SK278688B6 - Kyselina 10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7 - Google Patents
Kyselina 10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7 Download PDFInfo
- Publication number
- SK278688B6 SK278688B6 SK4359-90A SK435990A SK278688B6 SK 278688 B6 SK278688 B6 SK 278688B6 SK 435990 A SK435990 A SK 435990A SK 278688 B6 SK278688 B6 SK 278688B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- solution
- added
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 and it is alyl Chemical group 0.000 claims abstract description 111
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 132
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 60
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 59
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 49
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 26
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N alpha-ketodiacetal Natural products O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OIBKKAKZIJGITQ-UHFFFAOYSA-N 1-(1-hydroxyethyl)-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydro-1h-azeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylic acid Chemical compound C12CCCCC2=C(C(O)=O)N2C1C(C(O)C)C2=O OIBKKAKZIJGITQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 347
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 271
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 261
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 242
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 161
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 121
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 114
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 114
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 74
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 43
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 35
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 27
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 19
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 16
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 15
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 14
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 11
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 8
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 5
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 3
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJVRRTMNQYLNDW-UHFFFAOYSA-N 2-methyldec-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC=C(C)C(O)=O QJVRRTMNQYLNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 2
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] Chemical compound [K+].CC(=CCCCCCCCC)C(=O)[O-] BGIIDKORULKMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- ZYHNXSTUVJZJAM-VUVWGQCBSA-N (1R,2S,3R)-3-[(2R,3S)-3-[(1R)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl]-2-hydroxycyclohexane-1-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C#N)CCC1 ZYHNXSTUVJZJAM-VUVWGQCBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- OSQWZJJJAOBJJO-UXXRCYHCSA-N (3s,4r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-[(1r,3s)-3-methoxy-2-oxocyclohexyl]azetidin-2-one Chemical compound O=C1[C@@H](OC)CCC[C@@H]1[C@@H]1[C@@H]([C@@H](C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=O)N1 OSQWZJJJAOBJJO-UXXRCYHCSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-methylphenyl)sulfonylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WEAYCYAIVOIUMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound CSN1CCC1=O XFRZJXHENYWIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCC1CCCCC1=O SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1OC1CCCC1 AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCOC1=CCCCC1=O PJLUWPNLDKJSCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCCCC1=O ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CCCCC1=O WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 386715-47-5 Chemical compound O=C1C(C=O)=CC2=CC=CC3=C2N1CC3 BHQKLXHVZPNJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N [(2r,3r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-UBHAPETDSA-N 0.000 description 1
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical group [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,5-dien-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCC=C1 WPIRVUXAMPRMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1CCCCC1 PGRDNHQIURCHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N undec-2-ene Chemical compound CCCCCCCCC=CC JOHIXGUTSXXADV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Description
Vynález sa týka kyseliny 10-(l-hydroxyetyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.0J,8]undek-2-én-2 -karboxylovej, jej solí, esterov a solvátov a spôsobu výroby týchto látok.
Doterajší stav techniky
V US A-4374848 je opísaný 6-(l-hydroxyetyljcyklonokardicín vzorca
OH
a jeho farmaceutický prijateľné soli a estery. Uvedené zlúčeniny sú účinné ako antibiotiká.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvorí kyselina lO-(l-hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo [7.2.0.03’8]undek-2-én-2-karboxylová, jej 4-substituované deriváty a jej soli, estery a solváty všeobecného vzorca (I),
kde
R1 znamená atóm vodíka alebo trialkylsilylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti ako ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na karboxylovej skupine, a to alylovú, benzylovú, pnitrobenzylovú alebo tritylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, hydroxymetyl, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca XR4, kde
X znamená atóm kyslíka alebo skupinu S(0)n, v ktorej n znamená nulu alebo celé číslo 1 alebo 2 a
R4 znamená alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenyl v prípade, že X znamená atóm kyslíka alebo síry aj skupinu AlkNRsR6, v ktorej Alk znamená alkylénový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 6 atómami uhlíka a R5 a R6 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R5 znamená formyl, acetyl alebo iminometyl a R6 znamená atóm vodíka, alebo R5 a R6 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, pyrolidinový alebo piperidínový kruh, alebo znamená R3 skupinu všeobecného vzorca (CH2)mNR7R8, kde m znamená celé číslo O alebo 1 a
R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R7 znamená formyl, acetyl alebo iminoety 1 a R8 znamená atóm vodíka alebo R3 tvorí spolu s atómom vodíka, na ktorý' je viazaná, ketoskupinu alebo dialkylový derivát tejto skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo alkyl idénacetálový derivát s 2 alebo 3 atómami uhlíka v každej alkylidénovej, ako aj soli týchto látok vrátane vnútorných solí tam, kde sa tieto soli môžu vyskytovať, metabolický labilné estery a solváty týchto látok.
Uvedené zlúčeniny majú antibakteriálnu účinnosť.
V prípade, že R3 obsahuje zásaditú skupinu, je možné tvoriť aj adičné soli týchto látok a ich vnútorné soli s karboxylovou skupinou v prípade, že R2 znamená atóm vodíka.
Okrem stechiometrickej úpravy, znázornenej všeobecným vzorcom (I) obsahuje molekula ďalší asymetrický atóm v polohe 8 a ešte ďalší v polohe 4 v prípade, že R3 má odlišný význam od atómu vodíka alebo v prípade, že R3 tvorí s atómom uhlíka, na ktorý je viazaný ketoskupinu alebo jej dialkylový derivát. Je zrejmé, že všetky stereoizoméry a ich zmesi patria do oblasti vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antibakteriálne látky a/alcbo je možné ich použiť ako medziprodukty na výrobu iných účinných látok. Zlúčeniny, v ktorých R1 znamená ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine, a/alebo R2 znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine, sú všeobecne medziprodukty na výrobu iných zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Výhodné ochranné skupiny vo význame R1 a R2 sú skupiny, ktoré je možné odstrániť hydrolýzou s použitím pufra alebo v nevodnom prostredí.
Zvlášť vhodnými látkami všeobecného vzorca (I) na použitie v lekárstve, ako antibakteriálne látky sú tie zlúčeniny, v ktorých R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka alebo vnútorné soli týchto zlúčenín. Tieto látky majú antibakteriálnu účinnosť proti širokému spektru grampozitivnych a gramnegatívnych, aeróbnych a anaeróbnych patogénnych mikroorganizmov.
Metabolický labilné estery zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú alkylestery, napríklad alkylestery s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metylestery, etylestery alebo izopropylestery alebo ide o alkenylestery, ako alylestery, prípadne substituované.
Vo všeobecnom vzorci (I) sú zahrnuté aspoň štyri stereoizoméry a ich zmesi, ktoré je možné vyjadriť všeobecnými vzorcami (la), (Ib), (Ic) a (Id).
Väzba, označovaná označuje, že väzba smeruje kolmo na vzorec smerom von z papiera, a to smerom nad papier. Prerušovaná väzba znamená, že väzba smeruje kolmo od vzorca pod papier.
Konfigurácia pre uhlíkový atóm v polohe 8 vo vzorcoch (la) a (lb) je konfigurácia β, konfigurácia vo vzorcoch (la) a (Id) je a.
Konfigurácia pre uhlíkový atóm v polohe 4 vo vzorcoch (lb) a (Id) je a a vo vzorcoch (la) a (lc) je B.
Zvyčajne v zlúčeninách, ktoré budú ďalej uvedené, zodpovedá B-konfigurácia v polohe 8 izoméru S a B-konfigurácie v polohe 4 izoméru E. Konfigurácia a v polohe 8 zodpovedá izoméru R a konfigurácie a v polohe 4 zodpovedá izoméru S. Označovanie konfigurácií R a S podľa polôh 4 a 8 bolo uskutočnené podľa publikácie Cahn. Ingold and Prelog, Experientia 1956, 12, 81.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie látky, v ktorých uhlíkový atóm v polohe 8 má konfiguráciu B. Z tejto skupiny sú zvlášť výhodné látky, v ktorých atóm uhlíka v polohe 4 má konfiguráciu a.
Ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú tie látky, v ktorých R3 znamená atóm vodíka a zvlášť aminoskupinu, aminometyl, metylaminoskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymetyl, metyl, cyklopentyloxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu, metoxyskupinu, aminoetoxyskupinu, fenyltioskupinu, metyltioskupinu alebo metylsulfinyl alebo tvorí spoločne s atómom uhlíka ketoskupinu alebo jej dimetylacetál.
Zvlášť výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie látky, v ktorých atóm uhlíka v polohe 8 je konfigurácia β a atóm uhlíka v polohe 4 má konfiguráciu a, R1 znamená atóm vodíka, R2 znamená atóm vodíka a R3 znamená aminoskupinu, metylaminoskupinu, aminoetoxyskupinu, metyltioskupinu, fenyltioskupinu, metylsulfinyl, hydroxyskupinu alebo hydroxymetyl a metabolický labilné estery, soli a solváty týchto látok.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami sú nasledujúce látky: kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-(l-hydroxyety 1)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.003,8]undek-2-én-2-karboxylová a jej soli, napríklad sodná soľ alebo draselná soľ, kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metyltio-10-(1 -hydroxyeLyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.003,8]undek-2-én-2-karboxylová a jej soli, napríklad draselná soľ alebo sodná soľ, kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metylsulfmyl-l 0-(l-hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.003,8]undek-2-én-2-karboxylová a jej soli, napríklad draselná soľ alebo sodná soľ, kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-amino-10-( 1 -hy droxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.003,8]undek-2-én-2-karboxylováajej soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú široké spektrum antibakteriálnej účinnosti proti patogénnym mikroorganizmom, a okrem toho sú veľmi odolné proti všetkým B-laktamázam a tiež pomerne stále proti dehydropeptidáze z obličiek.
Tieto látky sú značne účinné najmä proti rôznym kmeňom Síaphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Excherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium perfringens a Bacteriodes fragilis.
Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť na liečbu rôznych ochorení, vyvolaných patogénnymi baktériami u ľudí a u zvierat.
Tieto látky je teda možné použiť na liečbu a profylaxiu systemických alebo miestnych bakteriálnych infekcií u ľudí a u zvierat.
Zlúčeniny je možné spracovávať na farmaceutické prostriedky na liečbu uvedených systemických a miestnych bakteriálnych infekcií.
Pri použití uvedených farmaceutických prostriedkov sa na ľudský alebo zvierací organizmus, infikovaný uvedenými bakteriálnym kmeňmi pôsobí účinným množstvom zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na akékoľvek bežné liekové formy v ľudskom a veterinárnom lekárstve s použitím jedného alebo väčšieho počtu vhodných nosičov alebo iných pomocných látok. Ide najmä o prostriedky, určené na perorálne, orálne, bukálne, rektálne, miestne podanie, na podanie vo forme implantátov, do spojivkového vaku, do nosa alebo do pohlavného alebo močového ústrojenstva.
Môže ísť tiež o injekčné podanie, napríklad vnútrožilovú injekciu alebo infúziu, vnútrosvalové, podkožné alebo intratekálne podanie, tieto liekové formy môžu byť uložené do ampúl alebo iných nádob, a prípadne môžu obsahovať konzervačné činidlo.
Prostriedky na injekčné podanie môžu mať formu suspenzie, roztoku alebo emulzie, môže tiež isť o olejové alebo vodné prostredie, prostriedky môžu obsahovať činidlá napomáhajúce vzniku suspenzie, stabilizačné, solubilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Účinná zložka môže mať tiež formu sterilného prášku, určeného na rekonstitúciu vo vhodnom prostredí, napríklad v sterilnej, bezpyrogénnej vode.
Prostriedky na orálne alebo bukálne podanie môžu mať formy roztokov, gélov, sirupov, ústnych vôd alebo suspenzií, alebo môže ísť o prášok, určený na riedenie vodou alebo iným prostredím pred použitím, prípadne s obsahom chuťových látok a farbív. Tuhé prostriedky sú napríklad tablety, kapsuly, pilulky, pastilky, pilulky, určené na uloženie pod jazyk, prášky, pasty, granuly, väčšie guľôčky a podobne. Tuhé a kvapalné prostriedky na perorálne podanie sa pripravujú bežným spôsobom a môžu obsahovať zvyčajné tuhé alebo kvapalné farmaceutické nosiče a pomocné látky.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné vo veterinárnom lekárstve podávať perorálne aj vo forme nápoja, ako roztoky, suspenzie alebo disperzie účinnej zložky spolu s nosičom alebo pomocnou látkou.
Farmaceutickým prostriedkom môže byť tiež čapik na ľudské a veterinárne použitie bežného typu alebo pesar s bežným základom.
Na miestne podanie môže ísť o masti, krémy, gély, suspenzie, šampóny, prášky, pesary, tampóny, spreje, kúpeľové prostriedky, aerosóly, kvapky, napríklad očné alebo nosné alebo roztoky, určené na potieranie kože.
Aerosóly sa zvyčajne spracovávajú do tlakového balenia s použitím hnacieho prostriedku, ako dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, oxidu uhličitého alebo iného plynu.
Na miestne podanie inhaláciou sa v ľudskom a veterinárnom lekárstve používajú rozprašovače.
Farmaceutické prostriedky na miestne podanie môžu tiež obsahovať iné účinné zložky, ako kortikosteroidy alebo prostriedky proti hubám.
Prostriedky môžu obsahovať 0,01 až 99 % účinnej látky. Na miestne podanie ide napríklad 0,1 až 10 %, výhodne 0,01 až 1 % účinnej látky.
Na systemické podanie jc denná dávka pre dospelého až 100, výhodne 10 až 60 mg/ml, zvyčajne v jednej až 5 štyroch denných dávkach v závislosti od spôsobu podania a stavu chorého. V prípade, že ide o liekové formy s obsahom jednotlivej dávky, bude každá obsahovať 200 mg až 1 g účinnej zložky.
Trvanie liečby bude v podstate závisieť skôr od lie- 10 čebného účinku než od určeného počtu dní.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné získať cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II),
kde 20
Rla znamená ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine vo význame R1 v nároku 1,
R2a znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine vo význame R2 v nároku 1,
R3a znamená skupinu vo význame R3 v nároku 1 alebo 25 skupinu, ktorú je na túto skupinu možné premeniť a
Y znamená atóm zahriatím na teplotu 60 až 200 °C v rozpúšťadle za prítomnosti organického fosfitu alebo sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom Rla, R2a a R3a majú u- 30 vedený význam a Y znamená fosflnovú skupinu zahriatím na 40 až 200 °C v rozpúšťadle, potom sa v prípade potreby podrobí výsledný produkt pred alebo po rozdelení na stereochemické izoméry jednej alebo väčšieho počtu nasledujúcich následných reakcií: 35
a) skupina vo význame R3a sa premení na skupinu R3,
b) odstráni sa jedna alebo väčší počet ochranných skupín, alebo sa
c) premení zlúčenina, v ktorej R2 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na karboxylovej skupine na zod- 40 povedajúcu soľ, metabolický labilný ester alebo solvát.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y znamená atóm kyslíka, sa vykonáva zahrievaním v prítomnosti organického fostitu. Reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel pri 45 teplote 60 až 200 °C. Vhodnými rozpúšťadlami sú uhľovodíky, napríklad aromatické uhľovodíky, ako toluén alebo xylény.
Vhodné organické fosfity sú acyklické a cyklické trialkylfosfity, triarylfosfity a alkyiarylfosfity. Zvlášť 50 vhodné sú trialkylfosfity, ako trimetylfosfit alebo trietylfosfit.
Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y znamená fosflnovú skupinu sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle pri teplote 40 až 200 °C. Vhodným rozpúš- 55 ťadlom sú uhľovodíky, ako napríklad aromatické uhľovodíky, napríklad xylén alebo toluén, alifatické uhľovodíky a halogénové uhľovodíky, ako dichlórmetán, chloroform a trichlóretán. Príkladom vhodných fosfinových skupín môžu byť triarylfosfíny, ako trifenylfosfín a trial- 60 kyifosfíny ako tri-terc.butylfosfín.
Ochranné skupiny na hydroxylovej a karboxylovej skupine vo význame Rla a R2a je možné odstrániť bežným spôsobom v akomkoľvek poradí. Výhodne sa však najskôr odstráni ochranná skupina R,a na hydroxylovej sku- 65 pine. Tento postup je výhodným uskutočnením spôsobu podľa vynálezu.
Ochranné skupiny na hydroxylovej skupine je možné odstrániť bežnými štandardnými postupmi, tak ako boli opísané napríklad v publikácii Protective Groups in Organic Chemistry, str. 46 až 119, vydavateľ J. F. W. McOmie Plénum Press, 1973. Napríklad v prípade, že Rla znamená terc.butyldimetylsilyl, je možné túto skupinu odstrániť pôsobením tetrabutylamóniumfluoridu a kyseliny octovej. Tento postup sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne.
Podobne v prípade, v ktorom Rla znamená trichlóretoxykarbonylovú skupinu, je možné ju odstrániť pôsobením zinku a kyseliny octovej.
Ochranné skupiny R2a je tiež možné odstrániť bežným postupom, napríklad podľa uvedenej publikácie na stranách 192 až 210. Napríklad v prípade, že R2i znamená arylmetyl, je možné skupinu odstrániť pôsobením vodíka a kovového katalyzátora ako paládia. V prípade, že ide o alylovú skupinu, prípadne substituovanú, je možné skupinu odstrániť pôsobením akceptora alylovej skupiny za prítomnosti tetrakis(trifenylfosfín)paládia za prípadnej prítomnosti trifenylfosfínu. Vhodným akceptorom alylovej skupiny sú amíny so stérickou zábranou, ako terc.butylamín, cyklické sekundárne amíny, ako morfolín alebo tiomorfolín, terciáme amíny, ako trietylamín, alifatické alebo cykloalifatické β-dikarbonylové zlúčeniny, ako acetylacctón, ctylacetoacetát alebo karboxylové kyseliny a ich soli s alkalickými kovmi, ako sú kyselina octová, propiónová alebo 2-etylhexánová a ich sodné s draselné soli.
Zvlášť vhodným akceptorom alylovej skupiny jc kyselina 2-etylhexánová a jej sodná a draselná soľ.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako éteri, napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, alkanole, napríklad etanole, esteri, napríklad ctylacetáie alebo halogénuhľovodíku, ako metylénchloride alebo v zmesi týchto látok. Vhodným teplotným rozmedzím je 0 až 40 °C. výhodná je teplota miestnosti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená katión, prijateľný z fyziologického hľadiska, je možné získať zo zlúčenín, v ktorých R2 znamená atóm vodíka pôsobením vhodnej bázy. Soľ sa zvyčajne vytvorí v roztoku, a potom sa prípadne vyzráža pridaním rozpúšťadla, v ktorom sa nerozpustí, napríklad nepolárneho aprotického rozpúšťadla. Sodnú alebo draselnú soľ je možné získať tiež tak, že sa na roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená atóm vodíka, pôsobí roztokom sodnej alebo draselnej soli 2-etylhexánovej kyseliny v nepolámom rozpúšťadle ako dietyléteri.
Pri výrobe zlúčenín, v ktorých R3 znamená hydroxyskupinu alebo hydroxymetyl, sa cyklizácia uskutočňuje zvyčajne s použitím medziproduktu všeobecného vzorca (II), v ktorom R3a znamená chránenú hydroxylovú alebo hydroxymetylovú skupinu. Vhodnými chránenými hydroxylovými skupinami sú silylétery, ako trimetylsilyléter alebo terc.butyldimetylsilyléter. Ochranná skupina môže byť odstránená neskoršie, napríklad súčasne s ochrannou skupinou Rla.
Pri výrobe zlúčenín vzorca (I), v ktorom R3 je primárna alebo sekundárna aminoskupina alebo ide o skupinu s obsahom aminoskupiny sa cyklizácia zvyčajne uskutočňuje s použitím medziproduktu vzorca (II), v ktorom je aminoskupina, tvoriaca časť substituentu R3“ chránená napríklad ako alyloxykarbonylaminoskupina. Ochranná skupina sa potom odstráni bežným spôsobom.
