KR100188175B1 - 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

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Description

헤테로시클릭 화합물

본 발명은 항균 활성을 갖는 헤테로시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 대사적으로 불안정한 에스테르, 염 및 용매 화합물을 제공한다.

식 중, R₁은 수소 원자 또는 히드록실 보호기를 나타내고, R₂는 수소 원자, 카르복실 보호기, 또는 무기 또는 유기 염기로부터 유도된 양이온을 나타내며, R₃는 수소 원자, 히드록실기, 히드록시메틸기 또는 C₁-₃알킬기를 나타내거나, 또는 XR₄ [여기서, X는 산소 원자 또는 S(O)n (여기서, n은 0이거나 I 또는 2의 정수임)기를 나타내고, R⁴는 C₁-₅알킬, C₃-₇시클로알킬 또는 페닐기를 나타내거나, 또는 X가 산소 또는 황 원자인 경우 R₄는 A1kNR₅R₆(여기서, Alk는 C₂-₆직쇄 또는 분지쇄 알킬렌쇄를 나타내고, R₅및 R₆는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-₄알킬기를나타내거나, 또는 R₆및 R₆는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디노 또는 피페리디노 고리를 형성함)기를 나타낼 수 있음]기를 나타내거나, 또는 R₃는 기(CH₂)_mNR₇R₈(여기에서, m은 0 또는 1이고, R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C₁-₄알킬기를 나타내거나, 또는 R₇은 포르밀기, 아세틸기 또는 이미노메틸기를 나타내고 R₈은 수소 원자를 나타냄)기를 나타내거나, 또는 R₃은 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 그의 케탈 유도체를 나타낸다. R₃가 염기중심을 포함하는 경우, 이러한 화합물의 산부가염 및 카르복실기 (R₂=H)와 함께 형성된 내염도 역시 본 발명에 포함된다.

R₃가 수소 원자 이외의 것인 경우 또는 R₃가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 그의 케탈 유도체를 형성하는 경우, 분자는 식 (I)에서 정의된 바와 같은 고정된 입체 화학 배위 이외에도, 8 위치 및 4 위치에 추가의 비대칭 탄소 원자를 포함한다. 이들 추가의 비대칭 중심으로부터 생기는 모든 입체 이성질체 및 그의 혼합물도 식(I)의 화합물의 범위내에 속함을 이해하여야 한다.

식(I)의 화합물은 항균제이며/이거나 일반식 (I)의 범주에 속하는다른 활성화합물의 제조를 위한 중간체로서 유용한다. R₁이 히드록실 보호기이고/이거나 R₂가 카르복실 보호기를 나타내는 화합물은 일반적으로 다른 식(I) 화합물의 제조를 위한 중간체이다.

적합한 히드록실 보호기 R₁및 카르복실 보호기 R₂의 예로는 완충된 조건 또는 비수성 조건하에서 가수분해함으로써 제거할 수 있는 것들을 들 수 있다.

기 OR₁이 보호된 히드록실기인 경우, 이는 바람직하게는 에테르 또는 아실옥시기이다. 특히 적합한 에테르류의 예로는 R1이 히드로카르빌 실릴 기, 예를 들어, 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 트리알킬실릴인 것들을 들 수 있다. 기 OR₁이 아실옥시기를 나타내는 경우, 적합한 R₁의 예로는 알카노일 예를 들어 아세틸, 피발로일; 알케노일 예를 들어 알릴카르보닐; 아로일 예를 들어 p-니트로벤조일, 알콕시카르보닐 예를 들어 t-부톡시카르보닐; 할로알콕시카르보닐 예를 들어 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 또는 1,1,1-트리클로로-2-메틸-2-프로폭시카르보닐; 아르알킬옥시카르보닐 예를 들어 벤질옥시카르보닐 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐; 또는 알케닐옥시카르보닐 예를 들어 알릴옥시카르보닐을 들 수 있다.

특히 바람직한 보호기 R₁은 t-부틸디메틸실릴이다.

적합한 카르복실 보호기의 예로는 아릴메틸기 예를 들어 벤질, p-니트로벤질 또는 트리틸, 또는 알케닐기 예를 들어 알릴 또는 치환된 알릴, t-부틸, 할로알킬 예를 들어 트리클로로에틸 또는 트리알킬실릴알킬 예를 들어 트리메틸실릴에틸을 들 수 있다. 바람직한 보호기 R₂의 예로는 아릴메틸 예를 들어 벤질 또는 알릴을 들 수 있다.

R₃가 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 케탈기를 나타내는 경우, 케탈은 C₁-₃알칸올 예를 들어 메탄올 또는 1,2 또는 1,3 알칸디올 예를 들어 글리콜 또는 프로판 1-3-디올로부터 유도된 것이 바람직하다

항균제인 의약으로서 특히 유용한 화합물은, R₁이 수소 원자를 나타내고 R₂가 수소 원자 또는 생리학적으로 허용되는 양이온인 화합물 및 그의 내염이다. 이들 화합물은 광범위한 그람 양성 및 그람 음성, 호기성 및 혐기성 병원 미생물에 대하여 항균 활성을 나타낸다.

R₂가 생리학적으로 허용되는 양이온인 경우, 적합한 양이온의 예로는 알칼리 금속류 (예 : 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속류 (예: 칼슘), 아미노산류 (예: 라이신 및 아르기닌) 및 유기 염기류 (예: 프로케인, 페닐벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 N-메틸 글루코사민)를 들 수 있다.

R₂가 생리학적으로 허용되지 않는 양이온인 경우, 이들 화합물은 다른 본 발명 화합물의 제조 및(또는) 단리를위한 중간체로서 유용할 수 있다.

식(I) 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 알킬 에스테르류 예를 들어 메틸, 에틸 또는이소프로필 에스테르와 같은 C₁-₄알킬 에스테르류 또는 알릴 또는 치환된 알릴 에스테르와 같은 알케닐 에스테르류를 들 수 있다.

일반식 (I)은 적어도 4개의 입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함하며, 이들은 하기 식 (1a, 1b,1c 및 1d)으로 나타낼 수 있다.

