NO175479B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-aza-tricyklo-(7,2,0,0.3,8)undec-2-en-2-karboksylat-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-aza-tricyklo-(7,2,0,0.3,8)undec-2-en-2-karboksylat-derivaterInfo
- Publication number
- NO175479B NO175479B NO903914A NO903914A NO175479B NO 175479 B NO175479 B NO 175479B NO 903914 A NO903914 A NO 903914A NO 903914 A NO903914 A NO 903914A NO 175479 B NO175479 B NO 175479B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- compound
- mixture
- added
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylundec-2-enoic acid Chemical class CCCCCCCCC=C(C)C(O)=O LDCMOCGAIMMZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 144
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 25
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100533888 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100533877 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor8 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical group N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 310
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 159
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 152
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 55
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 51
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 50
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 37
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 28
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 25
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 24
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 20
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 16
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 14
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical class CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC=C HNOLIWBAJVIBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 JWIPGAFCGUDKEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 4
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N ethyl-hydroxy-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound CCS(O)(=O)=S YLEAHEKEZRNPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1CCN1 Chemical compound [N].O=C1CCN1 NWPMSXLAMMMLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-yloxy(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CCCCC1 SBEMOANGDSSPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[3-(4-methylsulfonylphenyl)-[1,2]oxazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]oxy]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1OC1=NC=NC2=C1ON=C2C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 JYRWUSXRTGACLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N (2S)-2-amino-3-[4-[5-[3-(4-hydroxyphenyl)-4-methoxyphenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=C(C=C(C=C1)C2=NC(=NO2)C3=CC=C(C=C3)C[C@@H](C(=O)O)N)C4=CC=C(C=C4)O DAAXYQZSKBPJOX-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[(4-chloroanilino)carbamoylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-n-(2-phenylethyl)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NNC(=O)N[C@@H](C(=O)NCCC=1C=CC=CC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 SLTBMTIRYMGWLX-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol Chemical compound CC(O)OCC1=CC=CC=C1 RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIUZBZHFHGRIV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxycyclohexan-1-one Chemical compound COC1(OC)CCCCC1=O XTIUZBZHFHGRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethoxy)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1OCCOCC1=CC=CC=C1 CVZBXOJWDMZYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OCC1CCCCC1=O SIGZQOSGZJNAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCCC=C1OC1CCCC1 AMNFYMDPJKSRFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCCCC1=O ODZTXUXIYGJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 2-methylundeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCC=CC=C(C)C(O)=O MKCVXHLTNMGJLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C([O-])=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxycyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC(C)OC1=CCCCC1=O WJWVOTIDIAUGAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 101100516572 Caenorhabditis elegans nhr-8 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical compound O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical class FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M keto-phenylpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L magnesium sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]S([O-])(=O)=O WRUGWIBCXHJTDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940061634 magnesium sulfate heptahydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 101150027142 rpl8 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;trihydrate Chemical compound O.O.O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC OGNBTAJODVCZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical class FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical class COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av hetero-sykliske derivater med antibakteriell aktivitet.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I) :
<R>'°/t"<8>V
T H h
cH3</X>|;ofV\R
hvor Rx representerer et hydrogenatom,
R2 representerer et hydrogenatom,
R3 representerer hydrogen, hydroksy, hydroksymetyl, Cx- C3 alkyl eller XR4 hvor X er oksygen eller S(0)n, Jivori n er 0, 1 eller 2 og R4 er C1- C5 alkyl, cyklopentyl eller fenyl, eller når X er oksygen, kan R4 også være C2-C6 alkylen substituert med en amino- eller iminometylaminogruppe, eller R3 representerer en gruppe (CH2)mNR7R8 hvor m er 0 eller 1 og R7 og R8 uavhengig er hydrogen eller en CL-CA alkylgruppe, eller R7 er en acetyl-eller mono-metylgruppe, og R8 er hydrogen, eller R3 og karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketogruppe eller et dimetylketalderivat derav, og fysiologisk akseptable salter derav (inkludert interne salter hvor det er aktuelt), metabolsk labile estere og solvater derav.
Forbindelsene med formel (I) er antibakterielle midler og/eller de brukes som mellomprodukter ved fremstilling av andre aktive forbindelser med generell formel (I). Forbindelser hvor Rx representerer en beskyttelsesgruppe for hydroksyl og/eller hvor R2 representerer en beskyttelsesgruppe for karboksyl er generelt mellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser med formel (I).
Egnede hydroksylbeskyttende grupper Rx og karboksylbeskyttende grupper R2 inkluderer de som kan fjernes ved hydrolyse under buffrede betingelser eller under ikke-vandige betingelser.
Når gruppen 0RX er en beskyttet hydroksylgruppe er den hen-sikts-messig en acyloksygruppe. Eksempler på en acyloksygruppe er alkanoyl, dvs. acetyl, pivaloyl, alkenoyl, dvs. allylkar-bonyl, aroyl, dvs. p-nitrobensoyl, alkoksykarbonyl dvs. t-bitoksykarbonyl, haloalkoksykarbonyl dvs. 2,2,2-triklor-etokssykarbonyl eller 1,1,l-triklor-2-metyl-2-propoksykar-bonyl, aralkyloksykarbonyl dvs. bensyloksykarbonyl eller p-nitrobensyloksykarbonyl, eller alkenoksykarbonyl dvs. allyloksykarbonyl.
En spesielt egnet beskyttelsesgruppe R2 er t-butyldimetylsilyl.
Eksempler på passende karboksyl-beskyttende grupper er aryl-metylgrupper som f.eks. bensyl, p-nitrobensyl eller trityl, eller alkenylgrupper som f.eks. allyl eller substituert allyl, t-butyl, haloalkyl dvs- trikloretyl eller trialkylsilylalkyl dvs. trimetylsilyletyl. Foretrukne beskyttende grupper R2 inkluderer arylmetyl dvs- bensyl eller allyl.
Spesielt anvendelige forbindelser med formel (I) for anvendelse innen medisin som antibakterielle midler er de hvor Rx gruppen representerer hydrogen og R2 representerer hydrogen eller et fysiologisk akseptabelt kation, eller et indre salt derav. Disse forbindelsene utviser antibakteriell aktivitet mot en lang rekke gram positive og gram negative aerobe og anaerobe mikroorganismer.
Når R2 er et fysiologisk akseptabelt kation, er dette hensiktsmessig kationer av alkalimetaller (f.eks. natrium eller kalium), alkaliske jordmetaller (f.eks. kalsium), aminosyrer
(f.eks. lysin og arginin) og organiske baser (f.eks. prokain, fenylbensylamin, dibensyletleyndiamin, etanolamin, dietanol-amin, og N-metyl glukosamin).
Når R2 er et kation som ikke er fysiologisk akseptabelt kan slike forbindelser være anvendelige som intermediater for fremstilling og/eller isolering av andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen.
Metabolsk labile estere av forbindelsene med formel (I) er alkylestere f.eks. C^ C^ alkylestere som metyl-, etyl- eller isopropylestere eller alkenylestere som allyl- eller substituerte allylestere.
Den viste formel (I) inkluderer minst 4 stereoispmerer og blandinger derav som kan representeres med formlene (la, lb, lc og ld).
R>o Hr\ R.o «r~\
CH 3 |— f f^Rj<CH>> (I '''R 3
er co2r2 o COzR?
la lb
lc ld
Den kileformede bindingen F viser at bindingen ligger over papirplanet. Brutt binding = viser at bindingen ligger under papirplanet.
Konfigurasjonen som er vist for karbonet i 8-posisjon i formlene la og lb blir heretter betegnet som ^-konfigurasjonen og i formlene lc og ld som a-konfigurasjonen. Konfigurasjonen som er vist for karbonet i 4-posisjon i formel lb og ld blir heretter betegnet som a-konfigurasjonen og i formlene la og lc som /3-konf igurasjonen.
Generelt, i de spesifikke forbindelsene som er nevnt under, tilsvarer /3-konfigurasjonen i 8-posisjonen S-isomeren og /3-konfigurasjonen i 4-posisjon R-isomeren. a-konfigurasjonen i 8-posisjon tilsvarer R-isomeren og a-konfigurasjonen i 4-posisjon tilsvarer S-isomeren. Angivelse av R og S konfigura-sjoner i 4 og 8-posisjoner er gjort i henhold til reglene til Cahn. Ingold og Prelog, Experientia 1956, 12., 81.
En fortrukket gruppe forbindelser med formel 1 er de hvor karbonatomet i 8-posisjon har /3-konfigurasjon. Innen denne gruppen er forbindelser hvor karbonatomet i 4-posisjon har /3-konfigurasjon spesielt foretrukket.
En annen foretrukket gruppe forbindelser i oppfinnelsen er de hvor R3-gruppen representerer hydrogen eller mer spesielt et amin, aminoetyl, metylamino, hydroksy, hydroksymetyl, metyl, syklopentyloksy, etoksy, isopropoksy, metoksy, aminoetoksy, fentyltio, metyltio eller metylsulfinyl-gruppe eller sammen med karbonatomet til hvilket den er festet danner en ketogruppe eller dets dimetylketal.
En spesielt foretrukket gruppe forbindelser med formel (1) er de hvor karbonatomet i 8-posisjon har /3-konf iguras jon og karbonatomet i 4-posisjon har a-konfigurasjon, Rx representerer et hydrogenatom, R2 representerer et hydrogenatom eller et fysiologisk akseptabelt kation og R3 representerer em amino, metylamino, aminometyl, etoksy, metoksy, isopropoksy, aminoetoksy, metyltio, fenyltio, metylsulfinyl, hydroksy eller hydroksymetylgruppe og metabolsk labile estere, salter og solvater derav.
Spesielt foretrukne forbindelser inkluderer : (4S,8S,)R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7 . 2 . 0. 03-8]undec-2-en-2-karboksylsyre og salter derav, dvs. natrium eller kaliumsalter.
(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyltio-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0<3>.<8>]undec-2-en-2-karboksylsyre og salter derav, dvs. natrium og kaliumsalter.
(4S,8S,9R,10S,12R)-4-metylsulfinyl-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7 . 2 . 0. 03 8]undec-2-en-2-karboksylsyre og salter derav dvs. natrium og kaliumsalter.
(4S,8S,9RQ,10S,12R)-4-metylsulfinyl-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0<3-8>]undec-2-en-2-karboksylsyre og salter derav.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utviser ikke bare en bredt spekter av antibakteriell aktivitet mot en lang rekke patogene mikroorganismer, men de er også meget resistente mot alle j3-laktamaser. Forbindelsene er også rela-tivt stabile mot renal dehydropeptidase.
Forbindelsene er funnet å vise anvendelige aktivitetsnivåer mot stammer av Staphylococcus aurus, Streptopcoccus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruqinosa. Clsotridum perfrinq-ens og Bacteriodes fraqilis.
,Forbindelsene kan dermed brukes for å behandle en rekke lidel-ser forårsaket av patogene bakterier hos mennesker og dyr.
Forbindelser med formel (1) kan følgelig brukes innen terapi eller profylakse av systemiske eller topiske bakterieinfeksjoner hos mennesker eller dyr i form av et terapeutisk middel.
Med slike kan det gis behandling av mennesker eller ikke-humane dyre-legemer for å bekjempe bakterieinfeksjoner som omfatter administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (1) til legemet.
Forbindelsene i oppfinnelsen kan formuleres for administrering på enhver passende måte for bruk innen human eller veterinærmedisin.
Forbindelsene kan formuleres for bruk innen human eller veterinærmedisin ved injeksjon (f.eks. intravenøs bolus injeksjon eller infusjon eller via intramuskulær, subkutan eller intrathecal rute) og kan fremstilles i enhetsdoseform, i ampuller, eller andre enhets-beholdere, eller flerdose-beholdere, om nødvendig tilsatt konserveringsmidler. Injeksjons-blandingene kan være i form av suspensjoner, løsninger, eller emulsjoner, i olje eller vandige bærer, og kan inneholde formuleringsmidler som suspenderende, stabiliserende, løsende og/eller dispergerende midler. Alternativt kan de aktive forbindelser være i form av sterile pulvere for blanding med passende bærere, f.eks. sterilt, pyrogen-fritt vann, før anvendelse.
Forbindelsene kan også formuleres for human eller veterinær anvendelse i en form som passer for oral eller buccal administrering, f.eks. i form av løsninger, geler, siruper, munn-skylling eller suspensjoner, eller et tørt pulver for sammen-blanding med vann eller andre passende bærer før bruk, eventuelt sammen med smaks- og fargestoffer. Faste blandinger som tabletter, kapsler, pastiller, piller, boluser, pulver, pasta, granuler, kuler eller forblandede fremstillinger kan også brukes. Faste og flytende blandinger for oral bruk kan fremstilles i h.h.t. kjente metoder. Slike blandinger kan også inneholde en eller flere farmasøytisk akseptable bærer og eksipienter som kan være i fast eller flytende form.
Forbindelsene kan også administreres oralt i veterinærmedisin i flytende form som en løsning, suspensjon eller dispersjon av det aktive stoffet sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
Forbindelsene kan f.eks. også formuleres som stikkpiller f.eks. inneholdende konvensjonelle suppositorebaser for bruk innen human eller veterinærmedisin eller som pessarer f.eks. inneholdende konvensjonelle pessar-baser.
Forbindelsene kan formuleres for topisk administrering, for bruk innen human eller veterinærmedisin i form av salver, kremer, geler, lotions, shampo, pulvere (inkludert sprøyte-pulver), pessarer, tamponger, spray, dips, aerosoler, dråper (f.eks. øye, øre og nesedråper) eller påhelninger.
Aerosolsprayer blir passende tilført fra trykkbeholdere ved hjelp av et passende drivmiddel f.eks. diklordifluormetaner, triklorfluormetaner, diklortetrafluoretan, C02 eller andre passende gasser.
For topisk administrering ved inhalering kan forbindelsene tilføres for bruk innen human eller veterinærmedisin via en nebulator.
De farmasøytiske blandingene for topisk administrering kan også inneholde andre aktive reagenser som corticostereoider eller antifungaler som er passende.
Blandingene kan inneholde 0.01 - 99 % aktivt materiale. For topisk administrering vil blandingene f.eks. generelt inneholde 0.01 - 10 %, mer foretrukket 0.01 - 1 % aktivt materiale.
For systemisk administrering vil den daglige dosen som brukes ved behandling av voksne personer være i området 5 - 100 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 10 - 60 mg/kg kroppsvekt, som kan administreres i 1 til 4 daglige doser, f.eks. avhengig av administreringsmåten og pasientens form. Når blandingen omfatter doseenheter vil hver enhet fortrinnsvis inneholde 300 mg til 1 g aktiv forbindelse.
Behandlingens varighet bestemmes utfra responshastigheten heller en et vist antall dager.
Forbindelsene med formel (1) fremstilles ifølge oppfinnelsen ved syklisering av en forbindelse med formel (II)
(hvor Rla er en hydroksylbeskyttende gruppe, R2a er en karboksylbeskyttende gruppe og R3a er som definert for R3 eller en gruppe som kan omdannes til denne, og Y er et oksygenatom eller en fosfingruppe), og eventuelt oksidasjon av en forbindelse (I) hvor R2 er en karboksyl-beskyttende gruppe og R3 er en gruppe SR4, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 er en gruppe SORA, eller eventuelt hydrolyse av en forbindelse (I) hvor R2 er en karboksyl-beskyttende gruppe og R3 sammen med karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketalgruppe, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 sammen med karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketogruppe, reduksjon av en forbindelse (I) hvor R2 er en karboksyl-beskyttende gruppe og R3 sammen med karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketogruppe, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 er en hydroksylgruppe, O-alkylering av en forbindelse (I) hvor Rx er en hydroksy1-beskyttende gruppe, R2 er eri karboksylbeskyttende gruppe og R3 er en hydroksylgruppe, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 er en alkoksygruppe, og deretter, om nødvendig eller ønskelig, underkaste den resulterende forbindelsen, enten før eller etter en eventuell separasjon til dens stereokjemiske isomerer de følgende opera-sjoner : omdanne forbindelsen til et korresponderende salt, metabolsk labil ester eller solvat.
Syklisering av forbindelsen (II) hvor Y er oksygen foregår hensiktsmessig ved oppvarming i nærvær av et organisk fosfitt. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler ved temperatur i området 60 - 2 00°C. Passende løsningsmidler inkluderer hydrokarboner med passende kokepunkt f.eks. aromatiske hydrokarboner som toluen eller xylen.
Egnede organiske fosfitter er asykliske og sykliske trialkyl-fosfitter, triarylfdsfitter og blandede alkylarylfosfitter som trietylfosfitter eller trimetylfosfitter.
Syklisering av en forbindelse (II) hvor Y er en fosfingruppe utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel ved temperatur mellom 40 - 200 °C. Passende løsningsmidler er hydrokarboner som aromater f.eks. xylen og toluen, alifatiske hydrokarboner og halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og tri-klormetan. Eksempler på passende fosfingrupper er triaryl-fosfiner som trifenyl fosfin eller trialkylfiosfiner som tri-t-butylfosfin.
Hydroksyl og karboksylbeskyttende grupper Rla og R2a kan fjernes på vanlig måte og i enhver rekkefølge. Det er imidlertid mer foretrukket at den hydroksylbeskyttende gruppen Rla fjernes før den karboksylbeskyttende gruppen. EN slik fjerning av beskyttende grupper er et annet trekk ved oppfinnelsen.
Den hydroksylbeskyttende gruppen kan fjernes på kjent måte som f.eks,, beskrevet i protective Groups in Organic Chemistry, s. 46-119, J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Når Rla f.eks. er en t-butyldimetylsilylgruppe kan denne fjernes ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid og eddiksyre. Denne prosessen utføres passende i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran.
På samme måte når Rla er en triklroetoksykarbonylgruppe kan denne fjernes ved behandling med sink og eddiksyre.
Den karboksylbeskyttende gruppen R2a kan også fjernes ved en standard prosess som f.eks. beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, s. 192-210, J.F.W- McOmie (Plenum Press 1973). Når f.eks. R2a representerer en arylmetylgruppe kan denne fjernes ved en konvensjonell prosedyre ved å bruke hydrogen og en metallkatalysator som palladium. Når gruppen R2a representerer en allyll eller substituert allylgruppe blir denne fortrinnsvis fjernet ved behandling med en allyllaksep-tor i nærvær av tetrakis(trifenylfosfin)palladium og eventuelt i nærvær av trifenylfosfin.
Passende allylakseptorer inkluderer sterisk hindrede aminer som t-butylamin, syklisk sek.-aminer som morfolin eller tio-morfolin, tert. aminer som trietylamin, alifatiske eller sykloalifatiske ^-dikarbonyl-forbindelser som acetylaceton, etyl acetoacetat eller dimedon, eller alkansyrer eller alkali-metallsalter derav som eddiksyre, propionsyre eller 2-etylheksansyre eller kalsium eller natriumsalter derav.
En spesielt passende allylakseptor er 2-etylheksansyre og mer spesielt natrium og kaliumsaltet derav.
Reaksjonen skjer fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel som eter, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, en alkanol som etanol, en ester som etylacetat eller et halohydrokarbon som metylen klorid eller blandinger derav. Reaksjonen skjer fortrinnsvis ved 0-40 °C og mer spesielt ved romtemperatur.
Forbindelser hvor gruppen R2 er et fysiologisk akseptabelt kation, kan fremstilles fra forbindelser hvor R2 er hydrogen ved behandling med en passende base. Fortrinnsvis dannes saltet i løsning og dersom det må felles skjer dette ved hjelp av et ikke-løsningsmiddel som et ikke polart aprotisk løs-ningsmiddel. Alternativt kan Na eller K-saltet fremstilles ved å behandle en løsning av en forbindelse med formel (I) hvor R2 representerer hydrogen med en løsning av Na eller K-2-etylen-heksanoat i et ikke polart løsningsmiddel som dietyleter.
FOr fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 representerer hydroksyl eller hydroksylmetylgruppe skjer sykliserings-reaksjonen passende ved å bruke et intermediat med formel (II) hvor R er beskyttet hydroksyl eller hydroksymetyl gruppe. Passende beskyttede hydroksylgrupper inkluderer trihydrokarbyl silyletere som trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyl eter. Den hydroksylbeskyttende gruppen kan deretter fjernes i et passende trinn i syntesen f.eks. samtidig som den hydroksylbeskyttende gruppen Rla fjernes.