Napríklad v prípade, že R3a znamená alyloxykarbonylaminoskupinu, alyloxykarbonylaminoetoxyskupinu alebo alyloxykarbonylaminometylovú skupinu, je možné tieto skupiny premeniť na aminoskupinu, aminoetoxyskupinu alebo aminometylovú skupinu za uvedených podmienok, na premenu alylesteru na zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tie látky, v ktorých R znamená karboxylovú skupinu a R3 znamená skupinu SOR4 je možné získať oxidáciou zodpovedajúcich látok, v ktorých R3 znamená skupinu SR4. Oxidácia sa výhodne uskutočňuje perkyselinou, napríklad kyselinou peroxybenzoovou, ako m-chlórperoxybenzoovou v organickom rozpúšťadle, ako napríklad v halogenovanom uhľovodíku, napríklad metylénchloride. Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje pri nízkej teplote, napríklad -78 až -20 °C.
Zlúčeniny, v ktorých R3 tvorí spolu s atómom uhlíka ketoskupinu a R1 a R2 znamenajú ochranné skupiny, je možné získať hydrolýzou zodpovedajúceho ketalu všeobecného vzorca (I). Napríklad zlúčenina vzorca (I), v ktorom R3 tvorí s atómom uhlíka dimetylketal, môže byť premenená na zodpovedajúci ketón pôsobením oxidu kremičitého za prítomnosti vodnej kyseliny, ako kyseliny šťavelovej alebo sírovej. Reakcia sa zvyčajne vykonáva za prítomnosti rozpúšťadla, ako napríklad halogenovaného uhľovodíka, napríklad metylénchloridu.
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R3 znamená hydroxylovú skupinu, je možné získať redukciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorom R3 spolu s atómom uhlíka tvorí ketoskupinu. Redukciu je možné premeniť s použitím redukčného činidla typu bórhydridu, ako bórhydridu sodného, kyánbórhydridu sodného alebo trialkylbórhydridu, ako lítiumtrisamylbórhydridu alebo lítium-tri-sek.butylbórhydridu. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle ako metanole alebo inom alkanole alebo éteri, ako tetrahydrofúráne alebo v aromatickom uhľovodíku ako toluéne. Redukciu je možné uskutočniť napríklad bórhydridom sodným vo vodnom metanole pri pH výhodne 4 až 7 pridaním vhodnej kyseliny, napríklad chlorovodíkovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená ochrannú skupinu na hydroxyskupine, R2 znamená ochrannú skupinu na karboxyskupine a R3 znamená alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, je možné získať Oalkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (1), v ktorom R3 je hydroxylová skupina. Reakciu je možné vykonávať s použitím alkyltrifluórmetánsulfonátu za prítomnosti vhodnej bázy, ako bis(trimetylsilyl)-amidu draslíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y = O je možné získať tak, že sa pôsobí na zlúčeniny všeobecného vzorca (III),
kde
RlaaR3amajú uvedený význam, aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca a (IV),
HOOCCO2R2a (IV) kde R2a má uvedený význam.
Vhodnými aktivovanými derivátmi vzorca (IV) sú napríklad halogenidy ako chloridy.
V prípade, že sa ako aktivovaný derivát kyseliny vzorca (IV) použije halogenid, potom sa reakcia výhodne uskutočňuje za prítomnosti akceptora kyseliny ako terciárnej organickej bázy, napríklad pyridínu alebo trialkylamínu v aprotickom rozpúšťadle ako dichlórmetáne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y znamená fosfínovú skupinu, je možné pripraviť tak, že sa na medziprodukt všeobecného vzorca (V),
COjM2® kde
L znamená ľahko odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu ako chlóru a ostatné substituenty majú uvedený význam, pôsobí zodpovedajúcim fosílnom, napríklad trifenylfosflnom za prítomnosti bázy. Reakcia sa zvyčajne vykonáva v rozpúšťadle ako dioxáne za prítomnosti terciárnej organickej bázy, napríklad 2,6-lutidínu. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sú nové a patria tiež do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je možné pripraviť zo zodpovedajúcich hydroxyderivátov všeobecného vzorca (VI),
COjR·* kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, spôsobom, zvyčajným na premenu hydroxylových skupín na ľahko odštiepiteľné skupiny.
Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (V), v ktorom L znamená atóm chlóru, je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu vzorca (VI) pôsobí tionylchloridom v aprotickom rozpúšťadle ako dioxáne alebo tetrahydrofuráne za prítomnosti terciárnej organickej bázy, napríklad 2,6-lutidínu. Zlúčeniny vzorca (VI) je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (III) s glyoxylétcrom všeobecného vzorca (VII),
CHOCO2R2a (VII) kde
R21 má uvedený význam, výhodne vo forme hydrátu alebo hemiacetalu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle ako toluéne za prítomnosti alktivovaného molekulového sita.
Zlúčeniny vzorca (VI) je tiež možné získať redukciou zlúčenín vzorca (II), v ktorom Y = O. Vhodným redukčným činidlom jc zinok s kyselinou octovou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y = O je naopak možné pripraviť oxidáciou zlúčenín vzorca (VI), napríklad oxidom manganičitým.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné získať tak, že sa na azetidinón všeobecného vzorca (VIII), a enoléteru všeobecného vzorca (XIII),
(VIII) kde
Rla má uvedený význam, pôsobí enolátovým iónom ketónu všeobecného vzorca (ix),
(IX) kde R3a má uvedený význam.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri nízkej teplote, napríklad -78 °C v rozpúšťadle, napríklad tetrahydrofuráne.
Enolátový ión ketónu všeobecného vzorca (IX) je možné ľahko pripraviť in situ pôsobením vhodnej bázy, napríklad lítiumbis(trimetylsilyl)amidu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R3a znamená atóm vodíka, je možné pripraviť aj reakciou azetidinónu všeobecného vzorca (VIII) v uvedenom význame s enolátom všeobecného vzorca (X),
kde
R9 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka.
Reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, napríklad metylénchloride alebo acetonitrile za prítomnosti aktivovaného esteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej, napríklad trimetylsilylesteru alebo Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitého. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je tiež možné pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (XI),
kde jednotlivé symboly majú uvedený význam.
Redukciu je možné uskutočniť vodíkom a kovovým katalyzátorom, napríklad paládiom na vhodnom nosiči, napríklad uhlíku alebo oxide hlinitom. Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, napríklad esteri, ako etylacetáte.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XI) je možné pripraviť reakciou azetidinónu všeobecného vzorca (VIII) s ketónom všeobecného vzorca (XII),
(XII) kde
R3’ má uvedený význam,
osi (S9) 3 kde
R9 má uvedený význam, s použitím podmienok, ktoré boli opísané na výrobu zlúčenín vzorca (III) s ketónu vzorca (IX) a enoléteru vzorca (X).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) je možné získať aj oxidáciou alkoholu všeobecného vzorca (XIV),
kde jednotlivé symboly majú uvedený význam.
Oxidáciu je možné uskutočňovať s použitím bežných oxidačných činidiel na premenu sekundárneho al25 koholu, napríklad cyklohexanolu na ketón, napríklad cyklohexanón. Oxidáciu je možné uskutočniť napríklad s použitím pyridíniumchlórchromanu alebo oxalylchloridu a dimetylsulfoxidu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle, napríklad metylénchloride.
Alkohol všeobecného vzorca (XIV) je možné pripraviť redukciou α,β-nenasýteného ketónu všeobecného vzorca (XI). Túto redukciu je možné ľahko uskutočniť v dvoch stupňoch. V prvom stupni sa uskutočňuje redukcia ketónu na alkohol s použitím vhodného hydridu ko35 vu, napríklad hydroborátu sodného. Výsledný α,β-nenasýtený alkohol sa potom redukuje na požadovaný alkohol vzorca (XIV) použitím vodíka a kovového katalyzátora tak, ako bolo opísané na výrobu ketónu vzorca (III) z α,β-nenasýteného ketónu vzorca (XI).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R3“ znamená alkyltioskupinu, je možné získať tak, že sa na zodpovedajúcu zlúčeninu vzorca (III), v ktorom R3a znamená atóm vodíka, pôsobí bázou alkalického kovu, napríklad lítiumbis(trimetylsilyl)amidom a zodpoveda45 júcim alkyltiometánsulfonátom.
Pri tejto reakcii sa na N-dusíkový atóm azetidinónovej skupiny zavádza alkyltioskupina, a je preto potrebné použiť dva ekvivalenty bázy, ako lítiumbis(trimetylsilyl)amidu a zodpovedajúceho alkyltiome50 tánsulfonátu. V prípade, že sa reakcia uskutočňuje v stupňoch tak, že sa zavedie v prvom stupni alkyltioskupina na atóm dusíka a potom sa pridá druhý ekvivalent bázy a činidla, získa sa hlavne jeden zo stereoizomérov v polohe 4. V prípade, že sa oba ekvivalenty bázy a al55 kyltioesteru pridajú súčasne, získa sa približne vyvážená zmes oboch stereoizomérov v polohe 4. Alkyltioskupinu na dusíkovom atóme azetidinónovej skupiny je možné odstrániť vhodným nukleofilným činidlom ako 2-merkaptopyridínom za prítomnosti ďalšej terciárnej orga60 nickej bázy, ako trietylamínu za získania požadovanej zlúčeniny vzorca (III), v ktorom R3 znamená alkyltioskupinu.
V modifikácii tohto postupu sa zlúčeniny vzorca (III), v ktorom R3a znamená atóm vodíka najskôr preme65 ní naN-chránený derivát, ako N-trimetylsilylový derivát bežným spôsobom, a potom sa zavádza alkyltioskupina vo význame R3“ s použitím uvedených podmienok, potom sa odstráni N-ochranná skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R31 znamená SR4, je možné získať zo zodpovedajúcich zlúčenín, v ktorých R3a znamená atóm vodíka cez zodpovedajúci halogénový derivát. Napríklad sa uvedie do reakcie zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R3a znamená atóm vodíka s vhodnou bázou, napríklad bis(trimetylsilyl)amidom sodným alebo lítnym v rozpúšťadle ako hexáne a/alebo tetrahydrofuráne, potom sa pôsobí jódom, a potom siričitanom sodným za vzniku zodpovedajúceho jodovaného derivátu. Na tento derivát sa pôsobí tiolom všeobecného vzorca R4SN vo vodnom metylénchloride za prítomnosti vhodnej bázy ako katalyzátora na prenos fáz, napríklad tetrabutylamóniumhydroxidu, čím sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (III), v ktorom R31 je SR4.
Alkohol všeobecného vzorca (XIV), v ktorom R3a znamená alkoxyskupinu, je možné získať tak, že sa nechá reagovať zodpovedajúci epoxid všeobecného vzorca (XV),
kde
Rla má uvedený význam, so zodpovedajúcim alkoholom vzorca R3aOH za prítomnosti kyslého katalyzátora.
Alkohol všeobecného vzorca (XIV), v ktorom R3a znamená azidoskupinu, jc možné získať tak, že sa na zodpovedajúci epoxid vzorca (XV) pôsobí azidom alkalického kovu. Reakcia sa vykonáva v rozpúšťadle, napríklad alkanole ako metanole.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R3“ znamená aminoskupinu, je možné získať redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R3 znamená azidoskupinu. Redukciu je možné uskutočniť s použitím vodíka a kovového katalyzátora, napríklad paládia v rozpúšťadle ako etylacetáte.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R31 znamená alebo obsahuje chránenú aminoskupinu, je možné získať zo zodpovedajúcej primárnej aminozlúčeniny bežným spôsobom, ako reakciou s chloridom kyseliny, napríklad alyloxykarbonylchloridom.
Alkohol všeobecného vzorca (XIV), v ktorom R3a znamená skupinu NR7R8, v ktorej R' znamená atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka a R8 znamená alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, je možné získať reakciou epoxidu všeobecného vzorca (XV) zo zodpovedajúcim amínom vzorca R7R8NH. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle ako alkanole, napríklad etanole alebo vodnom etanole za prítomnosti amónnej soli.
Alkohol všeobecného vzorca (XIV), v ktorom R3a znamená chránenú sekundárnu aminoskupinu, je možné získať zo zodpovedajúcej sekundárnej aminoskupiny -NHR8 zvyčajným spôsobom, napríklad reakciou s vhodným chloridom kyseliny, ako alyloxykarbonylchloridom. Epoxid všeobecného vzorca (XV) je možné získať epoxidáciou cykloalkénu všeobecného vzorca (XVI),
kde
Rla má uvedený význam.
Epoxidáciu je možné ľahko uskutočniť tak, že sa na cykloalkén pôsobí perkyselinou. Vhodnými perkyselinami sú perbenzoové kyseliny, prípadne substituované ako kyselina perbenzoová alebo m-chlórperbenzoová a peralkán kyseliny ako kyselina peroctová a trifluórperoctová. Reakciu je možné uskutočňovať v rozpúšťadle, ako halogenovanom uhľovodíku, napríklad dichlórmetáne pri teplote v rozmedzí -30 až +30 °C.
Cykloalkén všeobecného vzorca (XVI) je možné získať tak, že sa na zodpovedajúci tosylhydrazón všeobecného vzorca (XVII),
kde
R,a má uvedený význam, najmä ide o ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine, pôsobí bázou, napríklad metyllítiom alebo butyllítiom alebo aj lítiumdiizopropylamidom. Reakcia sa ľahko uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, napríklad éteru ako ako tetrahydrofuránu pri teplote -50 až 0 °C.
Tosylhydrazón všeobecného vzorca (XVII) je možné získať tak, že sa pôsobí na cyklohexánový derivát vzorca (III), v ktorom Rla znamená ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine a R3a znamená atóm vodíka tosylhydrazínom vzorca (XVIII),
vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v ľadovej kyseline octovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom R3a znamená hydroxylovú skupinu je možné získať zo silylenoléteru všeobecného vzorca (XIX),
kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, reakciou s perkyselinou, ako kyselinou m-chlórperbenzoovou s následnou hydrolýzou silylenoléteru aN-silylovej ochrannej skupiny.
Silylenoléter vzorca (XIX) je možné pripraviť zo zodpovedajúceho ketónu všeobecného vzorca (XX),
kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, reakciou s halogentrialkylsilánom za prítomnosti silnej bázy ako bis(trimetylsilyl)amidu.
Ketón všeobecného vzorca (XX) je možné získať reakciou N-chráneného azetidinónu všeobecného vzorca (XXI),
y—k-síírD o
kde jednotlivé symboly majú uvedený význam, s enoléterom vzorca (X) za prítomnosti aktivovaného esteru kyseliny trifluórmetylsulfónovej, ako trimetylsilylesteru alebo Lewisovej kyseliny, ako chloridu ciničitcho. N-chránený azetidinón vzorca (XXI) je možné získať z azetidinónu všeobecného vzorca VIII reakciou s príslušným silylhalogenidom, substituovaným troma uhľovodíkovými zvyškami za prítomnosti terciámej organickej bázy ako trietylamínu v aprotickom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne.
V každom zo vzorcov (I) až (XX) v prípade, že sa v nich nachádza asymetrický atóm uhlíka a nie je znázornená špecifická konfigurácia sú zahrnuté všetky konfigurácie, ktoré sú možné.
Špecifické stereoizoméry zlúčenín vzorca (I), tak ako sú znázornené vo vzorcoch (la), (Ib), (Ic) a (Id) je možné získať zvyčajnými postupmi tak, že sa vychádza z príslušných stereoizomérov vzorca (III).
Opísané postupy na výrobu zlúčenín vzorca (III) vedú k získaniu zmesi stereoizomérov.
Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín vzorca (III) je možné od seba oddeliť bežným spôsobom ako frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci, napríklad s obsahom oxidu kremičitého, ako bude ďalej uvedené v príkladovej časti.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (III), (XI) a (XIV) sú nové a ich jednotlivé stereoizoméry tiež patria do oblasti vynálezu.
Syntézu je možné uskutočniť aj tak, že sa vychádza zo zmesi dvoch alebo väčšieho počtu stereoizomérov vzorca (III) a požadované stereoizoméry sa potom oddelia bežným spôsobom v niektorom z ďalších stupňov, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromatografiou na stĺpci.
Pri syntéze zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo medziproduktov môže byť nutné chrániť frakčné skupiny vo význame R3. Tieto postupy sú bežné. Napríklad primárny alebo sekundárny amín môže byť žiaduce chrániť v priebehu syntézy s použitím zvyčajných ochranných skupín pre atóm dusíka.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (VIII), (IX), (X), (XII) a (XIII) sú známe alebo je možné ich získať známymi postupmi.
Praktické uskutočnenie spôsobu podľa vynálezu bude vysvetlené nasledujúcimi príkladmi.
V prípravách a príkladoch sú teploty topenia uvedené v °C a boli stanovené na Gallenkampovom prístroji a sú uvádzané bez opravy.
Spektrum v infračervenom svetle bolo merané v 5 chloroforme na zariadení FT-IR. Protónová magnetická rezonancia (1H-NMR) bola uskutočňovaná pri 300 MHz v roztokoch v chloroforme-dp Chemický posun je uvádzaný v ppm a sú uvádzané ako singlety s, dublety, d, dublety-dubletov dd alebo multilety m.
Chromatografia na stĺpci bola uskutočňovaná na silikagéli (Merck AG, Darmstadt, SRN).
Roztoky boli sušené bezvodým síranom sodným. Bol použitý petroléter s teplotou varu 40 až 60 °C.
Metylénchlorid bol redestilovaný za prítomnosti 15 hydridu vápnika, tetrahydrofurán a etyléter za prítomnosti sodíka, xylén za prítomnosti oxidu fosforečného a etylacetát za prítomnosti aktivovaného molekulového sita.
Sú použité nasledujúce skratky: EA = etylacetát, 20 CH-cyklohexán, P-petroléter 40 až 60 °C, THF = tetrahydrofurán, MC = metylénchlorid, EE = etyléter. Tlc = = chromatografia na tenkej vrstve silikagélu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-430 -((R)-2'-(ľ-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (la) a (3S,4R)-3-[(R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-2'-( 1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (1 b)
Metóda A g 1-trimetylsilyloxycyklohexénu sa rozpustí pod dusíkom v 400 ml metylénchloridu. Potom sa k roztoku pridá 9,28 g (3S,4R)-4-acetoxy-3-((R)-l-(terc.butyl40 dimetylsilyloxy)etyl)-2-azetidinónu (medziprodukt A), zmes sa mieša pri teplote 23 °C, a potom sa pridá 0,66 g trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pod dusíkom, a potom sa vleje do 300 ml ľadového 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická 45 vrstva sa oddelí, premyje sa 300 ml vody a 300 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Získa sa olejovitý zvyšok, ktorý sa po odparení rozpúšťadla za zníženého tlaku chromatografuje s použitím gradientu EE/P, čím sa získa 2,6 g výslednej látky la v tuhej forme 50 s teplotou topenia 70 až 80 °C, Tlc s použitím P/EA 4/6, Rf0,5 a 2,63 g výsledného produktu lb ako tuhej látky s teplotou topenia 100 °C, Tlc P/EA 4/6, Rf 0,45.
Metóda B
M roztok lítium bis(trimetylsilyl)amidu v 250 ml hexánu sa pridá k 250 ml tetrahydrofuránu, zmes sa mieša pod dusíkom, ochladí na na -78 °C a pridá sa v priebehu 20 minút celkom 15,2 g cyklohexanónu. Teplota sa 60 nechá stúpnuť na 10 minút na -55 °C, a potom sa zmes ochladí 40 minút na -78 °C. Pridá sa 34 g medziproduktu A a výsledná zmes sa mieša 30 minút pri -78 °C, potom sa vleje do 200 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a výsledná zmes sa extrahuje 3 x 65 200 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje s použitím gradientu CH/EA, čím sa získa 11,6 g zlúčeniny la ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 70 až 80 °C a 12 g zlúčeniny 1 b ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 100 °C.
