えば慣用的ペッサリー基剤を含有したペッ
サリーとして処方してもよい。
本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、シャンプー、粉
末(スプレー粉末を含む)、ペッサリー、タンポン、スプレー、浸液、エアゾー
ル、滴剤(例えば点眼、耳または鼻剤)またはポアオン(pour-on)の形でヒトお
よび獣医学上局所投与用に処方してもよい。
エアゾールスプレーは、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、ト
リクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他
の適切なガスの使用で、加圧パックからデリバリーされることが好ましい。
吸入による局所投与の場合、本発明による化合物はネブライザーでヒトまたは
獣医学用にデリバリーされる。
局所投与用の医薬組成物は、適宜にコルチコステロイドまたは抗真菌剤のよう
な他の活性成分も含有してよい。
組成物は0.01〜99%の活性物質を含有する。例えば局所投与の場合、組
成物は通常0.01〜10%、更に好ましくは0.01〜1%の活性物質を含有
する。
全身投与の場合、成人治療に用いられる1日用量は5〜100 mg/kg体重、好
ましくは10〜60 mg/kg体重の範囲であり、例えば投与経路および患者の状態
に応じて1日1〜4回投与される。組成物が投薬単位からなるとき、各単位は好
ましくは200mg〜1gの活性成分を含有する。
治療期間は日数よりもむしろ応答速度で決められる。
式Iの化合物は、下記式(II)化合物
(式中、R1、R2、R3、X、Z、AおよびR4は式(I)において定義した意味
を有するか、またはそれに変換可能な基であり、そしてXは酸素またはホスフィ
ン基である)を環化し、そして必要に応じてまたは所望ならば、生ずる化合物を
、その立体化学的異性体に分割する前または後に、下記の操作:
(a)1または2以上の保護基の除去、
(b)1つの式Iの化合物の他の式Iの化合物への変換、
の1または2以上に付す、ことによって製造することができる。
Yが酸素である式(II)の化合物の環化は、有機ホスファイトの存在下に加
熱することによって好都合に実施される。この反応は好ましくは溶媒または溶媒
の混合物中で60〜200°の範囲の温度において実施される。適当な溶媒は、
適当な沸点を有する炭化水素、例えば、芳香族炭化水素、例えば、トルエンまた
はキシレンを包含する。
適当なホスファイトは、非環式および環式トリアルキルホスファイト、トリア
リールホスファイトおよび混合アルキルアリールホスファイトがある。特に有用
な有機ホスファイトはトリアルキルホスファイト、例えばトリエチルホスファイ
トまたはトリメチルホスファイトである。
Yがホスフィン基である式(II)の化合物の環化は、好ましくは40〜20
0℃の温度において溶媒中で行われる。適切な溶媒には芳香族炭化水素、例えば
キシレンまたはトルエン、脂肪族炭化水素およびハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルムおよびトリクロロエタンのような炭化水素があ
る。適切なホスフィン基の例はトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホ
スフィンまたはトリアルキルホスフィン、例えばトリ−t−ブチルホスフィンで
ある。
ヒドロキシル、カルボキシルおよび窒素の保護基R1、R2およびR3は、慣用
的操作によりいずれの順序で除去してもよい。しかしながら、更に好ましくは、
ヒドロキシル保護基R1はカルボキシル保護基および/または窒素保護基の除去
前に除かれる。保護基のこのような除去も本発明の別の特徴である。
ヒドロキシル保護基は、Protective Groups in Organic Chemistry,pages 46-
119,edited by J.F.W.Mc Omie(Plenum Press,1973)で記載されたような周知標準
操作により除去される。例えばR1がt−ブチルジメチルシリル基であるとき、
これはテトラブチルアンモニウムフルオライドおよび酢酸を使用する処理による
か、またはフルオライドイオンおよび適当な転相触媒、例えば、テトラブチルア
ンモニウムブロマイドとの反応により酢酸の存在下に除去される。フルオライド
イオンの適当なソルベンス(solvence)は、フッ化カリウムまたはフッ化カルシ
ウムを含む。この方法は、好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中で行わ
れる。同様に、R1がトリクロロエトキシカルボニル基であるとき、これは亜鉛
および酢酸を使用する処理により除去することができる。
カルボキシル保護基R2は、また、Protective Groups in Organic Chemistry,
pages 192-210,edited by J.F.W.Mc Omie(Plenum Press,1973)で記載されたよう
な標準方法により除去できる。例えば、R2がアリールメチル基を表すとき、こ
れは水素および金属触媒、例えばパラジウムを用いて慣用的操作により除去でき
る。基R2がアリルまたは置換アリル基を表すとき、これはテトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウムの存在下および場合によりトリフェニルホスフィ
ンの存在下でアリル受容体を使用する処理により除去されることが好ましい。
適切なアリル受容体は下記のものを包含する:立体障害アミン、例えば、t−ブ
チルアミン、環式第二アミン、例えば、モルホリンまたはチオモルホリン、第三
アミン、例えば、トリエチルアミン、脂肪族または脂環族β−ジカルボニル化合
物、例えば、アセチルアセトン、エチルアセトアセテートまたはジメドン、アル
カン酸またはそれらのアルカリ金属塩、例えば、酢酸、プロピオン酸または2−
エチルヘキサン酸またはそれらのカリウムまたはナトリウム塩、または5,5−
ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン。
特に有用なアリル受容体は5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエンで
ある。
反応は、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、
アルカノール、例えば、エタノール、エステル、例えば、酢酸エチルまたはハロ
炭化水素、例えば、塩化メチレン、またはそれらの混合物中で実施される。反応
は好都合には0〜40°、特に室温において実施される。
窒素保護基R3は慣用手法により除去できる。したがって、例えば、R3がアル
コキシカルボニル基である場合、これはR2がアリルであるカルボキシル保護基
の除去について記載した条件下に除去することができる。
式Iの化合物は式(I)の他の化合物に変換することができる。したがって、
基R2が生理学上許容されるカチオンである本発明の化合物は、R2が水素である
本発明の化合物から適当な塩基で処理することによって製造できる。好都合には
、塩は溶液中で形成され、次いで必要に応じて非溶媒、例えば、非極性非プロト
ン性溶媒で沈澱させる。また、ナトリウム塩またはカリウム塩は、R2が水素で
ある式Iの化合物の溶液を非極性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中のナトリウ
ムまたはカリウム2−エチルヘキサノエートの溶液で処理して製造できる。
R2が代謝上化学変化しやすいエステルである化合物は、R2が水素原子または
カチオンである対応する化合物から、慣用のエステル化手法により製造できる。
基がカルボキシル保護基でありかつR4がアルキルスルフィニルにより置換さ
れたフェニル基を表す式Iの化合物は、R4がアルキルチオにより置換されたフ
ェニル基である式Iの対応する化合物の酸化により製造できる。この酸化は好ま
しくは過酸、例えば、過安息香酸、例えば、m−クロロ過安息香酸を使用して有
機溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン中で実施される。
好ましくは、この反応は低温、例えば、−78℃〜−20℃において実施される
。
R4がアミノにより置換されたフェニルである式Iの化合物は、R4がアリルオ
キシカルボニルアミノにより置換されたフェニルである対応する化合物から慣用
手段により製造することができる。
R4がカルボキシにより置換されたフェニルである化合物は、対応するアリル
エステルから慣用法により製造することができる。
式Iの化合物の酸付加塩は、適当な酸との反応により、好都合には非水性/条
件下に製造できる。
YがOである式(II)の化合物は、基R1、R3、X、A、ZおよびR4が上
記意味を有する式(III)の化合物をR2aがカルボキシル保護基である酸(I
V)の活性化誘導体で処理することによって製造できる。
酸(IV)の適当な活性化誘導体は、対応する酸ハライド、例えば、酸クロライ
ドを包含する。
酸ハライドを酸(IV)の活性化誘導体として使用する場合、この反応は好ま
しくは酸受容体、例えば、第三有機塩基、例えば、ピリジンまたはトリアルキル
アミンの存在下に非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。
Yがホスフィン基である式(II)の化合物は、Lが離脱基、例えば、ハロゲ
ン、例えば、塩素である中間体(V)
を対応するホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンで塩基の存在下に処理
することによって製造することができる。
この反応は好都合には溶媒、例えば、ジオキサン中で第三有機塩基、例えば、2
,6ルチジンの存在下に実施される。式(II)の化合物は新規化合物であり、
それ自体本発明の他の面を形成する。
式(V)の化合物は、対応するヒドロキシ誘導体(VI)から、ヒドロキシル
基を離脱基に変換する慣用手段により製造することができる。
したがって、例えば、Lが塩素原子である式(V)の化合物は、非プロトン性溶
媒、例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で第三有機塩基、例えば、
2,6−ルチジンの存在下に、式(VI)の化合物を塩化チオニルで処理するこ
とによって製造できる。式(VI)の化合物は、式(III)の化合物を好まし
くはその水和物またはヘミアセアールの形態のグリオキシル酸エステル(VII
;CHOCO2R2a)と反応させることによって製造することができる。この反
応は好ましくは非プロトン性溶媒、例えば、トルエン中で活性化モレキュラーシ
ーブの存在下に実施される。
R3が水素である式(III)の化合物は、R1がヒドロキシル保護基でありか
つR8がアルキル基であるエポキシド(VIII)
をアミンNH2−ZXR4と反応させることによって製造することができる。この
反応は好ましくは溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル中で塩基
、例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下に実施される。
R3が窒素保護基、例えば、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル
またはベンジルオキシカルボニルである式(III)の化合物は、R3が水素で
ある対応する化合物を適当なクロロホルメートエステルと反応させることによっ
て製造することができる。この反応は好ましくは溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ランまたは酢酸エチル中で塩基、例えば、第三アミン、例えば、トリエチルアミ
ン、ピリジンまたは2,6−ルチジンの存在下に実施される。
エポキシド(VIII)は既知の化合物であるか、または既知の化合物を製造
する記載された方法、例えば、EPA No.0502488、またはEPA
No.0586017に記載する方法により製造することができる。
上記式(I)〜(VIII)のいずれにおいても、不斉炭素原子が存在しかつ
特定の立体配置が示されていないとき、前記式はすべての可能な立体配置を包含
する。