Ved fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R3 representerer en primær eller sekundær aminogruppe eller er en substituent inneholdende en slik aminogruppe, utføres sykli-seringen passende med et intermediat med formel (II) hvor aminogruppen som er tilstede i R3a er i en beskyttet form, dvs. som en allyloksykarbonylaminogruppe. Den aminobeskyttende gruppen kan deretter fjernes ved konvensjonelle prosedyrer. Dersom f.eks. R3a er allylloksykarbonylamino, allyloksykarbonylaminoetoksy eller allylloksykarbonylaminometylgrupper kan disse omdannes til en amino, aminoetoksy eller aminometyl gruppe ved å bruke betingelsene beskrevet over for omdannelse av en allyllester til den tilsvarende karboksylsyren.
Forbindelser med formel (I) kan omdannes til andre forbindelser (I). Forbindelsene med formel (I) hvor gruppen R2 er en karboksylbeskyttende gruppe og R3 representerer gruppen SOR<, kan fremstilles ved oksidering ac den korresponderende forbindelsen med formel (I) hvor R3 representerer gruppen SR4. Oksidasjonen utføres fortrinnsvis ved hjelp av en persyre som en peroksybenzosyre som f.eks. m-klorperoksybenzosyre i et organisk løsningsmiddel som halogenert hydrokarbon f.eks. metylklorid. Fortrinnsvis utføres reaksjonene ved lav temperatur, - 78 - -20 °C.
Forbindelser med formel (I) hvor gruppen R2 representerer en
hydroksylgruppe kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (I) hvor gruppen R3 og karbonatomet den er festet til representerer en ketogruppe. Reduksjonen kan utføres ved å bruke et borhydrid som reduksjonsmiddel, f.eks. natrium borhydrid, natrium cyanoborhydrid eller et trialkylborhydrid som litium trisamyl borhydrid eller litium tri-sek-butylborhydrid. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som f.eks. alkanol som metanol eller en eter som tetrahydrofuran eller et aromatisk hydrokarbon som toluen. Reduksjonene kan f.eks. utføres ved å bruke natrium borhydrid i vandig metanol og fortrinnsvis ved pH mellom 4 og 7 ved tilsetning av en passende syre som saltsyre.
Forbindelser med formel (I) hvor R2 er en hydroksylbeskyttende gruppe, R2 er en karboksylbeskyttende gruppe og R3 er en alkoksygruppe f.eks. metoksy kan fremstilles ved O-alkylering av den tilsvarende forbindelsen med formel (I) hvor Rx er en hydroksylgruppe. Reaksjonen kan utføres ved å bruke et passende alkyl-trifluormetansulfonat i nærvær av en passende base som kalium bis(trimetylsilyl)amid.
Forbindelser med formel (II) hvor Y = O kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (III) hvor gruppen Rla og R3a har same betydning som over med et aktivert derivat av syren (IV) hvor R2a har samme betydning som tidligere.
Passende aktiverte derivater av syren (IV) inkluderer det korresponderende syrehalogenidet f.eks. syrekloridet.
Når syrehalogenidet brukes som aktivert derivat av syren (IV) utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor som f.eks. en tert-organisk base f.eks. pyridin eller et trialkylamin i et aprotisk løsningsmiddel som diklormetan.
Forbindelsen med formel (II) hvor Y er en fosfingruppe kan fremstilles ved å behandle intermediatet (V) hvor L er en forlatende gruppe som f.eks. et halogen som klor
med det korresponderende fosfinet f.eks. trifenylfosfin i nærvær av en base. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løs-ningsmiddel som dioksan i nærvær av en tert-organisk base, f.eks. 2,6-lutidin. Forbindelsene med formel (II) er nye forbindelser som sådanne.
Forbindelsene med formel (V) kan fremstilles fra det korresponderende hydroksyderivatet (VI) ved konvensjonelle midler for å omdanne hydroksylgruppen til forlatende grupper. Forbindelsen med formel (V) hvor L er klor kan fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (VI) med tionylklorid i et aprotisk løsningsmiddel som dioksan eller tetrahydrofuran i nærvær av en tert-organisk base som 2,6-lutidin. Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles fra forbindelser med formel (III) med glyoksylsyreester (VII, CHOC02R28) fortrinnsvis i form av dets hydrat eller hemiacetal. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en aktivert molekylsikt.
Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel (II) hvor Y=0. Passende reduksjons-midler inkluderer sink/eddiksyre.
Alternativt kan forbindelser med formel (II) hvor Y = 0 fremstilles ved oksidasjon av en forbindelse med formel (VI) ved å bruke f.eks. mangandioksid.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles ved å behandle azetidinon (VIII) med enolationet av ketonet (IX).
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved lav temperatur dvs. -78 °C i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran.
Enolationet av ketonet (IX) blir passende fremstilt in situ ved behandling med en passende base som litium-bis(trimetylsilyl)amid.
Alternativt kan forbindelser med formel (III) hvor R3a er hydrogen fremstilles ved reaksjonen til azetidinonet med enoleteren (X). Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som f.eks. metylklorid eller acetonitril i nærvær av en aktivert ester av trifluormetansulfonsyre f.eks. trimetylsilylesteren eller en Lewis-syre som f.eks tinnklorid. Forbindelsene (II) kan også fremstilles ved reduksjon av en forbindelse (XI)
Reduksjonen kan skje ved å bruke hydrogen og en metallkatalysator som f.eks. palladium på en passende bærer f.eks. karbon eller alumina. Reaksjonen utføres i et løsningsmiddel som f.eks. en ester f.eks. etylacetat.
Forbindelsen (XI) kan fremstilles ved reaksjon mellom azetidinonet (VIII) og ketonet (XII) eller anoleteren (XIII) under betingelsene som er beskrevet over for fremstilling av forbindelser (III) fra ketonet (IX) og enoleteren (X). Forbindelsene (III) kan også fremstilles ved oksidasjon av en alkohol med formel (XIV) hvor gruppene Rla og R3a har samme betydning som beskrevet over. Oksidasjonen kan utføres ved å bruke vanlig kjente oksida-sjonsmidler for omdannelse av en sekundær alkohol som f.eks. sykloheksanol til et keton som f.eks. sykloheksanon. Oksidasjonen kan f.eks. utføres ved å bruke pyridinklorkromat eller oksalylklorid og dimetylsulfoksid. REaksjonene utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som f.eks. metylklorid.
Alkoholen (XIV) kan fremstilles ved reduksjon av et a-/? umet-tet keton (XI). Reduksjonen utføres passende i en to-trinns reaksjon. Det første trinnet er reduksjon av ketonet til alkohol ved å bruke et passende metallhydrid som natriumborhydrid. Den resulterende a- p umettede alkoholen blir deretter redusert til den ønskede alkoholen (XIV) ved hjelp av hydrogen og en metallkatalysator som beskrevet over for fremstilling av ketonet (III) fra det a-/3 umettede ketonet (XI) .
Forbindelsene (III) hvor R23a representerer en alkyl-tiogruppe kan fremstilles ved å behandle den korresponderende forbindelsen (III) hvor R3a representerer hydrogen med en alkalimetall-base som f.eks. litium-bis(trimetylsilyl) amid og det korresponderende alkyltio-metansulfonatet.
I denne reaksjonen blir en alkyltiogruppe innført på N-nitrogenatomet i azetidinongruppen og det er dermed påkrevet å bruke to ekvivalenter av basen litium bis(trimetylsilyl)amid og det korresponderende alkyltiometansulfonatet. Dersom reaksjonen utføres trinnvis slik at alkyltiogruppen innføres på azetidinon nitrogenet før den andre ekvivalenten base og alkyltioreagensen tilsettes, vil reaksjonen i overveiende grad gi den ene stereoisomeren i 4-posisjonen. Dersom 2 ekvivalenter av basen og alkyltioesteren tilsettes sammen, vil reaksjonen gi en tilnærmet lik blanding av de to isomerene i 4-posisjon. Alkyltiogruppen på azetidinon nitrogenatomet kan fjernes ved behandling med en passen nukleofil f.eks. 2-merkaptopyridin i nærvær av en ekstra tertiær organisk base som f.eks. trietylamin og gi den ønskede forbindelsen (III) hvor R3 representerer en alkyltiogruppe.
I en modifikasjon av denne prosessen kan forbindelsen (III) hvor R3a representerer hydrogen først konverteres til et alternativt N-beskyttet derivat f.eks. N-trimetylsilyl derivatet på konvensjonell måte beskrevet over etterfulgt av fjerning av den N-beskyttende gruppen.
Forbindelsene (III) hvor R3a er SR4 kan også fremstilles fra en tilsvarende forbindelse hvor R3a representerer hydrogen, via et korresponderende haloderivat. For eksempel kan reaksjonen mellom en forbindelse (III) hvor R3a er hydrogen og en passende base som natrium eller litium bis(trimetylsilyl)amid i et løsningsmiddel som f.eks. heksan og/eller tetrahydrofuran etterfulgt av en reaksjon med iod og deretter natriumsulfitt gi den korresponderende iododerivatet (III, R3b = I) • Behandling av iodidet med tiol R^SH i vandig metylklorid i nærvær av en passende base som en faseovergangskatalysator f.eks. tetra-butylammoniumhydroksid gi den ønskede forbindelsen (III, R3b =
SRJ .
Alkoholen (XIV) hvor R3b er en alkoksygruppe kan fremstilles ved å reagere det korresponderende epoksidet (XV) med den korresponderende alkoholen R3aOH i nærvær av en sur katalysator som f.eks. p-toluensulfonsyre.
Alkoholen (XIV) hvor R3b er an azidogruppe kan fremstilles ved å behandle epoksidet (XV) med et alkalimetall aizid. REaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel som f.eks. metanol.
Forbindelsen (III) hvor R3b er en aminogruppe kan fremstilles ved å redusere en forbindelse (III) hvor R3 er azido. Reduksjonen kan utføres ved å bruke hydrogen og en metallkatalysator i et løsningmiddel som f.eks. etylacetat.
Forbindelser (III) hvor R<3b> er eller inneholder en beskyttet aminogruppe kan fremstilles fra det korresponderende primære aminet på konvensjonell måte f.eks. ved reaksjon med et passende syreklorid som allyloksykarbonylklorid.
Alkoholen (XIV) hvor R3b er gruppen NR7R8 hvor R7 er hydrogen eller en C^-C*, alkylgruppe og R8 representerer en C^-C^ alkylgruppe kan fremstilles ved reaksjon mellom epoksidet (XV) og det korresponderende aminet R7R8NH. REaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel som en alkanol f.eks. etanol eller vandig etanol i nærvær av et ammoniumsalt.
Alkoholen (XIV) hvor R3b er en beskyttet sekundær aminogruppe kan fremstilles fra det korresponderende sek. aminogruppen - NHR8 på vanlig måte f.eks. reaksjoner med et passende syreklorid f.eks. allyloksykarbonylklorid.
Epoksidet (XV) kan fremstilles ved epoksidering av sykloalkanet med formel (XVI)
hvor Rla har betydning som vist under. Epoksideringen kan passende utføres ved å behandle sykloalkanet (II) med en persyre. Passende persyrer inkluderer eventuelt substituerte perbenzosyrer om perbenzosyre eller meta klorbenzosyre og peralkansyre som pereddiksyre og trifluorpereddiksyre. Reak-sj onen kan utføres i et løsningsmiddel som et halogenert hydrokarbon, f.eks. diklormetan, og passende ved temperaturer i området -30 til +3 0 °C. Sykloalkanet (XVI) kan fremstilles ved behandling av det korresponderende tosylhydrasonet (XVII) hvor R<1> er en hydroksylbeskyttende gruppe med en base som f.eks. metyl eller butyl litium eller litium diisopropylamid. Reaksjonen utføres i et aprotisk løsningsmiddel som en eter f.eks. tetrahydrofuran ved - 50 til 0 °C. Tosylhydrazonet (XVII) kan fremstilles ved å behandle syklo-heksanonderivatet (III)
hvor Rla er en hydroksylbeskyttende gruppe og R3b er hydrogen med tosylhydrazid (XVIII) i et passende løsningsmiddel som f.eks. iseddik.
Forbindelsene (III) hvor R3a er en hydroksylgruppe, kan fremstilles fra silylenoleteren (XIX) ved reaksjon med en persyre som metaklorperbenzosyre etterfulgt av hydrolyse av silylenoleteren og N-silyl-beskyttelsesgruppen.
Silylenoleteren (XIX) kan fremstilles fra det korresponderende ketonet (XX) ved reaksjon med et halogentrialkylsilan i nærvær av en sterk base som kalium eller litium-bis(trimetylsilyl)-amid.
Ketonet (XX) kan fremstilles fra reaksjonen til det N-beskyttede azetidinonet (XXI) med enoleteren (X) i nærvær av en aktivert ester av trifluormetansulfonsyre f.eks. trimetylsilylesteren eller en Lewis-syre som f.eks. tinnklorid.
Det N-beskyttede azetidinonet (XXI) kan fremstilles fra azetidinonet (VIII) ved reaksjon med et passende trihydrokarbyl-silylhalogenid i nærvær av en tert. organisk baser som trietylamin i et aprotisk løsningsmiddel som diklormetan.
Spesifikke stereoisomerer av forbindelse (I) og som definert i formlene la, lb, lc og ld, stort sett uten andre stereoisomerer, kan fremstilles ved å bruke den generelle prosessen beskrevet over ved å starte med den passende stereoisomeren med formel (III).
Prosessene som er beskrevet over for fremstilling av forbindelser med formel (III) vil generelt gi en blanding av stereoisomerer.
De individuelle stereoisomerene til forbindelsene med formel (III) kan separeres fra hverandre ved konvensjonelle teknikker som f.eks. fraksjonert krystallisasjon eller mer spesielt ved kolonnekromatografi, ved å bruke f.eks. en silikakolonne, som vist i de relevante eksemplene.
Alternativt kan syntesen utføres ved å starte med en blanding av 2 eller flere stereoisomerer med formel (III) og de ønskede spesifikke stereoisomerene separeres ved konvensjonelle teknikker i et annet trinn i syntesen. Forbindelsene kan separeres ved fraksjonert krystallisasjon og/eller ved kolonne-kromatograf i .
Ved syntese av forbindelser med formel (I) eller mellompro-duktene for disse kan det være nødvendig å beskytte funksjo-nelle grupper med gruppen R3. Et slikt beskyttelses- og av-beskyttelsestrinn er konvensjonelt og ligger innen oppfinnels-ens beskyttelsesomfang. Når gruppen f.eks. er et primært eller sekundært amin eller inneholder en slik gruppe, kan det være ønskelig å beskytte disse under syntesen ved å bruke konvensjonelle nitrogen-beskyttende grupper.
Forbindelsene med formler (VIII), (X), (XII) og (XIII) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles ved analoge metoder til de som brukes for kjente forbindelser.
Under fremstillingene og eksemplene gjelder følgende dersom ikke annet er angitt : Smeltepunkt (smp.) ble bestemt ved hjelp av et Gallenkamp smeltepunktapparat og er ukorrigerte. Alle temp. er i °C.
Infrarøde spektra ble målt i kloroform-dl løsninger på et FT-IR instrument. Proton magnetisk resonans (1H-NMR) spektra ble opptatt ved 3 00 MHz som løsninger i kloroform-dl. Kjemiske skift er rapport i ppm nedover ( a) fra Me4Si, brukt som intern standard og er angitt som singletter (s), dubletter (d), dubletter av dubletter (dd) eller multipletter (m).
Kolonnekromatografi ble utført over silikagel (Merck AG, Darmstadt, Tyskland).
Løsninger ble tørket over vannfritt natriumsulfat. "Petrol" refererer til petroleumeter, kp. 60 - 60 "C.
Metylklorid ble redestillert over kalsiumhydrid, tetrahydrofuran ble redestillert over natrium, etyleter ble redestillert over natrium, xylen ble redestillert over fosforpent-oksid og etylacetat ble tørket over aktiverte molekylsikter.
Følgende forkortelser er brukt i tabeller og tekst :
EA = etylacetat, CH = sykloheksan, P = petroleumeter 40-60 °C, THF = tetrahydrofuran, MC = metylklorid, EE = etyleter. Tic refererer til tynnsjiktskromatografi på silikaplater.
Mellomprodukt 1.
( 3S. 4R) - 3- f( R)- 1-( t- Butvldimetvlsilvloksv) etyl1-4-(( R)-2'-(l'-okso- sykloheksyl) 1azetidin- 2- on ( la) og f 3S, 4R)- 3- r fR)- 1-( t-butyldimetylsilyloksy) etyl1- 4-(( S )- 2'-( 1'- oksosyklo-heksyl) 1azetidin- 2- on ( lb).
Metode A.
I-trimetylsilyloksysykloheksen (11 g) ble løst i metylklorid (400 ml) under nitrogen. (3R,4R)-4-acetoksy-3((R)-(t-butyl-dimetylsilyloksy)etyl-2-azetidinon (9.28 g, mellomprodukt A) ble tilsatt løsningen, blandingen ble rørt ved 23 "C og tilsatt trimetylsilyl-trifluormetansulfonat (0.66 g). Blandingen ble rørt under nitrogen i 3 timer og deretter helt i en iskald 1% løsning av natriumhydrogenkarbonat (300 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med vann (300 ml) og saltvann (300 ml). Den oljeaktige resten som ble erholdt ble etter inndamping av løsningsmiddelet under redusert trykk kromatografert (gradienteluering med EE/P) og ga tittelforbindelsen (la, 2.6 g) som et hvitt fast stoff med smp. 70-80°C (tic p(EA 4/6, Rf.0.5) og tittelforbindelsen (lb, 2.63 g) som et hvitt fast.
stoff med smp. 100 °C (tic. P/EA 4/6, Rf. 0.45).
Metode B.
En IM løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i heksan (250 ml) ble tilsatt til tetrahydrofuran (250 ml)( og blandingen ble rørt under nitrogen, avkjølt til -78 °C i 40 minutter, Mellomprodukt A (34 g) ble tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt 3 0 min. ved -78 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i en mettet ammoniumkloridløsning (200 ml) og den resulterende blandingen ble ekstrahert med EA (3 x 2 00 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuet ble kromatografert (gradient eluering med CH/EA) og ga tiitelforbindelsen (la, 11.6 g) som et hvitt fast stoff med smp. 70-80 °C og tittelforbindelsen (lb, 12 g) som et hvitt fast stoff med smp. 100 °C.
Ved å bruke metode A ble det fremstilt (3S,4R)-3-[(R)-l-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl] -4 ((S) -6' - (1'-oksosykloheks-2'-enyl)-azetidin-2-on (lc, 12.7 g) smp. 125 °C fra 2-trimetyl-silyoksysykloheks-1,3-dien (19.2 g) og mellomprodukt A (14.3g) bortsett fra at reaksjonstiden var 18 timer og det krystal-linske produktet ble erholdt fra det oljeaktige residuet fra EE/P istedenfor det kromatografiske rensetrinnet.
Ved å bruke metode B -
ble det fremstilt (3S,4R9-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilylok-sy)etyl]-4-((S)-2'-((R)-6'-metyl-i'-oksosykloheksyl))azetidin-2-on (ld, 0.5 g) smp. 117 °C og en blanding ( mellomprodukt le. 3.15 g) av (3R,4R)-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilyoksy)etyl]-4-((S)-2'((S)-6'-metyl-l'-oksaosykloheksyl))azetidin-2-on og (3R,4S)-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-metyl-l'-oksosykloheksyl))azetidin-2-on fra mellomprodukt A (14.35 g) og 2-metyl-2-okso-sykloheksan(13.2 g.)
(3R,4R)-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-((S)-2'-(6',6'-dimetoksy-l'-sykloheksyl)azetidin-2-on (lf, 0.97 g) fra mellomprodukt A (1.8 g) og 2,2-dimetoksy-l-oksosykloheksan (2.0 g) bortsett fra at elueringsmidlene ved kromatografi var EE og P.
( 3S. 4S)- 3- f fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4-( ( S )- 2'-( 6 ', 6'- dimetoksv- l,- sykloheksylMazetidin- 2- on fl<g>) oa ( 3S, 4R)- 3- f fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksy) etvll- 4- f f S )- 6'-( 2 '-metoksy- 1'- okso- sykloheks- 2'- envl))] azetidin- 2- on ( lh).