Pri použití metódy A bol pripravený v množstve 12,7 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-6'- (l’-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (1 c, s teplotou topenia 125 °C) s použitím 19,2 g 2-trimetylsilyloxycyklohex-l,3-diénu a 14,34 g medziproduktu A, s tým rozdielom, že reakčný čas je 18 hodín a kryštalický produkt sa získa kryštalizáciou olejového zvyšku zo zmesi EE/P namiesto chromatografického čistenia.
Použitím metódy B sa získa 0,5 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-2'-((R)-6'-metyl-ľ-oxocyklohexyl))azetidin-2-ónu (ld) s teplotou topenia 117 °C a 3,15 g zmesi medziproduktu le ato (3S,4R)-3-[(R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-metyl-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ónu a (3S,4R)-3- [(R)-1 -(terc, butyldimetyl sily loxy)-ety l]-4-((R)-2'-(( S)-6'-metyl-ľ-oxocyklohexyl))azetidin-2-ónu pri použití 14,35 g medziproduktu A a 13,2 g 2-metyl-l-oxocyklohexánu.
Ďalej sa získa 0,97 g (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.-butyldimetylsilyloxy)-etyl]-4-((S)-2'-(6',6'-dimetoxy-1 '-cyklohexyl))azetidin-2-ónu (lf), z 1,8 g medziproduktu A a 2,0 g 2,2-dimetoxyl-l-oxocyklohexanónu s tým rozdielom, že sa pri chromatografii na elúciu stĺpca použije EE a P.
(3S,4R)-3 -[(R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-6'-(2'-metoxy-ľ-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (lg) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-6'-(2'-metoxy-1 '-oxocyklohex-2'-eny l))azetidin-2-ón (1 h)
11,9 g 2-metoxy-2-cyklohexanónu sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku 200 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 200 ml IM roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v hexáne pod dusíkom pri teplote -78 °C. Teplota sa udržuje ešte 30 minút na -78 °C, potom sa pridá 15 g medziproduktu A a reakčná zmes sa udržuje ešte 15 minút na teplote -78 °C. Reakčná zmes sa vleje do 100 ml chladného nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje éterom. Organická vrstva sa premyje 50 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a chladným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v minimálnom množstve etylacetátu a pridá sa 200 ml petroléteru, čím sa získa 7,9 g zlúčeniny lh ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 170 °C. Tie Rf 0,25, CH/EA 4/6. Materský lúh sa odparí za zníženého tlaku a podrobí sa rýchlej chromatografii, čim sa získa 2,9 g produktu lg. Tie Rf 0,20, CH/EA 4/6.
(3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-6'-(2'-etoxy-1 '-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (1 i) a (3 S,4R)-3 - [(R)-1 -(terc, butyldimetylsilyloxyjetyl] -4-((S)-6'-(2'-etoxy-ľ-oxocyklohex-2l-enyl))azetidin-2-ón (lj)
Roztok 24 g 2-etoxy-2-cyklohexenónu v bezvodom tetrahydrofuráne sa pridá k zmesi 160 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 200 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v hexáne, ochladenom na -78 °C pod dusíkom a pri tejto teplote sa zmes ešte 1 hodinu udržuje. Potom sa v priebehu 10 minút pridá roztok 26,3 g medziproduktu A v 80 ml tetrahydrofúránu. Potom sa pridá ešte 320 ml chladného nasýteného roztoku chloridu amónneho a 70 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zmes sa extrahuje 3 x 150 ml éteru, premyje sa 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší. Odstránením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa olejovitý odparok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi CH/EA, čím sa získa jednak 20 g zmesi výsledných produktov v pomere 1:1 a okrem toho 1,3 g produktu lj, Tlc Rf 0,36, CH/EA 1 /1. Zmes sa rozpustí v minimálnom množstve etylacetátu, pridá sa cyklohexán a po ochladení sa získajú 4 g zlúčeniny li ako bielej tuhej látky. Tlc Rf0,38, CH/EA 1/1.
Medziprodukt lk (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-2'-( 1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón a (3 S,4R)-3 -[(R)-1 -(terc, butyldimetylsily loxyjety l]-4-((S)-2'-( 1 '-oxocyklohexy l))azetidin-2-ón g 1-trimetylsilyloxycyklohexánu sa rozpusti v 400 ml metylénchloridu pod dusíkom. K roztoku sa pridá 9,28 g medziproduktu A, zmes sa mieša pri teplote 23 °C a súčasne sa pridáva 0,66 g trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pod dusíkom, a potom sa vleje do 300 ml ľadového 1% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 300 ml vody a 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získa zmes výsledných izomérov v olejovitej forme.
Medziprodukt 2 (3 S,4R)-3-[(R)-1 -(terc, butyldimetylsilv loxy )cty l]-4-((R)-2'-((S)-6'-metoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (2a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-2'-((R)-6'-metoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (2b)
1,8 g 10% paládia na aktívnom uhlí sa pridá k roztoku 2,2 g medziproduktu 1 g v 200 ml etylacetátu a zmes sa hydrogenuje 2 hodiny pri tlaku 0,1 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa olejovitý zvyšok, ktorý sa chromatografúje s použitím zmesi EA/CH 9/1, čim sa získa 0,6 g výslednej látky 2a, Tlc Rf0,8, EA/CH 9/1 vo forme svetložltého oleja. Ďalšou elúciou sa získa 1,1 g výslednej látky 2b, Tlc Rf 0,4, EA/CH 9/1 vo forme oleja.
Podobným spôsobom je možne získať aj nasledujúce zlúčeniny:
(3 S,4R)-3-[(R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-metoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (2c) sa získa v množstve 2,1 g s použitím 2,2 g medziproduktu lh, (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-etoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (2d) sa získa v množstve 0,95 g, Tlc Rf 0,57, s použitím EA/CH 1/1 a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-49
SK 278688 Β6
-((R)-2'-((R)-6'-etoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (2e) sa získa v množstve 3 g zo 4,4 g medziproduktu 1 i, Tlc Rf0,35, s použitím EA/CH 1/1.
Medziprodukt 3 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-2'-(ľ-oxocyklohexyl))-l -metyltioazetidin-2-ón
9,56 g medziproduktu la sa rozpustí v 60 ml tetrahydrofuránu pod dusíkom a zmes sa ochladí na -78 °C. Potom sa pridá v priebehu 8 minút po kvapkách 32,3 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v hexáne a zmes sa 30 minút mieša pri teplote -78 °C. Potom sa pridá 4,08 g metyltiometánsulfonátu, zmes sa ešte 30 minút udržuje na -78 °C, a potom sa zahreje na -30 °C. Pridá sa 20 ml ctyléteru, zmes sa ešte 30 minút udržuje na -30 °C, a potom sa vleje do 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa premyje 2 x 50 ml 1% roztoku chladnej kyseliny chlorovodíkovej, a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Olej, získaný po odparení rozpúšťadla, sa chromatografuje s použitím zmesi E/P, čim sa získa 5,15 g výslednej látky.
Spektrum v infračervenom svetle v CDCl3má maximá pri 1767 (β-laktám), 1709 (C = O), 2850 a 1300 (-S-CH}) cm’1.
Medziprodukt 4 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-metyltio-l'-oxocyklohexyl))-l-metyltioazetidin-2-ón ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v hexáne sa ochladí na -78 °C a pridá sa v priebehu 4 minút roztok 5,15 g medziproduktu 3 v 20 ml tetrahydrofúránu. Výsledná zmes sa 30 minút mieša, a potom sa pridá 2,27 g metyltiometánsulfonátu. Reakčná zmes sa udržuje 30 minút na -78 °C, a potom 10 minút na -30 °C. Pridá sa 50 ml dietyléteru a zmes sa vleje do 200 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa premyje 2 x 100 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, a potom 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší, odparí za zníženého tlaku a čistí rýchlou chromatografiou s použitím EE/P, čím sa získa 3,72 g výsledného produktu vo forme žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1757 (B-laktám), 1699 (C = O) cm'1.
Medziprodukt 5 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-2'-((R)-6'-mctyltio-1 '-oxocyklohexyl))-1 -metyltioazetidin-2-ón (5a) a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-metyltio-l'-oxocyklohexyl))-l-metyltioazetidin-2-ón (5b) ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v hexáne sa ochladí pod dusíkom na -78 °C a pridá sa roztok 2 g medziproduktu lb v 20 ml tetrahydrofúránu.
V priebehu pridávania teplota stúpne na 70 °C. Reakčná zmes sa udržuje 30 minút na teplote -78 °C, potom sa v priebehu 5 minút opatrne pridajú 2 ml metyltiometánsulfonátu. Po ďalších 15 minútach miešania sa zmes nechá 1 hodinu otepliť na -30 °C, a potom sa zriedi 40 ml bezvodého dietyléteru. Potom sa zmes vleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (200 ml). Organická vrstva sa premyje 2 x 50 ml chladného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom 50 mol nasýtené5 ho roztoku chloridu sodného, a potom sa vysuší. Organická vrstva sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím P/EE, čím sa získa 1 g produktu 5a, Tlc Rf - 0,7, s použitím P/EE 3/7. Ďalšou elúciou sa získa ešte 0,84 g produktu 5b vo forme žltého oleja. Tlc 10 Rf = 0,35 s použitím P/EE 3/7.
Medziprodukt 6 (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-415 -((R)-2'-((S)-6'-metyltio-l'-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (6a)
1,63 g 2-merkaptopyridínu a 1,49 g trietyl amínu sa pridá k roztoku 5,60 g medziproduktu 4 v metylénchloride pod dusíkom a zmes sa ochladí na 0 °C. Reakčná 20 zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 23 °C, a potom sa vleje do 200 ml chladnej 2% kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 2 x 200 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej, a potom 2 x 200 ml vody. Odparok, získaný odparením rozpúšťadla, sa čistí 25 rýchlou chromatografiou s použitím EE/P, čím sa získa 3,87 g výsledného produktu 6a vo forme svetložltého oleja.
‘H NMR (CDClj) ppm H3 2,88 (dd), H4 4,16 (m).
Podobným spôsobom je možné získať 0,6 g (3S,4R)30 -3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)-etyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-metyltio-ľ-oxocyklohexyl))azetidin-2-ónu (6b), ‘H NMR (CDC13) ppm H3 2,70 (m), H4 3,66 (dd) z 0,84 g medziproduktu 5b a (3S,4R)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-((S)35 -2l-((R)-6'-mctyltio-l'-oxocyklohexyl))azetidin-2-ónu (6c, 0,5 g), ‘H NMR (CDClj) ppm H3 2,73 (m), H4 3,59 (dd) s použitím 0,7 g medziproduktu 5a.
Medziprodukt 7 (3S,4R)-l-(terc.butyldimetylsilyl)-4-acetoxy-3-((R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl)azetidin-2-ón
K miešanému ľadovému roztoku 112 g (3S,4R)-4-acetoxy-3-((R)-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)azetidin45 -2-ónu v 800 ml dichlórmetánu sa pridá 73 g terc.butyldimetylchlórsilánu a 80 ml trietylamínu. Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti, potom sa premyje 1 1 vody a 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí na 160 g 50 oleja, ktorý sa rozpustí v 1600 ml zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 95:5, potom sa pridá 480 g silikagélu. Suspenzia sa mieša 15 minút, a potom sa prefiltruje. Tuhý podiel sa premyje 4,8 1 zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 95:5 a rozpúšťadlo sa odparí, čím 55 sa získa 110 g výsledného produktu vo forme svetložltého oleja.
Tlc Rf= 0,85, P/EE = 2/1.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1747 (C = O) cm1.
Medziprodukt 8 (3 S,4R)-1 -(terc.buty ldimety lsi lyl)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyl oxy)etyl)-4-(2'-( 1 '-oxocyklohexyl))azetidin10
SK 278688 Β6
-2-ón
35,4 ml chloridu ciničitého sa po kvapkách pridá za miešania k 400 ml acetonitrilu pod dusíkom pri teplote -40 °C. Vytvorí sa biela tuhá látka a biele pary, ktoré sa odstránia premytím dusíkom. Získaná suspenzia sa nechá otepliť na -10 °C, potom sa pridá v priebehu 10 minút roztok 60,6 ml 1-trimetylsilyloxycyklohexénu a 110 g medziproduktu 7 v 300 ml acetonitrilu. Žltý roztok sa 10 minút mieša pri teplote 0 °C, a potom sa vleje do zmesi 1 1 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, 1 1 dietylétcru a 500 g ľadu. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 500 ml hydroxidu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho, potom sa vysuší a odparí, čím sa získa 117,7 g žltej tuhej látky, ktorá sa rozpustí pri teplote 40 °C v 300 ml izopropánu. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, a potom sa pomaly za miešania pridá 300 ml vody za vzniku tuhej látky, ďalej sa zmes ešte 30 minút mieša pri teplote 0 °C, potom sa prefiltruje, premyje sa zmesou 100 ml izopropanolu a vody v pomere 1:1, potom sa tuhý podiel suší 15 hodín vo vákuu pri teplote 40 °C, čím sa získa 76 g výsledného produktu ako zmes izomérov 2'R a 2'S v pomere 70 % : : 30 %, pomer medzi oboma izomérmi bol stanovený HPLC s použitím zmesi hexánu a etanolu v pomere 99:1.
Medziprodukt 9 (3S,4R)-I-(terc.butyldimetylsilyl)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-(6'-(r-trimetylsilyloxycyklohex-l'-enyl))azetidin-2-ón ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)ami-du v hexáne sa pridá k 150 ml tetrahydrofúránu, zmes sa mieša pod dusíkom, potom sa ochladí na -70 °C a v priebehu 20 minút sa pridá roztok 15,5 g medziproduktu 8 v 70 ml tetrahydrofúránu. Získaný roztok sa 30 minút mieša, a potom sa v priebehu 10 minút pridá 10 ml chlórtrimetylsilánu. Teplota sa nechá stúpnuť na -20 °C, a potom sa zmes vleje do 500 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a výsledná zmes sa extrahuje 300 ml dietyléteru. Organická vrstva sa premyje 200 ml vody, pridá sa 300 ml 2% ľadového roztoku kyseliny chlorovodíkovej, ďalej sa zmes premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa zmes vysuší a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa výsledný produkt ako zmes izomérov 6'R a 6'S.
Medziprodukt 10 (3S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((S)-6'-hydroxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón
Medziprodukt 9 sa rozpustí pri -10 °C v 300 ml dichlórmetánu a pridá sa 2,85 g hydrogenuhličitanu sodného. Na získanie suspenzie sa v priebehu 30 minút po častiach pridá 8,5 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej. Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote 0 °C, a potom sa mieša ešte 1 hodinu pri teplote miestnosti, a potom sa pridá 5 g tuhého siričitanu sodného. Zmes sa ešte 30 minút mieša, potom sa tuhý podiel odfiltruje a premyje 100 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyje 100 ml 3% vodného siričitanu sodného, a potom 3 x 150 ml ľadového 3% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, potom sa vysuší a odparí na žltý olej, ktorý sa rozpustí v 250 ml metanolu. Pridá sa 6 g fluoridu draselného a získaný roztok sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, a potom sa vleje do 500 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje 3 x 200 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa a odparia na 12 g bielej peny. Kryštalizáciou z 25 ml zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 8:2 sa získa 4,4 g produktu ako biela tuhá látka s teplotou topenia 145 až 147 °C.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C = 0), 1713(C = O) cm’1.
Medziprodukt 11 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((S)-6'-trimetylsilyloxy-1 '-oxocyklohexyl)))azetidin-2-ón
4,4 g medziproduktu 10 sa rozpustí v 100 ml bezvodého dichlórmetánu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 7,5 ml trimetylsilylchloridu, a potom ešte 11 ml trietylamínu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša, a potom sa vleje do 200 ml vody. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa 2 x 200 ml vody, vysuší sa a odparí na žltý olej, ktorý obsahuje stopy trietylamínu. Tento olej sa rozpustí v 100 ml metanolu, pridá sa 10 g silikagélu a suspenzia sa 1 hodinu mieša ,a potom sa prefiltruje. Silikagél sa premyje 2 x 100 ml etylacetátu, organické vrstvy sa zlejú a odparia za zníženého tlaku pri teplote 25 °C. Získaný olej sa rozpustí v 150 ml etylacetátu, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí na žltú penu, ktorá sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 1:1,
Rf = 0,25. Týmto spôsobom sa získa 3,5 g produktu ako bielej peny.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3418 (NH), 1755 (C = O), 1717 (C = 0) cm'1.
Medziprodukt 12 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-(((R)-1 ’-(4-metylfenylsulfón)hydrazón)-cyklohex-2'-yl)))azetidin-2-ón (12a) a (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-(((S)-1 '-(4-metylfeny lsulfón)hydrazón)-cyklohex-2'-yl)))azetidin-2-ón (12b)
K roztoku 12,1 g medziproduktu lk sa pridá 120 ml ľadovej kyseliny octovej so 6,9 g tosylhydrazínu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny, potom sa zriedi 250 ml dichlórmetánu, premyje sa 2 x 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného do pH 7, potom znova 2 x 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získaná pena sa mieša so 60 ml dictyléteru 2 hodiny pri teplote miestnosti, čím sa získa výsledný produkt 12b ako biely prášok, po filtrácii a sušení vo vákuu sa získa 6 g produktu s teplotou topenia 187 až 189 °C, Tlc s použitím dietyléteru, Rf = 0,13.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3416 (N-H), 3304 (MMHSO2), 1753 (laktám), 1599 (C = N, C = C) cm’1.
Organická vrstva, ktorá obsahuje výsledný produkt 12a a malé množstvo produktu 12b, ako je
SK 278688 Β6 možné dokázať Tlc sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 7:3, čím sa získa 7,6 g produktu 12a vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 95 až 96 °C. Rf = 0,37 pri Tlc s použitím dietyléteru.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3410 (N-H), 3306 (NNHSO2), 1755 (laktám), 1599 (C = N, C = C) cm·'.
Medziprodukt 13 (3S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((S)-3'-cyklohex-2'-enyl)azetidin-2-ón
1,12 g medziproduktu 12a v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá pomaly pri teplote -40 °C za miešania k 1,35 ml roztoku diizopropylamidu, pripraveného z bezvodého diizopropylamínu a k 5,7 ml
1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne. Zmes sa pomaly zahreje na teplotu v rozmedzí -20 až 0 °C a na tejto teplote sa 1 hodinu udržuje. Potom sa zmes pridá k 20 ml vopred ochladeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá zmes sa extrahuje 2 x 40 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 20 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml nasýteného chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 1:1, čím sa získa 0,45 g produktu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 104 až 106 °C, Tlc s použitím dietyléteru, Rf = 0,73.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3416 (N-H), 1753 (laktám), 1603 (C = C) cm’1.
Medziprodukt 14 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((1 'R,2'S,3 ’R)-1 ’,2'-epoxycyklohex-3 '-yl)azetidin-2-ón
Roztok 3,7 g kyseliny m-chlórperbenzoovej v 50 ml dichlórmetánu (približne 55 %) sa po kvapkách pridá pri 0 °C k roztoku medziproduktu 13 v 50 ml metylénchloridu. Roztok sa zahreje na teplotu miestnosti a 3 hodiny sa mieša. Reakčná zmes sa pridá k 50 ml 10% siričitanu sodného, premyje sa 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Roztok sa vysuší a rozpúšťadlo sa odparí. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 3:7, čím sa získa 1,53 g produktu ako biely prášok s teplotou topenia 134 až 136 °C. Tlc s použitím dietyléteru Rf=0,3.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3413 (N-H), 1757 (laktám) cm1.