式1a、1b、1cおよび1dで規定されるような式(I)の化合物の特定の
立体異性体は、他の立体異性体を本質的に含まずに、上記一般的方法により式(
II)、(III)または(VIII)の適切な立体異性体から出発することに
より製造できる。
式(II)の化合物を製造する前述の方法は、一般的に立体異性体の混合物を
与える。
式(II)の化合物の個々の立体異性体は、上記方法により式(III)また
は(VIII)の適当な立体異性体から出発することにより製造できる。
本発明がもっとよく理解されるように、下記実施例は説明だけのために示され
ている。
以下の中間体および実施例において、特に断らないかぎり、すべての7度は℃
である。溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥した。すべてのRf値はシリカプレー
ト上の薄層クロマトグラフィー(t.l.c.)に関係する。
中間体1 (3S,4R,6’R,1’S)−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリル オキシ)エチル)−4−(6’−(1’−ジエトキシホスフィニルオキシシクロ ヘキシ−1’−エンオキシド)アゼチジン−2−オン
中間体2a (3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 3,4−ジクロロベンジルアミノ))−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル )アゼチジン−2−オン
酢酸エチル(25ml)および炭酸カリウム(11.7g)の中間体1(2.
75g)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下に、酢酸エチル(6ml)中の3
,4−ジクロロベンジルアミン(1.50ml)を添加した。反応混合物を20
℃において3時間撹拌し、酢酸エチルをデカンテーションし、残留固体状物を酢
酸エチル(10ml)で洗浄した。有機溶液を水(3×50ml)およびブライ
ン(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し、0℃に冷却した。この溶液にアリルク
ロロホルメート(2.4ml)およびトリエチルアミン(4.8ml)を添加し
た。反応混合物を0℃において2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水
溶液(50ml)、わずかに酸性の水(50ml)、ブライン(2×50ml)
で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(Rf=0.62酢酸
エチル/石油エーテル3/2)で精製すると、標題化合物が薄黄色固体状物とし
て得られた(670mg)。
IRνmax(ヌジョール):1763(C=O)、1718(C=O)、1
703(C=O)。
中間体2b(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−ブロモベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチ ジン−2−オン
酢酸エチル(20ml)および炭酸カリウム(8.7g)の中間体1(2g)
の溶液に、0℃において窒素雰囲気下に、4−ブロモベンジルアミン塩酸塩(1
.4g)およびトリエチルアミン(0.87ml)を添加した。反応混合物を1
0℃において3.5時間撹拌し、次いで追加の部分の4−ブロモベンジルアミン
(0.35g)およびトリエチルアミン(0.22ml)を添加した。反応混合
物を10℃において3時間撹拌し、次いで酢酸エチルをデカンテーションし、
残留固体状物を酢酸エチル(10ml)で洗浄した。有機溶液を水(2×50m
l)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し、0℃に冷却した。こ
の溶液にアリルクロロホルメート(1.2ml)およびトリエチルアミン(1.
7ml)を添加した。反応混合物を20℃においてさらに1時間撹拌し、次いで
追加の部分のアリルクロロホルメート(0.48ml)およびトリエチルアミン
(0.84ml)を添加した。反応混合物を20℃において1.5時間撹拌し、
次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(50ml)、わずかに酸性の水(50m
l)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物を
シリカゲル(Rf=0.74酢酸エチル/石油エーテル7/3)で精製すると、
標題化合物が白色固体状物として得られた(910mg)。
IRvmax(CDCl3):3414(NH)、1763(C=O)、17
22(C=O)、1697(C=O)。
中間体2c(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ))−1’−オキソシクロヘキシ− 6’−イル)アゼチジン−2−オン
標題化合物(530mg)を中間体2aについて記載したように中間体1(2
.5g)および4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(1.5ml)から
製造した(Rf=0.62酢酸エチル/石油エーテル2/3)。
IRνmax(ヌジョール):3270−3190(NH)、1761(C=
O)、1718(C=O)、1705(C=O)。
中間体2d(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N− (3,4−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンジルアミノ)−1’ −オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
酢酸エチル(15ml)および炭酸カリウム(6.8g)の中間体1(1.6
4g)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下に、酢酸エチル(6ml)中の3,
4−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアミン(2.02g)を
添加した。反応混合物を20℃において3時間撹拌し、次いで酢酸エチルをデカ
ンテーションし、残留固体状物を酢酸エチル(10ml)で洗浄した。有機溶液
を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、次いで乾燥し、0
℃に冷却した。この溶液にアリルクロロホルメート(0.85ml)およびトリ
エチルアミン(1.35ml)を添加した。反応混合物を0℃において1時間撹
拌し、追加の部分のアリルクロロホルメート(0.34ml)およびトリエチル
アミン(0.45ml)を添加した。反応混合物を20℃において0.30時間
撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液(50ml)、わずかに酸性の水(50
ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物
をシリカゲル(Rf=0.57酢酸エチル/石油エーテル1:1)で精製すると
、標題化合物が白色固体状物として得られた(660mg)。
IRνmax(ヌジョール):1763(C=O)、1718(C=O)、1
701(C=O)。
中間体2e(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(アリルオキシカルボニル)−ベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキ シ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
(スキーム1)
酢酸エチル(20ml)および炭酸カリウム(8.7g)の中間体1(2g)
の溶液に、0℃において窒素雰囲気下に、4−(アリルオキシカルボニル)ベン
ジルアミントリフルオロアセテート(1.39g)およびトリエチルアミン(1
.2ml)を添加した。反応混合物を20℃において2.5時間撹拌し、次いで
酢酸エチルをデカンテーションし、残留固体状物を酢酸エチル(10ml)で洗
浄した。有機溶液を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、
次いで乾燥し、0℃に冷却した。この溶液にアリルクロロホルメート(1.34
ml)および2,6−ルチジン(2.2ml)を添加した。反応混合物を20℃
において40分間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(50ml)、
わずかに酸性の水(50ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、
真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(Rf=0.78酢酸エチル/石油エーテ
ル7:3)で精製すると、標題化合物が白色泡状物として得られた(1.2g)
。
IRνmax(CDCl3):1763(C=O)、1718(C=O)、1
700(C=O)。
中間体2f(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(アリルオキシカルボニルアミノ)ベンジルアミノ))−1’−オキソシク ロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
中間体2eについて記載したような方法を使用して、標題化合物1.98gは
中間体1(2.5g)および4−アミノベンジルアミン(1.18ml)から白
色泡状物として製造された(Rf=0.75酢酸エチル)。
IRνmax(CDCl3):1761(C=O)、1730(C=O)、1
693(C=O)。
中間体2g(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−ニトロベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチ ジン−2−オン
酢酸エチル(25ml)および炭酸カリウム(10.85g)の中間体1(2
.5g)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下に、4−ニトロベンジルアミン塩
酸塩(1.97g)およびトリエチルアミン(1.45ml)を添加した。反応
混合物を20℃において4時間撹拌し、次いで追加の部分のトリエチルアミン(
0.36ml)を添加した。反応混合物を20℃において1時間撹拌し、次いで
酢酸エチルをデカンテーションし、残留固体状物を酢酸エチル(10ml)で洗
浄した。有機溶液を水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、
次いで乾燥し、0℃に冷却した。この溶液にアリルクロロホルメート(1.66
ml)および2,6−ルチジン(2.74ml)を添加した。反応混合物を0℃
において1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(50ml)、わ
ずかに酸性の水(50ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、真
空蒸発させた。残留物をシリカゲル(Rf=0.58酢酸エチル/石油エーテル
1/1)で精製すると、標題化合物が白色固体状物として得られた(1.00g
)。
IRνmax(ヌジョール):1761(C=O)、1717−1705(C
=O)。
中間体2h(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−フルオロベンジルアミノ))−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル) アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2gについて記載したように中間体1(2g)および4−
フルオロベンジルアミン(0.95ml)から白色泡状物として製造した(1.