상기 식에서, 쐐기형 결합 ◀은 당해 결합이종이 평면의 상부에 있음을 나타낸다. 파선형 결합 |||||은 당해 결합이 종이 평면의 하부에 있음을 나타낸다.

식 (Ia) 및 (Ib)에서 8 위치의 탄소 원자에 관하여 나타낸 배위를 이하 본 명세서에서는 β배위라 하고, 식 (Ic) 및 (Id)에서 그것을 α배위라 한다.

식(Ib) 및 (Id)에서 4 위치의 탄소 원자에 관하여 나타낸 배위를 이하 본 명에서에서는 α배위라 하고, 식 (Ia) 및 (Ic)에서의 그것을 β배위라 한다.

일반적으로 후술되는 구체적인 화합물명에 있어서, 8 위치의 β 위치의 β배위는 S이성질체에 대응하고 4 위치의 β 배위는 R 이성질체에 대응한다. 8 위치의 α배위는 R 이성질체에 대응하고, 4 위치의 α배위는 S 이성질체에 대응한다. 4 및 8 위치의 R 또는 S 배위에 관한 약속은 하기의 문헌에 의거하여 이루어진 것이다. [참조 문헌: Cahn and Prelog, Experientia 1956, 12, 81].

식(I)의 화합물로서 바람직한 것은 8 위치의 탄소 원자가 β배위인 화합물이다. 그 중에서도 4 위치의 탄소 원자가 α위치인 화합물이 특히 바람직하다.

더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 R₃가 수소 원자, 특히 바람직하게는 아미노기, 아미노메틸기, 메틸아미노기, 히드록시기, 히드록시메틸기, 메틸기, 시클로펜틸옥시, 에톡시기, 이소프로폭시기, 메톡시기, 아미노에톡시기, 페닐티오기, 메틸티오기 또는 메틸슬피닐기를 나타내거나, 또는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 케토기 또는 그의 디메틸케탈을 형성하는 것이다.

특히 바람직한 식 (I)의 화합물은, 8 위치의 탄소 원자가 β배위이고, 4 위치의 탄소 원자가 α배위이며, R₁이 수소 원자를나타내고, R₂가 수소 원자 또는 생리적으로 허용되는 양이온을나타내며, R₃이 아미노기, 메틸아미노기, 아미노메틸기, 에톡시기, 메톡시기, 이소프로폭시기, 아미노에톡시기, 메틸티오기, 페닐티오기, 메틸슬피닐기, 히드록시기 또는 히드록시메틸기를 나타내는 화합물, 및 그의 대사적으로 불안정한 에스테르, 염 및 용매 화합물이다.

구체적으로 바람직한 화합물은 다음과 같다.

본 발명의 화합물은 광범위한 병원성 미생물에 대하여 광범위한 항균 활성을 나타낼 뿐 아니라, 모든 β-락타마아제에 대하여 높은 내성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 신장 데히드로펩티다아제에 대하여도 비교적 안정하다.

본 발명의 화합물은 스타필로코쿠스 아우레우스(Stapyhlococcus aureus), 스트렙토코쿠스 패칼리스 (Streptococcus faecalis), 에스케리치아 콜리 (Escherichia coli), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 클로스트리듐 퍼프린겐스 (Clostridium perfringens) 및 박테리오데스 프라질리스 (Bacteriodes fragilis)의 균주에 대하여 유용한 수준의 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물에서 병원성 미생물에 의해 야기되는 다양한 질병의 치료에 사용할 수 있다.

즉, 본 발명의 다른 측면으로서, 본 발명은 인간 및 동물에서 전신 또는 국소적 박테리아 감염증의 치료 및 예방에 사용하기 위한 식(i)의 화합물을 제공한다.

또 다른 본 발명의 측면으로서, 본 발명은 인간 및 동물에서 전신 또는 국소적 박테리아 감염증의 치료제를 제조하기 위한 식(i) 화합물의 용도를 제공한다.

또 하나의 다른 본 발명의 측면으로서, 본 발명은 유효량의 식(i) 화합물을 인체 및 동물 신체에 투여하는 것으로 이루어진 박테리아 감염증의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물은 의약 및 수의 약제로 사용하기에 편리한 방식으로 투여하기 위하여 제형화시킬 수 있으며, 따라서, 본 발명의 범위에는 의약 또는 수의약제용으로 적합화시킨 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물도 포함된다. 이러한 조성물은 1종 이상의 적합한 담체 또는 부형제의 보조하에 통상적인 방법으로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 투여, 구강내 투여, 직장 투여, 국소 투여, 이식 투여, 안구 투여, 경비 투여, 또는 성뇨기 투여용으로 특별히 제형화한 형태의 것들을 포함한다.

본 발명의 화합물은 주사 (예를 들어, 정맥내 거환 주사 또는 주입 또는 근육, 피하 또는 협막을 통한 주사)에 의하여 의약 및 수의 약제로 사용하도록 제형화시킬 수 있으며, 필요시 첨가된 방부제와 함께, 단위 용량형, 앰플 또는 다른 단위 용량 용기 또는 다중 용량 용기로 제공할 수 있다. 주사용 조성물은 유성 또는 수성 비히클의 형태일 수 있으며, 현탁제, 안정화제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제형 조제를 함유할 수 있다. 또한, 활성 성분은 사용전에 적당한 비히클 예를 들어 살균된 멸균수를 사용하여 재생할 수 있는 멸균 분말의 형태일 수 있다.