Medziprodukt 15 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-6'-((S)-2'-azido-1 '(R)-hydroxycyklohex-6'-yl))azetidin-2-ón
K roztoku 1,5 medziproduktu 14 v 150 ml metánu sa pod dusíkom pridá 1,135 g heptahydrátu síranu horečnatého a 0,9 azidu sodíka. Výsledná zmes sa zahrieva cez noc na teplotu varu pod spätným chladičom, vleje sa do 150 ml vody, a potom sa extrahuje 3 x 150 ml dichlórmetánu, vysuší sa a odparí, čím sa získa 1,49 g produktu s teplotou topenia 124 až 125 °C. Tlc s požitím systému cyklohexánu a etylacetátu v pomere 3:7,
Rf=0,68.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3600, 3416, 2101 a 1755 cm1.
Medziprodukt 16 (3 S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-6'-((S)-2'-azido-1 '-oxocyklohex-6'-yl))azetidin-2-ón
K zmesi 6,67 g pyridíniumehlórehromanu a 50 ml 10 bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pridá roztok medziproduktu 15 v 200 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Olejovitý odparok sa chromatografuje na silikageli s použitím zmesi 15 cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, čím sa získajú 4 g produktu s teplotou topenia 134 až 135 °C za rozkladu. Tlc s použitím dietyléteru,
Rf = 0,68.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má 20 maximá pri 3416, 2104, 1759 a 1720 cm'1.
Medziprodukt 17 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)25 -6'-((S)-2'-alyloxykarbonylamino-1 '-oxocyklohex-6'-yl))azetidin-2-ón g medziproduktu 16 sa rozpustí v 300 ml etylacetátu, pridajú sa 3 g 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa 2 hodiny hydrogenuje pri tlaku 0,3 MPa. 30 Potom sa pridá ešte 1 g katalyzátora a hydrogenácia sa uskutočňuje ešte 2 hodiny. Potom sa zmes prefiltruje vrstvou celitu a filtrát sa zmieša s 1,7 g alylchlórmravčanu a 1,12 g pyridínu. Zmes sa ešte 30 minút mieša pri teplote miestnosti, a potom sa vleje do 35 350 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa premyje 2 x 150 ml 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 2 x 150 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí vo 40 vákuu. Odparok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, čím sa získajú 2 g olejovitého výsledného produktu. Tlc s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 3:7,
Rf=0,4.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3414, 1765, 1709 cm-1.
Medziprodukt 18 (3S,4R)-3-((R)-ľ-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((lS,2R,6R)-l-hydroxy-2-kyáncyklohex-6-yl)azetidin-2-ón
2,4 g medziproduktu 14 sa rozpustí v zmesi 80 ml 55 dimetylformamidu a 40 ml vody a k zmesi sa pridá 1 g kyanidu draselného, potom sa zmes zahrieva 8 hodín na teplotu 60 °C, zriedi sa 150 ml éteru, a potom sa premyje 2 x 150 ml vody. Organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku, čim sa získa surový olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikageli s použitím zmesi éteru a etylacetátu v pomere 8:2. Rf = 0,4. Získa sa 1,7 g produktu ako bielej tuhej látky. Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3611 (OH), 3416 (NH) a 1755 (CO) cm'1.
Medziprodukt 19 (3 S,4R)-3-((R)-1 '-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((lR,2R,6R)-l-hydroxy-2-(alyloxykarbonylaminometyl)cyklohex-6-yl)azetidin-2-ón
1,7 g medziproduktu 18 sa rozpustí v 15 ml kyseliny octovej, pridá sa 40 mg oxidu platičitého a zmes sa hydrogenuje 3,5 hodín pri tlaku 0,1 MPa, potom sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa znova rozpustí v 80 ml bezvodého dichlórmetánu pri teplote 0 °C, pridá sa 1,8 ml N-etylpiperidínu a 0,55 ml alylchlórmravčanu a výsledná zmes sa 16 hodín mieša. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za vzniku surového produktu, ktorý sa znova rozpustí v 100 ml etylacetátu a premyje sa 2 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 60:40.
Rf= 0,5. Získa sa 0,7 g tuhej bielej látky.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO) cm’1.
Medziprodukt 20 (3S,4R)-3-((R)-ľ-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2R,6R)-ľ-oxo-2-(alyloxykarbonylaminometyl)cyklohex-6-yl)-azetidin-2-ón
0,7 g medziproduktu 19 sa rozpustí v 50 ml metylénchloridu a za energického miešania sa pridá 1,1 g pyridíniumehlórehromanu. Po 2,5 hodinách sa zmes prefiltruje cez vrstvu celitu, zriedi sa 150 ml metylénchloridu a premyje sa 20 ml chladného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, a potom 20 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku na olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 30:70. Rf = 0,3. Získa sa 0,48 g produktu ako tuhej bielej látky. Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3456 a 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 a 1718 (CO), 1603 (C = C) cm1.
Medziprodukt 21 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-6’-(2'-izopropoxy-1 '-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (21a) a (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((S)-6'-(2'-izopropoxy-1 '-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (21b)
K zmesi 486 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu a 300 ml bezvodého THF sa v inertnej atmosfére po ochladení na -78 °C po kvapkách pridá roztok 30 g 2-izopropoxy-2-cyklohexenónu v 100 ml bezvodého THF. Teplota sa udržuje ešte 30 minút na -78 °C, a potom sa po kvapkách pridá roztok 46,59 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-1 -(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl)-2-azetidinónu v 100 ml bezvodého THF. Reakčná zmes sa udržuje 10 minút na teplote -78 °C, a potom sa vleje do 300 ml studeného nasýteného roztoku chloridu amónneho, potom sa extrahuje dietyléter. Organická vrstva sa premyje 150 ml studeného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a studeným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. Žltý olejovitý odparok sa premyje petroléterom. Po filtrácii sa získa 8,4 g zlúčeniny 21a ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 130 °C za rozkladu. Tlc sa vykonáva s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 4:6. Rf = 0,21.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3233 (NH), 1759 (C = O, β-laktám), 1680 (C = 0) cm’1.
Materský lúh sa odparí za zníženého tlaku a podrobí sa rýchlej chromatografii, čím sa získa zlúčenina 21b v množstve 9,2 g. Tlc sa vykonáva s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 4:6.
Rf=0,21.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3425 (NH), 1755 (C = O, β-laktám), 1684 (C = 0), 1624 (C = C) cm’1.
Medziprodukt 22 (3S,4R)-3 -((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-6'-(2'-izopropoxy-1 '-hydroxycyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón
K ľadovému roztoku 5,7 g medziproduktu 21a v zmesi 100 ml metanolu a 30 ml vody sa po 10 dieloch pridá v priebehu 1,5 hodiny celkom 560 mg hydroborátu sodného. V priebehu pridávania sa pH udržuje v rozmedzí 5 až 7,5 pridávaním 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridá ešte 200 ml dichlórmetánu a 100 ml vody. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa medziprodukt 22 v množstve 5,5 g ako biela pena.
Medziprodukt 23 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((S)-6'-izopropoxy-1 ’-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (23 a) a (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((R)-6'-izopropoxy-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón (23b)
5,5 g medziproduktu 22 sa rozpustí v 100 ml etanolu. Potom sa pridá 0,5 g 10% paládia na aktívnom uhli a zmes sa hydrogenuje 4 hodiny pri tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje a roztok sa odparí za zníženého tlaku. 5 g olej ovitého zvyšku sa rozpustí v 150 ml bezvodého trichlórmetánu a pridá sa 4,2 g pyridíniumehlórehromanu. Reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri teplote 20 °C, potom sa pridá ešte 2,8 g tej istej látky. Reakčná zmes sa mieša ešte 4 hodiny, zriedi sa 100 ml dietyléteru a zleje sa od vzniknutej čiernej gumovitej hmoty, ktorá sa potom dvakrát premyje dietyléterom. Organické roztoky sa spoja a odparia za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 9:1, čím sa získa 0,8 g zlúčeniny 23 a ako bielej tuhej látky. Tlc sa vykonáva s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1. Rf= 0,5.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3416 (NH), 1755 (C = O, β-laktám), 1705 (C = 0, ketón) cm'1.
Ďalšou elúciou sa získa výsledná látka ako biela tuhá látka s teplotou topenia 121 °C, výťažok je 1 g. Tlc sa uskutočňuje s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1.1. Rf = 0,28.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3416 (NH), 1759 (C = O, β-laktám), 1722 (C = 0) cm’1.
Medziprodukt 24 (3 S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-6'-(2'-cyklopentyloxy-l'-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (24a) a (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((S)-6'-(2'-cyklopentyloxy-1 '-oxocyklohex-2'-enyl))azetidin-2-ón (24b)
K zmesi 140 ml 1 M roztoku lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v hexáne a 70 ml bezvodého THF sa v inertnej atmosfére po ochladení na -78 °C pridá roztok 8,5 g 2-cyklopentyloxy-2-cyklohexenónu v 70 ml bezvodého THF.
Teplota sa udržuje 40 minút na -78 °C a potom sa pridá ochladený roztok 11,25 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-1 -(terc. -butyldimetylsilyloxy)etyl)-2-azetidinónu v 70 ml bezvodého THF. Zmes sa udržuje 5 minút na tej istej teplote a potom sa vleje do 225 ml dietyléteru v zmesi so 63 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 180 ml vody a 180 ml nasýteného roztoku síranu amónneho. Zmes sa predchladí. Organická vrstva sa premyje 2 x 70 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkovej, 3 x 70 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9:1 až 8:2, čím sa získa 6,82 g ekvimolárnej zmesi oboch produktov 24a a 24b.
Zlúčenina 24a sa získa kryštalizáciou zo zmesi THF/P v pomere 1/5, získa sa 2,1 g produktu s teplotou topenia 111 až 113 °C. Tlc sa uskutočňuje s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1. Rf= 0,29. Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3412(NH), 1757 (C = O, β-laktám), 1688(C = 0), 1626 (C = C) cm-1.
Materský lúh sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 2,45 g produktu 24b s malým množstvom produktu 24a. Tlc sa uskutočňuje s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, Rf = 0,29.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3425 (NH), 1757 (C = O, β-laktám), 1684 (C = 0), 1624 (C = C) cm’1.
Medziprodukt 25 (3 S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-(((2'R,6'S)-6'-(2'-cyklopentyloxy-ľ-oxocyklohex-6'-yl))azetidin-2-ón
3,2 g medziproduktu 14b sa rozpustí v 290 ml etylacetátu, pridá sa 1,35 g 10% paládia na aktívnom uhlí a zmes sa 1 hodinu hydrogenuje pri tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje vrstvou celitu a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 9:1 až 7:3, čím sa získa 1,2 g produktu ako bielej peny. Tlc sa uskutočňuje v zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1.
Rf=0,45
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3418 (NH), 1755 (C = O, β-laktám), 1722 (C = O) cm'1.
Medziprodukt 26
2-(tcrc.butyldimetylsilyloxymetyl)cyklohexanón
8,8 g 2-hydroxymetylcyklohexanónu, 10 g terc.bu5 tyldimetylsilylchloridu a 4,6 g imidazolu sa rozpustí pri teplote miestnosti v 100 ml DMF.
Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny, a potom sa vleje do 200 ml petroléteru. Organická vrstva sa dvakrát premyje vždy 60 ml 10% hydrogénuhličitanu sodného, 10 potom sa vysuší, odparí sa za zníženého tlaku a čistí sa rýchlou chromatografiou s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 95:5. Rf = 0,7. Získa sa 13,6 g produktu vo forme žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3670 a 15 1703 cm’1.
Medziprodukt 27 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-420 -((2R,6R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)-l -oxocyklohex-6-yl))azetidin-2-ón a
(3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2S,6R)-2-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)-l25 -oxocyklohex-6-yl))azetidin-2-ón
28,3 ml 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu sa pridá po kvapkách za miešania k roztoku 125 ml 1,6 M butyllitia v hexáne a 150 ml bezvodého THF pod dusíkom a zmes sa ochladí na -50 °C. Potom sa zmes zahreje na 10 minút 30 na 5 °C, ochladí sa na -78 °C a po kvapkách sa pridá 23 g medziproduktu 26 v 100 ml THF pri -70 °C. Po 1 hodine sa pridá ešte 27,5 g (3R,4R)-4-acetoxy-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-2-azetidinónu a zmes sa mieša ešte 40 minút pri -78 °C. Potom sa zmes vleje 35 do 300 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa 2 x 250 ml etylacetátu, organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku. Získaný olej sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 90:10. Rf = 0,3. Získa sa 17 g 40 zmesi oboch produktov ako žltá tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3592, 1755 (CO, β-laktám), 1612 cm’1.
Medziprodukt 28 (3 S,4R)-3 -((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S)-((6'R,S)-6l-jód-ľ-oxocyklohex-2'-yl))azetidin-2-ón
K roztoku 1 M lítiumbis(trimetylsilyl)amidu v 48,7 50 ml hexánu a 70 ml bezvodého THF sa po ochladení na -78 °C za miešania pod dusíkom pridá roztok 7,2 g medziproduktu la v 70 ml THF. Roztok sa mieša 1,5 hodiny pri -70 °C, ochladí sa na -78 °C, a potom sa pomaly pridá roztok 7,4 g jódu v 20 ml bezvodého THF.
Reakcia sa mieša ešte 10 minút, a potom sa pri -78 °C pridá 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Výsledná zmes sa extrahuje 2 x 150 ml éteru, organická vrstva sa premyje 2 x 100 ml nasýteného roztoku siričitanu sodného a 100 ml vody. Potom sa organická 60 vrstva vysuší, odparí za zníženého tlaku a 9,5 g získaného surového materiálu sa použije bez ďalšieho čistenia.
SK 278688 Β6
Medziprodukt 29 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S)-((6'S)-6'-fenyitio-ľ-oxocyklohex-2'-yl))azetidin-2-ón (29a) a (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S)-2'-((6'R)-6'-fenyltio-1 '-oxocyklohex-2'-yl))azetidin-2-ón (29b)
7,424 g tiofenolu sa rozpustí v roztoku 5,33 g hydroxidu draselného v 740 ml vody za miešania. K vzniknutému roztoku sa pridá 1,52 g tetrabutylamóniumbromidu, a potom roztok 15,2 g medziproduktu 28 v 500 ml metylénchloridu. Výsledná zmes sa 16 hodín mieša. Organická vrstva sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografuje s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7:3, čím sa získa 4,9 g tiofenolu a 5,34 g výsledných látok 29a a 29b v zmesi s medziproduktom 1 a. Zmes sa chromatografuje s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 9:1, čím sa získa najskôr 0,1 g produktu 29a a 29b. Tento druhý materiál sa ďalej čistí pomocou HPLC na oxide kremičitom s použitím nhexánu a etylacetátu v pomere 8:2, rýchlosť 10 ml/minútu, detekcia v UV žiarení pri 275 nm, čím sa získa 0,7 g produktu 29a ako bielej tuhej látky s teplotou topenia 116 až 117 °C (cyklohexán) a 0,12 g produktu 29b ako svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 65 až 67 °C.
Medziprodukt 30 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S,6'R)-2'-metoxy-1 '-hydroxycyklohex-6'-yl)azetidin-2-ón
K roztoku 0,1 g medziproduktu 14 v 10 ml metanolu sa pridá pri teplote 0 °C celkom 10 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 22 °C, potom sa vleje do 30 ml dietyléteru, premyje sa 2 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 70 mg výslednej látky ako bieleho prášku, Tie s použitím dietyléteru. Rf= 0,20.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3700, 3609, 3418, 1753 cm’1.
Medziprodukt 31 (3S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S,6'R)-2’-metoxy-1 '-oxocyklohex-6'-yl)azetidin-2-ón
K roztoku 70 mg medziproduktu 30 v 8 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pridá zmes 80 ml pyridíniumchlórchromanu v bezvodom dichlórmetáne. Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny pri 22 °C, potom sa zriedi 30 ml dietyléteru, zmes sa zleje od čiernej gumovitej látky a prefiltruje vrstvou florisilu. Organický roztok sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa 30 mg produktu ako svetložltého prášku. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 4:6. Rf = 0,43.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3418, 1757, 1718 cm’1.
Medziprodukt 32 (3 S,4R)-3-((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((ľSjž'S^'Rj-Ž'-metylamino-ľ-hydroxycyklohex-ó'-yl)azetidin-2-ón
K roztoku 5 g medziproduktu 14 v 150 ml 96% etanolu a 50 ml vody sa pridá 30 ml 40% roztoku metylamínu vo vode a 1,67 g chloridu amónneho. Výsledná zmes sa 15 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom, a potom sa vleje do zmesi 150 ml dichlórmetánu a 400 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje 2 x 120 ml dichlórmetánu, organická vrstva sa premyje 150 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí, čím sa získa 5,2 g výsledného produktu ako biela pena. Tlc s použitím zmesi metylénchloridu, metanolu a amoniaku v pomere 23:7:0,5.
Rf = 0,75.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3416 a 1753 cm1.
Medziprodukt 33 (3 S,4R)-3 -((R)-1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((l'S,2'S,6'R)-2'-(N-alyloxykarbonyl-N-metylamino)-ľ-hydroxycyklohex-6'-yl)azetidin-2-ón
K roztoku 5,2 g medziproduktu 32 v 120 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pri teplote 0 °C pridá 2,2 ml alylchlórmravčanu a 3,5 ml 2,2,6,6tetra-metylpiperidínu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri 0 °C, potom sa zriedi 60 ml dichlórmetánu a premyje sa 2 x 100 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 100 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, a potom sa odparí vo vákuu. Odparok sa čistí rozotrením s 30 ml dietyléteru, čím sa získa 4,54 g produktu ako biely prášok s teplotou topenia 159 až 161 °C. Tlc s použitím dichlórmetánu a metanolu v pomere 9:1. Rf = 0,64.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3414, 1753, 1688 cm'1.
Medziprodukt 34 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S,6'R)-2'-N-alyloxykarbonyl-N-metylamino-ľ-oxocyklohex-6'-yl)azetidin-2-ón
Metóda A
K roztoku 1,8 g medziproduktu 33 v 50 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pridá 2,2 g pyridíniumchlórchromanu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote 22 °C, prefiltruje sa cez vrstvu florisilu, premyje sa 200 ml etylacetátu a výsledný roztok sa odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, čím sa získa 1,0 g produktu ako biely prášok s teplotou topenia 140 až 142 °C.
Metóda B
K roztoku 3,35 ml oxalylchloridu v 15 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pri teplote -70 °C pridá roztok 3,35 ml dimetylsulfoxidu v 40 ml bezvodého dichlórmetánu po kvapkách v priebehu 15 minút. Po tomto čase sa v priebehu 20 minút pridá ešte roztok 4,34 g medziproduktu 33 v 35 ml bezvodého dichlórmetánu po kvapkách, a potom sa roztok mieša 2 hodiny pri teplote -70 °C, potom sa pridá 14 ml trietylamínu a súčasne sa roztok udržuje 10 minút na -40 °C. Potom sa roztok premyje 2 x 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 2 x 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Surový produkt sa rozotrie so zmesou 40 ml petroléteru a 10 ml dietyléteru, čím sa získa 3,71 g produktu ako bieleho prášku s teplotou topenia 140 až 142 °C. Tlc s použitím dietyléteru, Rf= 0,3.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3414, 1763, 1718, 1691 cm1.
Medziprodukt 35 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-(((2'S,6'R)-2'-(N-alyloxykarbonyl-N-metylamino)-1 '-oxocyklohex-6'-y 1)-1 -alyloxalyl)azetidin-2-ón
K roztoku 3,77 g medziproduktu 34 v 50 ml bezvodého dichlórmetánu sa pod dusíkom pri teplote 22 °C pridá 0,15 g tuhého uhličitanu draselného, a potom 3 ml alyloxalylchloridu. Potom sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridá 6 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 22 °C, a potom sa premyje 2 x 90 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho, 2 x 90 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší a odparí. Odparok sa chromatografuje, na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 1:1, čim sa získa 4,0 g produktu ako bezfarebného oleja. Tlc s použitím dietyléteru, Rf = 0,76.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1809, 1753, 1703 cm'1.
chloridu amónneho a 200 ml 10% kyseliny chlorovodíkovej, a potom sa zmes extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydroxidu sodného, vysuší sa, odparí za 5 zníženého tlaku a čistí rýchlou chromatografiou s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 85:15 až 30:70, čím sa získa 2,2 g produktu s Rf = 0,65.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3418 (NH), 1757 (C = O, β-laktám), 1718 10 (C = O), 1603 (C = C)cm·'.