3g)(Rf=0.52酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(ヌジョール):3100(NH)、1763(C=O)、17
18−1707(C=O)。
中間体2i(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(アミノスルホニルベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’− イル)アゼチジン−2−オン
テトラヒドロフラン(15ml)中のの中間体1(1.57g)の溶液に、0
℃において窒素雰囲気下に、テトラヒドロフラン/水(1:1)(15ml)中
の4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.46g)およびトリエチ
ルアミン(0.92ml)の溶液を添加した。反応混合物を20℃において2.
5時間撹拌し、次いで水(2×70ml)、ブライン(70ml)で洗浄し、乾
燥し、0℃に冷却した。この溶液にアリルクロロホルメート(1.05ml)お
よび2,6ルチジン(1.54ml)を添加した。反応混合物を0〜20℃にお
いて1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(70ml)、わずか
に酸性の水(70ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸
発させた。残留物をシリカゲル(Rf=0.70酢酸エチル)で精製すると、標
題化合物が白色泡状物として得られた(950mg)。
IRνmax(CDCl3):1763(C=O)、1724(C=O)、1
699(C=O)。
中間体2i(a)(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(N−アリルオキシカルボニル−N−アリル)アミノスルホニルベンジルア ミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
10mlの酢酸エチル中の528mgの中間体(2i)の溶液に、0℃におい
て、0.5mlのアリルクロロホルメートおよび1.3mlのトリエチルアミン
を添加した。反応混合物を20℃において2時間、40℃において2時間撹拌し
、次いでそれをわずかに酸性の水(50ml)、ブライン(2×50ml)で洗
浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)の混合物を使用すると、484mgの
標題化合物が白色泡状物として得られた(Rf=0.73酢酸エチル/石油エー
テル4/1)。
IRνmax(CDCl3):1763(C=O)、1725(C=O)、1
699(C=O)。
中間体2i(b)(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(N−アリルオキシカルボニル)アミノスルホニルベンジルアミノ)−1’ −オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
酢酸エチル(1.5ml)中の中間体(2i)(84.5mg)の溶液に、0
℃において、アリルクロロホルメート(30μl)およびトリエチルアミン(1
00μl)を添加した。反応混合物を20℃において1.30時間撹拌し、次い
でそれをわずかに酸性の水(10ml)、ブライン(2×10ml)で洗浄し、
乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル/石油エーテル(7/3)の混合物を使用すると、44.5mgの標
題化合物が白色泡状物として得られた(Rf=0.27酢酸エチル/石油エーテ
ル4/1)。
IRνmax(CDCl3):1759(C=O)、1722(C=O)、1
699(C=O)。
中間体2m(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ))−1’−オキソシクロヘキシ−6 ’−イル)アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2dについて記載したように中間体1(2g)および4−
ブロモフェニルエチルアミン(1.30ml)から白色固体状物として製造した
(1g)。(Rf=0.78酢酸エチル/石油エーテル7/3)。
IRνmax(ヌジョール):3143(NH)、1761(C=O)、17
18(C=O)、1701(C=O)。
中間体2n(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−ベンジルオキシカルボニル−N− (4−アミノスルホニルベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’− イル)アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2iについて記載したように中間体1(1.89g)およ
び4−(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド(1.76g)から白色泡状物
として製造した(1.1g)。(Rf=0.29酢酸エチル/石油エーテル7/
3)。
IRνmax(ヌジョール):3248(NH)、1747(C=O)、
1720(C=O)。
中間体2n(a)(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−ベンジルオキシカルボニル−N− (4−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−ベンジル)アミノスルホニルベン ジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2i(a)について記載したように中間体(2n)(1.