본 발명의 화합물은, 경구 또는 구강내 투여에 적합한 형태, 예를 들어 용액, 겔, 시럽, 구강세척제 또는 현탁액의 형태, 또는 사용전에 임의로 방향제 및 착색제와 함께 물 또는 다른 적당한 비히클을 사용하여 구성할 수 있는 건조 분말의 형태로 인간 및 동물에게 사용하도록 제공될 수도 있다. 고체 조성물 예를 들어 정제, 캅셀제, 로젠지, 향정제, 환제, 거환제, 분말, 페이스트, 과립, 탄환제, 또는 사전 혼합제제를 사용할 수도 있다. 당업계에 공지된 방법에 따라서 경구 투여용 고체 및 액체 조성물을제조할 수 있다. 이들 조성물은 고체 또는 액체 형태일 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제 1종 이상을 함유할 수도 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분의 용액, 현탁액 또는분산액과 같은 액체 음용 형태의 수의용 약제로서 경구 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어 의약 또는 수의약제로 사용하기 위한 통상의 좌약 기재를 함유하는 좌약으로서 제형화하거나, 통상의 페서리 기재를 함유하는 보증환으로서 제형화할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 연고, 크리임, 겔, 로숀, 샴푸, 파우더 (분무용 분말포함), 보증환, 탐폰, 스프레이, 침지액, 에어로졸, 적하액 (예: 안약, 귀약 또는 비약) 또는 혼석제(pour-on) 형태로 인간 및 동물에 국소 투여할 수 있도록 제형화할 수 있다.

에어로졸 스프레이는 적당한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로 메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스를 사용한 압축 팩으로 제공하는 것이 편리하다.

호흡에 의한 국소 투여를 위해서는 분무기를 통한 의약 및 수의약제로 사용하도록 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.

국소 투여를 위한 약제학적 조성물은 필요에 따라 항진균제 또는 코르티코스 테로이트류와 같은 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.

조성물은 0.01 내지 99%의 활성 물질을함유할 수 있다. 국소 투여의 경우, 조성물은 일반적으로 0.01 내지 10%, 더 바람직하게는 0.01 내지 1%의 활성 물질을 함유한다.

전신 투여의 경우, 성인 치료를 위한 일일 용량은 투여 경로 및 환자의 상태에 따라서 5 내지 100mg/kg(체중), 바람직하게는 10 및 60mg/kg(체중)이며, 1일 1 내지 4회에 걸쳐 투여할 수 있다. 조성물에 용량 단위로 이루어지는 경우, 각단위는 200mg 내지 1g의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다.

치료 기간은 임의의 일수에 의하기 보다는 응답 속도에 의해 지배된다.

식 (I)의 화합물은 하기식 (II)의 화합물

[식 중, R₃a 앞에서 R₃에 관한 정의와 동일하거나 또는 이것으로 전환가능한 기이며, Y는 산소 원자 또는 포스핀기이고, R₁a 및 R₂a는 앞에서 R₁및 R₂에 관하여 정의된 히드록시 또는 카르복실 보호기임]을 고리화시키고, 생성 화합물을 그의 입체 화학적 이성질체로 분리시키기 전이나 후에 하기 (a)내지 (c)의 조작 중 하나 이상을 수행함으로써 제조할 수 있다.

(a) 1개 이상의 보호기를 제거하는 공정.

(b) R₃a를 R₃으로 전환시키는 공정.

(c) R₂가 수소 원자 또는 카르복실 보호기인 화합물을 무기 또는 유기 염기와의 염으로 전환시키는 공정.

Y가 산소인 식 (II)의 화합물의 고리화 반응은 통상적으로 유기 아인산염의

존재하에서 가열함으로써 수행된다. 이 반응은 60 내지 200℃의 온도에서 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는 적절한 비점을 갖는 탄화수소, 예를 들어, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소를 들 수 있다.

적합한 유기 아인산염으로서는환식 및 비환식 트리알킬포스파이트, 트리아릴 포스파이트 및 혼합된 알킬아릴 포스파이트를 들 수 있다. 특히 유용한 유기 아인산염은 트리알킬포스파이트, 예를 들어, 트리에틸포스파이트 또는트리메틸포스파이트이다.

Y가 포스핀기인 일반식(II)의 화합물의 고리화 반응은 용매 중에서, 40-200℃의 온도에서 수행하는 것이 좋다. 적합한 용매로서는, 예를 들어 크실렌 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소, 지방족 탄화수소 및 디클로로메탄, 클로로포름 및 트리클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소를 포함하는 탄화수소류를 들 수 있다. 적합한 포수핀기의 예로서는 트리아릴포스핀 (예, 트리페닐 포스핀) 또는 트리알킬포스핀 (예, 트리-t-부틸포스핀)을 들 수 있다.

히드록실기 및 카르복실기의 보호기인 R₁a 및 R₂a는 통상의 방법에 의해 임의의 순서로 제거할 수 있다. 그러나, 더욱 바람직하기로는 카르복실 보호기를 제거하기 전에 히드록실 보호기 R₁a를 먼저 제거하는 것이 좋다. 이와 같은 보호기 제거 방법 또한 본 발명의 또다른 특징이다.

히드록실 보호기는 Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. Mcomie (Plenum Press,1973) 발행, 46-119페이지에 기재되어 있는 것과 같은 공지된 표준 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들면, R₁a가 t-부틸디메틸실릴기인 경우, 이는 불화테트라부틸암모늄과 아세트산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 이 방법은 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에 용이하게 수행된다. 마찬가지로, R₁a가 트리클로로에톡시카르보닐기인 경우, 이는 아연과 아세트산으로 처리함으로써 제거 할 수 있다.

카르복실 보호기 R₂a 역시 Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. Mcomie (P디num Press, 1793) 발행, 192-210페이지에 기재되어 있는 것과 같은 표준 방법으로 제거할 수 있다. 예를 들어, R₂a가 아릴메틸기인 경우, 이는 수소와 금속 촉매 (예, 팔라듐)을 사용하는 통상적인 방법으로 제거할 수 있다. R₂a기가 알릴 또는 치환된 알릴기인 경우, 이는테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 및 임의로 트리페닐포스핀 존재하에 알릴 수용체로 처리함으로써 제거할 수 있다. 적합한 알릴 수용체로서는 입체적으로 가리워진 아민류 (예, tert-부틸아민), 환식 2급 아민류 (예, 모르폴린 또는 티오모르폴린), 3급 아민 (예, 트리에틸아민), 지방족 또는 지환족 β-디카르보닐 화합물 (예, 아세틸아세톤, 에틸아세토아세테이트 또는 디메돈) 또는 알킬산 또는 그의 알칼리 금속염 (예, 아세트산, 프로피온산 또는 2 에틸헥산산 또는 이들의 칼륨염 또는나트륨염)을 들 수 있다.