2-metoksy-2-sykloheksanon (11.9 g) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av vannfri THF (200 ml) og en 1 M løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i heksan (200 ml) avkjølt til - 78 °C lunder nitrogen. Temperaturen ble holdt ved -78 °C i 30 min., mellomprodukt A ble tilsatt (15 g) og reaksjonsblandingen ble holdt ved -78 °C i ytterligere 15 min. Reaksjons-
blandingen ble helt i en mettet kald løsning av ammoniumklorid 100 ml) og deretter ekstrahert med eter. Det organiske sjiktet ble vasket med en kald 1 % løsning av saltsyre (50 ml) og en kald mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i minimum mengde etylacetat og petroleter (200 ml) og det ble erholdt tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (lh, 7.9 g) smp. 170 °C (tic. Rf. 0.25, CH/EA 4/6). Restvæsken ble utsatt for flashkromatografi og ga tittelforbindelsen (lg, 2.9 g)(tic. Rf. 0.20, CH/EA 4/6).
f 3S. 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- ffR)- 6'- f 2 •-etoksy- 1'- oksosykloheks- 2' envl)) 1 azetitidin- 2- on fli) og ( 3S. 4R)- 3- rfR)- l-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvll-4-(fS)-6'-(2'-etoksv- l'- okso- sykloheks- 2,- envl)) azetidin- 2- on fli) .
En løsning av 2-etoksy-2-sykloheksanon (24 g) i vannfritt THF ble tilsatt til en blanding av litium bis(trimetylsilyl)amid i heksan (200 ml) avkjølt til -78 "C under nitrogen og blandingen ble holdt ved denne temperaturen i 1 time. En løsning av mellomprodukt A (26.3 g) i THF (80 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter. En kald mettet løsning av ammoniumklorid (320 ml) ble tilsatt etterfulgt av en 10% løsning av HCl (70 ml). Den resulterende blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 150 ml) vasket med kald 10 % HCl (50 ml), saltvann og deretter tørket. Fjerning av løsningsmiddel under redusert trykk ga en oljeak-tig rest som ble renset ved flash-kromatografi (eluenter CH/EA) og ga en 1:1 blanding av tittelforbindelsen (20g) og ren tittelforbindelse (li, 1.3 g)(tic. Rf. 0.36, CH/EA 1/1). Blandingen ble løst i minimal mengde etylacetat fortynnet med etylacetat og avkjølt og ga tittelforbindelsen (li, 4g) som et hvitt fast stoff (tic. Rf. 0.38, CH/EA 1/1).
Mellomprodukt 1 K.
f 3S. 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- f fR)- 2'- f 1'-oksosvkloheksyl) 1azetidin- 2on og f3S, 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butyl-
dimetylsilyloksy) etvl]- 4-(( S)- 2'-( 1'- oksosvkloheksvl)) azetidin- 2- on.
1-trimetylsilyloksysykloheksen (11 g) ble løst o metylklorid (400 ml) under nitrogen. (3R,4R)-4-acetoksy-3-((R)-(t-butyl-dimetylsilyloksy) etyl)-2-azetidinon (9.2 g, mellomprodukt A) ble tilsatt til løsningen som ble rørt ved 23 °C og trimetylsilyl trifluormetansulfionat (0.66 g ) ble tilsatt. Blandingen ble rørt under nitrogen i 2 t. og deretter helt på iskald 1 % natriumhydrogenkarbonat (300 ml) og saltvann (300 ml). Inndamping av løsningsmiddelet under redusert trykk ga en blanding av tittelforbindelsene som en olje.
Mellomprodukt 2.
( 3S. 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r( R )- 2'-(( S)- 6'- metoksv- 1'- oksosykloheksyl))] azetidin- 2- on ( 2a) og ( 3S. 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r fR)- 2'-(( R*)- 6'- metoksv- 1'- oksosvkloheksvl) ] 1azetitidin- 2- on ( 2b) .
10 % palladium på kull (1.8 g) ble tilsatt til en løsning av mellomproduktet (lg, 2.2 g) i etylacetatat (200 ml) og blandingen ble hydrogenert ved 1 atm. i 2 t. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuet ble kromatografert (eluenter EA/CH 9/1) og ga tittelforbindelsen 2a (0.6 g)(Tic. Rf. 0.8, EA/CH 9/1) som en lys gul olje. Videre eluering ga tittelforbindelse 2b (1.1 g) (Tic. Rf. 0.4, EA/CH 9/1) som en olje. -
På lignende måte ble det fremstilt : (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-metoksy-1'-oksosykloheksyl))]azetidin-2-on (2c, 2.1 g) fra mellomprodukt lh (2.2 g),
(3S,4R)-3-[(r)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-((R)-2'-((S)-6'-etoksy-1'-oksosykloheksyl))]azetidin-2-on (2d, 0.95 g)
(Tic. Rf 0.57, eluenter EA/CH 1/1) og
(3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-((R)-2'-((R)-6'-etoksy-l-oksosykloheksyl)]azetidin-2-on (2e, 3 g)(Tic. Rf 0.35, eluenter EA/CH 1/1) fra mellomprodukt li (4.4 g).
Mellomprodukt 3
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1-4-f CR)-2'-d-oksosvkloheksyl)) 1- l- metyltioazetidin- 2- on.
Mellomprodukt la )9.56 g) ble løst i THF (60 ml) under nitrogen og kjølt til -78 °C. Litium bis(trimetylsilyl)amid (32.3 ml IM løsning i heksan) ble tilsatt i 8 min. fra en dryppe-trakt og reaksjonen ble rørt ved denne temperaturen i 30 min. metyltiometansulfonat (4.08 g) ble tilsatt og blandingen ble holdt ved -78 °C i 30 min. og deretter varmet til -3 0 °C i 30 min. og helt i en mettet løsning av ammoniumklorid (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 1 % løsning av kald HCl (2 x 50 ml) og saltvann.(50 ml). Den erholdte oljen etter inndamping av organisk løsningsmiddel ble kromatografert (eluenter E/P) og ga tittelforbindelsen (5.15 g)
IR (CDC13) Tmax (cm"<1>) 1765 ()3-laktam) , 1709 (c=0) , 2850 og 1300
(-S-CH3)
Mel1omprodukt 4.
( 3S. 4R)- 3- r CR)- 1-( t- butvldimetvlsilyloksv) etvl1- 4-(( R)- 2'-(( S)- 6'- metyltio- 1'- oksosykloheksyl)) 1- l- metyltioazetidin- 2-on.
En 1 M løsning i heksan av litium bis(trimetylsilyl)amid (18 ml) ble kjølt til -78 °C og en løsning av mellomprodukt 3 (5.15. g) i THF (20 ml) ble tilsatt over 4 min. Den resulterende blandingen ble rørt i 3 0 min. og metyltiometansulfonat
(2.27 g) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -78 °C i 30 min.- og deretter ved -30 °C i 10 min. Dietyleter (50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble helt over en mettet løsning av ammoniumklorid (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med kald 1 % HCl (2 x 100 ml) deretter med saltvann (100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket, inndampet under redusert trykk
og renset ved flashkromatografi (eluenter EE/P) og ga tittelforbindelsen (3.27 g) som en gul olje.
IR (CDCI3) Taax (cm<-1>) 1757 (/3-laktam) , 1699 (C=0)
Mellomprodukt 5.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-(( S)- 2'-(( R )- 6'- metyltio- l'- oksosvkloheksvl))- l- metvltioazetidin- 2- on ( 5a) oa ( 3S. 4R)- 3- f( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-(( S)- 2'-(( S)- 6/- metvltio- 1'- oksosvkloheksvl))- 1- metvltio-azetidin- 2- on ( 5b).
En IM løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid i heksan (18 ml) ble kjølt til -78 "C under nitrogen og en løsning av mellomprodukt lb (2 g) i THF (20 ml) ble tilsatt.
Under tilsetningen steg temperaturen til -70 °C. Reaksjonsblandingen ble holdt under røring i 30 min ved -78 "C og deretter ble det forsiktig tilsatt metyltiometansulfonat (2 ml) over 5 min. Etter 15 min. røring ble løsningen varmet til -30 °C i 1 time og deretter fortynnet med vannfri dietyleter (40 ml) . Blandingen ble helt opp i en mettet vandig løsning av ammoniumklorid (2 00 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 1% kald HCl (2 x 50 ml), saltvann ( 50 ml) og tørket. Det organiske sjiktet ble inndampet, og residuet ble renset ved flashkromatografi (eluert med petroleter/dietyleter) og ga tittelforbindelsen 5a (1 g).(Tic. Rf. 0.7, eluenter P/EE 3/7). Videre eluering ga tittelforbindelsen 5b (0.84 g) som en gul olje (Tic. Rf. 0.35, eluenter P/EE 3/7).
Mellomprodukt 6.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-(( R)- 2'-(( S)- 6'- metvltio- 1'- oksosvkloheksvl)) azetidin- 2- on ( 6a).
2-merkaptopyridin (1.63 g) og trietylamin (1.49 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt 4 (5.60 g) i metylklorid under nitrogen avkjølt til 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 2 3
°C i 2 timer og deretter helt over i kald 2% HCl (200 ML). Residuet erholdt etter inndamping av løsningsmiddelet ble renset ved flashkromatografi (eluenter EE/P) og ga tittelforbindelsen 6a (3.87 g) som en lys gul olje.
HjNMR (CDC13) ppm, H3 2.88 (dd), HA 4.16 (m) .
På lignende måte ble det fremstilt (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyl-dimetylsilyloksy) etyl]-4-((S)-2'-((S)-6'-raetyltio-1'-okso-sykloheksyl) ) azetidin-2 -om (6a,0.6 g) Hx NMR (CDC13) ppm. H3 2.70 (m) HA 3.68 (dd) fra mellomprodukt 5b (0.84 g) og (3S,4R)-3-[(R)-1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-4-((S)-2'-((R)-6'-metyltio-1'-oksosykloheksyl))azetidin-2-om (6a, 0.5 g) Hx NMR (CDC13) ppm H3 2.73 (m) , H4 3.59 (dd) ble fremstilt fra mellomprodukt 5a (0.7 g) .
Mellomprodukt 7.
( 3S, 4R)- 1- ft- butvldimetvlsilvl- 4- acetoksy- 3- r( R )-t-butyldimetylsilyloksy) etvl1azetidin- 2- on.
Til en rørt iskald løsning av (3S, 4R)-4-acetoksy-3((R)-t-butyldimetylsilyloksy)etyl]-2-azetidinon (112 g) i diklormetan (800 ml) ble det tilsatt t-butyldimetylklorsilan (73 g) og trietylamin (80 ml). Blandingen ble rørt ved romtemp. i 20 timer og vasket med vann (1 1) og saltvann (300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet til en olje (160 g) som ble løst i en blanding av sykloheksan/etylacetat (95/5, 4.81) og løsningsmiddelet ble inndampet og ga tittelforbindelsen (110 g) som en blek gul olje. (Rf = 0.85, petrol/dietyleter =2/1)
IR (CDC13) Vmax (cm-i) : 1747 (C=0) .
Mellomprodukt 8.
( 3S, 4R)- l- ft- butvldimetvlsilvl- 3- r( R)- t- butvldimetvlsilvloksy) etvll- 4-\ 2 '-( 1'- oksosykloheksyl1azetidin- 2- on.
Tinnklorid (35.4 ml) ble tilsatt dråpevis til rørt acetonitril (400 ml) under nitrogen ved -40 °C. Det ble dannet et hvitt fast stoff sammen med hvit damp som ble fjernet ved nitrogen-spyling. Den erholdte suspensjonen ble varmet til -10 °C og deretter tilsatt en løsning av 1-trimetylsilyloksysykloheksen (60.6 ml) og mellomprodukt 7 (110 g) i acetonitrill (300 ml) som ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Den gule løsningen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter helt over i en rørt iskald løsning av 10 % (aq) NaOH (1 1), dietyleter (1 1) og is (500
g). Det organiske sjiktet ble separert og vasket med NaOH (500 ml) og mettet ammoniumklorid, tørket og inndampet til et hvitt
fast stoff (117.7 g). Det faste stoffet ble løst i isopropanol (300 ml) ved 4 0 °C, avkjølt til romtempt. og langsomt tilsatt vann (3 00 ml) under røring til det ble erholdt et fast stoff som ble rørt ved 0 °C i 3 0min., filtrert, vasket med 1:1 isopropanol/vann (100 ml) og tørket under vakuum ved 40 °C i 15 timer og ga tittelforbindelsen (76 g) som en blanding av 2'R og 2'S isomerene i et forhold på 70 % til 30 % (forholdet mellom isomerene ble bestemt ved HPLC ved å bruke heksan/etanol (99/1) som eluent).
Mellomprodukt 9.
( 3S . 4R)- l- ft- butvldimetvlsilvl- 3- r CR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksy) etvl1- 4- f 6'-( 1'- trimetylilyloksysykloheks- 1'- enyl) 1azetidin- 2- on.
En 1 M løsning av litium bis(trimetylsilyl)amid i heksan (70 ml) ble tilsatt til THF (150 ml) og blandingen ble rørt under nitrogen avkjølt til -70 "C og deretter ble en løsning av mellomprodukt 8 (15.5 g) i THF (70 ml) tilsatt over 20 minutter. Den erholdte løsningen ble rørt i 30 min og tilsatt 10 ml klortrimetylsilan over 10 min. Reaksjonstemperaturen ble økt til -20°C, og blandingen ble helt over en mettet løsning av ammoniumklorid (500 ml) og den resulterende løsningen ble ekstrahert med dietyleter (300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (200 ml), 2 % iskald HCl løsning (300 ml), vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en blanding av 6'R og 6'S isomerene.
Mellomprodukt 10.
( 3S. 4R)— 3- f ( R ) 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- f ( R)-( ( S)-6'- hvdroksY- 1'- oksosykloheksyl1azetidin- 2- on.
Forbindelsen mellomprodukt 9 ble løst ved -10 °C i diklormetan (300 ml) og behandlet med natriumhydrogenkarbonat (2.85 G). Til suspensjonen ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (8.5
g) porsjonsvis over 30 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 1.5 t. og ved romtemp. ilt. og tilsatt fast natrium
sulfitt (5 g). Etter røring i 30 min. ble det faste stoffet filtrert og vasket med diklormetan (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 3 % natrium sulfitt (aq) (100 ml) etterfulgt av iskald 3 % NaHC03 (aq) (3 x 150 ml) og vann, tørket og inndampet til en gul olje som ble løst i metanol (250 ml). Kaliumfluorid (6 g) ble tilsatt og løsningen ble rørt ved romtemp. i 30 min. og deretter helt i mettet vandig ammoniumklorid (500 ml) og den resulterende løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 2 00 ml). De samlede organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket og inndampet til et hvitt skum (12 g). Krystallisering fra en blanding av petrol og dietyleter (8/2) (25 ml) ga tittelforbindelsen (4.4 g) som et hvitt fast stoff med smp. 145-147 °C.
IR(CDC13) Vmax (cm"<1>): 3501 (OH) , 3414 (NH) , 1763 (C=0) , 1713 (C=0).
Mellomprodukt 11.
( 3S. 4R)- 1-( t- butvldimetvlsilvl- 4- acetoksv- 3~ r( R)- t-butyldimetvlsilyloksv) etyl] azetidin- 2- on.
Forbindelsen mellomprodukt 10 (4.4 g) ble løst i tørr diklormetan (100 ml) ved romtemp. Trimetylsilylklorid (7.5 ml) og trietylamin (11 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 1 time, deretter helt i vann (200 ml). Det organiske sjiktet ble separert og vasket med vann (2 x 200 ml), tørket og inndampet til en gul olje som inneholdt spor av trietylamin. Oljen ble løst i metanol (100 ml) og tilsatt silikagel (10 g) og suspensjonen ble rørt i 1 time og deretter filtrert. Silikagelen ble vasket med etylacetat ( 2 x 100 ml) og de organiske sjiktene ble inndampet under redusert trykk ved 25 °C. Den erholdte oljen ble løst i etylacetat (150 ml), vasket med saltvann, tørket og inndampet til et gult skum som ble kromatografert på silika med petroleum og dietyleter (1/1) som eluent (Rf 0.25) og ga tittelforbindelsen (3.5 g) som et hvitt skum.
IR (CDC13) Vmax (cm"1) : 3418 (NH) , 1755 (C=0) 1717 (C=0)
Mellomprodukt 12
f3S. 4R)- 3- r CR)- l- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r r(R)-l'-f4-metylfenylsulfon) hvdrazon]- sykloheks- 2'- yl]- azetidin- 2- on ( 12a) oa ( 3S. 4R)- 3- f( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-f[( S)- 1*-( 4- metvlfenylsulfon) hydrazon]- svkloheks- 2'- yl]- azetidin- 2- on ( 12b).
Til en løsning av mellomprodukt (lk 12.1 g) i iseddik (120 ml) ble det tilsatt tosylhydrazid (6.9 g) ved romtemperatur. Blandingen ble rørt i 3 timer, deretter fortynnet med diklormetan (250 ml) og vasket med saltvann (2 x 250 ml), deretter med en 5% løsning av NaHC03 til pH 7 og med saltvann igjen (2 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble separert og løsningsmid-delet ble inndampet under redusert trykk. Det erholdte skummet ble rørt med dietyleter (60 ml) i 2 timer ved romtemp. og ga tittelforbindelsen 12b som et hvitt pulver, etter filtrering if tørking under vakuum (6 g, smp. 187-189 °C, tic. dietyleter Rf =0.13). IR (CDCI3) Vmax (cm-i) 3416 (NH),3304 (NNS02) , 1753 (laktam), 1599 (C=N, C=C)
Det organiske sjiktet som inneholdt tittelforbindelsen 12a i nærvær av en liten mengde av tittelforbindelsen 12b (ved Tic) ble konsentrert og resten ble renset ved flashkromatografi (dietyleter/pet.eter 7:3) og ga tittelforbindelsen 12a som et hvitt pulver (7.6 g, smp. 95-96 t8C, tic. dietyleter Rf = 9.37)
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 3410 (N-H) , 3306 (NNS02) , 1755 (laktam), 1599 (C-N, C=C)
Mellomprodukt 13.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- rf S)- 3'-svkloheks- 1'- envl]- azetidin- 2- on .
En løsning av mellomprodukt (12a, 1.12 g) i vannfri THF (20 ml) ble langsomt tilsatt ved -40 "C til en rørt løsning av diisopropylamid (fremstilt fra vannfri diisopropylamin)(1.35 ml) og en 1.6 M løsning av n-butyllitium i heksan (5.7 ml). REaksjonen ble langsomt varmet til -20°C/0°C og holdt ved - 20°C/0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til avkjølt 5% HCl (20 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 5% NaHC03 (20 ml) og saltvann (20 ml), tørket og inndampet. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi (dietyleter(pet.eter 1/1) og ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (0.45 g, smp. 104-106 °C. tic.
dietyleter Rf=0-73)
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) 3416 (N-H) , 1753 (laktam). 1603 (C=C)
Mellomprodukt 14.
( 3S . 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r-f1' R, 2' S. 3' R)- 1' 2'- epoksvsvkloheks- 3'- vi1- azetidin- 2- on.
En løsning av metaklorbenzosyre (2-75 g, assay 55 %) i diklormetan (50 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til en løsning av mellomprodukt 13 i metylklorid (50 ml). Løsningen ble varmet til romtemp. og rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til 10 % løsning av natriumsulfitt (50 ml), vasket med 5% NaHC03 (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml). Løsningen ble tørket og løsningsmiddelet inndampet. Råproduktet ble renset ved flash-kromatograf i (etylacetat/sykloheksan 3/7) og ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (1.53 g, smp. 134-136 °C, tic.
dietyleter Rf=0.3)
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) 3413 (N-H), 1757 (laktam)
Mellomprodukt 15.
( 3S. 4R)- 3- f fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r fR)- 6'-(( S )- 2 ' azido- 1'- fR)- hydroksysvkloheks- 6'- yl) 1- azetidin- 2- on.
Til en løsning av mellomprodukt 14 (1.5 g) i metanol (150 ml) under nitrogen, ble det tilsatt magnesiumsulfat heptahydrat (1.135 g) og natriumazid (0.9 g). Blandingen ble refluksert over natten, helt i vann (150 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml), tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen (1.49 g), smp. 124-125 °C, tic. sykloheksan/etylacetat 3/7 (Rf =0.68).
IR(CDC13) Vmax(cm"<1>) 3600,3416,2101,1755
Mellomprodukt 16.
( 3S. 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r( R)-6'-(( S)- 2' azido- 1'- oksosykloheks- 6'- yl]- azetidin- 2- on.
Til en blanding av pyridinklorkromat (6.67 g) i tørr diklormetan (50 ml) under nitrogen ble det tilsatt en løsning av mellomprodukt 15 i diklormetan (200 ml). Blandingen ble rørt ved romtemp. over natten, filtrert gjennom florisil og den resulterende løsningen inndampet under redusert trykk. Det oljeaktige residuet ble kromatografert på silika med sykloheksan/etylacetat (1/1) og ga tittelforbindelsen (4 g, smp. 134-135 °C, tic. dietyleter Rf= 0.68).