00g)、ベンジルクロロホルメート(500μl)およびトリエチルアミン(
800μl)から白色泡状物として製造した(599mg)。(Rf=0.78
酢酸エチル/石油エーテル4/1)。
中間体2o(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)アミノスルホニルベンジルア ミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
酢酸エチル(1.5ml)中の中間体(2i)(82.6mg)の溶液に、0
℃において、メチルクロロホルメート(20μl)およびトリエチルアミン(8
6μl)を添加した。反応混合物を20℃において20分間撹拌し、次いでそれ
を塩化アンモニウム(10ml)、わずかに酸性の水(10ml)、ブライン(
2×10ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル/石油エーテル(7/3)の混合物を使用す
ると、50.3mgの標題化合物が白色泡状物として得られた(Rf=0.59
酢酸エチル/石油エーテル7/3)。
IRvmax(ヌジョール): 3200(NH)、1740(C=O)、1
624(C=C)。
中間体2p(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−ベンジルオキシカルボニル−N− (4−(メチルチオ)ベンジルアミノ))−1’−オキソシクロヘキシ−6’− イル)アゼチジン−2−オン
酢酸エチル(20ml)および炭酸カリウム(8.7g)の中間体1(2.0
g)の溶液に、0℃において窒素雰囲気下に、4−メチルチオベンジルアミン塩
酸塩(1.00g)を添加した。反応混合物を20℃において4時間撹拌し、次
いで酢酸エチルをデカンテーションし、残留固体状物を酢酸エチル(10ml)
で洗浄した。有機溶液を水(2×50ml)およびブライン(100ml)で洗
浄し、次いで乾燥し、0℃に冷却した。この溶液にベンジルクロロホルメート(
1.80ml)および2,6−ルチジン(1.95ml)を添加した。反応混合
物を0℃において1.30時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(
100ml)、わずかに酸性の水(100ml)、ブライン(2×100ml)
で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(Rf=0.73酢酸
エチル/石油エーテル7/3)で精製すると、標題化合物が白色泡状物物として
得られた(500mg)。
IRνmax(CDCl3):3400(NH)、1761(C=O)、17
18(C=O)、1693(C=O)。
中間体2q(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−ニトロ−α−メチルベンジルアミノ))−1’−オキソシクロヘキシ−6’ −イル)アゼチジン−2−オン
テトラヒドロフラン(15ml)中の中間体1(2.5g)の溶液に、0℃に
おいて、水/テトラヒドロフラン2/1(15ml)中のα−メチル−4−ニト
ロベンジルアミン塩酸塩(2.00g)およびトリエチルアミン(1.45ml
)を添加した。反応混合物を20℃において4.30時間撹拌し、次いで水(2
×150ml)、ブライン(150ml)で洗浄し、次いで乾燥し、真空蒸発さ
せた。粗製物質をジクロロメタン(100ml)中に溶解し、0℃に冷却した。
この溶液にアリルクロロホルメート(1.65ml)および2,2,6,6−テ
トラメチル−ピペリジン(3.50ml)を添加し、反応混合物を20℃におい
て20時間撹拌した。追加の部分アリルクロロホルメート(1.65ml)およ
び2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン(3.50ml)を36時間、4
8時間および60時間に添加した。反応混合物をわずかに酸性の水(3×200
ml)、ブライン(3×100ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留
物をシリカゲル(Rf=0.42酢酸エチル/石油エーテル3/2)で精製する
と、標題化合物が白色油状物として得られた(680mg)。
IRvmax(ヌジョール):3190(NH)、1757(C=O)、17
24(C=O)、1695(C=O)。
中間体2r(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 2−ニトロベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチ ジン−2−オン
標題化合物を中間体2pに記載するように中間体1(2.28g)、酢酸エチ
ル(5ml)中の2−ニトロベンジルアミン(1.36g)、アリルクロロホル
メート(1.42ml)および2,6ルチジン(2.1ml)から白色泡状物と
して製造した(1.60g)。(Rf=0.56酢酸エチル/石油エーテル3/
2)。
IRνmax(CDCl3):1763(C=O)、1722(C=O)、1
703(C=O);1528(NO2);1342(NO2)。
中間体2s(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニルベンジル アミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2pに記載するように中間体1(2.10g)、ベンジル
アミン(950μl)、アリルクロロホルメート(1.63ml)、および2,
6ルチジン(2.30ml)から白色泡状物として製造した(1.42g)。(
Rf=0.60酢酸エチル/石油エーテル7/3)。
IRνmax(ヌジョール):1761(C=O)、1699(C=O)。
中間体2t(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル(4−ク ロロ−2−ニトロ−ベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル )アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2pに記載するように中間体1(2.388g)、4−ク
ロロ−2−ニトロ−ベンジルアミン(1.86g)、アリルクロロホルメート(
1.59ml)、および2,6ルチジン(2.33ml)から黄色泡状物として
製造した(1.274g)。(Rf=0.66酢酸エチル/石油エーテル3/2
)。
IRνmax(ヌジョール):1761(C=O)、1720(C=O)、1
709(C=O)。
中間体2u(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル(3,4 −(メチレンジオキシ)ベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’− イル)アゼチジン−2−オン
標題化合物を中間体2pに記載するように中間体1(2.605g)、3,4
−(メチレンジオキシ)ベンジルアミン(1.36ml)、アリルクロロホルメ
ート(1.73ml)および2,6ルチジン(2.54ml)から白色固体状物
として製造した(1.385g)。(Rf=0.63酢酸エチル/石油エーテル
3/2)。
融点141.8−143.1℃
IRvmax(ヌジョール):1761(C=O)、1720(C=O)、1
709(C=O)。
中間体2v(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’ −イル)アゼチジン−2−オン
酢酸エチル(20ml)中の中間体1(2.127g)の溶液に、0℃におい
て、炭酸カリウム(9.23g)を添加し、次いで酢酸エチル(6ml)中の3
−クロロ−4−フルオロベンジルアミン(1.42g)を添加し、反応混合物を
20℃において4時間撹拌した。酢酸エチルをデカンテーションし、残留固体状
物を酢酸エチル(10ml)で洗浄した。有機溶液を水(3×50ml)および
ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し、0℃に冷却した。この溶液にアリルク
ロロホルメート(1.42ml)および2,6−ルチジン(2.1ml)を添加
した。反応混合物を0℃において1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和
水溶液(50ml)、わずかに酸性の水(50ml)、ブライン(2×100
ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲル(Rf=0.5
2酢酸エチル/石油エーテル3/2)で精製すると、標題化合物が白色泡状物と
して得られた(1.140g)。
IRνmax(ヌジョール):1763(C=O)、1720(C=O)、1
697(C=O)。
中間体2w(3S,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル)−4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−( 4−(メチルチオ)ベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル )アゼチジン−2−オン
標題化合物(4.44g Rf=0.36酢酸エチル/石油エーテル1/1)
を中間体2aに記載するように中間体1(5.998g)、および4−(メチル
チオ)ベンジルアミン(3.84g)から製造した。
IRνmax(ヌジョール):3300(NH)、1759(C=O)、171
8(C=O)、1697(C=O)。
中間体3aアリル(4S,8S,9R,10S,12R)4−(N−アリルオキシカルボニ ル−N−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメ チルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0 .
乾燥キシレン(4ml)中のトリエチルアミン(1.18ml)およびアリル
オキサリルクロライド(844mg)の溶液を0℃において窒素雰囲気下に1分
間撹拌し、次いで乾燥キシレン(8ml)中の中間体(2a)(830mg)の
溶液を添加した。10分後、この溶液を3%炭酸水素ナトリウム溶液(50ml
)、水(3×50ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄し、20mlに真空
濃
縮した。この溶液を80℃に加熱し、次いで1.22mlのトリエチルホスファ
イトを添加した。この溶液を80℃において20時間撹拌し、還流において7時
間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)の混合物を使用すると、432
mgの標題化合物が黄色油状物として得られた。(Rf=0.63ジクロロメタ
ン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(フィルム):1778(C=O)、1699(C=O)。
中間体3bアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−ブロモベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチル シリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0.0
乾燥ジクロロメタン(11ml)中のトリエチルアミン(1.26ml)、ア
リルオキサリルクロライド(897mg)および炭酸カリウム(250mg)の
溶液を0℃において窒素雰囲気下に1分間撹拌し、次いで乾燥ジクロロメタン(
11ml)中の中間体(2b)(900mg)の溶液を添加した。5分後、この
溶液を3%炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)、水(3×50ml)、ブライ
ン(2×50ml)で洗浄し、20mlに真空濃縮した。この粗製混合物を乾燥
キシレン(50ml)中に溶解し、トリエチルホスファイト(1.3ml)を添
加し、この溶液を6.5時間還流加熱し、次いで溶媒を真空除去した。残留物を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテル/ジクロロメタン(
1/19)の混合物を使用すると、標題化合物(280mg)が黄色油状物とし
て得られた。(Rf=0.66ジエチルエーテル/ジクロロメタン)。
IRνmax(CDCl3):1771(C=O)、1744(C=O)、1
711(C=O)、1700(C=O)。
中間体3cアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−(N−4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−10−(1−(t −ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2c)(530mg
)、トリエチルアミン(0.76ml)およびアリルオキサリルクロライド(5
40mg)から黄色油状物として製造した(121.7mg)。(Rf=0.4
6ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1713(C=O)、1
697(C=O)。
中間体3dアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(3,4−ジ−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンジルアミノ )−10−(1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ −
ボキシレート
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2d)(4.87g
)、トリエチルアミン(5.25ml)およびアリルオキサリルクロライド(3
.70g)から黄色油状物として製造した(2.4g)。(Rf=0.52酢酸
エチル/石油エーテル1/9)。
IRνmax(CDCl3):1771(C=O)、1713(C=O)、1
691(C=O)。
中間体3eアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(アリルオキシカルボニルベンジルアミノ)−10−(1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシ
乾燥キシレン(6ml)中のトリエチルアミン(1.67ml)およびアリル
オキサリルクロライド(1.20g)の溶液を0℃において窒素雰囲気下に1分
間撹拌し、次いで乾燥キシレン/ジクロロメタン(3/1)(8ml)中の中間
体(2e)(1.20g)の溶液を添加した。10分後、この溶液を3%炭酸水
素ナトリウム溶液(50ml)、水(3×50ml)、ブライン(2×50ml
)で洗浄し、乾燥し、ジクロロメタン残留物を真空除去し、次いでトリエチルホ
スファイト(1.70ml)を添加した。次いでこの溶液を80℃に6時間加熱
し、8時間還流加熱し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルのクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)の混合物を使用す
ると、標題化合物(420mg)が黄色油状物として得られた。(Rf=0.4
5ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRvmax(CDCl3):1774(C=O)、1715(C=O)。
中間体3fアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(アリルオキシカルボニルアミノ)ベンジルアミノ)−10− (1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザ
ート
標題化合物を中間体3eについて記載したように中間体(2f)(1.00g
)、トリエチルアミン(1.30ml)およびアリルオキサリルクロライド(9
70mg)から黄色油状物として製造した(274.3mg)。(Rf=0.4
4ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1720(C=O)、1
693(C=O)。
中間体3gアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−ニトロベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチル シリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0.