특히 유용한 알릴 수용체는 2-에틸헥산산이며, 특히 그의 나트륨염 또는 칼륨염이 좋다.

반응은 에테르 (예, 에틸아세테이트 또는 테트라히드로푸란), 알칸올 (예, 에탄올), 에스테르(예, 에틸아세테이트) 또는 할로탄화수소 (예, 염화메틸렌) 또는 이들의 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 통상적으로 0°-40℃의 온도 범위, 특히 실온에서 수행된다.

R₂가 생리학적으로 허용되는 양이온인 본 발명의 화학물은 R₂가 수소인 본 발명의 화합물을 적당한 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 염은용액 중에서 형성하는 것이 편리하며, 필요에 따라서 비용매, 예를 들어, 비극성 비양성자성 용매를 첨가하여 침전시킬 수 있다. 별법으로서, 나트륨염이나 칼륨염은 R₂가 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물의 용액을 디에틸 에테르와 같은 비극성 용매 중의 나트륨 또는 칼륨 2-에틸헥사노에이트 용액으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

R₃이 히드록실 또는 히드록실메틸기인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서는 R₃a가 보호된 히드록실기 또는 보호된 히드록시메틸기인 일반식 (II)의 중간체를 사용하여 고리화 반응을 수행하는 것이 편리하다. 적합하게 보호된 히드록실기로서는 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르와 같은 트리히드로카르빌 실릴 에테르를 들 수 있다. 이어서, 히드록실 보호기를 후속 합성 공정에서, 예컨대 히드록실 보호기 R₁a의 제거와 동시에 제거할 수 있다.

R₃이 1급 또는 2급 아미노기이거나 또는 이와 같은 아미노기를 함유하는 치환체인 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해서는, R₃a 중의 아미노기가 보호된 형태, 예를 들어 알릴옥시카르보닐아미노기인 일반식 (II)의 중간체를 사용하여 고리화 반응을 수행하는 것이 편리하다. 이어서 아미노 보호기를 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 따라서, 예컨대 R₃a가 알릴옥시카르보닐아미노, 알릴옥시카르보닐아미노 에톡시 또는 알릴옥시카르보닐아미노메틸기인 경우, 이들은 상기한 알릴 에스테르를 대응하는 카르복실산으로 전환시키기 위한 조건들을 사용하여 아미노, 아미노에 톡시 또는 아미노메틸기로 전환시킬 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 다른 화합물 (I)로 전환될 수 있다. 따라서, R₂기가 카르복실 보호기이고, R₃이 SOR₄기인 일반식 (I)의 화합물은 R₃이 SR₄기인 대응하는 일반식 (I)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다. 산화 반응은 할로겐화 탄화수소 (예, 염화메틸렌)과 같은 유기 용매 중에서 퍼옥시벤조산 (예, m-클로로퍼옥시벤조산)과 같은 과산을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하기로는, 반응은 저온, 예를 들면 -78℃내지 -20℃에서 수행된다.

R₃기 및 R₃기가 결합된 탄소 원자가 케토기이고, R₁및 R₂가 보호기인 일반식 (I)의 화합물은 대응하는 일반식 (I)의 케탈을 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다; 예를 들면, R₃및 R₃이 결합된 탄소 원자가 디메틸 케탈인 일반식 (I)의 화합물은 옥살산 수용액 또는 황산 수용액과 같은 산 수용액중에서 실리카로 처리함으로써 대응하는 케톤으로 전환시킬 수 있다. 이 반응은 할로탄화수소 (예, 염화메틸렌)과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 편리하다.

R₃이 히드록실기인 일반식 (I)의 화합물은 R₃및 R₃이 결합된 탄소 원자가 케토기인 일반식 (I)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 나트륨보로히드리드,나트륨 시아노보로히드리드 또는 트리알킬보로히드리드 (예, 리튬트리스아밀 보로히드리드 또는 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드와 같은 봉수소화물 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응은 알키놀 (예, 메탄올) 또는 에테르 (예, 테트라히드로푸란) 또는 방향족 탄화수소 (예, 톨루엔)과 같은 용매 중에서 수행된다. 따라서, 이 반응은함께 예를 들면, 메탄올 수용액 중의 나트륨 보로히드리드를 사용하여 수행할 수 있으며, 바람직하기로는 반응 매질의 pH를 적당한 산 (예, 염산)을 첨가하여 4 내지 7 범위로 유지하는 것이 좋다.

R₁이 히드록실 보호기이고, R₂가 카르복실 보호기이며, R₃이 알콕시기 (예, 메톡시)인 일반식 (I)의 화합물은 R₃이 히드록실인 대응하는 일반식 (I)의 화합물을 0-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은적당한 염기 존재하에 적당한 알킬-트리플루오로메탄 술포네이트를 사용하여 수행할 수 있다.

Y=0인 일반식 (II)의 화합물은 R₁a기 R₃a가 상기 정의한 바와 같은 하기 일반식(III)의 화합물을 R₂a가 상기 정의한 바와 같은 하기 산(IV)의 활성화 유도체로 처리함으로써 제조할 수 있다.

산(IV)의 적합한 활성화 유도체로서는 대응하는 산 할로겐화물 (예, 산염화물)을 들 수 있다.

산(IV)의 활성화 유도체로서 산할로겐화물을 사용하는 경우, 반응은 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 3급 유기 염기, 예를 들어 피리딘 또는 트리알킬아민과 같은 산 수용체 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.

Y가 포스핀기인 일반식 (II)의 화합물은 L이 할로겐 (예, 염소)과 같은 이탈기인 하기 중간체 (V)를 염기 존재하에 대응하는 포스핀 (예, 트리페닐포스핀)으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 디옥신과 같은 용매 중에서 3급 유기 염기 (예, 2,6-루티딘) 존재하에 수행하는 것이 편리하다. 일반식 (II)의 화합물은 신규 화합물이며, 본 발명의 또다른 면을 구성한다.