IR(CDC13) Vmax (cm"<1>) 3416, 2104, 1759, 1720
Mellomprodukt 17.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- f( R)- 6'-(( S)- 2 '- allyloksvkarbonylamino- 1'- oksosykloheks- 6'- yll- azetidin- 2- on.
Mellomprodukt 16 ( 4 g) ble løst i etylacetat (300 ml), 10 % palladium på kull (3 g) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved 3 atm i 2 timer. Mer katalysator (1 g) ble tilsatt og hydrogeneringen fortsatte i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom et celitt-filter og den resulterende løsningen ble behandlet med allylkloroformat (1.7 g) og pytidin 1.12 g). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved romtemp., deretter helt i en mettet løsning av ammoniumklorid (aq) (350 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med 1% NaHC03 (2 x 150 ml) og saltvann (200 ml), tørket og inndampet under vakuum. Restene ble renset ved flashkromatografi på silikakolonne med sykloheksan/etylacetat 1 :1 og ga tiitelforbindelsen som en olje (2 g, tic. sykloheksan/etylacetat 3:7, Rf=0.4).
IR(CDC13)Vmax (cm"<1>) 3414, 1765, 1709.
Mellomprodukt 18.
( 3S. 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r f1" S. 2" R-, 6" R)- l"- hvdroksy- 2" cvano- sykloheks- 6'- yll- azetidin- 2- on.
Mellomprodukt 14 (2.4 g) ble løst i en blanding av dimetylformamid (80 ml) og vann (40 ml) tilsatt kaliumcyanid (lg) og oppvarmet til 60 °C i 8 timer, fortynnet med eter (150 ml) og vasket to ggr. med vann (150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet under redusert trykk og ga en råolje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel (etyleter/etylacetat 8:2, Rf=0.4) og ga tittelforbindelsen (1.7 g) som et hvitt fast stoff.
IR(cm"<1>) 3611 (OH) , 3416(NH), 1755(C0).
Mellomprodukt 19.
( 3S. 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r( 1" S. 2" R-, 6" R)- l"- hvdroksy- 2"( allyloksykarbonvlaminometvl) sykloheks- 6"-yl") - azetidin- 2- on.
Mellomprodukt 18 (1.7 g) ble løst i eddiksyre (15 ml) og tilsatt platinadioksid (40 mgr) og blandingen ble hydrogenert (1 atm) i 3.5 timer, deretter filtrert på celitt og løsnings-middelet ble inndampet under redusert trykk. Restene ble løst i tørr diklormetan (80 ml) ved 0°C, tilsatt N-etyl-piperidin (1.8 ml) og allylklorformat (0.55 ml) og den resulterende løsningen ble rørt i 16 timer. Løsningen ble inndampet under redusert trykk og ga et råmateriale som ble
løst i etylacetat (100 ml) og vasket to ggr. med saltvann (50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet under redusert trykk og ga en olje som ble renset ved flashkroma-
tografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat 60:40, Rf=0.5) og ga tittelforbindelsen (0.7 g) som et hvitt fast stoff.
IRtcm"<1>) 3545 (NH) , 3416(NH), 1751 (CO) m 1720 (CO) .
Mellomprodukt 20.
( 3S. 4R)- 3- f( R)- 1- rt- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4- f f2" R. 6" R)-1"- ( allvloksykarbonvlaminometyl) - sykloheks- 6 ' - yl ~| - azetidin- 2-on.
Mellomprodukt 19 (0.7 g) ble løst i metylklorid (50 ml)( og pyridinklorkromat (1.1 g) ble tilsatt under kraftig røring. Etter 2.5 timer ble blandingen filtrert på celitt fortynnet med metylklorid (150 ml) og vasket med 5 % HCl (20 ml), NaHC03 (aq) (20 ml). Det organiske sjiktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (sykloheksan/etylacetat 30:70, Rf= 0.3) og ga tittelforbindelsen (0.48g) som et hvitt fast stoff.
IR Vmax (cm-<1>) 3456 og 3439 (NH) , 1759 (CO) , 1720 og 1718 (CO) , 1603 (C=C).
Mellomprodukt 21 .
( 3S . 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-( f R) - 6 ' - i 2 ' - isopropksy- 1'- oksosykloheks- 2'- envll- azetidin- 2- on ( 21a) og ( 3S, 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4- f( S)- 6'- f2'-isopropksy- 1'- oksosykloheks- 2'- enyl]- azetidin- 2- on ( 2lb).
Til en blanding av IM litium bis(trimetylsilyl)amid i heksan (486 ml) og vannfri THF (300 ml) under inert atmosfære ved -78 °C ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2-isopropoksy-2-sykloheksenon (30 g) i vannfri THF (100 ml). Temperaturen ble holdt ved -78 °C i 30' og deretter ble en løsning av (3R,4R)-4-acetoksy-3-((R)-t-butyldimetylsilyloksy)etyl-2-azetidinon (4 6.59 g) i vannfri THF (100 ml) tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble holdt ved -78 °C i 10 min. og helt på en kald mettet løsning av ammoniumklorid (300 ml) og ekstrahert med dietyleter. Det organiske sjiktet etter vasking med kald 1% HCl (150 ml) og kald mettet NaHC03, tørket og inndampet under redusert trykk. Den gule oljen ble behandlet med pet.eter. Etter filtrering ble tittelforbindelsen 21a erholdt som et hvitt fast stoff (8,4 g), smp. 130 °C, tic. sykloheksan/etylacetat 4:6, Rf. 0.21, IR(Nujol), Vmax (cm"<1>) 3233 (NH) , 1759 (C=0, laktam) , 1680 (C=0).
Morvæsken ble inndampet under redusert trykk og utsatt for flashkromatografi og ga tittelforbindelsen 21b som en olje (9.2 g, tic. sykloheksan/etylacetat 4:6 Rf. 0.21),IR(Nujol) - Vmax (cm"<1>) 3425(NH), 1755(C=0, j3-laktam) , 1684(C=0), 1624
(C=C).
Mellomprodukt 22.
( 3S, 4R)- 3- rf R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- f( R)- 6'-( 2 •-i sopropksy- 1' hydroksysykloheks- 2'- envl]- azetidin- 2- on.
Til en iskjølt løsning av mellomprodukt 21a (5.7 g) i metanol (100 ml) og vann (39 ml) ble det tilsatt i ti porsjoner natriumborhydrid (560 mg) i løpet av 1.5 timer. Under tilset-ningene ble pH holdt mellom 5 og 7.5 med 5% HCl. Til slutt ble det tilsatt 200 ml diklormetan og 100 ml vann. Den organiske fasen etter vasking med vann ble tørket og inndampet under redusert trykk og ga 5.5 g av tittelforbindelsen 22 som et hvitt skum.
Mellomprodukt 2 3.
( 3S. 4R) - 3- r( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4- f( R)— 2'-(( S)- 6'- isopropoksy- 1'- oksosykloheksyl1- azetidin- 2- on ( 23a) og ( 3S, 4R)- 3- f( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-( fR)— 2'-(( R ) - 6'- isopropoksv- 1'- oksosvkloheksvl1- azetidin- 2- on ( 23b).
Mellomprodukt 22 (5.5 g) ble løst i 100 ml etanol. Det ble tilsatt 0.5 g 10 % palladium på kull og blandingen ble hydrogenert ved 3 atm i 4 timer. Katalysatoren ble filtrert av og løsningen inndampet under redusert trykk. Oljen (5 g) ble løst i vannfri diklormetan (150 ml) og tilsatt 4.2 g pyridinklorkromat. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 2 0 "C i 6 timer, tilsatt 2.8 g pyridin klorkromat og videre røring i 4 timer, deretter fortynning med 100 ml dietyleter og dekantert fra svart gummi, som ble vasket to ggr. med dietyleter. De organiske løsningene ble kombinert og inndampet under redusert trykk. Oljeresten ble kromatografert med etylacetat/sykloheksan 9:1 og ga tittelforbindelsen 23a som et hvitt fast stoff (0.8 g, tic. etylacetat/sykloheksan 1:1, Rf.0.5), IR(CDC13) Vmax (cm"<1>) 3416 (NH) , 1755(C=0, /3-laktam) , 1705 (C=0 keton)
Videre eluering ga tittelforbindelsen 23b som et hvitt fast stoff (lg, smp. 121 "C, tic. etylacetat/sykloheksan 1:1 Rf. 0.28) IR(CDC13) Vmax (cm"<1>) 3416 (NH) , 1759 (C=0 laktam), 1722 (C=0).
Mellomprodukt 24.
f3S. 4R)- 3- r( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-(( R )- 6'-( 2 '-syklopentyloksv- 1'- oksosykloheks- 2'- enyl)- azetidin- 2- on ( 24a) oa ( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4-(( S)- 6'-( 2'- syklopentyloksy- 1'- oksosykloheks- 2'- enyl)- azetidin- 2- on ( 24b).
Til en blanding av IM litium bis(trimetylsilyl)amid i 140 ml heksan og 70 ml vannfri THF under inert atmosfære ved -78 °C ble det tilsatt 2-syklopentyloksy-2-sykloheksenon (8.5 g) løst i 70 ml vannfri THF. Temperaturen ble holdt ved -78 t8C i 40 min. deretter ble det tilsatt en avkjølt løsning av 11.25 g (3R,4R)-4-acetoksy-3-(R)-t-butyldimetylsilyloksy)etyl-2-diaze-tinon i 70 ml vannfri THF. Reaksjonen ble holdt ved -78 "Ci 5 min. og ble deretter helt over i en kjølt blanding av 225 ml dietyleter, 63 ml 10% HCl, 180 ml vann og 180 ml mettet ammoniumsulfat. Det organiske sjiktet ble vaket med 2 x 70 ml 10% HCl og 3 x 70 ml saltvann, tørket og inndampet under redusert trykk. Restene ble kromatografert på silikagel med sykloheksan/etylacetat 9:1 til 8:2 og ga like molare mengder av de to tittelforbindelsene 24a og 24b (6.82 g).
Mellomprodukt 25.
f 3S. 4R)- 3- f( R )- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-(( 2' R. 6' S)-6'-( 2 •- svklopentvloksv- 1'- oksosvkloheks- 6'- yl)- azetidin- 2- on
Mellomprodukt 24b (3.2 g) ble løst i etylacetat (290 ml) og tilsatt 1.3 5 g 10 % palladium-på-karbon, og blandingen ble hydrogenert ved 3 atm. i 1 time. Katalysatoren ble filtrert fra på celitt og løsningen ble inndampet under redusert trykk. Restene ble kromatografert på silikagel med en blanding av etylacetat/sykloheksan 9:1 til 7:3 og ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (1.2 g, tic. sykloheksan/etylacetat 1:1 Rf. 0.45).
IR(CDC13) Vmax (cm"<1>) 3418 (NH) , 1755 (C=0, j8-laktam) , 1722
(C=0)
Mellomprodukt 26.
2- ft- butylkdiroetylsilvloksymetyl)- sykloheksanon.
8.8 g 2-hydroksymetyl sykloheksanon, 10 g t-butyldimetylsilyl-klorid og 4.46 g imidazol ble løst i 100 ml DMF ved romtemp. Blandingen ble rørt i 2 timer og helt i pet.eter (200 ml) . Det organiske sjiktet ble vasket 2 ggr. med kald 10% NaHC03 (60 ml), tørket, inndampet under redusert trykk og renset ved flashkromatografi (sykloheksan/etylacetat 95:5, Rf = 0.7) og ga tittelforbindelsen (13.6 g) som en gul olje.
IR. Vmax (cm"<1>) 3670 og 1703.
Mellomprodukt 27.
( 3S, 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-( f2" R. 6" R)-2"-( t- butyldimetvlsilvloksvmetyl)- 1"- oksosykloheks- 6"- yl) azetidin- 2- on
( 3S. 4R)- 3- F( R)- 1-( t- butvldimetvlsilyloksv) etvll- 4- f( 2" S. 6" R)-2"-( t- butvldimetvlsilyloksvmetyl)- l"- oksosvkloheks- 6"- vl) azetidin- 2- on
2,2,6,6-tetrametyl piperidin (28.3 ml) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av butyl-litium 1.6M i 125 ml heksan i 150 ml tørr THF under nitrogen ved -50 °C, Blandingen ble oppvarmet ved 5°C i 10 min. avkjølt til -78 °C og mellomprodukt 26 (23 g) i 100 ml tørr THF ble tilsatt dråpevis ved -70 °C. Etter 1 time ble det tilsatt 27.5 g (3R,4R)-4-acetoksy-3-((R)-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl-2-azetidinon og blandingen ble rørt i 40 min. ved -78 °C. Blandingen ble helt i en mettet løsning av ammoniumklorid (300 ml) , ekstrahert 2 ggr. med 250
ml etylacetat og det organiske sjiktet ble tørket og inndampet under redusert trykk. Den erholdte oljen ble renset ved flash-kromatograf i (sykloheksan/etylacetat 90:10, Rf = 0.3) og ga en blanding av tittelforbindelsen (17g) som et gult stoff.
IR Vmax (cm"<1>) 3582, 1755 (CO, /3-laktåm) , 1612.
Mellomprodukt 28.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- l- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvn- 4-(( 2 ' S )-f( 6' R. S)- 6'- iodo- 1'- oksosykloheks- 2'- yl) azetidin- 2- on.
Til en rørt IM løsning av litium-bis(trimetylsilyl)amid i 48.7 ml heksan løst i 70 ml vannfri THF kjøl-fc til -78 "C under nitrogenatmosfære tilsattes en løsning av 7.2 g mellomprodukt la i 70 ml THF. Blandingen ble rørt ved -70 "C i 1.5 time, kjølt til -78 °C og tilsatt langsomt 7.4 g iod i 20 ml vannfri THF. Reaksjonen ble rørt i 10 min ved - 78 "C og tilsatt 250 ml saltvann. Blandingen ble ekstrahert 2 ggr. med 150 ml eter og det organiske sjiktet ble vasket 2 ggr med 100 ml mettet natriumsulfitt og 100 ml vann. Det organiske sjiktet ble tørket, inndampet under redusert trykk og 9.5 g råmateriale ble brukt uten videre rensing.
Mellomprodukt 29.
( 3S. 4R)- 3- r CR)- 1- Ct- butvldimetvlsilvloksy) etvl1- 4-( 2' S)-C C6' S)- 6'- fenyltio- 1'- oksosykloheks- 2'- yl) 1azetidin- 2- on 29a oa C3S. 4R)- 3- f CR)- 1- Ct- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- C2' S)-C C6' R)- 6'- fenvltio- 1'- oksosykloheks- 2'- yl) 1azetidin- 2- on 29b.
7.424 g tiofenol og 5.33 g KOH løst i 740 ml vann under rør-ing. Tilsatt tetrabutyl ammoniumbromid (1.52 g) etterfulgt av en løsning av 15.2 g mellomprodukt 28 i 500 ml metylklorid. Blandingen røres i 16 timer. Det organiske sjiktet separeres og den vandige fasen ekstraheres med metylklorid. Det organiske sjiktet tørkes, inndampes under redusert trykk. Restene kromatograferes (sykloheksan/etylacetat 7:3) og gir 4.9 g tiofenol og en blanding (5.34 g) av tittelforbindelsene 29a og 29b og mellomproduktet IA. Blandingen kromatograferes med pet.eter 40-60/dietyleter 9:1 og gir 0.1 g av forbindelsen 29a som først eluert materiale og en blanding av 29a og 29b (1.1 g) som andre eluerte materiale. Det andre eluerte materialet ble videre renset med HPLC (silika, n-heksan/etylacetat 8:2, 10 ml/min, UV påvisning ved 275 nm) og ga tittelforbindelsen 29a (0.7 g) som hvitt stoff (smp. 116-117 °C fra sykloheksan) og 29b (0.12 g) som et lyst gult stoff med smp. 65-67 °C.
Mellomprodukt 30.
( 3S. 4R)- 3- f( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-( 2 ' S. 6' R) - 2'- metoksy- 1'- hydroksysvkloheks- 6'- vi) 1azetidin- 2- on
Til en løsning av mellomprodukt 14 (0.1 g) i 10 ml metanol tilsettes 10 mg p-toluensulfonsyre monohydrat ved 0 °C. : Blandingen røres ved 22 °C i 2 timer, helles i 30 ml dietyleter, vaskes med 2 x 50 ml saltvann, tørkes og inndampes og gir råproduktet 30 som et hvitt pulver. (70 mg, tic. dietyleter Rf 0.20)
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) 3700, 3609, 3418, 1753.
Mellomprodukt 31.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl]- 4-( 2 • S. 6' R)-2'- metoksy- 1'- oksosvkloheks- 6'- yl)] azetidin- 2- on
Til en løsning av 70 mg av mellomprodukt 30 i tørr diklormetan (8 ml) tilsattes en blanding av 8 0 ml pyridinklorkromat i tørr diklormetan under nitrogen. Blandingen ble rørt ved 22 t8C i 4 timer, fortynnet med 3 0 mg dietyleter, dekantert fra svart gummi og filtrert gjennom florisil. Den organiske fasen inndampes under redusert trykk og gir forbindelsen 31 som et blekt gult pulver, (30 mg, tic. sykloheksan/etylacetat 4:6 Rf.
0.43)
IR (CDC13) Vmax (cm<1>) 3418, 1757, 1718
Mellomprodukt 32.
( 3S. 4R)- 3- r( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- f1' S. 2' S. 6' R)- 2'- metylamino- 1'- hvdroksysvkloheks- 6'- yl)] azetidin- 2- on Til en løsning av 5 g mellomprodukt 14 i 96% etanol (150 ml)
og 50 ml vann tilsettes en blanding av 1.67 g ammoniumklorid og 30 ml 4 0 masse-% metylamin i vann. Blandingen reflukseres i 15 timer, helles i en blanding av 150 ml diklormetan og 400 ml saltvann. Det vandige sjiktet ekstraheres med diklormetan (2x120 ml) og det organiske sjiktet vaskes med saltvann (150 ml), tørkes og inndampes og gir tittelforbindelsen som et hvitt skum (5.2 g, tic. CH2Cl/MeOH/NH4OH 23/7/0.5 Rf. 0.75)
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 3416, 1753.
Mellomprodukt 33.
( 3S. 4R)- 3- r fR)-1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- f1' S. 2' S. 6' R)- 2'-( N- allyloksykarbonyl- N- metvlamino)- 1'- hydroksvsvklo-heks- 6'- vl) 1azetidin- 2- on
Til en løsning av 5.2 g mellomprodukt 32 i 120 ml tørr diklormetan under nitrogen ved 0 °C tilsettes 2.2 ml allylklorformat og 3.5 ml 2,2,6,6-tetrametylpiperidin. Blandingen røres i 10 min ved 0 °C, fortynnes deretter med 60 ml diklormetan og vaskes med mettet ag løsning av ammoniumklorid 2 x 100 ml, 100 ml 5% NaHC03, tørkes og inndampes i vakuum. Restene renses ved triturering i dietyleter (30 ml) og gir tittelforbindelsen som et hvitt pulver (4.45 g, smp. 159-161 °C, tic. diklormetan/metanol 9:1, Rf. 0.64)
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 3414, 1753, 1688.
Mellomprodukt 34.
f 3S. 4R)- 3- f fR)- 1-( t- butvldimetvlsilyloksv) etvl1- 4-( 2 • S. 6' R) - 2'- N- allyloksykarbonvl- N- metvlamino- 1'- oksosykloheks- 6'-yl) 1azetidin- 2- on
Metode A.
Til en løsning av 1.8 g mellomprodukt 33 i 50 ml tørr diklormetan tilsettes 2.2 g pyridinklorkromat under nitrogen. Blandingen røres ved 22 °C i 5 timer, filtreres gjennom florisil, vaskes med 200 ml etylacetat og løsningen inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige resten kromatograferes på silikagel med sykloheksan/etylacetat 1:1 og gir tittelforbindelsen som 1.1 g hvitt pulver med smp. 140-142 "C.
Metode B.
Til en løsning av 3.35 oksalylklorid i 15 ml tørr diklormetan under nitrogen ved -70 °C tilsettes en løsning av 3.35 dimetylsulfoksid i 40 ml tørr diklormetan dråpevis over 15
min. Etter 15 min. tilsettes en løsning av 4.34 g mellomprodukt 33 i 35 ml tørr diklormetan dråpevis over 20 min. og løsningen røres ved -70 °C i 2 timer, deretter tilsettes 14 ml trietylamin under oppvarming til -40 "C i 10 min. Løsningen vaskes med 2x100 ml mettet ammoniumklorid, 2x100 ml saltvann, tørkes og inndampes. Tritureres med 40 ml pet.eter og 10 ml dietyleter og gir tittelforbindelsen som et hvitt pulver (3.71
g, smp. 140-142 °C, tic. dietyleter Rf 0.3)
IR Vmax (CDC13) (cm'<1>) 3414, 1763, 1718, 1691
Mellomprodukt 35.