標題化合物を中間体3eについて記載したように中間体(2g)(1.00g
)、トリエチルアミン(1.48ml)およびアリルオキサリルクロライド(1
.00g)から黄色油状物として製造した(672.3mg)。(Rf=0.5
7ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1713(C=O)、1
524(C=O)。
中間体3hアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−フルオロベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチ ルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0.
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2h)(1.88g
)、トリエチルアミン(2.95ml)およびアリルオキサリルクロライド(2
.10g)から黄色油状物として製造した(983.6mg)。(Rf=0.4
8ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(フィルム):1780(C=O)、1715(C=O)、16
99(C=O)、1600(C=O)。
中間体3iアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(
4−(N−アリルオキシカルボニル−N−アリル)アミノスルホニ ルベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル )
−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体2i(a)(484m
g)、トリエチルアミン(0.53ml)およびアリルオキサリルクロライド(
377mg)から無色油状物として製造した(280.0mg)。(Rf=0.
66ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1722(C=O)。
中間体3mアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−10−(1−(t− ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
乾燥キシレン(13ml)中のトリエチルアミン(1.37ml)、アリルオ
キサリルクロライド(970mg)および炭酸カリウム(272mg)の溶液を
0℃において窒素雰囲気下に1分間撹拌し、次いで乾燥キシレン(13ml)中
の中間体(2m)(1.00g)の溶液を添加した。5分後、この溶液を3%炭
酸水素ナトリウム溶液(50ml)、水(3×50ml)、ブライン(2×50
ml)で洗浄し、乾燥し、20mlに真空濃縮した。トリエチルホスファイト(
1.4ml)を添加し、11時間還流加熱し、次いで溶媒を真空除去した。残留
物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル/石油エーテル(1/
3)の混合物を使用すると、429mlの標題化合物が黄色油状物として得ら
れた。(Rf=0.73酢酸エチル/石油エーテル3/7)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1713(C=O)、1
693(C=O)。
中間体3nベンジル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−ベンジルオキシカ ルボニル−N−(4−(N−ベンジルオキシカルボニル−N−ベンジル)アミノ スルホニルベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ )
デク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体2n(a)(599m
g)、トリエチルアミン(584μl)およびベンジルオキサリルクロライド(
557mg)から無色油状物として製造した(391mg)。(Rf=0.59
ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1769(C=O)、1722(C=O)。
中間体3oアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)アミノスルホニ ルベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル )
−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2o)(168mg
)、トリエチルアミン(200μl)およびアリルオキサリルクロライド(14
5mg)から黄色油状物として製造した(40mg)。(Rf=0.45ジクロ
ロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
中間体3pアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−ベンジルオキシカル ボニル−N−(4−メチルチオ)ベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチル ジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2 .
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2p)(2.22g
)、トリエチルアミン(1.5ml)およびベンジルオキサリルクロライド(1
.44g)から黄色ゴム状物として製造した(779.8g)。(Rf=0.5
7ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。IRvmax(CDCl3)
:1772(C=O)、1700−1691(C=O)。
中間体3qアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(α−メチル−ニトロ)ベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチ ルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2q)(253mg
)、トリエチルアミン(245μl)およびアリルオキサリルクロライド(15
6μl)から無色ゴム状物として製造した(33.8mg)。(Rf=0.53
ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1778(C=O)、1715(C=O)、1
695(C=O)。
中間体3rアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(2−ニトロベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチル シリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0.0
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2r)(1.60g
)、トリエチルアミン(1.6ml)およびアリルオキサリルクロライド(99
0μl)から無色ゴム状物として製造した(526.3mg)。(Rf=0.5
1ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(フィルム):1780(C=O)、1717(C=O)、16
99(C=O)。
中間体3sアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニルベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチ
−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2s)(1.42g
)、トリエチルアミン(1.5ml)およびアリルオキサリルクロライド(98
0μl)から無色ゴム状物として製造した(546.9mg)。(Rf=0.4
7酢酸エチル/石油エーテル1/4)。
IRνmax(フィルム):1780(C=O)、1699(C=O)。
中間体3tアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−クロロ−2−ニトロ−エンジルアミノ)−10−(1−(t− ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2t)(1.27g
)、トリエチルアミン(1.18ml)およびアリルオキサリルクロライド(7
50μl)から黄色油状物として製造した(441.7mg)。(Rf=
0.52ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1718*C=O)、16
99(C=O)、1531(C=O)。
中間体3uアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−((3,4−メチレンジオキシ)ベンジルアミノ)−10−(1−( t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシ
標題化合物を中間体3bについて記載したように中間体(2u)(1.36g
)、トリエチルアミン(1.35ml)およびアリルオキサリルクロライド(1
.10ml)から黄色油状物として製造した(573.3mg)。(Rf=0.
51ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1715(C=O)、1
691(C=O)、1651(C=O)。
中間体3vアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−10−(1−(t− ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
乾燥キシレン(10ml)中のトリエチルアミン(1.26ml)、アリルオ
キサリルクロライド(0.80mg)の溶液を0℃において窒素雰囲気下に1分
間撹拌し、次いで乾燥キシレン(12ml)中の中間体(2v)(1.104g
)の溶液を添加した。30分後、この溶液を3%炭酸水素ナトリウム溶液(10
0ml)、水(3×100ml)、ブライン(2×100ml)で洗浄し、乾燥
し、40mlに真空濃縮した。トリエチルホスファイト(2.36ml)を反応
混合
物に添加し、次いでこれを80℃に12.5時間加熱し、10.5時間還流加熱
し、次いで溶媒を真空除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル/石油エーテル(15/85)の混合物を使用すると、標題化合
物が無色油状物として得られた(527.4mg)Rf=0.55ジクロロメタ
ン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(フィルム):1774(C=O)、1715(C=O)、16
93(C=O)、1501(C=C)。
中間体3wアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(メチルチオ)ベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチル ジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2 .
標題化合物を中間体3aについて記載したように中間体(2w)(4.44g
)、トリエチルアミン(4.40ml)およびアリルオキサリルクロライド(2
.80ml)から無色油状物として製造した(1.752mg)、(Rf=0.