일반식 (V)의 화합물은 히드록실기를이탈기로 전환시키는 통상적인 방법으로 하기 식(VI)의 대응하는 히드록시 유도체로부터 제조할 수 있다.

따라서, 예컨대 L이 염소 원자인 일반식 (V)의 화합물은 일반식 (VI)의 화합물을디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매 중에서 3급 유기 염기 (예, 2,6-루티딘) 존재하에 염화티오닐로 처리함으로써 제조할 수 있다. 일반식 (VI)의 화합물은 일반식 (III)의 화합물을 *글리옥실산 에스테르 (VII; CHOCO₂R₂a)과, 바람직하기로는 그의 수화물 또는 헤미아세탈 형태로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 바람직하기로는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 활성분자체 존재하에 수행된다.

일반식 (VI) 의 화합물은 또한 Y=0인 일반식 (II)의 화합물을 환원시킴으로써제조할 수 있다. 적합한 환원제로서는 아연/아세트산을 들 수 있다.

별법으로서, Y=0인 일반식 (II)의 화합물은 일반식 (VI)의 화합물을 이산화망간을 사용하여 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (III)의 화합물은 하기 일반식 (VII)의 아제티디돈을 하기 일반식 (IX)의 케톤의 에놀레이트 이온으로 처리함으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 바람직하기로는 저온, 예를 들면 -78℃에서, 테트리히드로푸란과 같은 용매 중에서 수행된다.

일반식 (IX)의 케톤의 에놀레이트 이온은 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드와 같은 적당한 염기로 처리함으로써 그 자체에서 용이하게 생성된다.

별법으로서, R3a가 수소 원자인 일반식 (III)의 화합물은 일반식 (VIII)의 아제티디논과 하기 식 (X)의 엔을 에테르 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

이 반응은 염화메틸렌 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서, 트리플로오로 메탄술폰산의 활성 에스테르 (예, 트리메틸실릴 에스테르) 또는 염화제이주석산과 같은 루이스산 존재 하에 수행할 수 있다. 일반식 (III)의 화합물은 또한 하기 일반식 (XI)의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다.

이 환원 반응은 수소와 금속 촉매, 예컨대 탄소나 알루미나와 같은 적당한 지지체 상의 팔라듐을 사용함으로써 달성할 수 있다.

일반식 (XI)의 화합물은 일반식 (VIII)의 아제티디논을, 상기한 일반식 (IX)의 케톤과 일반식 (X)의 엔올에테르로부터 일반식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 조건들을 사용하여, 일반식 (XII)의 케톤 또는 일반식 (XIII)의 엔올에테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식 (III)의 화합물은 또한 하기 일반식 (XIV)의 알코올을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.

(식 중, R₁a 및 R₃a기는 상기 정의된 바와 같다). 이 산화 반응은 시클로헥사논과 같은 2차 알콜올을 시클로헥사논과 같은 케톤으로 전환시키는 당업계에 잘 알려진 통상의 신화제를 사용하여 수행할 수 있다. 따라서, 예컨대 피리디늄 클로로크로 메이트나 옥살릴클로라이드 및 디메틸술폭시드를 사용함으로써 산화 반응을 수행할 수 있다. 이 산화 반응은 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하다.

알코올 (XIV)는 α-β 불포화 케톤 (XI)을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원 반응은 2단계 반응으로 수행하는 것이 편리하다. 제1단계는 나트륨 보로히드리드와 같은 적당한 금속 수소화물을 사용하여 케톤을 알코올로 환원시키는 단계이다. 이어서, 생성된 α-β 불포화 알코올을 수소와, 상기한 α-β 불포화 케톤 (XI)으로부터, 케톤(III)을 제조하기 위한 금속 촉매를 사용하여 목적하는 알코올 (XIV)로 환원시킨다.

R₃a가 알킬티오기인 일반식 (III)의 화합물은 R₃a가 수소인 수소 원자인 일반식 (III)의 대응하는 화합물을 알칼리 금속 염기 (예, 리맡기 비스(트리메틸실릴)아미드)와 대응하는 알킬티오 메탄솔포네이트로 처리함으로써 제조할 수 있다.

이 반응에서 알킬티오기는 아제티디논기의 N-질소 원자상에 도입되며, 따라서 리튬기 비스(트리메틸실릴)아미드 염기와 대응하는 알킬티오 메탄술포네이트를 2 당량 사용해야 한다. 반응을 단계별로 수행하는 경우, 즉 아제티디는 질소 원자에 알킬티오기를 도입한 다음 염기 및 알킬티오제의 제2 당량을 첨가하는 식으로 수행하는 경우, 이 반응은 주로 1종의 4-위치에서의 입체 이성질체만을제공한다. 그러나, 염기 및 알킬티오 에스테르 2당량을 함께 첨가하는 경우, 이 반응은 2종의 4-위치에서의 입체 이성질체가 거의 비슷한 비율로 혼합된 혼합물을 제공한다. 아제티디논 질소 원자 상의 알킬티오기를 추가로 트리에틸아민과 같은 3급 유기 염기 존재하에 2-메르캅토피리딘과 같은 적당한 친핵체로 처리하여 제거함으로써, 목적하는 R₃가 알킬티오기인 일반식 (III)의 화합물을 얻는다.

이 방법의 별법으로서, R₃a가 수소인 일반식 (III)의 화합물을 먼저 통상적인 방법으로 N-트리메틸실릴 유도체와 같은 또다른 N-보호된 유도체로 전환시킨 다음, 상기한 조건을 사용하여 알킬티오기 R₃a를 도입하고, 이어서 N-보호기를 제거할 수도 있다.