Medziprodukt 38 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.hutyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)15 -2'-((S)-6'-(2-azidoetoxy)-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón
K roztoku 3,7 g medziproduktu 37 v 20 ml bezvodého dimetylformamidu sa pridá 2,6 g trifenylfosfínu a 1,8 g azidu sodíka. Potom sa pridá v 20 priebehu 10 minút 3,4 g tetrabrómmetánu. Po 2 hodinách sa zmes zriedi 50 ml dietyléteru a premyje sa 3 x 30 ml vody. Organická vrstva sa vysuší a odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 7:3, čím sa 25 získa 2,6 g produktu ako bezfarebného oleja. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 9:1, Rf = 0,8.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3161 (NH), 1759 (laktám), 1707 (C = O) 30 cm’’.
Medziprodukt 39
Medziprodukt 36
2-(2-benzyloxyetoxy)cyklohexanón
Zmes 13,7 g dimémeho 2-hydroxycyklohexanónu, 20 g 2-benzyloxyetanolu a 2 g kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustí v 500 ml xylénu v banke s okrúhlym dnom, vybavenej Dean Starkovým prístrojom a zmes sa varí 10 40 hodín pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa ochladí, premyje 3 x 50 ml hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. Surový olej sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 60:40, čím sa získa 20 g produktu s 45 Rf=0,5.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1722 (C = O), 1603 (C = C) cm'1.
Medziprodukt 37 50 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((S)-6'-(2-benzyloxyetoxy)-1 '-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón
12,7 g 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu sa po kvapkách 55 pridá k roztoku 33 ml 2,5 M n-butyllítia v hexáne a 150 ml tetrahydrofuránu pod dusíkom pri teplote -70 °C. Reakčná zmes sa zahreje na 10 °C, znova sa ochladí na -70 °C, a potom sa pomaly pridá 18,72 g medziproduktu 36, pričom teplota sa udržuje pod -70 °C. Po skončenom 60 pridávaní sa roztok udržuje ešte 15 minút na tej istej teplote, a potom sa pridá 11,48 g medziproduktu A v 200 ml tetrahydrofuránu v priebehu 30 minút, pričom teplota sa udržuje pod -70 °C. Reakcia sa po 5 minútach zastaví zmesou 100 ml nasýteného 65 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((S)-6'-(2-azidoetoxy)-(R/S)-1 '-hydroxycyklohexyl))azetidin-2-ón
K roztoku 2,6 g medziproduktu 38 v 70 ml metylalkoholu sa pri teplote -10 °C v priebehu 15 minút pridá 0,4 g borohydridu sodíka, a potom sa po 1 hodine reakcia zastaví pridaním 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 2 x 150 ml etylacetátu. Organická vrstva sa odparí, čím sa získa 2,8 g výslednej látky vo forme oboch diastcrcomérov. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 95:5, Rf = 0,6.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3416 (NH, OH), 2108 (N3), 1753 (laktám)
Medziprodukt 40 (3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((R)-2'-((S)-6'-(2-alyloxykarbonylaminoetoxy)-1 ’-oxocyklohexyl))azetidin-2-ón
K roztoku medziproduktu 39 v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 1,6 g trifenylfosfínu, zmes sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti, a potom sa pridá 0,09 ml vody. Po 12 hodinách sa zmes ochladí na -5 °C, a potom sa pridá 0,9 ml N-etylpiperidínu a 0,8 ml alylchlórmravčanu. Po 3 hodinách sa zmes zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa 2 x 30 ml studeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysuší, odparí a čistí na silikagéli s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 6:4. Získaný materiál sa rozpustí v 30 ml dichlórmetánu, v priebehu 40 minút sa pridá 2,6 g pyridíniumchlóchromanu a zmes sa zahreje
SK 278688 Β6 na teplotu varu pod spätným chladičom. Po 4 hodinách sa zmes prefíltruje cez celit a premyje sa 2 x 20 ml chladeného 5% roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Organická vrstva sa vysuší a chromatografuje na silikagéli s použitím etyl-acetátu a cyklohexánu v pomere 2:8, čím sa získa 0,75 g produktu vo forme bezfarebného oleja. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 9:l,Rf=0,4.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3458 a 3418 (NH), 1757 (laktám), 1718 (C = O), 1603 (C = C)cm·’.
Medziprodukt 41
Benzyl 2-[(3S,4R)-3-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-4-((2'S,6'R)-2'-metoxy-1 -oxocyklohex-6-yl)azetidin-2-on-1 -yl]-2-hydroxyacetát
K roztoku 0,6 g medziproduktu 2a v 5 ml bezvodého toluénu sa pridá 0,83 g benzylglyoxylátu a molekulové sito 3A. Zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 3 hodiny s použitím Dean Starkovho pristroja na odstránenie vody, a potom sa odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 8:2, čím sa získa 0,67 g produktu ako zmes dvoch izomérov. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, Rf=0,61 a 0,72.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3490 (OH), 1753 (C = O, B-laktám), 1713 (C = O, ester) cm-1.
Medziprodukt 42
Etyl 2-[(3'S,4'R)-3'-((R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)-etyl)-4'-((2'S,6'R)-2l-metoxy-1 ’-oxocyklohex-6’-yl)-azetidin-2'-on-1' -y 1] -2-hydroxyacetát
K roztoku 0,1 g (3S,4R)-3-((R)-ľ-(terc.butyldimetyl-silyloxy)-etyl)-4-((2S,6R)-2-metoxy-ľ'-oxocyklohex-6-yl)-azetidin-2-onu v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,5 g etylglyoxylátu, 0,02 ml Ν,Ν,Ν-trietylamínu a molekulové sito 3A. Zmes sa mieša 17 hodín pri 22 °C, zriedi sa 30 ml etylacetátu, premyje sa 3 x 70 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli s použitím EE/P v pomere 3/7, čím sa získa 0,1 g produktu ako bezfarebného oleja, ide o zmes izomérov v polohe 2 v pomere 1:1. Tlc s dietyléterom, Rf = 0,63 a 0,51.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3524 (OH), 1747 (C = O, B-laktám), 1715 (C = O, ester) cm'1.
Príklad 1
Príklad la
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metyltio-10-(1 -(terc, butyldimetylsilyloxy)etyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovo studenému roztoku 3,85 g medziproduktu 6a v 200 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 g uhličitanu draselného. Potom sa zmes 10 minút mieša a pridá sa najskôr 5,57 g alyloxalylchloridu a potom 3,48 g pyridínu. Reakcia sa mieša 1,5 hodiny pri 25 °C a potom sa zriedi dichlórmetánom, prefíltruje sa, premyje sa ľadovou vodou a vysuší sa. Rozpúšťadlo sa odparí, Čím sa získa 5,37 g oxalimidozlúčeniny ako medziproduktu, ktorý sa rozpustí v 150 ml bezvodého silánu a pridá sa ešte 9,97 g trietylfosfitu. Získaný roztok sa varí 6 hodín pod spätným chladičom, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi EE/P v pomere 3/7, čím sa získa 1,78 g produktu vo forme žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1772 a 1717 cnť1.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13): 6,00 (m), 5,43 (m), 5,26 (m), 4,75 (m), 4,70 (m), 4,17 (m), 3,41 (m), 3,20 (dd), 2,02 (s), 1,9 až 1,7 (m), 1,23 (d), 0,88 (s) a 0,080 (s) ppm.
Podobným spôsobom je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
Príklad lb
Alyl (8R,9R, 10S, 12R)-10-( l-(terc.butyldimety lsily 1oxy)etyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,s]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad lc
Alyl (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-etoxy-10-( 1 -(terc, butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.05,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad ld
Alyl (8S,9R, 1 OS, 12R)-10-( 1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad le
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metyl-10-( l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad lf
Alyl (4R, 8R,9R, 1 OS, 12R)-4-mety 1-10-( 1 -(terc.buty ldimetylsilyloxy)etyl)-l 1-oxo-l -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad lg
Alyl (8R,9R, 1 OS, 12R)-4,4-dimetoxy-l 0-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-U-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03’8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad lh
Alyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metyltio-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad li
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,s]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad lj
Alyl (4R,8R,9R, 10S, 12R)-4-metyl-10-( 1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03'8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad lk
Príklad lm
Alyl (8S,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03S]undek-
-2-én-2-karboxylát.
Príklad ln
Alyl (4S,8S,9R,10S, 12R)-4-metyl-10-(1-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatrícyklo[7.2.0.03,8]undek-2- 10 -én-2-karboxylát.
Príklad 11
Alyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-(terc.butyldi- 15 metylsilyloxy)etYl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03'8]undek-2-én-2-karboxylát.
Alyl (8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Fyzikálne vlastnosti uvedených látok a modifikácie reakčných podmienok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad 1
Pri- Východ.Objem alyloxalyl- Báza K2C0j Čas Xylén P(0Et)2 Čas Elučné Výťa- IR CDClj LH-NMR CDClj
| klad mater. CH2CI2 chlorid | xyp | g | g h | ml | ml | h rozp. | íok g | β-laktám cm”l | H8 ppm | H9 | ||||||
| č. | č. | g íl | cil | S | ||||||||||||
| ln | 6a | 3.05 | 200 | 5.57 | Py | 3.4B | 3 | 1.5 | 150 | 10 | 6 | EE/P 7:3 | 1.0 | 1772 | 3.41(íti) | 9.17(η) 1 |
| lb | lb | 5.D | 250 | 0.0 | Py | 5.0 | 5 | 3 | 250 | 15 | 4 | CH/ΕΛ 3:1 | 9.2 | 1772 | 3.00(m) | 3.60(dd) |
| lc | 2d | 0.53 | 520 | 0.71 | TEA | 0.0 | 0.265 | 2.5 | 60 | 4 | 3 | CH/ΕΛ 0:2 | 210mg | 1774 | 3.16{m) | A.13(dd) |
| Id | la | 2.9 | 00 | 2.6 | Py | 1.5 | 2.46 | 1-5 | 100 | 5.0 | 5.5 | CH/EA 0:2 | 1.2 | 1769 | 2.70(m) | A.lO(dd) |
| le | lc | 6.2 | 200 | A. Λ | TĽA | 1.7 | 6 | 2 | 200 | 15 | 7 | CH/EA 9:1 | 0.4 | 1772 | 3.01(m) | 3.62(dd) |
| ir | 6c | 0.5 | 30 | 1.0 | Py | 0.6 | 0-47 | 2 | 30 | 1.5 | 6 | P/EE 2:1 | 0.3 | 1753 | 3.4 0 (m) | 3.65 (dd) |
| Ig | lf | 32.2 | 000 | 49.3 | Py | 26.3 | 22.4 | 4 | 200 | 71 | 5 | P/EE 1:1 | 27 | 1770 | 2.91(m) | 3.73(dd) |
| lh | 6b | 0.6 | 35 | 1.5 | Py | 1-0 | 0.47 | 1.5 | 30 | 2 | 3.5 | P/EE 2:1 | 0.1 | 1772 | ||
| ti | 2c | 2.3 | 20 | 1.9 | TEA | 1.1 | 0.0 | 1 | 50 | 5 | 2.5 | CH/EA 9T1 | 1.3 | 1772 | 2.9](m) | 3.75(dd) |
| ú | ld | 1.2 | 30 | 0.0 | TEA | 0.7 | 1.5 | 4 | 30 | 3 | A | P/EE 9:1 | 0.1 | 1772 | 2.91 Cm) | 3. 69(dd) |
| lk | le | 2.1 | 60 | 1.0 | ΤΕΛ | 0.4 | 2.5 | 0.3 | 100 | 0 | Q | CH/EE 9:1 | 0.5 | 1772 | 3.1O(n) | 9.07(dd) |
| 11 | 2b | 1.1 | 50 | 0.0 | TEA | 0.5 | 0.0 | 1.5 | 100 | 5 | 5 | CH/EA 9:1 | 0.3 | 1772 | 2.00(m) | 9.20(dd) |
| len | 1Q | 2.4 | 15 | 3.9 | Py' | 2.1 | 3.7 | 1 | 100 | 5 | 3 | EE/P 1:1 | 1.2 | 1772 | 3.35(m) | A.lO(dd) |
| ln | lh | 2.5 | 50 | 2.1 | TEA | |12.2 | 0.0 | 1 | 100 | 5 | 2 | CH/EA 0:2 | D.7 | 1779 | 3.21ín) | 3,77(dd) |
Py s pyridín
TEA = t.rietylamín
Príklad 2
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03>8]undek-2-én-2-karboxylát
0,5 g medziproduktu 2a sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu, pridá sa 150 mg bezvodého uhličitanu draselného a zmes sa mieša pod dusíkom pri teplote 23 °C. Potom sa pridá 0,2 ml alyloxalylchloridu, a potom ešte 0,2 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa 40 minút mieša, a potom sa prefiltruje. Filtrát sa premyje 50 ml vody, potom 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku na olejovitý odparok, ktorý sa rozpustí v 30 ml bezvodého xylénu. Pridajú sa 2 ml trietylfosfitu a zmes sa 3 hodiny zahrieva za miešania na 140 °C. Potom sa zmes ochladí, odparí sa za zníženého tlaku a odparok sa chromatografuje s použitím zmesi CH(EA v pomere 8/2, čim sa získa 80 mg produktu ako bezfarebný olej).
Spektrum v infračervenom svetle v CDCI3 má maximá pri 1772 (β-laktám), 1717 (C % O), 1634 (C = C) cm’1.
'H-NMR a (CDCI3): 6,00 (m), 5,45 (m), 4,98 (m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6 až 1,2 (m), 1,25 (d), 0,9 (s), 0,08 (s) ppm.
Príklad 3
Alyl (8R,9R, 10S, 12R)-4-oxo-10-( l-(terc.butyldimetylsilyloxyjetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
10% vodný roztok kyseliny šťavelovej sa pridá za miešania magnetickým miešadlom k suspenzii 10 g silikagélu 60 na chromatografiu s priemerom častíc 70 až 230 mesh v 20 ml metylénchloridu. Po 2 až 3 minútach sa pridá 4,31 g zlúčeniny z príkladu 1 g a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Tuhý podiel sa odfiltruje a premyje sa 200 ml metylénchloridu. Metylénchloridové vrstvy sa spoja, premyjú sa 1% vodným roztokom uhličitanu sodného, vysušia sa a odparia na 3,15 g produktu vo forme žltého oleja. Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1786, 1736 a 1696 cm’1.
Príklad 4
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-hydroxy-10-( 1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovému roztoku 1 g zlúčeniny z príkladu 3 v 20 ml metanolu a 10 ml vody sa pridá v priebehu 10 minút po piatich dieloch 180 mg hydroborátu sodného. V priebehu pridávania sa pH udržuje v rozmedzí 4 až 7 pridávaním 1% kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa pridá 100 ml dichlórmetánu a 100 ml vody, organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa a odparí na 980 mg produktu vo forme bieleho oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1774 a 1693 cm1.
Príklad 5
Aly 1 (4S, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metyltio-10-(1 -hydroxyety 1)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.0J'8]undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovému roztoku 1,75 g zlúčeniny z príkladu la v 70 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 2,32 g kyseliny octovej a 3,05 g tetrabutylamóniumfluoridu v 11,7 ml tetrahydrofuránu, roztok má koncentráciu 1,0 M. Zmes sa mieša 20 hodín pri 25 °C, potom sa zriedi 250 ml dietyl-éteru, potom sa premyje 2% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, zmesou vody a ľadovej drviny a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa odparí a vysuší vo vákuu na hustý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s použitím EE/P v pomere 7/3, čím sa získa 0,52 g výsledného produktu ako žltý olej.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1772 a 1720 cm’1.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13) a: 5,96 (m), 5,43 (dq), 5,27 (dq), 4,80 (m), 4,67 (m), 4,21 (dd), 4,20 (m), 3,48 (m), 3,25 (dd), 2,01 (s), 2,10 -1,60 (m), 1,50 - 1,30 (m) a 1,32 (d) ppm.
Podobným spôsobom je možné získať aj nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 5 b
Alyl (8R,9R,10S,12R)-10-(l-hydroxyetyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.0J,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5c
Alyl (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-etoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo [7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5d
Alyl (8S,9R, 10S, 12R)-10-( 1 -hydroxyety 1)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5e
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metyl-10-(1 -hydroxyety 1)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5ľ
Alyl (4R,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metyltio-10-( 1 -hydroxyetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5g
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-hydroxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undck-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5h
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metyltio-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-1-azatricyklo [7.2.0,03,8lundek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5i
Alyl (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-(1 -hydroxyety 1)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5k
Príklad 51
Alyl (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-metyl-10-( 1 -hydroxyetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát. 5
Alyl (4R, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyety 1)· -11-oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03’8]undek-2-én-2-karboxylát.
Príklad 5
Pri- Medzi- TBAF AcOH
THF
Čas
Elučné Výťa- IR CDC13 LH-NMR CDC1 3
| klad | produkt | g | g | ml | h | rozp. | žok 0-laktám H8 | H9 |
| Č . | Č. mg | mg | cm-1 ppm |
| la | 3.05 | 1.75g | 3.05 | 2.23 | 70 | EEA’ 7:3 | 520 | — 1772 | 3.40(m) | 4.2(dd) | |
| 5b | lb | 900 | 1.00 | 1.40 | 30 | 20 | EE/P 3:1 | 300 | 1772 | 2.06(m) | 3.69(dd) |
| 5c | lc | 220 | 0.16 | 0.26 | 20 | 40 | CH/EA 9:1 | 20 | 1771 | 3.25(m) | 4.14(dd) |
| 5d | ld | 1.02g | 1.96 | 1.51 | 30 | 24 | EA/CH 0:2 | 300 | 1769 | 2.00(m) | 4.15(dd) |
| 5e | le | 220 | 0.54 | 0.52 | 7 | 16 | CH/EA 7:3 | 110 | 1771 | 3.05(m) | 3.69(dd) |
| 5f | lf | 250 | 0.47 | 0.35 | 7 | 24 | EE | 60 | 1771 | 3.43(m) | 3.72(dd) |
| 10 | ig | 2.50 | 1.42 | 30 | 20 | EE | 320 | 1774 | 2.97(m) | 3.76(dd) | |
| 5h | lh | 400 | 0.70 | 0.44 | 10 | 10 | EE | 110 | 1771 | 3.06(m) | 3.75(dd) |
| 5i | 11 | 000 | 2,35 | 1.15 | 50 | 24 | EA/CH 1:1 | 430 | 1774 | 2.94(m) | 3.B0(dd) |
| 5j | lj | 500 | 2.10 | 1.05 | 25 | 24 | CH/EA 1:1 | 100 | 1772 | 2.93( m') | 3.69(dd) |
| 5k | lh | 400 | 0.70 | •0.04 | 20 | 16 | CH/EA 1:1 | 100 | 1769 | 3.10(m) | 4.13(dd) |
| 51 | li | 270 | 0.81 | 0.40 | 30 | 24 | CH/EA 6:4 | 00 | 1772 | 2.03(m) | 4.20(dd) |
Príklad 6
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát mg zlúčeniny z príkladu 2 sa rozpustí v 2 ml bezvodého tetrahydroíuránu, pridá sa 0,09 ml kyseliny octovej, a potom 0,45 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri 23 °C, potom sa zriedi 50 ml etylacetátu, extrahuje sa 2 x 50 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a potom 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi CH(EA, čím sa získa 20 mg produktu vo forme oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3609 (O-H), 1772 (fl-laktám), 1717 (C = O), 1642 (C = C) cm’1.