66ジクロロメタン/ジエチルエーテル19/1)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1713(C=O)、1
691(C=O)。
実施例1aアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(3,4−ジクロロベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチ
−2−エン−2−カルボキシレート
乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中の中間体(3a)(432mg)の溶
液に、窒素雰囲気下に0℃において、氷酢酸(0.28ml)を添加し、次いで
テトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(925mg)を添加した。こ
の溶液を20℃において26時間撹拌した。次いでこの溶液を酢酸エチル(25
ml)中に注ぎ、塩化アンモニウムの飽和溶液(30ml)、3%炭酸水素ナト
リウム溶液(2×30ml)、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗
浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、溶離剤として酢酸エチルを使用すると、標題化合物が無色油状物として得ら
れた(185ml)(Rf=0.41酢酸エチル/石油エーテル3/2)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1720(C=O)、1
700(C=O)、1600(C=C)。
実施例1bアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−ブロモベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−
エン−2−カルボキシレート
0.4mlの氷酢酸および4.8mlのトラブチルアンモニウムフルオライド
1.1M/テトラヒドロフラン/(10ml)テトラヒドロフランの溶液の1m
lを、乾燥テトラヒドロフラン中の中間体(3b)(280mg)に窒素雰囲気
下に添加した。この溶液を20℃において4時間撹拌し、次いで追加の部分の0
.3mlの酢酸/テトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液を添加し、20
℃において16時間撹拌した。次いでこの溶液を20mlの酢酸エチル中に注ぎ
、塩化アンモニウムの飽和溶液(30ml)、3%炭酸水素ナトリウム溶液(2
×30ml)、水(30ml)およびブライン(30ml)で洗浄し、乾燥し、
真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤とし
て酢酸エチルを使用すると、78.4mgの標題化合物が無色油状物として得ら
れた。(Rf=0.2酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1712(C=O)、1
696(C=O)。
実施例1cアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)−10−(1−ヒド
−ウンデク−2−エン−2−カルボキシレート
蒸留テトラヒドロフラン(0.8ml)中の中間体(3c)(120mg)の
溶液に、氷酢酸(0.15ml)を添加し、次いでテトラブチルアンモニウムフ
ルオライド三水和物(790mg)を添加した。この溶液を40℃において3時
間撹拌した。次いでこの溶液を酢酸エチル(15ml)中に注ぎ、塩化アンモニ
ウムの飽和溶液(20ml)、3%炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)、水(
20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢酸エチル/石油
エーテルを使用すると、標題化合物が無色油状物として得られた(55.7mg
)(Rf=0.25酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1713(C=O)、1
699(C=O)。
実施例1dアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(3,4−ジヒドロキシベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチ ルジメチルシリルオキシ)エチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.
蒸留テトラヒドロフラン(100ml)中の中間体(3d)(1.80g)の
溶液に、窒素雰囲気下に0℃において、氷酢酸(0.60ml)を添加し、次い
でテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(2g)を添加した。この溶
液を20℃において40分間撹拌した。次いでこの溶液を酢酸エチル(100m
l)中に注ぎ、塩化アンモニウムの飽和溶液(100ml)、3%炭酸水素ナト
リウム溶液(2×100ml)、水(100ml)およびブライン(100ml
)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル3/2を使用すると、標題化
合物が白色泡状物として得られた(1.3g)(Rf=0.69酢酸エチル/石
油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1717(C=O)、1
695(C=O)。
実施例1d(a)アリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(3,4−ジヒドロキシベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシ
デク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1aについて記載したように中間体(3d)(1.3g)
、氷酢酸(0.88ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和
物(2.94g)から白色泡状物として製造した(310.7mg)(Rf=0
.28酢酸エチル/石油エーテル4/1)。
IRνmax(CDCl3):3500−3400(OH)、1776(C=
O)、1769(C=O)、1720−1690(C=OおよびC=C)。
実施例1eアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(アリルオキシカルボニル)ベンジルアミノ)−10−(1−
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3e)(420mg
)、氷酢酸(0.53ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水
和物(2.74g)から白色泡状物として製造した(168mg)(Rf=0.
10酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1715(C=O)。
実施例1fアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(アリルオキシカルボニルアミノ)ベンジルアミノ)−10− (1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0.
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3f)(274.3
mg)、氷酢酸(0.34ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド
三水和物(1.72g)から白色泡状物として製造した(103.7mg)(R
f=0.08酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1734(C=O)、1
718(C=O)、1690(C=O)。
実施例1gアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−ニトロベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−
エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3g)(590mg
)、氷酢酸(0.79ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水
和物(4.07g)から黄色油状物として製造した(233.8mg)(Rf=
0.
30酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1713(C=O)。
実施例1hアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−フルオロベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)
−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3h)(108mg
)、氷酢酸(0.14ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水
和物(720mg)から黄色油状物として製造した(60.8mg)(Rf=0
.30酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1715(C=O)、1
693(C=O)、1605(C=O)。
実施例1iアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(N−アリルオキシカルボニル−N−アリル)アミノスルホニ ルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−ア
レート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3i)(280mg
)、氷酢酸(0.28ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水
和物(1.46g)から白色泡状物として製造した(200mg)(Rf=0.
10酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1722(C=O)、1
710(C=O)。
実施例1mアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(2−(4−ブロモフェニル)エチルアミノ)−10−(
1−ヒドロ
ウンデク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1aについて記載したように中間体(3m)(429mg
)、氷酢酸(0.26ml)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド1.
1M/テトラヒドロフラン(2.5ml)から黄色油状物として製造した(19
5.3mg)(Rf=0.27酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1713(C=O)、1
693(C=O)。
実施例1nベンジル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−ベンジルオキシカ ルボニル−N−(4−(ベンジルオキシカルボニル−N−(4−(N−ベンジル オキシカルボニル−N−ベンジル)アミノスルホニルベンジルアミノ))−10 −(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0 .
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3n)(391mg
)、氷酢酸(335μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和
物(1.72g)から白色泡状物として製造した(150.1mg)(Rf=0
.34酢酸エチル/石油エーテル7/3)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1720(C=O)。
実施例1oアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(N−アリルオキシカルボニル−N−メチル)−アミノスルホ ニルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−
シレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3o)(38.4m
g)、氷酢酸(43μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和
物((221mg)から無色油状物として製造した(15mg)(Rf=0.2
5酢酸エチル/石油エーテル7/3)。
実施例1pベンジル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−ベンジルオキシカ ルボニル−N−(4−(メチルチオ)−ベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロ
ウンデク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3p)(770mg
)、氷酢酸(900μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和
物(4.65g)から白色泡状物として製造した(637.9mg)(Rf=0
.17酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):3450−3150(OH)、1776(C=
O)、1717(C=O)、1699(C=O)。
実施例1p(a)ベンジル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−ベンジルオキシカ ルボニル−N−(4−(メチルスルフォキシド)−ベンジルアミノ)−10−( 1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2.0.
蒸留ジクロロメタン(5ml)中の実施例(1p)の溶液に、−78℃におい
て、ジクロロメタン(1.5ml)中のm−クロロ−過安息香酸(50%)
(38.4mg)を滴下した。この溶液を−78℃において1時間撹拌し、次い
で追加の部分のm−クロロ−過安息香酸(38.4mg;50%)を添加した。
反応混合物を−78℃において30分間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム溶液3
%(50ml)、炭酸水素ナトリウム溶液1%(2×50ml)、ブライン(5
0ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発させると、83.2mgの標題化合物が白
色ゴム状物として得られた(Rf=0.16酢酸エチル)。
IRνmax(ヌジョール):1776(C=O)、1717(C=O)、1
695(C=O)、1086(S=O)、1049(S=O)。
実施例1qアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−ニトロ−α−メチルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキ
ンデク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3q)(33mg)
、氷酢酸(43μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三水和物(
220mg)から無色ゴム状物として製造した(10.4mg)(Rf=0.3
6酢酸エチル/石油エーテル3/2)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1695(C=O)。
実施例1rアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(2−ニトロベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−
エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3r)(526.3
mg)、氷酢酸(700μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド
三水和物(3.63mg)から黄色ゴム状物として製造した(261mg)(R
f=0.29酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1715(C=O)、1
699(C=O)。
実施例1sアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−
シレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3s)(546.3
mg)、氷酢酸(790μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三
水和物(3.48g)から無色油状物として製造した(254.6mg)(Rf
=0.19酢酸エチル/石油エーテル2/3)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1711(C=O)、1
691(C=O)。
実施例1tアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル(4−クロロ−2−ニトロベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチ
−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3t)(413.2
mg)、氷酢酸(530μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三
水和物(2.32g)から無色油状物として製造した(161.9mg)(Rf
=0.48酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1776(C=O)、1710(C=O)。
実施例1uアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル(3,4−(メチレンジオキシ)ベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキ
ンデク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1cについて記載したように中間体(3u)(505.7
mg)、氷酢酸(680μl)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド三
水和物(2.99g)から無色油状物として製造した(220.3mg)(Rf
=0.20酢酸エチル/石油エーテル1/1)。
IRνmax(フィルム):3400(OH)、1776(C=O)、169
9(C=O)。
実施例1vアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(3−クロロ−4−フルオロベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロ
ウンデク−2−エン−2−カルボキシレート
蒸留テトラヒドロフラン(3.5ml)中の中間体(3v)(527.4mg
)の溶液に、氷酢酸(0.7ml)を添加し、次いでテトラブチルアンモニウム
フルオライド三水和物(3.2g)を添加した。この溶液を40℃において2.