또한, R₃a가 SR₄인 일반식 (III)의 화합물은 R₃a가 수소인 대응하는 화합물로 부터 대응하는 할로 유도체를 거쳐 제조할 수 있다. 따라서, 예컨대 R₃a가 수소인 일반식 (III)의 화합물을 헥산 및 (또는) 테트리히드로푸란과 같은 용매 중에서 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 적당한 염기와 반응시킨 다음, 요오드 및 이어서 아황산나트륨과 반응시키면 대응하는 요오드 유도체 (III; R₃a=1)가 얻어진다. 이 요오드화물을 염화 메틸렌 수용액 중에서 상 전이 촉매 (예, 테트라부틸암모늄 히드록시드)와 같은 적당한 염긱존재하에 티올 R₄SH와 반응시키면 목적 화합물 (III: R₃a-SR₄)이 얻어진다.

R₃a가 알콕시기인 일반식 (XIV)의 알코올은 대응하는 하기 일반식 (XV)의 에폭시드를 p-톨루엔 술폰산과 같은 산촉매 존재하에 대응하는 알코올 R₃aOH와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R₃a가 아지도기인 일반식 (XIV)의 알코올은 에폭시드 (XV)를 알칼릴금속 아지드화물로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 알코올(예, 메탄올)과 같은 용매중에서 수행할 수 있다.

R₃a가 아미노기인 일반식 (III)의 화합물은 R₃a기가 아지도인 일반식 (III)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 아세트산 에틸과 같은 용매중에서 수소 및 금속 촉매를 사용하여 수행할 수 있다.

R₃a가 보호된 아미노기이거나 이를 함유하는 일반식(III)의 화합물은 대응하는 1급 아미노 화합물을 통상적인 방법, 예컨대 알릴옥시카르보닐 클로라이드와 같은 적당한 산 염화물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R₃a가 기 NR₇R₈(여기서 R₇은 수소 원자 또는 C₁-₄알킬기이고, R₈은 C₁-₄알킬기임)인 일반식 (XIV)의 알코올은 에폭시드 (XV)와 대응하는 아민 R₇R₈NH의 반응에 의해 제조해도 좋다. 이 반응은 바람직하기로는 용매 (예, 에탄올 또는 수용성 에탄올과 같은 알칸올) 중에서 암모늄염의 존재 하에서 행해진다.

R₃a가 보호된 2급 아미노기인 일반식 (XIV)의 알코올은 통상적인 방법, 예컨대, 적합한 산 클로라이드 (예, 알릴옥시카르보닐 클로라이드)와의 반응에 의해 대응하는 2급 아미노기 -NHR₈로 부터 제조할 수 있다.

일반식 (XV)의 에폭시드는 다음 일반식 (XVI)의 시클로알켄의 에폭시화에 의해 제조할 수 있다.

(위 식에는 R₁a는 상기 정의된 바와 같음)

에폭시화는 일반식 (II)의 시클로알켄을 과산으로 처리함으로써 편리하게 수행된다. 적합한 과산은 임의 치환된 과벤조산 (예, 과벤조산 또는 메타 클페로과 벤조산) 및 과알칸산 (예, 과아세트산 및 트리플루오로과아세트산)을 포함한다. 반응은 할로탄화수소 (예, 디클로로메탄)와 같은 용매 중에서 및 편리하기로는 -30내지 +30℃ 범위 이내의 온도에서 수행할 수 있다.

일반식 (XVI)의 시클로알켄은 대응하는 다음의 토실히드라존 (XVII)을 염기 (예, 메틸 또는 부틸 리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드)로 처리함으로써 제조할 수 있다.

(위 식에서, R₁a는 히드록실 보호기임). 반응은 편리하기로는 양성자성 용매 (예, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서 -50℃ 내지 0℃ 사이의 온도에서 행한다.

토실히디라존(XVII)은 시클로헥사는 유도체 (III)를 적합한 용매 (예, 빙초산) 중에서 토실히드라지드 (XVIII)으로 처리함으로서 제조할 수 있다.

(위 식에서, R₁a는 히드록실 보호기이고, R₃a는 수소 원자임).

R₃a가 히드록실기인 일반식 (III)의 화합물은 실릴에놀 에테르 (XIX)로부터 과산 (예, 메타클로로과벤조산)과의 반응에 이어 실릴에놀 에테르 및 N-실릴 보호기를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.

3실릴에놀에테르 (XIX)는 대응하는 케논 (XX)로부터 강염기 [예, 포타슘 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드]의 존재 하에서 할로트리알킬실란과의 반응에 의해 제조할 수 있다.

케톤 (XX)은 트리플루오토메틸 술폰산의 활성화된 에스테르 (예, 트리메틸실릴 에스테르 또는 염화 제2 주석과 같은 루이스산)의 존재 하에서 N-보호된 아제티디논 (XXI)과 에놀 에테르 (X)의 반응으로부터 제조할 수 있다.

N-보호된 아제티디논 (XXI)는 아제티디논 (VIII)으로부터 3급 유기 염기 (예, 트리에틸아민)의 존재 하에서 및 비양성자성 용매 (디클로로메탄)중에서 적절한 트리하이드로카르빌실릴할라이드와의 반응에 의해 제조할 수 있다.

상기 일반식 (1) 내지 (XX) 중 어느 것에 있어서도 비대칭 탄소 원자가 존재하며 특정 배위가 제시되지 않는 경우, 식들은 모든 가능한 배위를 포괄한다.

기타 입체 이성질체가 없는 일반식 1a, 1b, 1c 및 1d에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 특정 입체이성질체는 일반식 (III)의 적절한 입체 이성질체로 출발하여 상기 일반 공정을 사용하여 제조할 수 있다.

인력식 (III)의 화합물을 제조하기 위한 상기 공정은 통상 입체 이성질체들의 혼합물을 생성할 것이다.

일반식 (III)의 화합물의 개개의 이성질체들은 분별 결정화 또는 더욱 특별하게는 예컨대, 관련 실시예에서 설명한 바와 같은 실리카 컬럼을 사용한 컬럼 크로마토그라피에 의한 통상의 방법에 의해서도 분리해도 좋다.

일반식 (III), (XI) 및 (XIV)의 화합물은 신규 화합물이며 이들 개개의 입체 이성질체들은 본 발명의 추가의 일면을 형성한다.