’H-NMR (CDCIj) a: 5,96 (m), 5,43 (m), 5,27 (m), 4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), 4,23 (m), 4,19 (dd), 3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9 - 1,8 (m), 1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d) ppm.
Príklad 7
Príklad 7a
Alyl (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-metylsulfinyl-10-(l-hydroxycty 1)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 0,15 g zlúčeniny z príkladu 5a v 30 ml bezvodého dichlórmetánu sa v priebehu 15 minút pri teplote -78 °C po kvapkách pridá 0,77 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 10 ml dichlórmetánu. Zmes sa 1 hodinu mieša pri -78 °C, potom sa premyje 3% vodným roztokom siričitanu sodného, potom ľadovým 3% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparí sa. Získa sa 0,10 g výsledného produktu vo forme číreho oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1778, 1717 a 1040 cm’1.
'H-NMR (300 MHz, CDClj) a: 5,96 (m), 5,35 (m), 4,77 (m), 4,23 (m), 3,29 (m), 3,10 (m), 2,68 - 2,55 (m), 2,58 (s), 2,2 -1,6 (m), 1,5 -1,4 (m) a 1,30 (d) ppm.
Príklad 7b
Pri použití uvedeného postupu, ale pri reakčnej teplote -40 °C je možné získať s použitím 190 mg zlúčeniny z príkladu 5h a 96 mg kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej aj 113 mg alyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metylsulfinyl-10-(l-hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylátu.
Príklad 8
Príklad 8a (4S,8S,9R, 1 OS, i 2R)-4-metyltio-10-(1-hydroxyetyl)-1 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
K roztoku 500 mg produktu z príkladu 5a a 78 mg trifenylfosfinu v zmesi 3 ml bezvodého dichlórmetánu a 3 ml etylacetátu sa pridá roztok 246 mg 2-etylhexanoátu draselného a 86 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 4 ml dichlórmetánu. Zmes sa 30 minút mieša, potom sa pridá 25 ml dietyléteru, získaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší, čím sa získa 400 mg produktu ako žltej tuhej látky.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 1749, 1701 a 1589 cm’'.
'H-NMR (300 MHz, D2O-acetón) a: 4,53 (m), 4,06 (m), 4,02 (m), 3,24 (m), 3,18 (m), 1,83 (s), 1,85 - 1,50 (m),
1,4 -1,2 (m) a 1,10 (d) ppm.
Pri použití tohto postupu je možné získať ešte nasledujúce zlúčeniny. Špecifické podrobnosti jednotlivých postupov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad 8b (8R,9R, 1 OS, 12R)-10-(1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8c (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-etoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.0J,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8d (8S,9R, 1 OS, 12R)-10-(1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo-[7.2.0.03,s]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8e (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metyl-10-(1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8f (4R,8R,9R,10S, 12R)-4-metyltio-10-(l-hydroxyetyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8g (4S,8R,9R, 10S, 12R)-4-hydroxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03’8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8h (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metyltio-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8i (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-hydroxyetyl)-lloxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8j (4R,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-mety 1-10-(1 -hydroxyetyl)-11 oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03S]iindek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8k (4S, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metyl-10-( 1 -hydroxyety 1)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 81
Príklad 8m (4S,8R,9R, 1 OS, 12R)-4-metylsulfinyl-10-(1 -hydroxyety 1)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03S]undek-2-én-2-karboxylát 5 draselný (4R,8 S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-(l -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
Príklad 8
| Prí- | Východ. | pph3 | K+ | Pd(Ph3)4 Rozpú- | Objem | Čas | Obj em | Výťa- | IR CDC13 | LH-NMR CDC13 |
| klad | mater. | mg | (g) | mg Sťadlo | ml | min | EB | žok | β-laktám | H8 H9 |
| č. | č. mg | ml | mg | cm 4 | ppm |
| 0a | 5a | 500 | 70 | 246 | 05 | HC/EA 1:1 | 6 | 30 | 25 | ή DO | 1749 | 3.10 Cm) | 4.02(m) |
| 0b | 5b | 35 | ó | 25 | 9 | HC/EA 1:1 | 2 | 10 | 5 | 10 | 1770 | 2.75Cm) | 3.50(m) |
| Qc | 5c ' | 50 | á | 25 | 5.2 | MC/ΕΛ 2:3 | 5 | 60 | 5 | 6 | 1730 | 3.13(m) | 4.1L(dd) |
| Od. | 5d | 200 | 36 | 127 | 40 | HC/EA 1:1 | 5 | 30 | 10 | 112 | 1755 | 2.70(ι») | 4.06(dd) |
| Oc | 5e | 100 | 10 | 60 | 10 | HC/EA 1:1 | 5 | 5 | 5 | 60 | 1751 | 3.00(m) | 3.49(dd) |
| or | 5Γ | 70 | 5 | 45 | 14 | HC/EA 1:1 | 2 | 45 | 10 | 40 | 1753 | 3.15 m) | 3.52(dd) |
| *9 | 200 | 52 | 230 | 63 | TUF | 7 | 10 | 10 | 110 | 1767 | 2.95Cm) | 3-54(dd) | |
| Oh | 5h | 100 | 2 | 72 | 15 | HC/EA 1:1 | 4 | 30 | 7 | 20 | 1742 | 2.91(n) | 3.59(dd) |
| Oi | 5i | 200 | 20 | 102 | 15 | HC/EA 2:1 | 6 | ·· 30 | 2 | 30 | 1751 | 2.04(m) | 3.62(dd) |
| 5j | 150 | 13.5 | CO | 20 | HC/£A 1:1 | 10 | 10 | 10 | 120 | 1751 | 2.75(ni) | 3.53(dd) | |
| Ôk | 5k | 100 | 9 | 50 | 13 | HC/EA 1:1 | 6 | 240 | 1D | 60 | 1751 | 2.97(m) | 3.90(dd) |
| 01 | 51 | 00 | 15 | 05 | 0 | HC/EA 1:1 | 2 | 60 | 3 | 65 | 1751 | 2.6B(m) | 4.05(m) |
| Om | 5m | 90 | 6 | 54 | 15 | NC/CA 1:1 | 4 | 30 | 5 | 40 | 1751 | Z.93(in) | d.04(dd) |
Príklad 9 (4S,8 S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-(1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.038]undek-2-én-2-karboxylát draselný mg produktu z príkladu 6 sa rozpustí v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu a pridá sa roztok, získaný z 0,5 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného v 0,1 ml etylacetátu, 5 mg paládium(tetrakis)trifenylfosfínu a 3 mg trifenylfosflnu v 1,5 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri teplote 23 °C, a potom sa zriedi zmesou etyléteru a petroléteru v pomere 1:1. Získaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa zmesou etyléteru a petroléteru, a potom sa vysuší, čím sa získa 5 mg výsledného produktu vo forme bielej tuhej látky.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1751 (B-laktám), 1589 (C = O) cm'1.
'H-NMR a CDC13: 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m), 3,26 (dd), 3,08 (s), 2,99 (m), 1,83 (m), 1,71 (m), 1,53 (m), 1,41 (m), 1,2 (m), 1,11 (d) ppm.
Príklad 10 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metylsulfinyl-10-( 1 -hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7.2.0.03s]undek-2-én-2-karboxylát draselný
K roztoku 160 mg produktu z príkladu 7a a 9 mg trifenylfosfínu v 4 ml zmesi bezvodého dichlórmetánu a etylacetátu v pomere 1:1 sa pridá 80 mg 2-etylhexanoátu draselného a 20 mg tetrakis(trifenylfosfin)paládia. Zmes sa 45 minút mieša, a potom sa pridá 5 ml dietyléteru. Získaná tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší, čím sa získa 25 mg produktu vo forme žltej tuhej látky.
Spektrum v infračervenom svetle (nujol) má maximum pri 1751 cm-1.
' H-NMR δ (D2O-acetón): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,58 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m) a 1,09 (d) ppm.
Príklad 11
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-trimetylsilyloxy-10-(l-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl)-l 1 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovému roztoku 2,7 g medziproduktu 11 v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 1,8 g uhličitanu draselného. Zmes sa 10 minút mieša, a potom sa pridá 2,7 ml trietylamínu. Potom sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridá alyloxalylchlorid v roztoku v 5 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa hodinu mieša, a potom sa prefiltruje, premyje sa 3 x 200 ml vody a vysuší sa. Odparením rozpúšťadla sa získa surový oxalimidový medziprodukt, ktorý sa rozpustí v 50 ml bezvodého xylénu, a potom sa pridá ešte 6,7 ml trietylfosfitu. Získaný roztok sa zahrieva 3,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 8:2, čím sa získa 1,6 g produktu vo forme žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1771 (C = O), 1751 (COO), 1634 (C = C) cm1.
Príklad 12
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-hydroxy-10-( 1 -(terc, butyldimetylsilyloxy)etyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
1,4 g zlúčeniny z príkladu 11 sa rozpustí v 20 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri 0 °C. Pridá sa 0,5 ml kyseliny octovej, a potom 2,8 ml 1,1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri teplote 0 °C, potom sa pridá ešte 0,5 ml kyseliny octovej a 1 ml tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa 45 minút mieša, a potom sa vleje za miešania do ľadovej zmesi 150 ml dietyléteru a 100 ml 2,5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa premyje 2 x 200 ml vody, nasýteným roztokom chloridu sodného a odparí sa na 1,1 g produktu vo forme číreho oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1772 (C = O), 1717 (COO), 1634 (C = C) cm1.
Príklad 13
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatrícyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát g zlúčeniny z príkladu 12 sa rozpustí v 100 ml dietyléteru pod dusíkom a roztok sa ochladí na -78 °C. Potom sa pridá 0,54 ml metyltrifluórmetánsulfonátu, a potom ešte po kvapkách v priebehu 2 hodín 7,8 ml, 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne, potom sa pridá ešte 0,3 ml metyltrifluórmetánsulfonátu, a potom po kvapkách ešte 4 ml 0,5 M roztoku bis(trimetylsilyl)amidu draselného v toluéne. Zmes sa nechá 1 hodinu stáť, potom sa vleje do 300 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje 2 x 200 ml 1 % roztoku studenej kyseliny chlorovodíkovej, potom vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí. Olejovitý odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím P/EE v pomere 7/3, čím sa získa 370 mg produktu vo forme bezfarebného oleja. Rf= 0,45.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1772 (C = O), 1717 (COO), 1634 (C = C) cm1.
Príklad 14
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2karboxylát
370 mg zlúčeniny z príkladu 13 sa rozpustí v 12 ml bezvodého tetrahydrofuránu, pridá sa 0,5 ml kyseliny octovej, a potom 2,85 ml 1,1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 30 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 200 ml etylacetátu, premyje sa 2 x 200 ml 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného, a potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí na žltý olej, ktorý sa čistí chromatografiou s použitím dietyléteru, Rf = 0,4. Získa sa 180 mg produktu vo forme bieleho oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3609 (OH), 1772 (C = O), 1717 (COO),
1642 (C = C) cm·1.
Príklad 15 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-(l-hydroxyetyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
K roztoku 420 mg zlúčeniny z príkladu 14 a 15 mg trifenylfosfínu v bezvodom tetrahydrofuráne sa rýchlo pridá roztok 30 mg tetrakis(trifenylfosfínu)paládia v 2 ml tetrahydrofuránu a 3 ml 0,5 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, potom sa vzniknutá biela tuhá látka oddelí odstredením, premyje sa 3 x 10 ml zmesi diétyléteru a tetrahydrofuránu v pomere 8:2 a 2 x 10 ml diétyléteru, a potom sa suší vo vákuu, čim sa získa 400 mg produktu.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3609 (OH), 1772 (C = O), 1717 (COO), 1642 (C = C)cm·'.
‘H-NMR δ (D2O-acetón): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m), 1,09 (d) ppm.
Príklad 16
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-alyloxykarbonylamino-10-(1 -(terc.-buty Idimety lsily 1 oxy)ety 1)-11 -oxo-1 -azatricyk10(7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovému roztoku 2 g medziproduktu 17 v 100 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,68 g tuhého uhličitanu draselného. Zmes sa 30 minút mieša, a potom sa pridá 0,88 g alyloxalylchloridu, a potom ešte 0,59 g trietyl-amínu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa pridá ešte 0,88 g alyloxalylchloridu a 0,59 g trietylamínu. Po 15 minútach sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, prefiltruje, premyje sa 5% roztokom kyseliny chlorovodíkovej, 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Odparením rozpúšťadla sa získa surová oxalimidozlúčenina ako medziprodukt, ktorý sa rozpusti v 130 ml bezvodého xylénu, potom sa pridá 7,4 ml trietylfosfitu. Získaný roztok sa zahrieva 2,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi EE/P v pomere 9/1, čím sa získa 1,7 g produktu ako žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3425, 1769, 1742, 1649 cm'1.
Príklad 17
Alyl (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-alyloxykarbonylamino-10-(l-hydroxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03 S]undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovému roztoku 0,98 g zlúčeniny z príkladu 16 v 60 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,93 g kyseliny octovej a 1,83 g tuhého trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Zmes sa mieša 30 hodín pri teplote miestnosti, potom sa vleje do vody a extrahuje 3 x 180 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 5% roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1, čim sa získa 0,4 g produktu ako biela pena.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3447, 1772, 1718 cm·'.
Príklad 18
Kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-amino-10-( 1 -hydroxyetyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylová
Roztok 0,4 g zlúčeniny z príkladu 17 a 0,24 g kyseliny octovej v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa 15 minút mieša pod dusíkom. Potom sa pridá ešte 0,65 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia v 15 ml bezvodého tetrahydroíuránu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša. Vzniknutá tuhá 15 látka sa odfiltruje, premyje sa dietyléterom a vysuší, čím sa získa 0,23 g produktu ako svetložltá tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3464, 2669, 1767, 1872 cm'1.
’H-NMR 5 (300 MHz, D2O-acetón): 5,0 (m), 4,12 - 4,0 20 (m), 3,32 (m), 3,09 (m), 2,0 - 1,5 (m), 1,25 (m), 1,12 (d).
Príklad 19
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-alyloxykarbonylamino-1025 -(l-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl)-l 1-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát
0,48 g medziproduktu 20 sa rozpustí pri teplote miestnosti v 20 ml bezvodého metylénchloridu, pridá sa 1 g uhličitanu draselného a potom ešte 0,18 ml alyloxa30 lylchloridu a 0,18 ml trietylamínu. Po 5 hodinách sa zmes prefiltruje, zriedi 80 ml metylénchloridu, premyje 30 ml 5% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa roz35 pustí v 100 ml bezvodého xylénu, pridá sa 0,8 ml trietylfosfitu a 0,05 g hydrochinónu a zmes sa varí ešte 3,5 hodiny pod spätným chladičom.
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, čím sa získa olej, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na sili40 kagéli s použitím zmesi éteru a cyklohexánu v pomere 80:20. Rf = 0,7. Získa sa 0,30 g produktu vo forme žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3450 (NH), 1769 (XCO), 1744 (CO), 1715 (CO) cm’1.
Príklad 20
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-alyloxykarbonylaminometyl-10-(1-hydroxyetyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.038]un50 dek-2-én-2-karboxylát
0,30 g zlúčeniny z príkladu 19 sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne, pridá sa 0,3 ml kyseliny octovej a
2,5 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a zmes sa 30 hodín mieša. Potom sa zmes 55 zriedi 150 ml etylacetátu a premyje sa 2 x 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a 80 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa odparok, ktorý sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s 60 použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 50:50. Rf = 0,1. Získa sa 0,06 g produktu vo forme bezfarebného oleja.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3605 (OH), 1771 (CO), 1717 (CO), 1620 (C = C) cm’1.
Príklad 21
Kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(aminometyl)-10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7.2.0.03'8]undek-2-én-2-karboxylová
0,06 g zlúčeniny z príkladu 20 sa rozpustí v 1 ml bezvodého tetrahydrofuránu a pridá sa 0,036 ml kyseliny octovej a 0,09 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia. Zmes sa ešte 1 hodinu mieša, a potom sa zriedi zmesou 8 ml éteru a 4 ml petroléteru. Získaná tuhá látka sa dvakrát premyje zmesou 8 ml éteru a 4 ml petroléteru. Tuhý podiel sa rozpusti v 5 ml vody, a potom sa chromatografúje na silikagéli C-18 v reverznej fáze s použitím vody ako elučného činidla a roztok sa lyofilizuje, čím sa získa 0,04 g výslednej látky ako tuhá biela látka.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 330 - 2650 (NH3 +, OH, NH2), 1751 (CO), 1582 (C = C, CO) cm'1 'H-NMR δ (D2O ppm): 7,62 (m), 4,78 (m), 4,07 (m), 4,00 (dd), 3,9 - 3,65 (m), 3,24 (m), 3,3 - 2,9 (m),
2,1 - 1,95 (m), 1,8 - 1,4 (m), 1,3 - 1,0 (m), 1,11 (d), 1,02 (d), UV má maximá pri 286,5 nm.
Príklad 22
a) Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-izopropoxy-10-(l-(terc.buty ldimely lsily loxy)ety 1)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03-8]-undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovému roztoku 1,13 g medziproduktu 23a v 150 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá tuhý uhličitan draselný. Zmes sa 30 minút mieša pod dusíkom, a potom sa pridá po jednotlivých častiach v priebehu 40 hodín pri teplote 25 °C najskôr 4,43 ml alyloxalylchloridu, a potom 5 ml trietylamínu, čím dôjde k úplnej premene východiskovej látky. Organická vrstva sa prefiltruje, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. 1,05 g olejovitého zvyšku, obsahujúceho surový oxalimidový medziprodukt sa rozpustí v 40 ml bezvodého xylénu, pridá sa 1,445 ml trietylfosfitu a zmes sa zahrieva 3 hodiny za miešania na 140 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, odparí za zníženého tlaku a chromatografúje s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, čím sa získa 0,33 g výsledného produktu vo forme žltého oleja. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1. Rf= 0,68.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1772 (C = O, S-laktám), 1717 (C = O, alylester) cm’1.
b) Alyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-izopropoxy-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát
0,2 g tejto látky sa získa podobným spôsobom ako v odstavci a) z 1,64 g medziproduktu 23b s tým rozdielom, že sa pri chromatografii použije zmes cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7:3. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7:3, Rf = 0,67.
Spektrum v infračervenom svetle v CDClj má maximá pri 1765 (C = O, β-laktám), 1744 (C = O, alylester), 1612 (C = C) cm1.
Príklad 23
a) Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-izopropoxy-10-(l-hydroxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát
0,330 g produktu z príkladu 22a sa rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu a pridá sa najskôr 0,325 ml kyseliny octovej, a potom 0,674 g trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Zmes sa mieša 20 hodín pri 20 °C, potom sa zriedi 50 ml etylacetátu a premyje sa 50 ml 2% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po odparení sa odparok čistí rýchlou chromatografiou s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, čim sa získa 0,12 g produktu vo forme oleja. Tlc s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1. Rf= 0,15.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3614 (OH), 1772 (C = O, β-laktám), 1717 (C = O. ester), 1632 (C = C) cm’1
b) Alyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-izopropoxy-10-(l-hydroxyetyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát
0,2 g produktu z príkladu 22b sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 0,197 ml kyseliny octovej, a potom ešte 0,408 g trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 20 °C. Potom sa pridá 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes sa extrahuje 3 x 20 ml etylacetátu. Organická vrstva sa extrahuje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Po odparení sa odparok čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 7:3, čím sa získa 0,04 g produktu vo forme oleja. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, Rf = 0,13.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC1S má maximá pri 3600 (OH), 1776 (C = O, β-laktám), 1720 (C = O, alylester), 1609 (C = C) cm’1.