( 3S. 4R)- 3- f( R )- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4-( 2' S. 6' R) - 2'-( N- allyloksvkarbonvl- N- metylamino) - 1'- oksosykloheks- 6'- yl)-1- allyloksyallyl1azetidin- 2- on
Til en løsning av 3.77 g mellomprodukt 34 i 50 ml tørr diklormetan tilsettes 0.15 g fast kaliumkarbonat og 3 ml allyloksykarbonylklorid ved 22 "C under nitrogen. 6 ml trietylamin tilsettes dråpevis over 5 min. Blandingen røres ved 22°C i 45 min, vaskes med 2x90 ml mettet ammoniumklorid, 2 x 90 ml saltvann, tørkes og inndampes. Restene kromatograferes på silikagel med pet.eter/dietyleter 1:1 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (4.0 g, tic. dietyleter Rf. 0.76) IR(CDC13) Vmax (cm"<1>) 1809, 1753, 1703.
Mellomprodukt 36.
2-( 2- benzvloksyetoksy)- sykloheksanon.
En blanding av 13.7 g dimer av 2-hydroksysykloheksanon, 20 g bensyloksyetanol og 2 g p-toluensulfonsyre ble løst i 500 ml xylen i en rundkolbe forsynt med et Dean Stark apparat og reflukseres i 10 timer. Løsningen avkjøles, vaskes med 3 x 50 ml NaHC03 og konsentreres under redusert trykk. Råoljen renses ved flashkromatografi med sykloheksan/etylacetat 60:40 og gir 20 g av tittelforbindelsen (Rf= 0.5)
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) 1722 (C=0) , 1603 (C=C)
Mellomprodukt 37.
r3S. 4R)- 3- r fR)- 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r( R) 2 1 - f fS) 6' 2- bensyloksyetoksy)- 1'- oksosvkloheks- 6'- y] 1azetidin- 2- on
12.7 g 2,2,6,6-tetrametylpiperidin tilsettes dråpevis til en løsning av 33 ml 2.5 M n-butyllitium i heksan i 150 ml THF ved
-70 °C under nitrogen. Blandingen varmes til 10 "C, avkjøles til -70 °C og tilsettes langsomt 18.72 g mellomprodukt 36
ved -70 °C. Etter endt tilsetning holdes temperature i 15 min. og 11.48 g mellomprodukt A løst i 200 ml THF tilsettes over 30 min ved -70 °C. Reaksjonen stoppes etter 5 min ved å bruke en blanding av 100 ml mettet ammoniumklorid og 2 00 ml 10% HCl og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes og inndampes under redusert trykk og renses ved flashkromatografi med sykloheksan/etylacetat 85:15 til 30:70 og gir 2.2 g av tittelforbindelsen Rf = 0.65.
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 3418 (NH) , 1757 (C=0 laktam), 1718 (C=0) 1603 (C=0)
Mellomprodukt 38.
f3S. 4R)- 3- f CR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r( R ) 2 '-f( S) 6'-( 2- azidoetoksy)- 1'- oksosykloheksyl1azetidin- 2- on
Til en rørt løsning av 3.7 g mellomprodukt 37 i 20 ml vannfri dimetylformamid tilsettes 2.6 g trifenylfosfin og 1.8 g natriumazid. 3.4 g karbontetrabromid tilsettes over 10 min. Etter 2 timer fortynnes løsningen med 50 ml dietyleter og vaskes 3 ggr med vann (/30 ml). Det organiske sjiktet tørkes og inndampes i vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med etylacetat/- sykloheksan 7:3 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje
(2.6 g tic. etylacetat/sykloheksan 9:1, Rf. 0.8)
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 3161 (N-H) , 1759 (Laktam) 1707 (C=0) .
Mellomprodukt 39.
( 3S, 4R)- 3- f( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4- r ( R) 2'-[( S) 6' 2- azidoetoksv)-( R / S )- 1'- hvdroksysykloheksyllazetidin- 2-on
Til en løsning av 2.6 mellomprodukt 38 i 70 ml MeOH ved -10 t8C tilsettes 0.4 g natriumborhydrid i 15 min. og etter 1 time ble reaksjonen slukket med 100 ml mettet ammoniumklorid og etylacetat 2 x 150 ml. Det organiske sjiktet ble tørket, inndampet og ga tittelforbindelsen (2.8 g) som en blanding av de to diastereoisomerene (tic. Rf. 0.6 etylacetat/sykloheksan 95:5).
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 3416 (N-H OH), 2108 (N3) 1753 (laktam)
Mellomprodukt 40.
f 3S, 4R)- 3- r fR)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvl1- 4- r CR) 2'-r( S) 6'-( 2- allvloksykarbonvlaminoetoksy)— 1'- oksosvkloheksvl-] azetidin- 2- on
Til en løsning av mellomprodukt 39 i 100 ml vannfri THF tilsettes 1.6 g trifenylfosfin og blandingen røres ved romtemp. i 36 timer og tilsettes deretter 0.09 ml vann. Etter 12 timer ble løsningen kjølt til -5 'C og tilsettes 0.9 ml N-etylpiper-idin og 0.8 ml allylkloroformat. Etter 3 timer fortynnes blandingen med 100 ml etylacetat og vaskes med 2 x 30 ml kjølt 5% HCl. Det organiske sjiktet tørkes, inndampes og renses på silikagel med etylacetat/sykloheksan 6:4. Det erholdte materialet løses i 30 ml diklormetan og tilsettes 2.6 g pyridinklorkromat over 40 min og blandingen reflukseres. Etter 4 timer filtreres blandingen på cellitt og vaskes med 2x20 ml avkjølt 5% HCl. Det organiske sjiktet tørkes og kromatograferes på silikagel og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0.75 g, tic. etylacetat/sykloheksan 9:1 Rf = 0.4).
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) 3458 og 3418 (N-H) , 1718 (C=0) , 1603
(C=C)
Mellomprodukt 41.
Benzvl- 2- f 3S, 4R)- 3- r( R)- 1- ft- butvldimetvlsilvloksv) etvll- 4-\ ( 2 ' S, 6' R) - 2 ' metoksy- l"- oksosykloheks- 6"- y') 1azetidin- 2- on-lvl1- hvdroksyacetat.
Til en løsning av 0.6 g mellomprodukt 2a i 5 ml tørr toluen tilsettes 0.83 g benzylglyoksylat og 3A molekylsikter. Blandingen reflukseres i 3 timer med en Dean Stark felle for å fjerne vann, deretter konsentrering under redusert trykk.
Den oljeaktige resten ble kromatografert på silikagel med sykloheksan/etylacetat 8:2 og ga tittelforbindelsen som en blanding av to isomerer (0.67 g, tic. sykloheksan/- etylacetat 1:1, Rf = 0.61 og 0.72).
IR CDCI3 Vmax (cm"<1>) 3490 (OH) , 1753 (C=0, /?-laktam) , 1713 (C=0 ester).
Mellomprodukt 42.
Etvl- 2- r( 3' S, 4' R)- 3'- r( R)- 1"-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvll-4'- 1 ( 2 '" S, 6'" R)- 2'- metoksy- 1'"- oksosykloheks- 6'"- yl] azetidin-2'- on- 1'- y1- 2- hvdroksyacetat.
Til en løsning av 0.1 g (3S,4R)-3-[(R)-1'-(t-butyldimetyl-silyloksy )etyl-4-[(2 S",6R")-2-metoksy-1"-oksosykloheks-6"ryi] azetidin-2-on i tørr THF (5 ml), tilsettes 0.5 g etylglyoksy-lat og 0.02 ml N,N,N-trietylamin og 3A molekylsikter. Blandingen røres ved 22 °C i 17 timer, fortynnes med 30 ml etylacetat, vaskes med 3x70 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum. Råproduktet kromatograferes på silikagel med dietyleter/lett petroleum 3:7 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0.1 g) (1:1 blanding av isomerer i 2-posisjon, tic. dietyleter, Rf = 0.63 og 0.51).
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) 3542 (0-H) , 1747 (C=0 /3-laktam) , 1715 (C=0 ester).
Mellomprodukt 43
43a
Allvl C4S. 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- metvltio- 10- f1-( t- butvldimetvlsilvloksy)- etvl)- 11- okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0 ' lundec- 2- en-2- karboksylat.
Til en iskjølt løsning av 3.85 g mellomprodukt 6a i 200 ml diklormetan tilsettes 3 g kaliumkarbonat. Blandingen røres i 10 min og tilsettes 5.57 g allyloksalylklorid og 3.48 g pyridin. Blandingen røres ved 25 °C i 1.5 timer og fortynnes med diklormetan, filtreres, vaskes med iskaldt vann og tørkes. Fjerning av løsningsmiddel gir rått oksalimido-mellomprodukt (5.37 g) som løses i 150 ml tørr xylen og behandles med 9.9.7 g trietylfosfitt. Løsningen varmes og reflukseres i 6 timer, løsningsmiddelet fjernes under vakuum og restene kromatograferes på silikagel med EE/P 3:7 og gir 1.78 g av tittelforbindelsen som en gul olje.
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 1772 og 1717
<1>H-NMR (300 MHz, CDCl3) 6.00(m), 5.43(m), 5.26(m), 4.75(m), 4.70(m), 4.17(m), 3.41(m), 3.20(dd), 2.02(s), 1.9-1.7(m), 1.23(d), 0.88(s) og 0.080(s) ppm.
Ved å bruke samme generelle prosedyre ble følgende forbindelser fremstilt : 43b. Allyl(8R,9R,10S,12R)-10-(1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-11-okso-l-azatrisyklo[7.2 . 0. 0.3' 8]undec-2-en-2-karboksylat.
43c.
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-etoksy-10-(1-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>'<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
43d.
Allyl (8S,9R,10S,12R)-10-(1-(t-butyldimetylsilyloksy)etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>,<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
:43e_
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyl-10-(1-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-ll-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>'<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
43f.
Allyl (4R,8R,9R,10S,12R)-4-metyltio-10-(1-(t-butyldimetyl-silyloksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>,<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
43a.
Allyl (8R,9R,10S,12R)-4,4-dimetoksy-10-(1-(t-butyldimetyl-silyloksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>'<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
43h.
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metyltio-10-(1-(t-butyldimetyl-silyloksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.3' 8]undec-2-en-2-karboksylat.
43i.
Allyl (4S,8R,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.O.O.<3>'<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
43i .
Allyl (4R,8R/9R/.10S,12R)-4-metyl-10-(l-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>'<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
43k.
Allyl (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyl-io-(1-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>*<8>]undec-2-en-2-karboksylat.
431.
Allyl (4R,8S,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2. 0.0.3'8]undec-2-en-2-karboksylat.
43m.
Allyl (8S,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(l-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)^11-okso-l-azatrisyklo [7.2.O.O.<3>'<8>]undec-2,4-dien-2-karboksylat.
43n
Allyl (8R,9R,10S,12R)-4-metoksy-10-(1-(t-butyldimetylsilyl-oksy) etyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7.2.0.0.<3>'<8>]undec-2,4-dien-2-karboksylat.
De fysiske egenskaper til forbindelsene over sammen med modi-fikasjoner i reaksjonsbetingelsene er vist i tabellene.
Mellomprodukt 44.
Allvl ( 4S. 8S, 9R. 10S. 12R)- 4- metoksv- lQ- f 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3, 8lundec-2-en-2-karboksvlat.
0.5 g mellomprodukt 2a løses i 20 ml metylklorid tilsettes 150 mg vannfri kaliumkarbonat og blandingen røres under nitrogen ved 23 °C. 0.2 ml allyloksalylklorid samt 0.2 ml trietylamin tilsettes. Reaksjonsblandingen røres 40 min og filtreres. Filtratet vaskes med 50 ml vann, 50 ml 5% NaHC03, saltvann og tørkes. Løsningen konsentreres under vakuum og den oljeaktige resten løses i 30 ml xylen. Det tilsettes 2 ml trietylfosfitt og blandingen varmes under røring til 140 "C i 3 timer. Blandingen avkjøles, konsentreres under redusert trykk og restene kromatograferes (CH/EA 8:2) og gir 80 mg av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>): 1722 (laktam), 1717 (C=0). 1634 (C=C) 4I-NMR a (CDCI3) : 6.0(m), 5.45(m), 4.98(m), 4.74(m), 4.22(m), 4.15(dd), 3.28(s), 3.22(m), 3.21(m), 2.07(m), 1.84(m), 1.66(m), 1.6-1.2(m), 1.25(d), 0.9(d), 0.08(s) ppm.
Mellomprodukt 45
Allvl f 8R. 9R, 10S, 12R) - 4- okso- 10-( 1-( t- butvldimetvlsilvloksv)-etyl)- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
En vandig løsning av 10 % oksalsyre ble tilsatt under kontinu-erlig magnetisk røring til en suspensjon av silikagel (10g, silikagel 60 for kolonnekromatografi, 70-230 mesh) i 20 ml metylklorid. Etter 2-3 minutter ble 4.31 g av eksempel lg tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemp. i 2 timer. Den faste fasen ble filtrert fra og vasket med 200 ml metylklorid. De samlede metylkloridsjiktene ble vasket med 1 % (aq) natri-umkarbonat, tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen (3.15
g) som en gul olje.
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 1786, 1736, 1696.
Mellomprodukt 46
Allvl ( 4S. 8R, 9R. 10S, 12R)- 4- hvdroksv- 10-( 1-( t- butvldimetvlsilvloksv) etvl)- 11- okso- l- azatrisyklo r7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en-2- karboksylat♦
Til en iskald løsning av lg eksempel 3 i 20 ml metanol og 10 ml vann ble det tilsatt 180 mg natriumborhydrid i 5 porsjoner over 10 min. Under tilsetningen ble pH holdt mellom 4 og 7 med 1% HCl. 100 ml diklormetan og 100 ml vann ble tilsatt og de organiske sjiktene separert, vasket med vann, tørket og ga tittelforbindelsen (980 mg) som en hvit olje.
IR Vmax (CDC13) (cm<-1>) 1774, 1693.
Eksempel 1.
Allvl ( 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metvltio- lO- f1- hvdroksvetvl)- 11- okso-l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en iskald løsning av 1.75 g av eksempel la i 70 ml tørr THF ble det tilsatt 2.32 g eddiksyre og 3.05 g tetrabutylammoniumfluorid (11.7 ml av en 1.0M løsning i THF). Blandingen ble rørt ved 25 "C i 20 timer og deretter fortynnet med 250 ml dietyleter og vasket med 2 % (aq) natriumbikarbonat, isvann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet under vakuum og ga en tykk olje som ble kromatografert på silikagel med EE/P 7:3 og ga tittelforbindelsen som en gul olje (0.52g). IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 1772, 1720
^-NMR (300 MHz, CDC13) o (ppm) 5.96 (m) , 5.43 (dq) , 5.27 (dq) , 4.80 (m), 4.21 (dd), 4.20 (m), 3.48 (m), 3.25 (dd), 2.01 (s), 2.10-1.60 (m), 1.50-1.30 (m) og 1.32 (d)
Følgende forbindelser ble fremstilt med samme generelle prosedyre :
Eksempel lb.
Allvl f8R, 9R, 10S. 12R) -. 10- f 1- hydroksvetvl) - 11- okso- l-azatrisyklo f 7. 2. 0. 0 . 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel lc.
Allvl f4S. 8S. 9R. 10S, 12R)- 4- etoksv- 10- f1- hvdroksvetvl1- 11- okso-l- azatrisvklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel ld.
Allvl f8S. 9R. 10S, 12R)- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11- okso- l-azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel le.
Allvl f4S. 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metvl- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11- okso-l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel lf.
Allvl ( 4R. 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metvltio- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 61undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel lg.
Allvl ( 4S. 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- hvdroksv- 10- f1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksvlat.
Eksempel lh.
Allvl f4S. 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metvltio- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel li.
Allvl ( 4S. 8R, 9R. 10S, 12R)- 4- metoksv- 10- f1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel lk.
Allvl f4S, 8S. 9R. lOS. 12R)- 4- metvl- 10- f1- hvdroksvetvl)- 11- okso-l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 11.
Allvl ( 4R, 8S. 9R, 10S, 12R)- 4- metoksv- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisyklo T7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 2.
Allvl ( 4S, 8S, 9R. 10S. 12R)- 4- metoksv- 10- f1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisyklo f 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat. 80 mg eksempel 2 ble løst i 2 ml tørr THF og tilsatt 0.09 ml eddiksyre og 0.45 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i THF. Reaksjonen ble rørt ved 23 °C i 48 timer og ble deretter fortynnet med 50 ml etylacetat, ekstrahert med 2 x 50 ml 5% natriumhydrogenkarbonat og 50 saltvann. Restene etter inndamping ble renset ved flashkromatografi (CH/EA blandinger) og ga tittelforbindelsen (20 mg) som en olje.
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) 3609 (0-H) , 1772 (laktam) , 1717 (C=0) , 1642 (C=C)
<X>H-NMR (300 MHZ, CDC13) a (ppm) 5.96 (m) , 5.43 (m) , 5.27 (m) , 4.96 (m), 4.82 (m) , 4.68 (m), 4.237 (m) , 4.19 (dd), 3.25 (s) , 3.28 (m), 3.20 (m), 2.08 (m), 1.9-1.8 (m), 1.65 (m), 1.45 (m) , 1.32 (d).
Eksempel 3.
Eksempel 3a. ■
Allvl C4S. 8S. 9R, 10S, 12R)- 4- metvlsulfinvl- 10- f1- hvdroksvetvl)-11- okso- l- azatrisyklo r7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en løsning av 0.15 eksempel 5a i 3 0 ml tørr diklormetan ved -78 "C ble det tilsatt 0.77 g 3-klorperoksybenzosyre i 10 ral diklormetan dråpevis over 15 minutter, Blandingen ble rørt ved -78 'C i 1 time, deretter vasket med 3% (aq) natriumsulfitt etterfulgt av en iskald 3 % (aq) NaHC03 og vann. Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen som en klar olje (0.10 g).
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) 1778, 1717, 1040
<1>H-NMR (300 MHZ, CDC13) a (ppm) 5.96 (m) , 4.77 (m) , 4.23 (m) , 3.29 (m), 3.10 (m), 2.68-2.55 (m), 2.58 (s), 2.2-1.6 (m), 1.5-1.4 (m) og 1.30 (d) .
Ved å brukes samme generelle prosedyre, men ved en reaksjons-temperatur på -40 °C, ble følgende forbindelse fremstilt : Allvl ( 4S, 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metylsulfinvl- 10- f1- hvdroksvetvl)-11- okso- l- azatrisyklo f 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat. 113 mg(7B) ble fremstilt fra 190 mg av eksempel 5h og 96 mg 3-klorperoksybenzosyre.
Eksempel 4.
EKsempel 4a.
Kalium ( 4S . 8S . 9R, 10S. 12R)- 4- metvltio- 10-( 1- hvdroksvetvl)- ll-okso- l- azatrisyklo r 7. 2 . 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en løsning av 500 mg eksempel 5a og 78 mg trifenylfosfin i 3 ml tørr diklormetan og 3 ml etylacetat ble det tilsatt en løsning av 246 mg kalium 2-etylheksanoat og 86 mg tetrakis(trifenylfosfin) palladium i 4 ml diklormetan. Blandingen ble rørt i 30 min. og deretter tilsatt 25 ml dietyleter og det erholdte faste stoffet ble filtrert fra, vasket med dietyleter og tørket og ga tittelforbindelsen (400 mg) som en gult fast stoff.
IR Vmax (cm-<1>) Nujol : 1749, 17 01, 1589
H-NMR (D20-Aceton) a : 4.53 (m), 4.06 (m), 4.02 (m), 3.24 (m), 3.18 (m) , 1.83 (s) , 1.85-1.50 (m) , 1.4-1.2 (m) og 1.10 (d) ppm.
Ved å bruke samme generelle prosedyre ble følgende forbindelser fremstilt :
Eksempel 4b.
Kalium ( 8R, 9R, 10S, 12R)- 10-( 1- hydroksyetyl)- 11- okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4c.
Kalium ( 4S. 8S, 9R. 10S, 12R)- 4- etoksv- 10- f1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisyklo r 7. 2 . 0. 0 . 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4d.
Kalium ( 8S, 9R, 10S, 12R)- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11- okso- l- azatrisyklo f 7. 2 . 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4e.