5時間撹拌した。次いでこの溶液を酢酸エチル(100ml)中に注ぎ、塩化ア
ンモニウムの飽和溶液(100ml)、3%炭酸水素ナトリウム溶液(100m
l)、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し、真空
蒸発させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、溶離剤として酢
酸エチル/石油エーテル7/3を使用すると、標題化合物が白色泡状物として得
られた(271.2mg)(Rf=0.17酢酸エチル/石油エーテ
ル1/1)。
IRνmax(CDCl3):1774(C=O)、1717(C=O)、1
695(C=O)。
実施例1wアリル(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボ ニル−N−(4−(メチルチオ)ベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエ
ク−2−エン−2−カルボキシレート
標題化合物を実施例1vにおいて記載したように中間体(3w)(1.75m
g)、氷酢酸(2.23ml)およびトラブチルアンモニウムフルオライドトリ
ハイドレート(9.80g)から無色ゴム状物として製造した(640mg)(
Rf=0.15酢酸エチル/石油エーテル2/3)。
IRνmax(CDCl3):1772(C=O)、1715(C=O)、1
693(C=O)。
実施例2a(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3,4−ジクロロベンジルアミ ノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
乾燥テトラヒドロフラン(3ml)中の実施例(1a)(185mg)の溶液
に、窒素雰囲気下に20℃において、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサ
ジオン(190mg)を添加した。5分後、乾燥テトラヒドロフラン(3ml)
中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(155mg)の溶液を
上記溶液に添加した。50分後、酢酸エチル(30ml)を添加し、生成物を水
(3×20ml)で抽出した。水溶液を一緒にし、酢酸エチル(3×40ml)
およびジエチルエーテル(2×40ml)で洗浄した。有機溶媒を真空除去した
。
水溶液を凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体状物として得られた(45.8
ml)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)25/75):Rt=
7.5分、90%の純度。
IRvmax(ヌジョール):3346(OH)、3194(NH)、175
9(C=O)。
実施例2b(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−ブロモベンジルアミノ)− 10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2 .
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1b)(105mg)、5
,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(108mg)およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(109.8mg)から白色固体状物と
して製造した(22.8mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)20/80):Rt=
9.0分、80%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3360(OH+NH)、1772(C=O)
、1593(C=C)。
実施例2c(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−(トリフルオロメチルベン ジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリ
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1c)(50mg)、5,
5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(52mg)およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(42mg)から白色固体状物として製造し
た(15.2mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)25/75):Rt=
6.0分、70%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3335(OH)、3182(NH)、176
1(C=O)、1593(C=C)。
実施例2d(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3,4−(ジヒドロキシベンジ ルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシ
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1d)(310mg)、5
,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(340mg)およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(280mg)から白色固体状物として
製造した(214.5mg)。
HPLC(カラム=Novapac C18 S4、流れ=1ml/分、溶離
剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)1/9):Rt=1.3分、80
%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3422(OH)、3173(NH)、175
1(C=O)。
実施例2e(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−カルボキシベンジルアミノ )−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7 .
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1e)(84.6mg)、
5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(126mg)およびテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg)から白色固体状物とし
て製造した(34.7mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere C18 S5、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)15/85):Rt=
4.78分、60%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3348(OH)、318O(NH)、176
1(C=O)。
実施例2f(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−アミノベンジルアミノ)− 10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2 .
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1f)(103mg)、5
,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(149mg)およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(123mg)から白色固体状物として
製造した(59.5mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−18、流れ=1ml/
分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)7/93):Rt=7.
00分、80%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3344(OH)、3211(NH)、175
5(C=O)、1610(C=C)。
実施例2g(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−ニトロベンジルアミノ)− 10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2 .
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1g)(233mg)、5
,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(248mg)およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(203mg)から白色固体状物として
製造した(59.9mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−18、流れ=1ml/
分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)22/78):Rt=4
.00分、80%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3500(OH,NH)、1778(C=O)
、1717(C=O)。
実施例2h(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−フルオロベンジルアミノ) −10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1h)(60mg)、5,
5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(68mg)およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(55mg)から白色固体状物として製造し
た(37.9mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C−18、流れ=1m
l/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)15/85):Rt
=7.00分、75の純度。
IRνmax(ヌジョール):3346−3182(OH、NH)、1763
(C=O)、1610(C=C)。
実施例2i(4S,8S,9R,10S,12R)−4−((4−(N−アリル)アミノス ルホニルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−
ボン酸
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1i)(130mg)、5
,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(213mg)およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(180mg)から(HPLCにより精
製後)白色固体状物として製造した(5.9mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere C18 S5、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)22/78):Rt=
4.5分、90の純度。
IRνmax(ヌジョール):1755(C=O)、1587(C=C)。
実施例21(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3,4−ジメトキシベンジルア ミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
酢酸エチル(10ml)および炭酸カリウム(3.0g)の中間体1(1.1
g)の溶液に、10℃において窒素雰囲気下に、3,4−ジメトキシベンジルア
ミン(0.35ml)を添加した。反応混合物を10℃において1時間撹拌し、
次いで0℃に冷却し、この時点においてアリルクロロホルメート(0.5ml)
およびトリエチルアミン(0.6ml)を添加した。反応混合物を20℃におい
て1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(30ml)、わずかに
酸性の水(30ml)、ブライン(2×30ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発
させた。残留物をシリカゲル(溶離剤ジエチルエーテル)で精製すると、(3S ,4R)−3−((R)−1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)− 4−((2’S,6’R)−2’−N−アリルオキシカルボニル−N−(3,4 − ジヒドロキシベンジルアミノ)−1’−オキソシクロヘキシ−6’−イル)アゼ チジン−2−オン
(360mg;中間体(21))が得られた。乾燥ジクロロメ
タン(7ml)中のトリエチルアミン(0.31ml)およびアリルオキサリル
クロライド(0.18ml)の溶液を0℃において窒素雰囲気下に3分間撹拌し
、次いで乾燥ジクロロメタン(2ml)中の300mgの中間体(21)の溶液
を上記溶液に添加した。30分後、20℃において、溶液を3%炭酸水素ナトリ
ウム溶液(50ml)、水(3×50ml)、ブライン(2×50ml)で洗浄
し、乾燥し、真空蒸発させた。残留物をキシレン(10ml)中に溶解し、5当
量のトリエチルホスファイトを添加した。この溶液を24還流させ、次いで溶媒
を真空除去した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエ
ーテル/石油エーテル(1/1)の混合物を使用すると、アリル(4S,8S, 9R,10S,12R)−4−(N−アリルオキシカルボニル−N−(3,4− ジメトキシベンジルアミノ)−10−(1−(t−ブチルジメチルシリルオキシ )エチ
−2−エン−2−カルボキシレート(40.3mg)が得られた。これを乾燥テ
トラヒドロフラン(5ml)中に溶解し、アルゴン雰囲気下に0℃において、氷
酢酸(0.015ml)を添加し、次いで0.19mlのトラブチルアンモニウ
ムフルオライド1M/テトラヒドロフランを添加した。この溶液を20℃におい
て21時間撹拌した。次いでこの溶液を10mlの酢酸エチル中に注ぎ、塩化ア
ンモニウムの飽和溶液(20ml)、3%炭酸水素ナトリウム溶液(2×20m
l)、水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、真空蒸発
させた。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/酢酸エ
チル4/1)にかけると、11.4mgのアリル(4S,8S,9R,10S, 12R)−4−(N−アリルオキシカルボニル−N−(3,4−ジメトキシベン ジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリ
が得られた。これを20℃において窒素雰囲気下に乾燥テトラヒドロフラン(1
ml)中に溶解し、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジオン(12mg
)を添加した。5分後、乾燥テトラヒドロフラン(1ml)中のテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(12mg)の溶液を上記溶液に添加した。
60分後、酢酸エチル(5ml)を添加し、生成物を水(3×2ml)で抽出し
た。水溶液を一緒にし、酢酸エチル(3×5ml)およびジエチルエーテル(2
×5ml)で洗浄した。残留する有機溶媒を真空除去した。水溶液を凍結乾燥す
ると、標題化合物が白色固体状物として得られた(3.6mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)9/1):Rt=9.