Príklad 24
a) (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-izopropoxy-10-(l-hydroxyetyl)-ll-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát draselný
0,12 g produktu z príkladu 23a sa rozpustí v 20 ml bezvodého dichlórmetánu a pridá sa 0,09 g trifenylfosfínu, a potom 0,13 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia a 0,568 ml 0,5 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného. 22 mg surového produktu, získaného filtráciou sa čistí chromatografiou v reverznej fáze (Rp18) s použitím vody ako elučného činidla. Frakcie s obsahom produktu sa zlejú a lyofilizujú. Získa sa 10 mg produktu ako biela tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3375 (OH), 1731 (C = O, β-laktám), 1593 (C = C a C = O, karboxylát) 1609 (C = C) cm’1.
’H-NMR (H2O/acetón): 4,99 (m), 4,08 (m), 4,0 (m), 3,49 (m), 3,26 (m), 3,05 (m), 1,8-1,2 (m), 1,11 (d), 0,98 (m), ppm.
b) (4R,8 S,9R, 1 OS, 12R)-4-izopropoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-l 1-oxo-1-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylát draselný
0,3 g zlúčeniny z príkladu 23b) sa rozpustí v 10 ml bezvodého dichlórmetánu. Potom sa pridá 0,0022 g trifenylfosflnu a 0,0033 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia a 0,16 ml 0,05 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného. Zmes sa mieša 2 hodiny pod dusíkom, rozpúšťadlo sa odparí na maiý objem a zmes sa zriedi 5 ml dietyléteru. Získaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa zmesou dietyléteru a petroléteru, a potom sa suší, čím sa získa 0,022 g produktu ako biela tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1751 (C = O, β-laktám), 1595 (C = C a C = O)
SK 278688 Β6 ‘H-NMR D20: 4,02 (m), 4,1 - 4,0 (m), 3,6 (q), 3,24 (dd), 2,67 (m), 2,05 (m), 1,79 (m), 1,6 (m), 1,1 (d), 0,9 (s), 1,4 (m) ppm.
Príklad 25 5
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-cyklopentyloxy-l 0-( 1 -(tcrc.butyldimetylsily loxy)etyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K ľadovo studenému roztoku 1,2 g medziproduktu 10 25 v 60 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 300 ml tuhého uhličitanu draselného a molekulárne sito 4A. K roztoku sa za miešania pridá 0,48 mg alyloxalylchloridu a 0,33 mg trietylamínu a výsledná zmes sa mieša pri 20 °C pod dusíkom 3 hodiny. Tuhý podiel sa odfiltruje, 15 premyje sa 10% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Surový oxalimidový medziprodukt sa rozpustí v 50 ml bezvodého xylénu a pridá sa 4,6 ml trietylfosfitu. Výsledný roztok sa 20 zahrieva 1 hodinu na 80 °C, a potom 3 hodiny na 140 °C. Zmes sa ochladí a odparí za zníženého tlaku a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím cyklohexánu, čim sa získa 0,75 g produktu vo forme žltého oleja. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, 25
Rf=0,6.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1771 (C = O, B-laktám), 1738 (C = O), 1601 (C = = C) cm’1.
Príklad 26
Alyl (4S,8S,10S, 12R)-4-cyklopentyloxy-10-(l-hydroxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát 35
K miešanému roztoku produktu z príkladu 25 v 40 ml THF sa pridá 0,75 mg kyseliny octovej a 1,80 g trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu. Zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 20 °C, potom sa vleje do vody a zmes sa extrahuje etylacelálom. Organická vrstva sa vysuší po 40 premytí 10% roztokom NaHCO3 a nasýteným roztokom chloridu sodného, na sušenie sa použije síran horečnatý, potom sa zmes odparí za zníženého tlaku a odparok sa čistí rýchlou chromatografiou s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 8:2, čím sa získa 0,19 g pro- 45 duktu vo forme oleja. Tlc s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 3:7, Rf = 0,3.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3600 (OH), 1776 (C = O, B-laktám), 1738 (C = = 0), 1603 (C = C) cm-'. 50
Príklad 27 (4S,8S,9R, 10S, 12R)-4-cyklopentyloxy-10-(1-hydroxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undck-2-én-2-kar- 55 boxylát draselný
K miešanému roztoku 0,17 g produktu z príkladu 26 v 9 ml bezvodého etylacetátu a 9 ml bezvodého metylénchloridu sa pridá 18 mg trifenylfosfínu, 23,6 mg tetrakis(trifenylfosfín)paládia a 0,85 ml 0,5 M 2-etylhexanoá- 60 tu draselného. Zmes sa mieša 4 hodiny pri 20 °C pod dusíkom, potom sa pridá 15 ml zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 1:1, získaný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 3 x 15 ml tej istej zmesi a potom sa vysuší, čím sa získa 0,10 g produktu. Tlc s použitím metylénchloridu 65 a kyseliny octovej v pomere 9:1, Rf = 0,2.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 1772- 1680 (C = O), 1640, 1585 (C = C) cm’1. 'H-NMR (D2O): 4,05 (m), 3,89 (m), 3,62 (dd), 3,22 (dd), 2,83 (m), 1,9 -1,0 (m), 1,11 (d).
Príklad 28
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(terc.butyldimetylsilyloxymetyl)-10-( 1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo-[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
5,2 g medziproduktu 27 sa rozpustí v 100 ml bezvodého metylénchloridu a pridá sa 1 g bezvodého uhličitanu draselného. Potom sa pridá za miešania pri teplote miestnosti 1,9 ml alyloxalylchloridu a 1,9 ml trietylamínu a výsledná zmes sa mieša 2,5 hodiny, potom sa prefiltruje a 2x premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (80 ml). Organická vrstva sa vysuší a odparí a získaný olej sa čiastočne vyčistí od polárnych nečistôt rýchlou chromatografiou s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 98:2. Rf = 0,7. Frakcie s obsahom produktu sa odparia, odparok sa rozpustí v 150 ml bezvodého xylénu a pridá sa 8,3 ml trietylfosfitu. Roztok sa varí 4 hodiny pod spätným chladičom a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi cyklohexánu a etylacetátu v pomere 98/2. Rf = 0,7. Získa sa 1,8 g produktu vo forme žltého oleja.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 1769, 1715 a 1647 cm’1.
Príklad 29
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(hydroxymetyl)-10-( 1 -hydroxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K miešanému roztoku 90 mg produktu z príkladu 28 v 15 ml bezvodého THF sa pridá 0,1 ml kyseliny octovej a 0,82 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v TUF. Výsledná zmes sa 30 hodín mieša, potom sa zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa 2% roztokom hydrogenuhličitanu sodného, ľadovou vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 50:50. Rf = 0,2. Získa sa 25 mg produktu vo forme bezfarebného oleja.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 1769, 3605, 3497, 1771, 1713 a 1620 cm’1.
Príklad 30 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(hydroxymetyl)-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo- l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný mg produktu z príkladu 29 sa rozpusti v 1,5 ml bezvodého THF a pridá sa zmes 10 mg tetrakis(trifenylfosfm)-paládia, 10 mg trifenylfosfínu a 0,14 ml 0,5 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného v etylacetáte v 0,5 ml bezvodého tetrahydrofúránu, výsledná zmes sa 1 hodinu mieša, potom sa zriedi 15 ml bezvodého dietyléteru a 10 ml petroléteru. Získaný tuhý podiel sa premyje 2 x 15 ml bezvodého éteru a 10 ml petroléteru. Potom sa tuhý podiel rozpustí v 0,2 ml vody a chromatografuje sa na silikagéli C-18 v reverznej fáze s použitím vody ako elučného činidla a frakcie s obsahom produktu sa lyofilizujú, čím sa získa 10 mg produktu ako biela tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 1751 a 1584 cm’1.
’H-NMR (d, ppm, DjO): 4,06 (m), 3,57 (m), 3,178 (dd), 3,51 (m), 2,92 (m), 1,50 (m).
Príklad 31
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(l)-fenyltio-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo [7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxy lát
K roztoku 0,75 g medziproduktu 29a) v 25 ml bezvodého metylénchloridu sa pridá 0,24 g bezvodého uhličitanu draselného a zmes sa mieša 15 minút pri 23 °C. Potom sa zmes ochladí na 0 °C a injekčnou striekačkou sa pridá 0,385 g alyloxalylchloridu, a potom 0,36 ml trietylamínu. Zmes sa mieša pol hodiny pri 23 °C, tuhý podiel sa odfiltruje a premyje 20 ml metylénchloridu. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa zmes 40 ml etyléteru a 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po pretrepani sa obe vrstvy oddelia, organická báza sa extrahuje 20 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, 6 x 20 ml 5% hydrogénuhličitanu sodného, 20 mg vody, 3 x 20 ml studeného 1% roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 20 ml vody. Po odparení sa z organickej vrstvy získa 0,85 g žltého oleja, ktorý sa rozpustí v bezvodom xyléne, pridá sa 2,87 g trietylfosfitu a vzniknutý roztok sa zahrieva za miešania 16 hodín. Potom sa zmes odparí a olejovitý odparok sa podrobí rýchlej chromatografii s použitím CH/EA v pomere 8/2. Vo výťažku 32,6 % sa získa 0,29 g produktu s Rf = 0,7 s použitím CH/EA v pomere 7/3, ide o bielu voskovitú látku.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 174 (β-laktám), 1717 (karboxyl), 1651 (dvojitá väzba), 1583 (dvojitá väzba) cm’1.
'H-NMR (ppm): 7,37 (m), 7,20 (m), 5,81 (m), 5,25 (m), 5,17 (m), 4,54 (m), 4,13 (m), 4,06 (dd), 3,39 (m), 3,14 (dd), 2,04 (m), 2,0 - 1,8 (m), 1,8 - 1,65 (m), 1,37 (m), 1,19 (d) a 0,85 (s).
Príklad 32
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-fenyltio-10-(l-hydroxyetyl)-11-oxo-l -azatricyklo [7.2.0.03,8] undek-2-én-2-karboxylát
K miešanému roztoku 0,13 g produktu z príkladu 31 v bezvodom THF sa pod dusíkom injekčnou striekačkou pridá 0,116 ml kyseliny octovej a potom roztok 0,239 g trihydrátu tetrabutylamóniumfluoridu v 6 ml THF. Výsledná zmes sa 20 minút mieša, zriedi sa 10 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a extrahuje 3 x 30 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 2 x 30 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Po odparení sa odparok čistí rýchlou chromatografiou s použitím gradientu CH/EA v rozmedzí 7/3 až 1/1, čím sa najskôr získa 0,08 g a potom 0,03 g produktu vo výťažku 30 %, ktorý’ sa vymýva ako druhý vo forme bezfarebného oleja. Rf = 0,3 s použitím CH/EA 1/1.
Spektrum v infračervenom svetle má maximá pri 3612 (OH), 1772 (β-laktám), 1717 (karboxyl), 1649 (dvojitá väzba), 1626 (dvojitá väzba), 1583 (dvojitá väzba) cm'1.
‘H-NMR (ppm): 7,38 (m), 7,26 (m), 5,83 (m), 5,22 (s), 4,58 (m), 4,20 (m), 4,15 (dd), 3,51 (m), 3,22 (dd), 2,2- 1,5 (m), 1,4 (m), 1,3 (d).
Príklad 33 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(l-fenyltio-10-( 1 -hydroxy)etyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,s]undek-2-én-2-karboxylát draselný
K roztoku 30 mg produktu z príkladu 33 v 2 ml zmesi metylénchloridu a etylacetátu v pomere 1:1 sa pod dusíkom pridá roztok 2 mg trifenylfosfínu v 0,5 ml metylénchloridu, a potom 0,5 ml roztoku tetrakis(trifenylfosfín)paládia v metylénchloride, potom sa pridá ešte 0,125 ml 0,5 M roztoku 2-etylhexanoátu draselného v etylacetáte. Zmes sa 1 hodinu mieša, vzniknutá zrazenina sa oddelí odstredením a trikrát sa premyje etylétcrom, čím sa vo výťažku 20 % získa 6 mg produktu ako biela tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maximá pri 3344 (OH), 1765 (β-laktám), 1645 (dvojitá väzba), 1591 (dvojitá väzba) cm’1.
Príklad 32
Alyl (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-(N-alyloxykarbonyl-N-metylamino)-10-(1 -(terc.butyldimetylsily loxy )ety 1)-11 -oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
Roztok medziproduktu 35 v 120 ml bezvodého xylénu sa mieša za prítomnosti molekulového sita 4A pri teplote 22 °C celkom 1 hodinu, potom sa pridá 25 ml trifenylfosfitu a roztok sa 7 hodín varí pod spätným chladičom, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 7:3, čím sa získajú 3 g produktu vo forme žltého oleja s Rf = 0,76 pri Tlc s použitím dietyléteru.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1767, 1744, 1693, 1649 cm·'.
Príklad 33
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-alyloxykarbonyl-N-metylamino)-10-(1 ’-hydroxyetyl)-11-oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 3,0 g produktu z príkladu 34 v 50 ml bezvodého tetrahydrofúránu sa pridá 2,6 ml kyseliny octovej a roztok 5,5 g trihydráttetrabutylamóniumfluridu v 30 ml bezvodého tetrahydrofúránu. Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote 22 °C, potom sa vleje do 200 ml vody a extrahuje sa 2 x 80 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 2 x 80 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvodým síranom sodným a odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1, čím sa získa 0,77 g produktu ako bezfarebného oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDClj má maximá pri 3612, 1776, 1720, 1713 a 1700 cm''.
Príklad 34
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-alyloxykarbonyl-N-mety lamino)-10-( 1 -(terc.butyldimety lsily loxyjetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
Roztok medziproduktu 35 v 120 ml bezvodého xylénu sa mieša za prítomnosti molekulárneho sita 4A pri teplote 22 °C celkom 1 hodinu, potom sa pridá 25 ml trietylfosfitu a roztok sa 7 hodín varí pod spätným chladičom, potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikageli s použitím zmesi dietyléteru a petroléteru v pomere 7:3, čím sa získajú 3 g produktu vo forme žltého oleja s Rf = 0,76 pri Tlc s použitím dietyléteru.
Spektrum v infračervenom svetle v CDClj má maxi- 5 má pri 1767, 1744, 1693 a 1649 cm'1.
Príklad 35
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-alyloxykarbonyl-N-me- 10 ty lamino)-l O-(ľ-hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03-8]undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 3,0 g produktu z príkladu 34 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 2,6 ml kyseliny octovej a roztok 5,5 g trihydráttetrabutylamóniumfluoridu v 30 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 15 hodín pri teplote 22 °C, potom sa vleje do 200 ml vody a extrahuje sa 2 x 80 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 2 x 80 ml 5% hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa bezvo- 20 dým síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikageli s použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9:1, čím sa získa 0,77 g produktu ako bezfarebného oleja.
Spektrum v infračervenom svetle v CDCl3 má maxi- 25 má pri 3612, 1776, 1720, 1713 a 1700 cm’1.
Príklad 36
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metylamino-10-(l-hyd- 30 roxyetyl)-l l-oxo-l-azatricvklo[7.2.0.03'8]undek-2-én-2-karboxylová
K roztoku 1,2 g produktu z príkladu 35 v 50 ml tetrahydrofuránu sa pridá 1,67 g dimedónu pod dusíkom pri 22 °C. Roztok sa 15 minút mieša, potom sa pridá po 35 kvapkách v priebehu 10 minút roztok 1,7 g tetrakis(trifenylfosfln)paládia v 70 ml tetrahydrofuránu a zmes sa ešte 1 hodinu mieša. Potom sa po kvapkách v priebehu 5 minút za miešania pridá 200 ml dietyléteru, výsledný tuhý podiel sa odfiltruje, premyje sa 3 x 15 ml 40 dietyléteru a vysuší sa. Potom sa tuhý podiel rozpustí v 19 ml vody, roztok sa premyje 5 x 15 ml etylacetátu a lyofilizujc sa, čím sa získa 0,6 g produktu ako svetložltá tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v nujole má maxi- 45 má pri 337- 1700, 1767, 1597 cm’1.
'H-NMR (300 MHz, D2O-acetón): 4,81 (m), 4,15 - 4,02 (m), 3,36 (dd), 3,03 (m), 2,47 (s), 2,01 - 1,9 (m), 1,33 (m), 1,10 (d).
Príklad 37
Alyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-alyloxykarbonylaminoetoxy)-10-( 1 -(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo-[7.2.0.03-8]undek-2-én-2-karboxylát 55
K roztoku medziproduktu 40 v 40 ml bezvodého dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti pridá najskôr 0,5 g tuhého uhličitanu draselného, potom 0,4 ml alyloxalylchloridu a 0,4 ml trietylamínu. Po 3 hodinách sa zmes 60 zriedi 100 ml dichlórmetánu, prefiltruje sa a premyje 2 x 40 ml studeného 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší a odparí. Odparok sa rozpustí v 100 ml bezvodého xylénu, pridá sa 0,02 g hydrochinónu a 1,6 ml trietylfosfitu a zmes sa zahrieva 3 hodiny na 110 °C, a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 3:7, čim sa získa 0,52 g produktu. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1.1, Rf = 0,8.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3454 (N-H), 1774 (laktám), 1718 (C = O), 1651 (C = O) cm'1.
Príklad 38
Alyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-alyloxykarbonylaminoetoxy)-10-( 1 -hydroxyety 1)-11 -oxo-1 -azatricyklo [7.2.0.0J·8] undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 0,52 g produktu z príkladu 37 v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,4 ml kyseliny octovej a 5,5 ml 1 M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v bezvodom tetrahydrofuráne. Zmes sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zriedi 100 ml etylacetátu a premyje sa 40 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a 2 x 40 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší, odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 6:4, čím sa získa 0,2 g produktu. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 6:4, Rf=0,l.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3609 a 3499 (N-H, OH), 1722 (β-laktám), 1718 (C = O)cm-1.
Príklad 39
Kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-(2-aminoetoxy )-10-(1-hydroxyetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylová
K roztoku 0,04 g produktu z príkladu 38 v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,05 ml kyseliny octovej a 0,05 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia v 0,5 ml tetrahydrofuránu. Po 4 hodinách sa pridá 10 ml dietyléteru a 5 ml petroléteru a tuhý podiel sa oddelí odstredením, premyje sa 3 x 10 ml dietyléteru a vysuší sa, potom sa čistí na C-18 (SEP-PAK, Water Associates) s použitím vody ako elučného činidla, potom sa materiál rozpustí vo vode a lyofilizuje sa, čím sa získa 1 mg produktu ako bielej tuhej látky.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3358 - 3100 (NH2), 1763 (laktám), 1595 (C = O, C = C) cm'1.
‘H-NMR (D2O): 4,91 (m), 4,08 (m), 4,04 (dd), 3,58 - 3,40 (m), 3,28 (dd), 3,12 - 2,93 (m), 1,9 (m), 1,80 -1,30 (m), 1,25 (m), 1,11 (d).
Príklad 40
Benzyl 4-metoxy-10-(1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo[7.2.0.03,8] undek-2-én-2-karboxy lát
K roztoku 0,54 g medziproduktu 41 v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri 0 °C pridá 0,15 ml tionylchloridu a 0,27 ml 2,6-lutidínu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 22 °C, zriedi sa 2 ml etylacetátu, postupne sa premyje 2 x 25 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, 2 x 25 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, potom sa zmes vysuší a odparí vo vákuu. 0,56 g olejovitého zvyšku sa rozpusti v 10 ml
1,4-dioxánu a pridá sa 0,18 ml 2,6-lutidínu, 0,21 g bromidu sodného a 0,54 g trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri 22 °C, a potom sa varí 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa zmes zriedi 50 ml etylacetátu, premyje sa 2 x 50 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a 2 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi petroléteru a dietyléteru v pomere 9:1, čím sa získa 0,16 g bezfarebného oleja, ktorý sa rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 0,14 ml kyseliny octovej a 0,84 ml 1,1 M roztoku Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamóniumfluoridu v bezvodom tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri 22 °C, zriedi sa 25 ml etylacctátu, premyje sa 3 x 25 ml hydrogenuhličitanu sodného a 2 x 25 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa, odparí sa vo vákuu a odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 3:7, čím sa získa 35 mg produktu vo forme bezfarebného oleja. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, Rf=0,3.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3600 (OH), 1772 (C = O, B-laktám), 1718 (C = O, ester), 1632 (C = C) cm-1.