Kalium ( 4S, 8R. 9R, 10S, 12R)- 4- metyl- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11- okso-l- azatrisyklo f7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksvlat.
Eksempel 4f.
Kalium f4R, 8R. 9R, 10S. 12R)- 4- metvltio- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo r 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4q.
Kalium ( 4S, 8R, 9R, 10S. 12R)- 4- hvdroksv- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo f 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4h.
Kalium ( 4S. 8R, 9R. 10S. 12R)- 4- metvltio- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4 i.
Kalium ( 4S. 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metoksv- 10- f1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo [ 7 . 2 . 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4i.
Kalium ( 4R, 8R, 9R, 10S. 12R)- 4- metvl— 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo f7 . 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4k.
Kalium ( 4S, 8S. 9R. 10S, 12R)- 4- metvl- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11- okso-l- azatrisvklo [ 1 . 2 . 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 41.
Kalium ( 4R, 8S, 9R, 10S, 12R)- 4- metoksy- 10-( 1- hydroksyetyl)- 11-okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0 . 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 4m.
Kalium ( 4S. 8R. 9R. 10S. 12R)- 4- metvlsulfinvl- 10-( 1- hvdroksvetvl) - 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
Eksempel 5.
Kalium ( 4S. 8S. 9R. 10S. 12R) - 4- metoksv- 10-( 1- hvdroksvetvl)- 11-okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3, s1undec- 2- en- 2- karboksylat.
17 mg eksempel 7 løst i 2 ml tørr THF ble tilsatt en løsning
av 0.1 ml 0.5 M kalium 2-etylheksanoat i etylacetat, 5 mg palladium (tetrakis)trifenylfosfin og 3 mg trifenylfosfin i 1.5 ml THF. Reaksjonen ble rørt ved 23 "C i 20 ' og deretter fortynnet med en 1:1 blanding av etyleter og pet.eter. Det erholdte faste stoffet ble filtrert, vasket med etyleter/pet.eter og ga tittelforbindelsen (5 mg) som et hvitt fast stoff.
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) 1751 (laktam) , 1589 (C=0) .
^-NMR (300 MHz, CDCl3) a (ppm) 4.76 (m) , 4.07 (m) , 4.03 (m)m 3.26 (dd). 3.08 (s), 2.99 (m), 1.84 (m), 1.71 (m), 1.53 (m), 1.41 (m) , 1.2 (m) , 1.11 (d) .
Eksempel 6.
Kalium ( 4S, 8S, 9R. 10S, 12R)- 4- metylsulfinvl- 10-( 1- hvdroksvetvl)-11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3, 81 undec- 2- en- 2- karboksvlat.
Til en løsning av 160 mg eksempel 7a og 9 mg trifenylfosfin i 4 ml 1:1 tørr diklormetan og etylacetat ble det tilsatt 80 mg
kalium 2-etylheksanoat og 20 mg tetrakis(trifenylfosfin) palladium. Blandingen ble rørt i 45 min. og tilsatt 5 ml tørr dietyleter. Det erholdte faste stoffet ble filtrert, vasket
med dietyleter og ga tittelforbindelsen (25 mg) som et gult fast stoff.
IR Vmax (Nujol) 1751 cm"<1>
^-NMR a (D20-aceton) (ppm) 4.6 (m), 4.07 (m) , 4.04 (dd), 3.34 (dd), 2.93 (m) , 2.50 (s) , 2.22-1.6 (m) , 1.27 (m) og 1.09 (d) .
Mellomprodukt 47.
Allyl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-trimetylsilyloksy-lO-[1-(t-butyldi-metylsilyloksy) etyl]-11-okso-l-azatrisyklo [7.2. 0. 0.3'8] undec-2-en-2-karboksylat.
Til en iskald løsning av 2.7 g mellomprodukt 11 i 50 ml diklormetan ble det tilsatt 1.8 g kaliumkarbonat. Blandingen ble rørt i 10 min. og tilsatt 2.7 ml trietylamin. Allyloksyklorid løst i 5 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis over 15 min. og reaksjonsblandingen ble rørt il time, deretter filtrert, vasket med 3x200 ml vann og tørket. Fjerning av løsningsmidde-let ga det rå oksalimido mellomproduktet som ble løst i 50 ml tørr xylen og behandlet med 6.7 ml trietylfosfitt. Blandingen ble varmet og refluksert i 3.5 timer, løsningsmiddelet fjernet under vakuum og restene kromatografert på silikagel med en 8:2 blanding av pet.eter og dietyleter og ga tittelforbindelsen som en gul olje (1.6 g).
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) 1771 (C=0) , 1751 (C00) , 1634 (C=C) .
Mellomprodukt 48
Allvl( 4S. 8S. 9R. 10S, 12R)- 4- hvdroksv- lO- r 1- ft- butvldimetvlsilvloksy) etvll- 11- okso- l- azatrisvklo f 7 . 2 . 0 ♦ 0. 3' 8] undec- 2- en- 2-karboksylat.
1.4 g av forbindelsen i mellomprodukt 47 ble løst i 20 ml THF og blandingen ble rørt ved 0 °C. Det ble tilsatt 0.5 ml eddiksyre og 2.8 ml 1.1M tetrabutylammoniumfluorid i THF. Reaksjonen ble rørt ved 0 "C i 45 min. og 0.5 ml eddiksyre og 1 ml tetrabutylammoniumfluorid i THF ble tilsatt. Reaksjonen ble rørt i 45 min og løsningen ble helt i en rørt iskald blanding av 150 ml dietyleter og 100 ml 2.5 % (aq) natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble vasket med 2x2 00 ml vann, saltvann , tørket og inndampet og ga tittelforbindelsen (1.1 g) som en klar olje.
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) 1772 (C=0) . 1717 (C00) , 1634 (C=C) .
Mellomprodukt 49
Allvl( 4S, 8S. 9R, 10S. 12R)- 4- metoksv- 10- f1- ft- butvldimetvlsilvloksy) etyl]- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0♦ 0. 3' 81undec- 2- en- 2-karboksylat. 1 g av forbindelsen i mellomprodukt 48 ble løst i 100 ml dietyleter under nitrogen og kjølt til -78 °C. Det ble tilsatt 0.54 ml trifluormetansulfonat og 7.8 ml kalium-bis(trimetylsilyl) amid (0.5 M løsning i toluen) dråpevis over 2 timer og ved slutten ble det tilsatt 0.3 ml metyl trifluormetansulfonat og dråpevis tilsetning av 4 ml 0.5M kalium bis(trimetylsilyl)-amid i toluen. Etter 1 time ble blandingen helt i 300 ml mettet ammoniumklorid og separert. Det organiske sjiktet ble vasket med 3x200 ml 1% kald HCl, bann og saltvann, tørket og inndampet. Den oljeaktige resten ble kromatografert på silikagel med pet.eter. og dietyleter 7:3 og ga tittelforbindelsen (370 mg) som en fargeløs olje (Rf. 0.45).
IR (CDC13) Vmax (cm"1) : 1772 (C=0) , 1717 (COO) , 1634 (C=C) .
Eksempel 7.
Allvl( 4S, 8S, 9R, 10S. 12R)- 4- metoksy- 10- f1- hvdroksvetvl1- 11- okso-1- azatrisyklo r 7♦ 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
370 mg av forbindelsen i eksempel 13 løst i 12 ml tørr THF og tilsatt 0.5 ml eddiksyre og 2.85 ml 1.1M løsning av tetra-butylammoniumf luorid i THF. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 30 timer, fortynnet med 200 ml etylacetat, vasket med 2x200 ml 5% NaHC03, saltvann, tørket og inndampet og ga en gul olje som ble renset ved kromatografi med dietyleter (Rf 0.4) og ga tittelforbindelsen (180 mg) som en hvit olje.
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>): 3609 (OH) , 1772 (C=0) , 1717 (COO), 1642
(C=C).
Eksempel 8.
Kalium ( 4S, 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- metoksv- 10- r1- hydroksvetvl1- 11-okso- l- azatrisyklo r7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en løsning av 420 mg av forbindelsen i eksempel 14 og 15 mg trifenylfosfin i tørr THF ble det tilsatt en løsning av 30 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium i 2 ml THF og 3 ml 0.5 M løsning av kalium 2-etylheksanoat ble tilsatt raskt. Blandingen ble rørt i 30 min og det erholdte hvite faste stoffet ble sentrifugert, vasket med 3x10 ml av en 8:2 blanding av dietyleter og THF og 2x10 ml dietyleter, deretter tørket under vakuum og ga tittelforbindelsen (400 mg).
IR (Nujol) Vmax (cm"<1>) : 3609 (OH) , 1772 (C=0) , 1717 (COO) , 1642 (C=C)
<H>—NMR S (D20-aceton) (ppm): 4.6 (m), 4.07 (m), 4.04 (dd), 3.34 (dd), 2.93 (m), 2.50 (s), 2.22-1.27 (m), 1.09 (d).
Mellomprodukt 50.
Allvlf4S. 8S. 9R, 10S. 12R)- allvloksvkarbonvlamino- 10- f 1-( t- butvl-dimetylsilvloksy) etvl1- 11- okso- l- azatrisyklo [ 7 . 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til én løsning av 2 g mellomprodukt 17 i 100 ml diklormetan ble det tilsatt 0.680 g fast kaliumkarbonat. Blandingen ble rørt i 30 min og tilsatt 0.88 g allyloksalylklorid og 0.59 g trietylamin. Blandingen ble rørt ved romtemp. i 1 time og tilsatt 0.88 g allyloksalylklorid og 0.59 g trietylamin. Etter 15 min ble blandingen fortynnet med diklormetan, filtrert, vasket med 5% HCl, 5% NaHC03 og saltvann. Fjerning av løsnings-middelet ga det rå oksalamido mellomproduktet som ble løst i 130 ml tørr xylen og behandlet med 7.4 ml trietylfosfitt. Løsningen ble varmet til refluks i 2,5 timer, løsningsmiddelet fjernet under vakuum og restene kromatografert på silikagel med 9:1 dietyleter/pet.eter og ga tittelforbindelsen som en gul olje (1.7 g)
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) : 3425, 1769, 1742, 1649.
Mellomprodukt 51
Allvl US. 8S, 9R, 10S, 12R)- 4- allvloksvkarbonvlamino- 10- f1- hvdroksvetvl 1- 11- okso- l- azatrisyklo r 7. 2 . 0. 0 . 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en iskald løsning av 0.98 g mellomprodukt 50 i 60 ml tørr THF ble det tilsatt 0.93 g eddiksyre og 1.83 g fast tetra-butylammoniumf luorid. Blandingen ble rørt ved romtemp i 30 timer, helt i vann og ekstrahert med 3x180 etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med 5% NaHC03 og saltvann, tørket og inndampet under vakuum. Restene ble kromatografert på silikagel med 9:1 metylklorid/metanol og ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (0.4 g).
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>): 3347, 1772, 1718.
Eksempel 9.
f4S. 8S. 9R. 10S, 12R)- 4- amino- 10- r1- hvdroksvetvl1- 11- okso- l-azatrisyklo \ 7 . 2 . 0. 0. 3' 8lundec- 2- en- 2- karboksylsvre.
en løsning av 0.4 g mellomprodukt 51 og 0.24 g eddiksyre o 10 ml tørr THF ble rørt under nitrogen i 15 min. Det ble tilsatt 0.650 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium løst i 15 ml tørr THF og blandingen ble rørt 1 time. Det erholdte faste stoffet ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket og ag tittelforbindelsen som et blekt gult stoff (0.230 g).
IR Vmax (Nujol) (cm"<1>) : 3364-2669, 1767, 1872.
<X>H-NMR (300 MHz, D20-aceton= 5.0 (m) , 4.12-4.0 (m) , 3.32 (m) , 3.09 (m), 2.0-1.5 (m), 1.25 (m), 1.12 (d).
Mellomprodukt 52.
Allyl- f4S, 8S, 9R, 10S, 12R)- 4-( allyloksykarbonvlaminometyl)- 10-r1-( t- butyldimetylsilyloksy)- etvll- 11- okso- l- azatrisyklo \ 1 . 2-. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
0.48 g mellomprodukt 2 0 ble løst i 20 ml tørr metylklorid ved romtemp og tilsatt lg kaliumkarbonat og 0.18 g allyloksalylklorid og 0.18 ml trietylamin. Etter 5 timer ble blandingen filtrert, fortynnet med 80 ml metylklorid og vasket med 5% NaHC03 og 30 ml saltvann. DEt organiske sjiktet ble tørket og inndampet under redusert trykk. Restene ble løst i 100 ml tørr xylen, 0.8ml trietylfosfitt og 0.05 g hydrokinon ble tilsatt og blandingen ble refluksert i 3.5 timer. Løsningsmiddelet ble inndampet under redusert trykk og ga en olje som ble renset ved flashkromatografi på silikagel med 80:20 eter og sykloheksan (Rf = 0.7) og ga tittelforbindelsen (0.30 g) som en gul olje.
IR (cm<-1>) : 3450 (NH) , 1769 (*C0) , 1744 (CO) , 1715 (CO) .
Eksempel 10.
Allyl-( 4S, 8S, 9R. 10S, 12R)- 4- fallyloksykarbonvlaminometyl)- 10-[ 1- hydroksvetvl1- ll- okso- l- azatrisyklo \ 1 . 2 . 0. 0. 3' 81undec- 2- en-2- karboksylat.
0.30 g av forbindelsen i mellomprodukt 52 løst i tørr THF, tilsatt 0.3 ml eddiksyre og 2.5 ml tetrabutylammoniumfluorid i THF og blandingen ble rørt i 30 timer. Blandingen ble fortynnet med 150 ml etylacetat og vasket to ggr med 100 ml saltvann og med 80 ml 5% (ag) NaHC03. Det organiske sjiktet ble tørket og inndampet under redusert trykk og ga en rest som ble renset ved flashkromatografi på silikagel med 50:50 sykloheksan og etylacetat og ga 0.06 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
IR Vmax (cm"1) : 36054 (OH) , 3447 (NH) , 1771 (CO) , 1717 (CO) , 1620 (C=C).
Eksempel 11.
( 4S, 8S, 9R. 10S, 12R)- 4-( aminometvl)- 10-\ 1- hydroksyetyl]- 11- okso-l- azatrisvklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylsyre.
0.06 g av forbindelsen i eksempel 10 løst i 1 ml tørr THF ble tilsatt 0.036 ml eddiksyre og 0.09 g tetrakis(trifenylfosfin)-palladium. Blandingen ble rørt l time og fortynnet med en blanding av 8 ml eter og 4 ml pet.eter, Det erholdte faste stoffet ble vasket 2 ggr med en blanding av 8 ml eter og 4 ml pet.eter, DEt faste stoffet ble løst i 5 ml vann og kromatografert på reversert fase silikagel C-18 med vann og løsningen ble deretter frysetørket og ga 0.04 g av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
IR (Nujol, cm"<1>): 3300-2650 (NH3+, OH, NH2) , 1751 (CO), 1582
(C=C, CO)
NMR (D20, ppm): 7.62 (m), 4.78 (m), 4.07 (m), 4.00 (dd), 3.9-3.65 (m), 3.24 (m) 3.3-2.9 (m), 2.1-1.95 (m), 1.8-1.4 (m), 1.3-1.0 (m), 1.11 (d), 1.02 (d).
UV (Vmax nm) : 268.5
Melloomprodukt 53.
fa) Allvl-( 4S. 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- isopropoksy- lO- r1-(t-butvldimetvlsilyloksv)- etvl1- 11- okso- l- azatrisvklo \ 7 . 2 -
. 0. 0. 3' 8 " I undec- 2 - en- 2- karboksylat.
TII en iskald løsning av 1.13 g mellomprodukt 23a i 150 ml vannfri diklormetan ble det tilsatt fast K2C03. Blandingen ble rørt i 30 min under nitrogen, tilsatt 4.43 ml allyloksalylklorid fulgt av 5 ml trietylamin i flere porsjoner i løpet av 40 timer ved 25 "C inntil fullstendig omsetning av utgangs-materialet. Etter filtrering ble det organiske sjiktet vasket med saltvann, tørket og inndampet under vakuum. Den oljeaktige resten (1.05 g) tilsvarende det rå oksalidim mellomproduktet ble løst i 40 ml xylen og tilsatt 1.445 ml trietylfosfitt og blandingen ble avkjølt, inndampet under redusert trykk oh kromatografert med en blanding av 1:1 sykloheksan/etylacetat og ga tittelforbindelsen som en gul olje (0.33 g, tic. sykloheksan/etylacetat 1:1 Rf 0.68).
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) : 1771 (C=0, Ø-laktam) , 1717 (C=0, allylester). (b) på lignende måte ble det fremstilt : Allvl-( 4S. 8S. 9R. 10S, 12R)- 4- isopropoksv- lO- r 1-( butvldimetvlsilyloksv)- etvl1- 11- okso- l- azatrisvklo \ 1 . 2 . 0. 0. 3' 8] undec- 2- en-2- karboksylat.
(0.2 g, tic. sykloheksan/etylacetat 7:3, Rf 0.67)
IR (CDCI3) Vmax (cm"1) : 1765 (C=0, Ø-laktam) , 1744 (C=0 allylester) , 1612(C=C) ble erholdt fra 1.64 g mellomprodukt 23b bortsett fra at eluenten ved kromatografien bar en 7:3 blanding av sykloheksan og etylacetat.
Eksempel 12.
( a) Allvl-( 4S. 8S, 9R. 10S, 12R)- 4- isopropoksy- 10- r1- hydroksyety-11- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
0.330 g av forbindelsen fra mellomprodukt 53a løst i 30 ml THF tilsatt 0.325 ml eddiksyre og 0.647 g tetrabutylammoniumfluorid trihydrat. Blandingen ble rørt ved 20 °C i 20 timer, fortynnet med 50 ml etylacetat, vasket med 2% NaHC03 og 50 ml saltvann. Etter inndamping ble restene flashkromatografert med 1:1 etylacetat/sykloheksan og ga tittelforbindelsen som en olje (0.12 g, tic. sykloheksan/etylacetat 1:1 Rf 0.15).
IR (CDCI3) Vmax (cm<-1>) : 3614 (OH) , 1772 (C=0, /?-laktam) , 1717 (C=0 ester), 163 2 (C=C).
(b)
Allyl-( 4R. 8S, 9R. 10S, 12R)- 4- isopropoksy- 10-[ 1- hvdroksyetyl1- 11-okso- l- azatrisyklo I" 7 . 2 . 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
0.2 g av forbindelsen i mellomprodukt 53b løst i 50 ml THF tilsatt 0.197 ml eddiksyre og 0.408 tetrabutylammoniumfluorid
trihydrat. Blandingen ble rørt i 24 timer ved 20 °C, tilsatt 50 ml saltvann og blandingen ble ekstrahert med 3x20 ml etylacetat og saltvann. Etter konsentrering ble resten renset ved flashkromatografi med sykloheksan/etylacetat 7:3 og ga tittelforbindelsen som en olje (0.04 g, tic. sykloheksan/etylacetat 1:1 Rf 0.13).
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) : 1776 (C=0, £-laktam)m 1720 (C=0 allylester), 1609 (C=C), 3600 (OH).
Eksempel 13.
lal
Kalium- ( 4S. 8S , 9R, 10S . 12R) - 4- isopropoksy- 10- f 1- hydroksyetyl ~\ - 11- okso- l- azatrisyklo r7♦ 2. 0 . 0. 3' 8 "| undec- 2- en- 2- karboksylat.
0.12 g av forbindelsen i eksempel 12a løst i 20 ml vannfri diklormetan og 0.09 g trifenylfosfin ble tilsatt 0.13 g palladium tetrakis (trifenylfosfin) og 0.568 ml 0.5 M kalium 2-etylheksanoat. Det rå faste stoffet (22 mg) erholdt ved filtrering ble renset ved revers fase kromatografi (Rpl8, vann). Fraksjoner inneholdende produktet ble kombinert og fryse-tørket. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (10 mg).
IR (Nujol) Vmax (cm"<1>) : 3375 (OH) , 1731 (C=0, /B-laktam) , 1539
(bb C=C og C=0 karboksylat)
<1>H-NMR (H20/aceton): 4.99 (m), 4.08 (m), 4.0 (m), 3.49 (m), 3.26 (m) , 3.05 (m) 1.8-1.2 (m), 1.11 (d), 0.98 (m) ppm.