별도로, 합성은 일반식 (III)의 2개 이상의 입체 이성질체의 혼합물로 출발하여 목적하는 특정 입체이성질체를 합성의 다른 단계에서 통상의 방법에 의해 분리함으로서 행한다. 따라서 이 화합물은 분획 결정화 또는 컬럼 크로마토그라피에 의해 분리해도 좋다.

일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 중간체의 합성에 있어서, 관능기를 기R₃로 보호시키는 것이 필요할 수도 있다. 이러한 보호 및 탈보호 단계는 통상적인 것이며 본 발명의 영역 내에 있다. 예컨대, 기가 1급 또는 2급 아민이거나 또는 그러한 기를 함유할 경우에는 통상의 질소 보호기를 사용하여 합성하는 동안 이들을 보호시키는것이 바람직하다.

일반식 (VIII), (IX), (X), (XII) 및 (XIII)의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지의 화합물에 사용되는 것들과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명이 보다 충분히 이해되도록, 다음의 실시예를 단지 예시의 수단으로서 기재한다.

제조예 및 실시예에 있어서, 달리 기술되지 않는 한, 융점 (m.p.)은 갈렌캠프융점 기구로 측정하였으며 보정하지 않았다. 모든 온도는 ℃를 의미한다.

적외선 스펙트럼들은 글로로포름-dl 용액 중에 FI-IR 기구로 측정하였다. 양성자 자기공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 용액으로서 클로로포름 -d1중의 300MHz에서 기록하였다. 화학적 이동은 내부 표준으로서 사용된 Me₄Si로부터 다운필드 (δ)쪽으로 ppm으로 기록 하고 단일선 (s), 이중선 (d), 이중의 이중선 (dd) 또는 다중선 (m)으로 규정하였다.

컬럼 크로마토그라피는 실리카 겔 (Merck AG 제품, 독일연방공화국 Darmstadt 소재)을 사용하여 수행하였다.

용액은 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다.

페트롤은 석유 에테르 (융점 40-60℃)를 의미한다.

염화메틸렌은 수소화 칼슘으로 재증류시키고; 테트라히드로푸란은 나트륨으로 재증류시키고; 에틸 에테르는 나트륨으로 재증류시키고, 크실렌은 오산화인으로 재증류시키고 에틸아세테이트는 활성 분자체로 건조시켰다.

다음의 약어들을 표 및 명세서에 사용하였다. EA=에틸 아세테이트, CH=시클로헥산, p=석유 에테르 40-60℃ THF=테트라히드로푸란, MC=염화 메틸렌, EE=에틸에테르, Tlc는 실리카 플레이트 상의 박층 크로마토그라피를 의미한다.

[중간체 1]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-(1'-옥소시클로헥실)]아제티딘-2-(1a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-(1'-옥소시클로헥실)]아제티딘-2-온 (1d)

[방법 A]

질소 하에서 I-트리메틸실릴옥시시클로헥센 11g을 염ghk메틸렌 400ml 중에 용해시켰다. 이 용액에 (3S, 4R)-4-아세톡시-3((R)-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-아제티디논 (중간체 A) 9.28g을 첨가한 후 이 혼합물을 23℃에서 교반하고 여기에 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.66g을 첨가했다. 이 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안 교반시킨 후, 빙냉된 1% 탄산수소나트륨 용액 300ml에 부었다. 유기층을 분리해내어 물 300ml 및 염수 300ml로 세척하였다. 감압 하에서 용매를 증발시킨 후 얻은 오일 잔류물을 크로마토그래피 (EE/P로 구배 용출)하여, 융점 70-80℃의 백색 고상물 (Tlc P/EA 4/6: Rf 0.5)로서 표제 화합물 (1a) 2.6g, 및 융점 100℃의 백색 고상물 (Tlc P/EA 4/6: Rf 0.45)로서 표제 화합물 (1b) 2.63g을 얻었다.

[방법 B]

헥산 (250ml) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 테트라히드로푸란 250ml에 첨가하고 이 혼합물을 질소 하에서 교반 후 -78℃로 냉각하고 시클로헥사는 15.2g을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 10분동안 -55℃로 상승시킨 다음 이 혼합물을 40분rks -78℃로 다시 냉각했다. 여기에 중간체 A 34g을 첨가한 후 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 200ml에 붓고, 이와 같이 하여 형성된 혼합물을 아세트산에틸 (3×200ml)로 추출하였다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척하고 감압하에서 증발시켰다. 오일 잔류물을 크로마토그래피 (CH/EA로 구배 용출)하여 융점 70-80℃의 백색 고상물인 표제 화합물 (1a) 11.6g 및 융점 100℃의 백색 고상물인표제 화합물 (1b) 12g을 얻었다.

방법 A에서 반응시간을 18시간으로 하고 크로마토그래피 정제 단계 대신 EE/P를 사용한 결정화법을 이용하여 오일 잔류물로부터 결정질 생성물을 수득함을 제외한 방법 A를 사용함으로써, 2-트리메칠실릴옥시시클로헥스-1,3-디엔 19.2g 및 중간체 A 14.34g으로부터 융점 125℃인 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-6'-(1'-옥소시클로헥스-2'-에닐)-아제티딘-2-온 (1c) 12.7g을 제조하였다.

방법 B를 사용하여, 중간체 A 14.35g과 2-메틸 -1-옥소-시클로헥산 13.2g으로 부터 융점 117℃인 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-((R)-6'-메틸-1-옥소시클로헥실))아제티딘-2-온 (1d) 0.5g 및, (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-((S)-6'-메틸-1'-옥소시클로헥실))아제티딘-2-온 과 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-((S)-6'-메틸-1-옥소시클로헥실))아제티딘-2-온 의 혼합물 (중간체 1e) 3.15g을 제조하였다.

크로마토그래피용의 용출제가 EE/P임을 제외하고는 상기와 동일한 방법을 사용하여 중간체 A (1.8g) 및 2,2-디메톡시-1-옥소시클로헥산 2.0g으로부터 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-(6'-6'-디메톡시-1-시클로헥실))아제티딘-2-온 (lf) 0.97g을 제조하였다.