0分、88%の純度。
IRνmax(ヌジョール):1757(C=O)、1583(C=C)。
実施例2m(4S,8S,9R,10S,12R)−4−((4−ブロモフェニル)エチル アミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシク
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例1m(156.4mg)、5
,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(155.2mg)およびテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(126.2mg)から(HPLC
により精製後)白色固体状物として製造した(1.1mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere C18 S5、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)25/75):Rt=
6.00分、85の純度。
IRνmax(ヌジョール):3333−3188(OH、NH)、1752
(C=O)、1636−1603(C=C)。
実施例2n(4S,8S,9R,10S,12R)−4−((4−(N−ベンジル)アミノ スルホニルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ
ルボン酸
9mlのH2O/イソプロピルアルコール/酢酸エチル1/1/1中の実施例
(1n)の溶液に、20℃において窒素雰囲気下に、氷酢酸(4.5μl)、1
6mgのPd/C10%およびH2を添加した。45分後、Pdを濾過し、水(
10ml)および酢酸エチル(10ml)で洗浄した。水溶液を酢酸エチル(1
0ml)、ジエチルエーテル(2×10ml)で洗浄し、真空濃縮した。水溶液
を凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体状物として得られた(13.3mg)
。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)25/75):Rt=
5.0分、>80%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3184(OH)、1752(C=O)。
実施例2o(4S,8S,9R,10S,12R)−4−((4−(N−メチル)アミノス ルホニルベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−
ボン酸
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1o)(15mg)、5,
5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(19mg)およびテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(16mg)から白色固体状物として製造し
た(5mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.0)0/100〜40/6
0):Rt=14.0分、50%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3427(COOH)、3190(NH)、1
750(C=O)。
実施例2q(4S,8S,9R,10S,12R)−4−((4−ニトロ)−α−メチルベ ンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザト
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1q)(15mg)、5,
5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(9.8mg)およびテトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.4mg)から白色固体状物として製
造した(5.5mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)15/85〜40/6
0):Rt=13.5分、50%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3184(NH)、1755(C=O)、15
99(C=C)。
実施例2r(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(2−ニトロベンジルアミノ)− 10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ(7.2 .
乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中の実施例(1r)(71.7mg)の溶
液に、窒素雰囲気下に20℃において、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキ
サジオン(57.3mg)およびPd(PPh3)2Cl2(28.6mg)を添
加した。20℃において2時間後、追加の部分のPd(PPh3)2Cl2(0.
1当量)を添加したが、反応は進行しなかった。次いで、45分後、Pd(PP
h3)4(47.5mg)を添加し、生成物を水(3×20ml)で抽出した。4
5分後、酢酸エチル(70ml)を添加し、生成物を水(10ml)で抽出した
。水溶液を酢酸エチル(2×10ml)およびジエチルエーテル(2×10ml
)で抽出し、次いで残留する有機溶媒を真空除去し、水溶液を凍結乾燥すると、
標題化合物が白色固体状物として得られた(12.6mg)。初期の酢酸エチル
溶液を水(50ml)で逆抽出し、上記手順をさらに1回反復すると、標題化合
物が白色固体状物として得られた(17.6mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)15/85〜40/6
0):Rt=10.81分、80%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3437(NH)、1757(C=O)、15
82(C=O)。
実施例2s(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(ベンジルアミノ)−10−(1
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1s)(127.3mg)
、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(82mg)およびテトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(15.3mg)から白色固体状物と
して製造した(76.3mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)15/85〜40/
60):Rt=4.86分、>90%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3437(NH)、1761(C=O)、15
93(C=C)。
実施例2t(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−クロロ−2−ニトロ−ベン ジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリ
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1t)(88.3mg)、
5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(48.8mg)およびテトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9.1mg)から白色固体状物と
して製造した(23.5mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)25/75〜60/4
0):Rt=5.31分、>80%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3430(OH)、3180(NH)、178
0(C=O)。
実施例2u(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3,4−(メチレンジオキシ) ベンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザ
標題化合物を実施例2aに記載するように実施例(1u)(136.8mg)
、5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(80.7mg)およびテト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(15mg)から白色固体状物と
して製造した(25.8mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)15/85〜60/4
0):Rt=5.84分、80%の純度。
IRvmax(ヌジョール):3408(NH)、1747(C=O)。
実施例2v(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(3−クロロ−4−フルオロ−ベ ンジルアミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザト
乾燥テトラヒドロフラン(3.5ml)中の実施例(1v)(226.8mg
)の溶液に、窒素雰囲気下に20℃において、5,5−ジメチル−1,3−シク
ロヘキサジエン(132mg)を添加した。5分後、乾燥テトラヒドロフラン(
1ml)中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(28.4mg
)の溶液を上記溶液に添加した。45分後、酢酸エチル(30ml)を添加し、
生成物を水(30ml)で抽出した。水溶液を酢酸エチル(2×40ml)およ
びジエチルエーテル(2×40ml)で抽出した。溶媒を真空除去すると、、標
題化合物が白色固体状物として得られた(65mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)1/3〜3/2):R
t=4.03分、85%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3454(OH)、3362(NH)、175
9(C=O)、1616(C=C)。
実施例2w(4S,8S,9R,10S,12R)−4−(4−(メチルチオ)ベンジルア ミノ)−10−(1−ヒドロキシエチル)−11−オキソ−1−アザトリシクロ
標題化合物を実施例2vに記載するように実施例(1w)(98.1mg)、
5,5−ジメチル−1,3−シクロヘキサジエン(57mg)およびテトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10.7mg)から白色固体状物とし
て製造した(25mg)。
HPLC(カラム=Lichrosphere RP−C18、流れ=1ml
/分、溶離剤=アセトニトリル/緩衝液(pH=7.4)9/41):Rt=7
.57分、85%の純度。
IRνmax(ヌジョール):3458(OH)、3186(NH)、173
8(C=O)、1582(C=C)。
調剤例
注射用乾燥粉末
活性成分 538mg/バイアル
滅菌バイアルを滅菌活性成分で充填する。バイアルヘッドスペースを滅菌窒素
でパージし、ゴム栓および金属オーバーシール(クリンピングで適用する)を用
いてバイアルを閉じる。製品は投与直前に注射用水(10ml)または他の適切
な注射用滅菌ビヒクルに溶解することにより構成することができる。
本発明による化合物の抗菌活性は、慣用的試験操作を用いて、容易に測定され
る。例えば、本発明による化合物の抗菌活性は、標準微量滴定ブロス連続希釈試
験を用いて測定した。この試験において、ブロスを約105コロニー形成単位の
試験生物と共にインキュベートし、被験化合物の存在下35℃で18時間インキ
ュベートした。試験操作を用いて得られた結果は下記表で示され、最少阻害濃度
(MIC)(μg/ml)として表示されている。
実施例No.
本発明による化合物は治療上有用な用量で本質的に無毒性である。例えば、本
発明による化合物が治療上有用な用量レベルでマウスに投与されたとき有害作用
は観察されなかった。
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DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M
C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
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H,CN,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB
,GE,HU,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,
LK,LR,LT,LU,LV,MD,MG,MN,M
W,MX,NL,NO,NZ,PL,PT,RO,RU
,SD,SE,SG,SI,SK,TJ,TT,UA,
US,UZ,VN