(b)
Kalium-( 4R, 8S. 9R, 10S, 12R)- 4- isopropoksy- 10-\ 1- hydroksyetvl]-11- okso- l- azatrisyklo r7. 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
0.03 g av forbindelsen i eksempel 12b løst i 10 ml vannfri diklormetan tilsettes 0.0022 g trifenylfosfin, 0.0033 palladium tetrakis(trifenylfosfin) og 0.16 ml 0.05 M kalium 2-etyl-
heksanoat. Blandingen ble rørt i 2 timer under nitrogen, deretter ble løsningsmiddelet inndampet til lite volum og den resulterende blandingen ble fortynnet med 5 ml dietyleter. Det erholdte faste stoffet ble filtrert, vasket med dietyleter/pet.eter, tørket og ga tittelforbindelsen som et hvit fast stoff (0.022 g).
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) : 1751 (C=0 /3-laktam)m 1595 (C=0, C=C)
<X>H-NMR D20 : 4.02 (m), 4.1-4.0 (m), 3.6 (q), 3.24 (dd), 2.67 (m) , 2.05 (m) , 1.79 (m) , 1.6 (m) , 1.1 (d) , 0.9 (s) , 1.4 (m) ppm.
Mellomprodukt 54.
Allvlf4S. 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- svklopentvloksv- 10- r 1- ft- butvldi-metylsilyloksy)- etyl1- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3' 81undec-2- en- 2- karboksylat.
Til en iskald løsning av 1.2 g mellomprodukt 25 i 60 ml vannfri diklormetan tilsettes 300 mg fast K2C03 og 4A molekylsikt. Til den røret løsningen tilsettes 0.48 mg allyloksalylklorid og 0.33 mg trietylamin og blandingen ble rørt ved 20 °C under nitrogen i 3 timer. Det faste stoffet ble filtrert fra og løsningen vasket med 10 % NaHC03, saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Det rå oksalimid mellomproduktet løses i 50 ml tørr xylen og tilsettes 2.5 ml trietylfosfitt. Løsningen ble varmet under røring til 80 "Ci 1 time, deretter 140 t8C i 3 timer. Blandingen kjøles og inndampes under redusert trykk. Restene kromatograferes på silikagel med sykloheksan og gir tittelforbindelsen som en gul olje (0.75 g, tic. sykloheksan/etylacetat 1:1 Rf 0.6)
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) : 1771 (C=0 /3-laktam) 1738 (C=0) , 1601
(C=C).
Eksempel 14.
Allvl.( 4S. 8S, 10S. 12R)- 4- svklopentvloksv- 10- f1- hvdroksvetvl1 - 11- okso- l- azatrisYklo r 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
TII en rørt løsning av mellomprodukt 54 i 40 ml tørr THF tilsettes 0.75 mg eddiksyre og 1.80 tetrabutylammonium trihydrat. Blandingen røres ved 20 °C i 24 timer og helles i vann og ekstrahere med etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med 10 % NaHC03, saltvann, tørkes over MgS04 og inndampes under redusert trykk. Restene renses ved flashkromatografi med 8:2 sykloheksan/etylacetat og gir tittelforbindelsen som en olje (0.19 g, tic. sykloheksan/etylacetat 3:7, Rf 0.3).
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) : 3600 (OH) , 1776 (C=0 /3-laktam)m 1738 (C=0), 1603 (C=C).
Eksempel 15.
Kalium-( 4S, 8S, 9R, 10S. 12R)- 4- svklopentyloksv- 10- r1- hvdroksvetv-11- ll- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksylat.
TII en rørt løsning av 0.17 av forbindelsen i eksempel 14 i 9 ml tørr etylacetat og 9 ml tørr metylenklorid tilsettes 18 mg trifenylfosfin, 23.6 g tetrakis(trifenylfosfin) palladium og 0.85 ml 0.5 M kalium etylheksanoat. Blandingen røres under N2 ved 20 °C i 4 timer. 15 ml av en 1:1 løsning av dietyleter/pet.eter tilsettes og det faste stoffet filtreres av, . vaskes med 1:1 dietyleter(pet.eter (3x15 ml) og tørkes og gir tittelforbindelsen (0.10 g, tic. metylklorid/eddiksyre 9:1 Rf 0.2) .
IR (Nujol) Vmax (cm"<1>) : 1772-1680 (C=0) , 1640, 1585 (C=C) .
<X>H-NMR (D20) : 4.05 (m), 3.89 (m), 3.62 (dd), 3.22 (dd), 2.83 (m), 1.9-1.0 (m), 1.11 (d).
Mellomprodukt 55.
Allvl- US . 8S . 9R. 1QS . 12PJ - 4- ( t- butvldimetylsilvloksvmetvl) -10-fl- ft- butyldimetylsilyloksy) etvll- li- okso- l- azatrisyklo \ 1 . 2 -
. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
5.2 g mellomprodukt 27 løst i 100 ml vannfri metylklorid og tilsettes 1 g vannfri kaliumkarbonat. Det tilsettes 1.9 ml allyloksalylklorid og 1.9 ml trietylamin og blandingen røres ved romtemp og den resulterende blandingen røres i 2.5 timer, filtreres, vaskes 2 x med 80 ml mettet NaHC03. Den organiske fasen tørkes og oljerestene erholdt etter inndamping renses delvis.fra polare urenheter ved flashkromatografi (sykloheksan/etylacetat 98:2 Rf = 0.7).Eluentene ble fjernet ved inndamping og restene løses i 150 ml tørr xylen og tilsettes 8.3 ml trietylfosfitt. Løsningen reflukseres i 4 timer og løsningsmidlene fjernes under redusert trykk. Den oljeaktige resten kromatograferes på silika (sykloheksan/etylacetat 98:2 Rf = 0.7) og gir tittelforbindelsen (1.8g) som en gul olje.
IR Vmax (cm"<1>) : 1769, 1715, 1647.
Eksempel 16.
Allvl- US. 8S. 9R, 10S, 12R)- 4-( hvdroksvmetvl)- 10- f1- hvdroksvetv-11- 11- okso- l- azatrisyklo f 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en rørt løsning av 90 mg av forbindelsen i mellomprodukt 55 løst i 15 ml vannfri THF tilsettes 0.1 ml eddiksyre og 0.82 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i THF. Den resulterende blandingen røres i 30 timer og fortynnes med 100 ml etylacetat og vaskes med 2% aq NaHC03, isvann og saltvann. Det organiske sjiktet tørkes og inndampes under redusert trykk og gir en olje som blir kromatografert på silikagel (sykloheksan/etylacetat 50:50, Rf = 0.2) og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (25 mg).
IR Vmax (cm"<1>) : 3605, 3497, 1771, 1620.
Eksempel 17.
Kalium- f 4S, 8S, 9R, 10S, 12R)- 4- fhvdroksvmetvl)- 10- r1- hvdroksyety-11- 11- okso- l- azatrisvklo \ 7 . 2 . 0. 0. 3' 8} undec- 2- en- 2- karboksylat. 25 mg av forbindelsen i eksempel 16 løst 1.5 ml vannfri THF tilsettes 10 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium, 10 mg trifenylfosfin og 0.14 ml 0.5 M kalium 2-etylheksanoat i etylacetat blir løst i 0.5 ml THF og tilsettes løsningen. Blandingen røres i 1 time og fortynnes med 10 ml pet.eter og 15 ml tørr eter. Det faste stoffet vaskes 2 ggr med 15 ml tørr eter og 10 ml pet.eter. Det faste stoffet vaskes i 0.2 ml vann og kromatograferes på revers fase silikagel C-18 (vann) og løsningen frysetørkes og gir tittelforbindelsen (10 mg) som et hvitt stoff.
IR (Nujol) (cm"<1>) 1751 og 1583.
NMR (d ppm, D20) : 4.06 (m), 3.57 (m) , 3.178 (dd), 3.51 (m) , 2.92 (m), 1.50 (m).
Mellomoprodukt 56.
Allvl-( 4S. 8S. 9R, 10S. 12R)- fenvltio- 10- r 1-( t- butvldimetvlsilvloksy)- etyl1- ll- okso- l- azatrisyklo r 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2-karboksylat.
Til en løsning av 0.75 g mellomprodukt 29a i 25 ml vannfri metylklorid tilsettes 0.24 g vannfri kaliumkarbonat og blandingen røres i 15 min ved 23 °C. Blandingen avkjøles til 0 °C og tilsettes 0.385 g allyloksalylklorid med en sprøyte og 0.36 ml trietylamin. Blandingen røres ved 23 "C i 0.5 time og det faste stoffet filtreres fra og vaskes med 20 ml metylklorid. Løsningsmiddelet inndampes og den resulterende blandingen tilsettes 40 ml etyleter og 2 0 ml saltvann. De to sjiktene ble ekstrahert og separert og de organiske fasene ble ekstrahert med 2 0 ml saltvann, 6x2 0 ml 5% NaHC03, 20 ml vann, 3x20 ml kald 1% HCl og 2 0 ml vann. DE organiske fasene ga etter inndamping en gul olje (0,85 g) som løses i vannfri sylen, tilsettes 2.87 g trietylfosfitt og den resulterende løsningen varmes under røring i 16 timer. Blandingen inndampes og den oljeaktige resten utsettes for flashkromatografi (CH/EA 8:2) Den erholdte tittelforbindelsen (0.29 g, 32.6 %) var en hvit voks (Rf = 0.7, CH/EA 7:3).
IR (cm"<1>) : 1774 (/3-laktam) , 1717 (karboksyl) , 1652 (C=C) , 1626 (C=C), 1583 (C=C).
4I-NMR (ppm) 7.37 (m), 7.20 (m), 5.81 (m). 5.25 (m), 5.17 (M), 4.54 (m), 4.13 (m), 4.06 (dd), 3.39 (m), 3.14 (dd), 2.04 (m), 2.0-1.8 (m), 1.8-1.65 (m), 1.37 (m), 1.19 (d), 0.85 (s).
Eksempel 18.
Allvl- f4S, 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- fenvltio- 10- r1- hvdroksvetvl1- 11-okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
TII en rørt løsning av 0.13 g av forbindelsen i mellomprodukt 56 i vannfri, THF under nitrogen tilsettes 0.116 ml eddiksyre med sprøyte og en løsning av 0.239 g tetrabutylammoniumfluorid trihydrat i 6 ml THF. Blandingen ble rørt i 20 timer og fortynnet med 10 ml saltvann, ekstrahert 3 ggr med 20 ml etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes 2 ggr med 20 ml 5% NaHC03 og 30 ml saltvann. Restene etter inndamping renses ved flash-kromatograf i (CH/EA gradient eluering fra 7:3 til 1:1) og gir 5 (0.08g) eluert først og 0.03 g av tittelforbindelsen (30 %) eluert som nummer to som en fargeløs olje (Rf = 0.3, CH/EA 1:1)
IR (cm"<1>) : 3612 (OH) , 1772 (/3-laktam) , 1717 (karboksy)m 1649 (C=C) , 1626 (C=C) , 1583 (C=C) .
^-NMR (ppm) : 7.38 (m), 7.26 (m), 5.83 (m) , 5.22 (sa), 4.58 (m), 4.20 (m), 4.15 (dd), 3.51 (m), 3.22 8dd), 2.2-1.5 (m), 1.4 (m), 1.3 (d).
Eksempel 19.
Kalium-( 4S. 8S, 9R, 10S. 12R)- 4-( 1- fenvltio)- 10- r1- hvdroksvetvl1 - 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2 . 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat. TII en løsning av 30 mg av forbindelsen i eksempel 18 i en 1:1 løsning av metylklorid og etylacetat (2ml) under nitrogen tilsettes en løsning av 2 mg trif enylf osf in i 0.5 ml metylklorid fulgt av en løsning av palladium tetrakis(trifenylfosfin) i 0.5 ml metylklorid og 0.125 ml 0.5 M kalium 2-etylheksanoat i etylacetat. Løsningen røres i 1 time. Det dannede bunnfallet separeres etter sentrifugering, vaskes 3 ggr med etyleter og gir tittelforbindelsen som et hvitt stoff (6 mg, 20%) .
IR (Nujol) (cm"<1>) : 3344 (OH) , 1765 (/3-laktam) , 1645 (C=C) , 1591 (C=C).
Mellomprodukt 57.
Allvl-( 4S. 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- fN- allvloksvkarbonvl- N- metvlamino)-10- f 1-( t- butyldimetylsilyloksy) etvl]- 11- okso- l- azatrisyklo f7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
En løsning av mellomprodukt 35 i 120 ml xylen ble rørt i nærvær av TA molekylsikt ved 22 t8C under nitrogen i 1 time, tilsettes 25 ml trietylfosfitt og løsningen varmes til refluks i 7 timer og løsningsmiddelet fjernes under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med dietyleter/pet.eter 7:3 og gir tittelforbindelsen som en gul olje (3 g, tic. dietyleter Rf 0.76)
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) : 1767, 1744, 1693, 1649.
Me11omprodukt 5 8.
Allvl- r4S, 8S. 9R. 10S. 12R)- 4-( N- allvloksvkarbonvl- N- metvlamino)-10- C1- hvdroksyety1 ~) - 11 - okso - 1 - a zatrisvklo [ 7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2-en- 2- karboksylat.
Til en blanding av 3.0 g av forbindelsen i mellomprodukt 57 i
50 ml tørr THF tilsettes 2,6 ml eddiksyre og 5.5 g tetrabutyl-ammoniumf luorid trihydrat i 30 ml THF. Blandingen røres ved 22 °C i 15 timer, helles i 200 ml vann og ekstraheres med 2x80 ml etylacetat. Det organiske sjiktet vaskes med 2x8 0 ml 5% NaHC03 og 100 ml saltvann, tørkes over vannfri natriumsulfat og inndampes under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med metylklorid/metanol 9:1 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0.77g)
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) : 3612, 1776, 1720, 1713, 1700.
Eksempel 20.
( 4S, 8S, 9R, 10S. 12R)- 4- metylamino- 10- f1- hydroksyetyl]- 11- okso- l-azatrisvklo \ 1 . 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksvlsvre.
TII en løsning av 1.2 av forbindelsen mellomprodukt 58 i 50 ml tørr THF tilsettes 1.67 g dimedon under N2 ved 22 °C. Løsningen røres i 15 min og tilsettes en løsning av 1.7 g tetrakis (trifenylfosfin) palladium i 70 ml tørr THF dråpevis i 10 min og blandingen røres i 1 time. Det tilsettes dråpevis 200 ml dietyleter i 5 min under røring og det resulterende faste stoffet filtreres fra, vaskes med 3x15 ml dietyleter og tør-kes. Stoffet løses i 19 ml vann og vaskes med 5x15 ml etylacetat og is, tørkes og gir tittelforbindelsen som et blekt gult stoff (0.6 g)
IR Vmax (Nujol) 3370-1700, 1767, 1597
^-1^018300 MHZ, D20-aceton) 4.81 (m) , 4.15-4.02 (m) , 3.36 (dd), 3.03 (m), 2.47 (s), 2.01-1.9 (m), 1.33 (m), 1.10 (d).
Mellomprodukt 59
Allvl-( 4S. 8S, 9R, 10S, 12R)- 4-( 2- allvloksykarbonylaminoetoksy)-10-[ 1-( t- butvldimetylsilyloksy)- etvl1- 11- okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0. 3, 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en løsning av mellomprodukt 40 i 40 ml tørr diklormetan tilsettes 0.5 g fast kaliumkarbonat, 0.4 ml allylokalylklorid og 0.4 ml trietylamin ved romtemp. Etter 3 timer fortynnes blandingen med 100 ml diklormetan, filtreres og vaskes med 2x4 0 ml 5% NaHC03. Det organiske sjiktet tørkes og inndampes. Restene løses i 100 ml vannfri xylen, tilsettes 0.02 g hydrokinon og 1.6 ml trietylfosfitt og blandingen varmes til 110 °C 1 3 timer. Løsningsmiddelet fjernes under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med etylacetat/sykloheksan 3:7 og gir tittelforbindelsen (0.52 g, tic. EA/sykloheksan 1:1 Rf = 0.8).
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) : 3454 (N-H) . 1774 (N-H) , 1774 (/?-laktam), 1718 (C=0), 1651 (C=0).
Melloomprodukt 60.
Allvl-( 4S. 8S, 9R. 10S. 12R)- 4-( 2- allvloksvkarbonvlaminoetoksv)-10- f1- hydroksyetyl1- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3, 8lundec- 2-en- 2- karboksylat.
TII en løsning av 0.52 g av forbindelsen mellomprodukt 59 i 50 ml tørr THF tilsettes 0.4 ml eddiksyre og 5.5 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i tørr THF. Blandingen røres i 36 timer ved romtemp., fortynnes med 100 ml etylacetat og vaskes med 1x40 ml mettet ammoniumklorid og 2x40 ml 5% NaHC03. Det organiske sjiktet tørkes, inndampes og kromatograferes på silikagel med etylacetat/sykloheksan 6:4^ og gir tittelforbindelsen (0.2 g, tic. EA/sykloheksan 6:4 Rf = 0.1).
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) : 3609 og 3499 (N-H, OH) , 1722 (laktam) 1718 (C=0).
Eksempel 21.
( 4S, 8S, 9R, 10S. 12R)- 4-( 2- aminoetoksy)- 10-[ 1- hvdroksvetvl1- 11-okso- l- azatrisyklo [ 7. 2. 0. 0, 3' 8] undec- 2- en- 2- karboksvlsyre.
Til en løsning av 0.04 g av forbindelsen i mellomprodukt 60 i 2 ml tørr THF tilsettes 0.05 ml eddiksyre og 0.05 g tetrakis (trifenylfosfin)palladium i 0.5 ml THF. Etter 4 timer tilsettes 10 ml dietyleter og 5 ml pet.eter og det resulterende faststoffet sentrifugeres, vaskes med 3x10 ml dietyleter og tørkes. Det faste stoffet renses på C-18 (kassett SEP-PAK Water Associates) med vann og prøven løses i vann og fryse-tørkes til tittelforbindelsen (1 mg) som er et hvit stoff.
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) : 3358-3100 (NH2) , 1763 (laktam), 1595
(C=0, C=C)
aH-NMR (D20). 4.91 (m), 4.08 (m). 4.04 (dd), 3.58-3.40 (m) , 3.28 (dd), 3.12-2.93 (m), 1.9 (m), 1.80-1.30 (m), 1.25 (m), 1.11 (d).
Eksempel 22.
Bensyl- 4- metoksy- 10- r 1- hydroksyetvi]- 11- okso- l- azatrisvklo r7. 2. 0. 0. 3, 81 undec- 2 - en- 2 - karboksylat.
Til en løsning av 0.54 mellomprodukt 41 i 5 ml tørr THF under N2 ved 0 °C tilsettes 0.15 ml tionylklorid og .27 ml 2,6-lutidin, Blandingen røres ved 22 °C i 3 timer, fortynnes med 2 ml etylacetat og vaskes med mette aq ammoniumklorid (2x25 ml), 2x25 ml 5% NaHC03, 2x25 ml saltvann, tørkes og inndampes i vakuum. Den oljeaktige resten (0.56 g) løses i 10 ml 1,4-dioksan og 0.18 ml 2,6-lutidin, 0.21 g natriumbromid og 0.54. g trifenylfosfin tilsettes. Blandingen røres ved 22 t8C i 15 timer, varmes til refluks o 2 timer. Blandingen fortynnes med 50 ml etylacetat og vaskes med 2x50 ml mettet aq ammoniumklorid og 2x50 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum. Restene ble kromatografert på silikagel med pet.eter/dietyleter 9:1 og ga en fargeløs olje (0.16 g). Denne ble løst i 5 ml tørr THF og tilsettes 0.14 ml eddiksyre og 1.1M løsning av N,N,N-tetrabutylammoniumfluorid i 0.84 ml tørr THF. Blandingen røres ved 22 t8C i 15 timer, fortynnes med 25 ml etylacetat og vaskes med 3x25 ml 5% aq NaHC03, 2x2 5 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med etylacetat/sykloheksan 3:7 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (35 mg, tic. sykloheksan/EA 1:1, Rf =0.3).
IR (CDC13) Vmax (cm"1) : 3600 (OH) , 1772 (C=0, /3-laktam) , 1718 (C=0 ester ), 1632 (C=C).
Eksempel 23.
Kalium-( 4S, 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- metoksv- 10- r1- hvdroksyetvl1- 11-okso- l- azatrisvklo f7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en løsning av 30 mg av forbindelsen i eksempel 22 i 1 ml etylacetat tilsettes 1 ml etanol og 11 mg palladium-black og blandingen røres i H2-atmosfære (1 atm) ved 25 °C i 25 min. Katalysatoren filtreres fra og løsningen ekstraheres med 2.5 ml 0.4 % kaliumhydrogenkarbonat. det vandige sjiktet konsentreres under vakuum, renses ved revers fase kromatografi. Den vandige løsningen frysetørkes og gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (20 mg).