Príklad 41 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát draselný
K roztoku 30 mg produktu z príkladu 40 v 1 ml etylacetátu sa pridá 1 ml etylalkoholu a 11 mg paládiovej čiernej a zmes sa mieša v atmosfére vodíka pri tlaku 0,1 MPa celkom 25 minút pri 25 °C. Potom sa katalyzátor odfiltruje a roztok sa extrahuje 2,5 ml 0,4% hydrogenuhličitanu draselného. Vodná vrstva sa odparí vo vákuu a produkt sa čistí chromatografiou v reverznej fáze. Vodný roztok sa lyofilizuje, čím sa získa 20 mg produktu ako tuhá biela látka.
Príklad 42
Benzyl 4-metoxy-10-(1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-1 -azatricyklo-[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 1 g medziproduktu 41 v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri 0 °C pridá 0,27 ml tionylchloridu a 0,48 ml 2,6-lutidínu. Zmes sa mieša 3 hodiny pri 22 °C, zriedi sa 50 ml etylacetátu a premýva 2 x 50 ml nasýteného vodného chloridu amónneho, 2 x 50 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, 2 x 50 ml nasýteného chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí vo vákuu. 1,1 g olejovitcho zvyšku sa rozpustí v 20 ml 1,4-dioxánu a pridá sa 0,33 ml 2,6-lutidínu, 0,39 g bromidu sodného a 0,98 g trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa 15 hodín mieša pri 22 °C, potom sa vleje do 50 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje 50 ml nasýteného vodného chloridu amónneho a 2 x 50 ml nasýteného chloridu sodného, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje sa silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 3:7, získa sa 1,0 g oleja. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1. Rf = 0,6. Olej sa rozpustí v 15 ml acetonitrilu a za chladenia ľadom sa pridá 1,3 ml kyseliny octovej a 1 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
Zmes sa 1 hodinu mieša pri 0 °C, vleje sa do 50 ml studeného 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným, vysuší sa a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 0,9 g bielej peny. Tlc, s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 25:5, Rf = 0,36. Produkt sa rozpustí v 20 ml 1,4-dioxánu, roztok sa varí 5 hodín pod spätným chladičom, a potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Olejovitý odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1. Získa sa 0,26 g produktu ako bezfarebného oleja. Tlc s použitím etylacetátu a cyklohexánu v pomere 1:1, Rf=0,3.
Príklad 43 (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát sodný
K roztoku 0,195 g produktu z príkladu 42 v 8 ml etylacetátu sa pridá 8 ml etylalkoholu a 75,3 mg paládiovej čiernej. Reakčná zmes sa mieša v atmosfére vodíka pri tlaku 0,1 MPa celkom 25 minút pri 25 °C, potom sa katalyzátor odfiltruje a pridá sa 87 mg 2-etylhexanoátu sodného. Organický roztok sa odparí za zníženého tlaku a ako odparok sa získa sodná soľ, ktorá sa zriedi vodou a čistí chromatografiou v reverznej fáze. Vodný roztok sa lyofilizuje, čím sa získa 90 mg produktu ako biela tuhá látka.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3375 (OH), 1749 (C = O, B-laktám). 1595 (C = O, C = C)cm·'.
'H-NMR (300 MHz, CDClj): 4,77 (m), 4,16 - 4,06 (m), 4,08 (dd), 3,31 (dd), 3,11 (s), 3,03 (m), 1,89 (m), 1,75 (m), 1,6-1,2 (m), 1,14 (d).
Príklad 44
Etyl-(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,s]undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 0,7 g medziproduktu 42 v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pod dusíkom pri teplote -10 °C pridá 0,24 m tionylchloridu a 0,41 ml 2,6-lutidínu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri -10 °C, potom sa zriedi 100 ml etylacetátu a postupne sa premyje 2 x 80 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 2 x 70 ml nasýteného chloridu sodného, potom sa vysuší a odparí vo vákuu. Získa sa 0,72 g olejovitého odparku, ktorý sa rozpustí v 10 ml 1,4-dioxánu a 0,28 ml 2,6-lutidínu a pridá sa 0,33 g bromidu sodného a 0,85 g trifenylfosfínu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote 22 °C, zriedi sa 50 ml etylacetátu, premyje sa 2 x 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 2 x 50 ml nasýteného chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Olejovitý odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 8:2, čím sa získa 0,66 g bezfarebného oleja. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, Rf = 0,3.
Roztok 0,66 g tohto surového oleja v 10 ml 1,4 dioxánu sa 4 hodiny vari pod spätným chladičom, zriedi sa 30 ml etylacetátu, premyje sa 2 x 50 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa a odparí vo vákuu. Olejovitý odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 9:1, čím sa získa 0,13 g produktu vo forme bezfarebného oleja. Tlc s použitím cyklohexánu a etylacetátu v pomere 1:1, Rf = 0,66.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 1664 (C=O, β-laktám), 1715 (C=O, ester), 1632 (C = C)cm1.
Príklad 45
Etyl-(4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-1 l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylát
K roztoku 0,1 g produktu z príkladu 45 v 4 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,1 ml kyseliny octovej a 0,22 ml 1 M roztoku Ν,Ν,Ν,Ν-tetrabutylamóniumfluoridu vo forme trihydrátu. Reakčná zmes sa mieša 17 hodín pri 22 “C, zriedi sa 20 ml dietyléteru, premyje sa 30 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší a odparí sa vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli s použitím dietyléteru a petroléteru v pomere 1:1, čím sa získa 40 mg produktu vo forme bezfarebného oleja. Rf = 0,32. Tlc s použitím dietyléteru.
Spektrum v infračervenom svetle v CDC13 má maximá pri 3607 (OH), 1772 (C = O, β-laktám), 1715 (C = O, ester), 1632 (C = C) cm’1.
Príklad výroby farmaceutického prostriedku
Suchý prášok na injekčné podanie
Do liekovky sa uloží vždy 538 mg (4S,8S,9R, 10S,l 2R)-4-metoxy-10-( 1 -hydroxyetyl)-l 1 -oxo-l-azatricyklo-[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylátu sodného. Po uložení sterilného materiálu sa priestor týmto materiálom v liekovkách premyje sterilným dusíkom a liekovky sa uzavrú gumovými zátkami, ktoré sa prekryjú kovovými vrchnákmi. Produkt je možné rekonštruovať rozpustením v 10 ml vody na injekčné podanie alebo v akomkoľvek vhodnom sterilnom prostredí na injekčné podanie krátko pred podaním.
Claims (20)
1. Kyselina 10-(l-hydroxyety 1)-11-oxo-1-azatricyklo-[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylová, jej 4-substituované deriváty a jej soli, estery a solváty všeobecného vzorca (I),
COOR2 kde
R1 znamená atóm vodíka alebo trialkylsilylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti ako ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine,
R2 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na karboxylovej skupine, a to alylovú, benzylovú, p-nitrobenzylovú alebo tritylovú skupinu,
R3 znamená atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, hydroxymetyl, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo skupinu všeobecného vzorca XR4, kde
X znamená atóm kyslíka alebo skupinu S(O)n, v ktorej n znamená nulu alebo celé číslo 1 alebo 2 a
R4 znamená alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 znamenajú atómy vodíka a R3 má uvedený význam, ako aj z fyziologického hľadiska prijateľné soli týchto látok vrátane vnútorných solí, ich metabolický
30 labilné estery' a ich solváty.
3. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorých R3 znamená hydroxyskupinu, hydroxymetylovú skupinu, metyl, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyltioskupinu, fenyltioskupinu alebo metylsulfinylovú skupinu alebo tvorí s a-
35 tómom uhlíka, na ktorý je viazaný ketoskupinu alebo dimetylacetalovú skupinu.
3 až 7 atómami uhlíka alebo fenyl v prípade, že X znamená atóm kyslíka alebo síry aj skupinu AlkNRsR6, v ktorej Alk znamená alkylénový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 6 atómami uhlíka a R5 a R6 5 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo R5 znamená formyl, acetyl alebo iminometyl a R6 znamená atóm vodíka, alebo R5 a
R6 tvoria spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, pyrolidínový alebo piperidínový kruh, alebo znamená R3 10 skupinu všeobecného vzorca (CH2)mNR7R8 kde m znamená celé číslo 0 alebo 1 a
4. Zlúčeniny podľa nároku 2, v ktorých R3 znamená aminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminoskupinu, izopropoxyskupinu, cykopentoxyskupinu alebo a-
40 minoetoxyskupinu.
5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ie), v ktorých R3 znamená hydroxyskupinu, hydroxymetylo50 vú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu, metyltioskupinu alebo fenyltioskupinu.
6. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ie), v ktorých R3 znamená aminoskupinu, aminometylovú skupinu, metylaminoskupinu, izopropoxyskupinu alebo aminoetoxyskupinu a ich soli, prijateľné z fyziologického hľadiska, metabolický labilné estery a solváty.
65
7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metoxy-10-(l-hydroxyetyl)-ll30
-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]-undek-2-én-2-karboxylová a jej soli, prijateľné z fyziologického hľadiska, metabolický labilné estery a solváty.
8. Zlúčeniny podľa nároku 1, ktorými sú kyselina (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyltio-10-(l-hydroxyelyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03'8]undek-2-én-2-karboxylová, kyselina (4S,8S,9R, 1 OS, 12R)-4-metylsulfiny 1-10-(1 -hydroxyetyl)-l l-oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03,8]undek-2-én-2-karboxylová, a ich soli, prijateľné z fyziologického hľadiska, metabolický labilné estery a solváty.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je kyselina (4S, 8S,9R, 1 OS, 12R)-4-amino-10-(1 -hydroxyety 1)-11 -oxo-l-azatricyklo[7.2.0.03>8]undek-2-én-2-karboxylová, jej soli, prijateľné z fyziologického hľadiska, metabolický labilné estery a solváty.
10. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde
R,a znamená ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine vo význame R1 v nároku 1,
R2a znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine vo význame R2 v nároku 1,
R3a znamená skupinu vo význame R3 v nároku 1 alebo skupinu, ktorú je na túto skupinu možné premeniť a Y znamená atóm zahriatím na teplotu 60 až 200 °C v rozpúšťadle za prítomnosti organického fosfitu alebo sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom Rla, R2a a R3a majú uvedený význam a Y znamená fosfínovú skupinu zahriatím na 40 až 200 °C v rozpúšťadle, potom sa v prípade potreby podrobí výsledný produkt pred alebo po rozdelení na stereochemické izoméry jednej alebo väčšieho počtu nasledujúcich následných reakcií:
a) skupina vo význame R3a sa premení na skupinu R3,
b) odstráni sa jedna alebo väčší počet ochranných skupín, alebo sa
c) premení zlúčenina, v ktorej R2 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu na karboxylovej skupine na zodpovedajúcu soľ, metabolický labilný ester alebo solvát.
ľl.
Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R3 znamená skupinu SR4, v ktorej R4 má význam uvedený v nároku i, oxiduje reakciou s perkysclinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu SOR4.
12. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R3 tvorí spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, acetalovú skupinu, hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 spoločne s atómom uhlíka, na ktorý je viazaný tvorí ketoskupinu.
13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R3 tvorí spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, ketoskupinu, redukuje reakciou s redukčným činidlom typu hydroborátu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená hydroxylovú skupinu.
14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená ochrannú skupinu na hydroxylovej skupine, R2 znamená ochrannú skupinu na karboxylovej skupine a R3 znamená hydroxylovú skupinu, podrobí O-alkylácii pôsobením alkyltrifluórmetánsulfonátu za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená alkoxyskupinu.
15. Zlúčeniny podľa nárokov 2, 3, 5, 7 a 8 na použitie na liečbu alebo profylaxiu systemických alebo miestnych bakteriálnych infekcií u ľudí alebo iných živočíchov.
15 R7 a R8 znamenajú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R7 znamená formyl, acetyl alebo iminoetyl a R8 znamená atóm vodíka alebo R3 tvorí spolu s atómom vodíka, na ktorý je viazaná, ketoskupinu alebo dialkylový derivát tejto skupiny s 1 až
20 3 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo alkylidenacetálový derivát s 2 alebo 3 atómami uhlíka v každej alkylidénovej, ako aj soli týchto látok vrátane vnútorných solí tam, kde sa tieto soli môžu vyskytovať, metabolický labilné estery 25 a solváty týchto látok.
16. Zlúčeniny podľa nárokov 4, 6 a 9 na použitie na liečbu alebo profylaxiu systemického alebo miestneho bakteriálneho infekčného ochorenia u ľudí alebo iných živočíchov.
17. Použitie zlúčenín podľa nárokov 2, 3, 5, 7 a 8 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu alebo profylaxiu systemickej alebo miestnej bakteriálnej infekcie u ľudí alebo iných živočíchov.
18. Použitie zlúčenín podľa nárokov 4, 6 a 9 na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu alebo profylaxiu systemického alebo miestneho bakteriálneho infekčného ochorenia u ľudí alebo iných živočíchov.
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeniny podľa nároku 2, 3, 5, 7 alebo 8 v zmesi s jedným alebo väčším počtom fyziologicky prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
20. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeniny podľa nároku 4, 6 alebo 9 v zmesi s jedným alebo väčšim počtom fyziologicky prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898920337A GB8920337D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocyclic compounds |
| GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278688B6 true SK278688B6 (sk) | 1998-01-14 |
| SK435990A3 SK435990A3 (en) | 1998-01-14 |
Family
ID=26295887
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK4359-90A SK435990A3 (en) | 1989-09-08 | 1990-09-07 | 10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo£7.2.0.03,8|-undec-2-ene- -2-carboxylic acid, producing method, pharmaceutical composition containing the same and its use |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5407931A (sk) |
| EP (2) | EP0416952B1 (sk) |
| JP (2) | JP3035325B2 (sk) |
| KR (1) | KR100188175B1 (sk) |
| AT (2) | ATE150022T1 (sk) |
| AU (1) | AU632163B2 (sk) |
| CA (1) | CA2024880C (sk) |
| CZ (1) | CZ285778B6 (sk) |
| DD (1) | DD298102A5 (sk) |
| DE (2) | DE69029627T2 (sk) |
| DK (1) | DK0416953T3 (sk) |
| ES (2) | ES2095860T3 (sk) |
| FI (1) | FI93450C (sk) |
| GR (1) | GR3023647T3 (sk) |
| HR (1) | HRP940559B1 (sk) |
| HU (1) | HU218222B (sk) |
| IE (1) | IE903257A1 (sk) |
| IL (1) | IL95609A (sk) |
| MY (1) | MY106980A (sk) |
| NO (1) | NO175479C (sk) |
| NZ (1) | NZ235223A (sk) |
| PL (1) | PL166197B1 (sk) |
| PT (1) | PT95247B (sk) |
| RU (1) | RU2054006C1 (sk) |
| SG (1) | SG73399A1 (sk) |
| SI (1) | SI9011699A (sk) |
| SK (1) | SK435990A3 (sk) |
| YU (1) | YU48073B (sk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9015485D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| AP238A (en) * | 1990-08-21 | 1993-02-04 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
| GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104769D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104833D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| AP198A (en) * | 1991-03-07 | 1992-06-30 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
| EP0507313A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use |
| TW198035B (sk) * | 1991-05-29 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| GB9218240D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
| GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
| US5849907A (en) * | 1993-03-20 | 1998-12-15 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical process |
| GB9305813D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| GB9305806D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9305853D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9305805D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US5372993A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-13 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| US5374630A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem antibacterial compounds |
| US5401735A (en) * | 1993-08-02 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem antibacterial compounds |
| US5384317A (en) * | 1993-08-02 | 1995-01-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
| GB9323137D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
| GB9403729D0 (en) * | 1994-02-26 | 1994-04-13 | Glaxo Spa | Amine derivatives |
| GB2287709A (en) * | 1994-03-26 | 1995-09-27 | Glaxo Spa | Silylated azetidinone intermediates |
| GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
| US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
| GB9516118D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Glaxo Spa | Chemical process |
| US6531466B2 (en) | 1996-11-14 | 2003-03-11 | Glaxosmithkline Spa | Tricyclic carbapenem compounds |
| GB9623684D0 (en) * | 1996-11-14 | 1997-01-08 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compounds |
| JPH10168057A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Takasago Internatl Corp | シクロヘキシルアゼチジノン誘導体の製造法 |
| AU5781498A (en) * | 1997-02-10 | 1998-08-26 | Sankyo Company Limited | Tricyclic heterocyclic compounds |
| US5994343A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| US6207823B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| AU732995B2 (en) * | 1997-10-23 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| US6271222B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
| CN101367817B (zh) * | 2007-06-26 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烯酮甲酰氨基的碳青霉烯化合物 |
| EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
| EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
| BR112019023322B1 (pt) | 2017-05-08 | 2023-11-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Uso do sanfetrinem, sanfetrinem sódico ou sanfetrinem cilexetila para a produção de um medicamento para o tratamento de tuberculose e combinação de sanfetrinem |
| KR102471353B1 (ko) * | 2020-07-03 | 2022-11-28 | 한국공학대학교산학협력단 | 바이메탈을 이용한 복원 기능을 포함하는 퓨즈 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
| US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
| US4374848A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
| JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
| GB8607921D0 (en) | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
| AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
-
1990
- 1990-09-04 CZ CS904359A patent/CZ285778B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 SI SI9011699A patent/SI9011699A/sl unknown
- 1990-09-06 YU YU169990A patent/YU48073B/sh unknown
- 1990-09-06 DD DD90343863A patent/DD298102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 CA CA002024880A patent/CA2024880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 NO NO903914A patent/NO175479C/no unknown
- 1990-09-07 JP JP2235975A patent/JP3035325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 JP JP2235976A patent/JP3018442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 AT AT90309848T patent/ATE150022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 SG SG1996006269A patent/SG73399A1/en unknown
- 1990-09-07 PT PT95247A patent/PT95247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 DK DK90309848.1T patent/DK0416953T3/da active
- 1990-09-07 PL PL90286796A patent/PL166197B1/pl unknown
- 1990-09-07 MY MYPI90001540A patent/MY106980A/en unknown
- 1990-09-07 DE DE69029627T patent/DE69029627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 IE IE325790A patent/IE903257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 KR KR1019900014226A patent/KR100188175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 SK SK4359-90A patent/SK435990A3/sk unknown
- 1990-09-07 AU AU62265/90A patent/AU632163B2/en not_active Ceased
- 1990-09-07 EP EP90309847A patent/EP0416952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 US US07/578,948 patent/US5407931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 FI FI904423A patent/FI93450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 HU HU826/90A patent/HU218222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 NZ NZ235223A patent/NZ235223A/xx unknown
- 1990-09-07 ES ES90309847T patent/ES2095860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 DE DE69030147T patent/DE69030147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 US US07/578,949 patent/US5138048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 AT AT90309847T patent/ATE147394T1/de active
- 1990-09-07 EP EP90309848A patent/EP0416953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 ES ES90309848T patent/ES2100872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 IL IL9560990A patent/IL95609A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-04 RU SU5011726/04A patent/RU2054006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-16 HR HRP-1699/90A patent/HRP940559B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401017T patent/GR3023647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK278688B6 (sk) | Kyselina 10-(1-hydroxyetyl)-11-oxo-1-azatricyklo[7 | |
| IE49879B1 (en) | 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
| KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
| CA1276014C (en) | 2-heterocyclylthio penems | |
| DD282012A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1-oxapenem-3-carbonsaeure | |
| CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| CZ185093A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
| EP0373388A2 (de) | Penemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 | |
| HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. | |
| JPH0853459A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 | |
| JPS6334147B2 (sk) |