Eksempel 24.
Bensyl- 4- metoksv- 10- r1- hydroksvetyl]- 11- okso- l- azatrisvklo [ 7. 2. O. O. 3' 8! undec- 2- en- 2- karboksylat.
Til en løsning av 1 g mellomprodukt 41 i 10 ml tørr THF under N2 ved 0 °C tilsettes 0.27 ml tionylklorid og 0.48 ml 2,6-lutidin. Blandingen røres ved 22 °C i 3 timer, fortynnes med 50 ml etylacetat og vaskes med mettet aq ammoniumklorid (2x50 ml) , 5% aq NaHC03 (2x50 ml) , 2x50 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum. Restene (1.1 g) løses i 20 ml 1,4-dioksan og tilsettes 0.33 ml 2,6-lutidin, 0.39 g natriumbromid og 0.98 g trifenylfosfin. Blandingen røres ved 22 °C i 15 timer, helles i 50 ml mettet aq ammoniumklorid og ekstraheres med 50 ml etylacetat, Det organiske sjiktet vaskes med mettet aq ammoniumklorid (50 ml) og saltvann (2x50 ml), tørkes og konsentreres under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med etylacetat/sykloheksan 3:7 og gir en olje (1.0 g tic. EA/sykloheksan 1:1, Rf = 0.6). Oljen løses i 15 ml acetonitrill og tilsettes 1.3 ml eddiksyre og 1 ml kons. HCl under iskjøling. Blandingen røres ved 0 °C il time, helles i50 ml kald 5% aq NaHC03 og ekstraheres med etylacetat (50 ml) . Det organiske sjiktet vaskes med saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum oh gir et hvitt skum (0.9 g, tic. EA/sykloheksan 25:5, Rf = 0.36). Dette ble løst i 20 ml 1,4-dioksan, vannet til refluks i 5 timer og løsningsmiddelet fjernes under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med etylacetat/sykloheksan 1:1 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0.26 g, tic. EA/sykloheksan 1:1 Rf = 0.3).
Eksempel 25.
Natrium- f4S. 8S. 9R. 10S. 12R)- 4- metoksv- 10- r1- hvdroksvetvl1- 11-okso- l- azatrisyklo f 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
En løsning av 0.195 g av forbindelsen i eksempel 24 løst i 8 ml etylacetat tilsettes 8 ml etanol og 73.5 mg sort palladium. Blandingen røres i 1 atm H2 ved 25 °C i 25 min. Katalysatoren filtreres fra og tilsettes natrium-2-etylheksanoat (87 mg). Den organiske løsningen ble konsentrert under vakuum og resten av natriumsalt fortynnes med vann og renses ved revers fase kromatografi. Den vandige løsningen is-tørkes og gir tittelforbindelsen som et hvitt stoff (90 mg).
IR (CDC13) Vmax (cm<-1>) : 3375 (OH) , 1749 (C=0 /3-laktam) , 1595
(C=0, C=C)
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) a (ppm) : 4.77 (m) , 4.16-4.06 (m) , 4.08 (dd), 3.31 (dd), 3.11 (s), 3.03 (m), 1.89 (m), 1.75 (m), 1.6-1.2 (m), 1.14 (d).
Me11om<p>rodukt 61.
Etvl- ( 4S. 8S. 9R, 10S, 12R)- 4- metoksv- 10- r 1-( t- butvldimetvlsilyl-oksy)- etyl1- 11- okso- l- azatrisvklo f 7 . 2. 0. 0. 3' 8] undec- 2- en- 2-karboks<y>lat.
Til en løsning av 0.7 g mellomprodukt 42 i 15 ml tørr THF under N2 ved -10 °C tilsettes 0.24 ml tionylklorid og 0.41 ml 2,6-lutidin. Blandingen røres ved -10 "C i 30 min, fortynnes med 100 ml etylacetat og vaskes med 2x80 ml mettet aq ammoniumklorid og 2x70 ml saltvann, tørkes og inndampes under vakuum. Restene (0.72 g) løses i 10 ml 1,4-dioksan og tilsettes 0.28 ml 2,6-lutidin, 0.33 g natriumbromid og 0.85 g trifenylfosfin. Blandingen røres ved 22 °C i 24 timer og fortynnes med 50 ml etylacetat, vaskes med 2x50 ml mettet aq ammoniumklorid og 2x50 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med sykloheksan /EA 8:2 og gir en fargeløs olje (0.66 g, tic. sykloheksan/EA 1:1 Rf= 0.3). En løsning av råoljen (0,66 g) i 10 ml 1,4-dioksan varmes til refluks i 4 timer, fortynnes med 30 ml etylacetat og vaskes med 2x50 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum. Restene kromatograferes på silikagel med sykloheksan/EA 9:1 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (0.13 g, tic. sykloheksan /EA 1:1 Rf = 0.66)
IR (CDC13) Vmax (cm"<1>) : 1774 (C=0 /3-laktam) , 1715 (C=0 ester), 1632 (C=C)
Eksempel 26
Etyl- C4S, 8S. 9R, 10S, 12R)- 4- metoksv- 10- f1- hydroksyetyl1- 11- okso-l- azatrisvklo f 7. 2. 0. 0. 3' 81undec- 2- en- 2- karboksylat.
TII en løsning av forbindelsen i mellomprodukt 61 (0.1 g) i 4 ml THF tilsettes 0.1 ml eddiksyre og 0.22 g 1.1 M N,N,N-tetrabutylammoniumfluorid trihydrat. Blandingen røres ved 22 t8C i 17 timer, fortynnes med 20 ml dietyleter og vaskes med 30 ml 5% aq NaHC03 og 30 ml saltvann, tørkes og konsentreres under vakuum, Restene kromatograferes på silikagel med dietyleter/pet.eter 1:1 og gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (40 mg, tic. dietyleter Rf = 0.32).
IR (CDCI3) Vmax (cm"<1>) : 3607 (OH) , 1772 (C=0 j8-laktam) , 1715 (C=0 ester), 1632 (C=C).
<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) a (ppm) : 4.96 (t), 4.46-4.22 (m), 4.19 (dd), 3.23 (s). 3.35-3.17 (m), 3.24 (dd), 2.08 (m), 1.92-1.2 (m), 1.36 (d), 1.33 (t) .
Farmasøytisk eksempel
Tørt pulver for injeksjon.
Fyll sterile ampuller med det sterile natriumsaltet. Spyl tomrommet i ampullen med sterilt nitrogen, lukk ampullene med gummipropper og metallforseglinger (påføres med krymping). Produktet kan fremstilles ved oppløsning i vann for injeksjon (10 ml) eller andre passende sterile bærere for injeksjon kort tid før administreringen.
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med generell formel (I) :
hvor Ri representerer et hydrogenatom,
R2 representerer et hydrogenatom,
R3 representerer hydrogen, hydroksy, hydroksymetyl, Cj-C3 alkyl eller XRA hvor X er oksygen eller S(0)n, hvori n er 0, 1 eller 2 og RA er Ci-Cs alkyl, cyklopentyl eller fenyl, eller når X er oksygen, kan R4 også være C2-C6 alkylen substituert med en amino- eller iminometylaminogruppe, eller R3 representerer en gruppe (CH2)mNR7R8 hvor m er 0 eller 1 og R7 og R8 uavhengig er
hydrogen eller en Cx-C4 alkylgruppe, eller R7 er en acetyl-eller mono-metylgruppe, og R8 er hydrogen, eller R3 og karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketogruppe eller et dimetylketalderivat derav,
og fysiologisk akseptable salter derav (inkludert interne salter hvor det er aktuelt), metabolsk labile estere og solvater derav,
karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter ethvert av trinnene : syklisering av en forbindelse med formel (II)
(hvor Rla er en hydroksylbeskyttende gruppe, R2a er en karboksylbeskyttende gruppe og R3a er som definert for R3 eller en gruppe som kan omdannes til denne, og Y er et oksygenatora eller en fosfingruppe), og eventuelt
oksidasjon av en forbindelse (I) hvor R2 er en karboksyl-beskyttende gruppe og R3 er en gruppe SR4, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 er en gruppe SOR4, eller eventuelt
hydrolyse av en forbindelse (I) hvor R2 er en karboksyl-beskyttende gruppe og R3 sammen med karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketalgruppe, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 sammen med karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketogruppe,
reduksjon av en forbindelse (I) hvor R2 er en karboksyl-beskyttende gruppe og R3 sammen med karbonatomet til hvilken den er festet representerer en ketogruppe, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 er en hydroksylgruppe,
0-alkylering av en forbindelse (I) hvor Rx er en hydroksyl-beskyttende gruppe, R2 er en karboksylbeskyttende gruppe og R3 er en hydroksylgruppe, hvorved det erholdes en forbindelse (I) hvor R3 er en alkoksygruppe,
og deretter, om nødvendig eller ønskelig, underkaste den resulterende forbindelsen, enten før eller etter en eventuell separasjon til dens stereokjemiske isomerer de følgende opera-sjoner : omdanne forbindelsen til et korresponderende salt, metabolsk labil ester eller solvat.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel (I) hvor karbonatomet i 8-posisjon har /3-konf igur as j on.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av en forbindelse med generell formel"(Ib) :
(hvor R representerer en amino, aminometyl, metylamino, hydroksy, hydroksymetyl, metoksy, etoksy, isopropoksy, aminoetoksy, metyltio, metylsulfinyl eller fenyltiogruppe) eller et fysiologisk akseptabelt salt, metabolsk labil ester eller solvat derav,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10(1-hydroksyetyl)-11-okso-
1-azatrisyklo-[7.2.0.0<3-8>)undec-2-en-2-karboksylsyre samt fysiologisk akseptable salter, metabolsk labile estere og solvater derav,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituert utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatri-cyklo- [7 .2.0. 03-8]undeq-2-en-2-karboksylre-natriumsalt, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metyltio-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l azatrisyklo- [7.2.0.03,8]undec-2-en-2-karboksylsyre og fysiologisk akseptable salter, metabolsk labile estere og solvater derav,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (4S,8S,9R,10S,12R)-4-metylsulfinyl-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7 .2.0.03,8] undec-2 -en-2-karboksyl sy re og fysiologisk akseptable salter, metabolsk labile estere og solvater derav,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, ved fremstilling av (4S,8S,9R,10S,12R)-4-amino-10-(1-hydroksyetyl)-11-okso-l-azatrisyklo [7 . 2 .0.03'8]undec-2-en-2-karboksylsyre og fysiologisk akseptable salter, metabolsk labile estere og solvater derav,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Mellomprodukter med formel (II), karakterisert ved at Rx er en trialkylsiolksy-gruppe, R2 er allyl eller benzyl, og R3 har samme betydning som definert i krav 1 eller en allyloksykarbonylamino-, allyl-oksykarbonylaminometyl-, allyloksykarbonylaminoetoksy-, N-allyloksykarbonyl-N-metylamino eller t-butyldimetylsilyl-oksymetylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898920337A GB8920337D0 (en) | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Heterocyclic compounds |
GB909015484A GB9015484D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-07-13 | Heterocyclic compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO903914D0 NO903914D0 (no) | 1990-09-07 |
NO903914L NO903914L (no) | 1991-03-11 |
NO175479B true NO175479B (no) | 1994-07-11 |
NO175479C NO175479C (no) | 1994-10-19 |
Family
ID=26295887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO903914A NO175479C (no) | 1989-09-08 | 1990-09-07 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-aza-tricyklo-(7,2,0,0.3,8)undec-2-en-2-karboksylat-derivater |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5138048A (no) |
EP (2) | EP0416953B1 (no) |
JP (2) | JP3035325B2 (no) |
KR (1) | KR100188175B1 (no) |
AT (2) | ATE150022T1 (no) |
AU (1) | AU632163B2 (no) |
CA (1) | CA2024880C (no) |
CZ (1) | CZ435990A3 (no) |
DD (1) | DD298102A5 (no) |
DE (2) | DE69030147T2 (no) |
DK (1) | DK0416953T3 (no) |
ES (2) | ES2100872T3 (no) |
FI (1) | FI93450C (no) |
GR (1) | GR3023647T3 (no) |
HR (1) | HRP940559B1 (no) |
HU (1) | HU218222B (no) |
IE (1) | IE903257A1 (no) |
IL (1) | IL95609A (no) |
MY (1) | MY106980A (no) |
NO (1) | NO175479C (no) |
NZ (1) | NZ235223A (no) |
PL (1) | PL166197B1 (no) |
PT (1) | PT95247B (no) |
RU (1) | RU2054006C1 (no) |
SG (1) | SG73399A1 (no) |
SI (1) | SI9011699A (no) |
SK (1) | SK435990A3 (no) |
YU (1) | YU48073B (no) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
GB9015485D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
IL99248A (en) * | 1990-08-21 | 1996-01-31 | Glaxo Spa | Acid esters 01-) 1-Hydroxyethyl (-11-oxo-1-azatricycloundec-2-n-2-carboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations |
GB9104769D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
AP198A (en) * | 1991-03-07 | 1992-06-30 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds. |
GB9104832D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9104833D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
KR920019791A (ko) * | 1991-04-05 | 1992-11-20 | 우메모또 요시마사 | 다환성 카르바페넴 화합물, 그의 제조방법 및 용도 |
TW198035B (no) * | 1991-05-29 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
GB9218240D0 (en) * | 1992-08-27 | 1992-10-14 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
GB9218781D0 (en) * | 1992-09-04 | 1992-10-21 | Glaxo Spa | Heterocyclic derivatives |
GB9305813D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB9305806D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
GB9305805D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB9305853D0 (en) * | 1993-03-20 | 1993-05-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
US5849907A (en) * | 1993-03-20 | 1998-12-15 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical process |
US5372993A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-13 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
US5374630A (en) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Merck & Co., Inc. | Bridged carbapenem antibacterial compounds |
US5401735A (en) * | 1993-08-02 | 1995-03-28 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem antibacterial compounds |
US5384317A (en) * | 1993-08-02 | 1995-01-24 | Merck & Co., Inc. | Bridged biphenyl carbapenem compounds, compositions containing such compounds and methods of use |
GB9323137D0 (en) * | 1993-11-10 | 1994-01-05 | Glaxo Spa | Chemical compounds |
GB9403729D0 (en) * | 1994-02-26 | 1994-04-13 | Glaxo Spa | Amine derivatives |
GB9406074D0 (en) * | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
GB2287709A (en) * | 1994-03-26 | 1995-09-27 | Glaxo Spa | Silylated azetidinone intermediates |
US5688786A (en) * | 1994-04-01 | 1997-11-18 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | β-lactam antibiotics |
US5698547A (en) * | 1994-04-01 | 1997-12-16 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin antibiotics |
GB9516118D0 (en) * | 1995-08-05 | 1995-10-04 | Glaxo Spa | Chemical process |
US6531466B2 (en) | 1996-11-14 | 2003-03-11 | Glaxosmithkline Spa | Tricyclic carbapenem compounds |
GB9623684D0 (en) * | 1996-11-14 | 1997-01-08 | Glaxo Wellcome Spa | Chemical compounds |
JPH10168057A (ja) * | 1996-12-12 | 1998-06-23 | Takasago Internatl Corp | シクロヘキシルアゼチジノン誘導体の製造法 |
WO1998034937A1 (fr) * | 1997-02-10 | 1998-08-13 | Sankyo Company, Limited | Composes heterocycliques tricycliques |
US5994343A (en) * | 1997-10-02 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US6207823B1 (en) * | 1997-10-23 | 2001-03-27 | Merck & Co., Inc. | Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment |
JP2001520192A (ja) * | 1997-10-23 | 2001-10-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | カルバペネム抗菌性化合物、組成物及び治療方法 |
US6271222B1 (en) | 1998-05-28 | 2001-08-07 | Merck & Co., Inc. | Penem antibacterial compounds, compositions and methods of treatment |
CN101367817B (zh) * | 2007-06-26 | 2011-01-12 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有环己烯酮甲酰氨基的碳青霉烯化合物 |
EP2085084A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-05 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Use of inhibitor of beta-lactamases and its combination with beta-lactam antibiotics |
EP2135871A1 (en) * | 2008-06-18 | 2009-12-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | New trinem antibiotics and inhibitors of beta-lactamases |
EP3621609B1 (en) | 2017-05-08 | 2022-07-27 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Sanfetrinem or a salt or ester thereof for use in treating mycobacterial infection |
KR102471353B1 (ko) * | 2020-07-03 | 2022-11-28 | 한국공학대학교산학협력단 | 바이메탈을 이용한 복원 기능을 포함하는 퓨즈 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4260627A (en) * | 1978-10-24 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
US4600713A (en) * | 1979-12-03 | 1986-07-15 | Merck & Co., Inc. | 1-, 6- and 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids |
US4374849A (en) * | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-Amidocyclonocardicins |
US4374848A (en) | 1981-09-14 | 1983-02-22 | Merck & Co., Inc. | 6-(1-Hydroxyethyl)cyclonocardicin |
JPS61236785A (ja) * | 1985-04-15 | 1986-10-22 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体 |
GB8607921D0 (en) | 1986-04-01 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,4-disubstituted-2-azetidinone derivatives |
AU636913B2 (en) * | 1989-10-11 | 1993-05-13 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Tricyclic carbapenem compounds |
-
1990
- 1990-09-04 CZ CS904359A patent/CZ435990A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-09-06 SI SI9011699A patent/SI9011699A/sl unknown
- 1990-09-06 YU YU169990A patent/YU48073B/sh unknown
- 1990-09-06 DD DD90343863A patent/DD298102A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 US US07/578,949 patent/US5138048A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 IL IL9560990A patent/IL95609A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 JP JP2235975A patent/JP3035325B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 US US07/578,948 patent/US5407931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 PT PT95247A patent/PT95247B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 IE IE325790A patent/IE903257A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 ES ES90309848T patent/ES2100872T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 KR KR1019900014226A patent/KR100188175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 AT AT90309848T patent/ATE150022T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 ES ES90309847T patent/ES2095860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 AT AT90309847T patent/ATE147394T1/de active
- 1990-09-07 HU HU826/90A patent/HU218222B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 DK DK90309848.1T patent/DK0416953T3/da active
- 1990-09-07 FI FI904423A patent/FI93450C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-09-07 EP EP90309848A patent/EP0416953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 CA CA002024880A patent/CA2024880C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 EP EP90309847A patent/EP0416952B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 PL PL90286796A patent/PL166197B1/pl unknown
- 1990-09-07 SG SG1996006269A patent/SG73399A1/en unknown
- 1990-09-07 SK SK4359-90A patent/SK435990A3/sk unknown
- 1990-09-07 DE DE69030147T patent/DE69030147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 NZ NZ235223A patent/NZ235223A/xx unknown
- 1990-09-07 DE DE69029627T patent/DE69029627T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-07 AU AU62265/90A patent/AU632163B2/en not_active Ceased
- 1990-09-07 MY MYPI90001540A patent/MY106980A/en unknown
- 1990-09-07 JP JP2235976A patent/JP3018442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-09-07 NO NO903914A patent/NO175479C/no unknown
-
1992
- 1992-06-04 RU SU5011726/04A patent/RU2054006C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-16 HR HRP-1699/90A patent/HRP940559B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-05-09 GR GR970401017T patent/GR3023647T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175479B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 1-aza-tricyklo-(7,2,0,0.3,8)undec-2-en-2-karboksylat-derivater | |
EP0070204A2 (en) | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof | |
KR900006449B1 (ko) | 아제티디논 화합물의 제조방법 | |
US4960879A (en) | Process for carbapenem intermediates | |
US4584133A (en) | Process for the production of penems | |
KR880002512B1 (ko) | 페넴 화합물 및 이의 제조방법 | |
HUT67125A (en) | Tricyclyc carbapeneme derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation | |
US4772683A (en) | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates | |
EP0060077A1 (en) | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use | |
JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
EP0105227A1 (en) | Process for producing beta-lactam compounds, and intermediates useful for their production | |
AP198A (en) | Heterocyclic compounds. | |
US4760058A (en) | Penam derivatives | |
JPH0586062A (ja) | 多環性カルバペネム化合物 | |
HU211327A9 (hu) | 10-(1 -Hidroxi-etil)-11 -oxo-1-azatriciklo [7.2.0.03.8]undec-2-én-karbonsav-származékok Az átmeneti oltalom az 1-8., 16., 17. igénypontokra vonatkozik. | |
GB2166435A (en) | 2-modified penams, their preparation and their use | |
JPH09510193A (ja) | 縮合カルバペネムのフェニルアルキルアミノ誘導体 |