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-6'-(2-메톡시-1-옥소시클로헥스-2'-에닐))]아제티딘-2-온 (1g) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디멜실릴옥시)에틸]-4-((S)-6'-(2-메톡시-1-옥소-시클로헥스-2'-에닐))]아제티딘-2-온 (1h)

질소하에서 -78℃로 냉각시킨 헥산 200ml 중의 무수 테트리히드로푸란 200ml 및 1M 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드 용액의 교반 혼합물에, 2-메톡시-2-시클로헥세논 11.9g을 적가하였다. 온도를 -78℃에서 15분 더 유지시켰다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 100ml의 냉각 포화 용액에 붓고 에테르로 추출하였다. 유기층을 냉각된 1% 염산 용액 50ml와 냉각된 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척하고 건조 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물은 아세트산에틸 최소량에 용해시키고 석유 에테르 200ml로 첨가해 표제 화합물 (1h) 7.2g을 융점 170℃의 백색 고체로 얻었다. (TLC Rf 0.25, CH/EA 4/6), 모액을 감압 하에서 증발시켜 플래쉬 크토마토그래피하에서 표제 화합물 (1g) 2.9g을 얻었다. (TLC Rf 0.20, CH/EA 4/6).

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-6'-((2'-에톡시-1-옥소시클로헥스-2'-에닐))]아제티딘-2-온 (li) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-6'-((2'-에톡시-1-옥소시클로헥스-2'-에닐))]아제티딘-2-온 (1j) 헥산 200ml 중의 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 1M 용액과 무수 테트라히드로푸란 160ml의 혼합물에 무수 테트라히드로푸란 중의 2-에폭시-2-시클로헥세논 24g 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 80ml 중의 중간체 A 26.3g의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 여기에 염화암모늄 포화 냉각 용액320ml, 이어서 10% 염산 용액 70ml를 첨가했다. 생성된 혼합물을 에테르 (3×150ml)로 추출 후 10% 염산 냉각액 50ml 이어서 염수로 세척한 후 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거한후, 오일 상의 잔류물을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용출제 CH/EA)로 정제하여 표제 화합물 20g과 순수한 표제 화합물 (lj) 1.3g의 1:1 혼합물을 얻었다 (TLC Rf 0.36, CH/EA 1/1). 이 혼합물을 최소량의 아세트산에틸에 용해한 후, 시클로헥산으로 희석시키고 급냉시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 (li) 4g을 얻었다 (TLC Rf 0.38, CH/EA-1/1)

[중간체 1K]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-(1'-옥소시클로헥실-)]아제티딘-2-온 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-(1'-옥소시클로헥실-)]아제티딘-2-온

질소 하에서 1-트리메틸실릴옥시시클로헥센 11g을 염화메틸렌 400ml 중에 용해시켰다. (3S, 4R)-4-아세톡시-3((R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논 9.28g (중간체 A)을 용액에 첨가한 후, 이 혼합물을 23℃에서 교반하고 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.66g을 첨가했다. 이 혼합물을 질소 하에서 2시간 동안교반 후 이를 탄산수소나트륨 1% 방냉 용액 300ml에 부었다. 유기층을 분리하고, 물 300ml와 염수 300ml로 세척하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 오일로서 표제 화합물의 혼합물을 얻었다.

[중간체 2]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-2'-((S)-6'-메톡시-1-옥소시클로헥실-)]아제티딘-2-온 (2a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-2'-((R)-6'-메톡시-1'-옥소시클로헥실-)]아제티딘-2-온 (2b)

목탄 (1.8g) 기재 10% 팔라듐을 아세트산에틸 200ml 중의 중간체 (1g) 2.2g 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 1기압 하에서 수소 첨가하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 오일상의 잔류물을 크로마토그래피 (용출제: EA/CH=9/1)하여 표제 화합물(2a) 0.6g을 담황색 오일로서 얻었다 (TLC Rf 0.8, EA/CH 9/1). 이를 추가로 용출시켜 표제 화합물 (2b) 1.1g을 오일상물로서 얻었다 (TLS Rf 0.4, EA/CH 9/1).

이와 유사한 방법으로,

중간체 (1h) 2.2g으로부터 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-((S)-6'-메톡시-1-옥소시클로헥실))]아제티딘-2-온 (2c) 2.1g을 얻고, 중간체 (li) 4.4g으로부터 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-((S)-6'-메톡시-1-옥소시클로헥실))]아제티딘-2-온 (2d) 0.95g (TLC, Rf 0.57, 용출제: EA/CH=1/1)] 및 (3R, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-((R)-6'-메톡시-1-옥소시클로헥실))]아제티딘-2-온 (2e) 3g [TLC, Rf 0.35, 용출제: EA/CH=1/1을 제조하였다,

[중간체 3]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸리드메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-(-1-옥소시클로헥실))]-1-메틸티오아제티딘-2-온

질소 하에서 중간체 (1a) 9.56g을 테트라히드로푸란 60ml에 용해시키고 -78℃로 냉각했다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 32.3ml (헥산 중 1M 용액 )을 8분 동안 적가 깔대기를 첨가하고, 이 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 메틸티오메탄 술포네이트 4.08g을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 메틸티오메탄 술포네이트 4.08g을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분간 유지시킨 후 -30℃로 상승시켰다. 여기에 에틸 에테르 20ml를 첨가한 후 이 혼합물을 -30℃에서 30분동안 유지시키고 이를 염화암모늄 포화 용액 1000ml에 부었다. 유기층을 차가운 1% 염산 (2×50ml), 이어서 염수 50ml로 세척하였다. 유기 용매를 증발시킨 후 얻은 오일을 크로마토그래피 (용출제 E/P)하여 표제 화합물 5.15g을 얻었다.

[중간체 4]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-((S)-6'-메틸티오-1'-옥소시클로헥실))]-1-메틸티오아제티딘-2-온 헥산중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 18ml의 1M 용액을 -78로 냉각 후 여기에 테트라히드로푸란 20ml 중의 중간체 3의 5.15g 용액을 4분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 메틸티오메탄술포네이트 2.27g을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 -30℃에서 10분 동안 유지시켰다. 여기에 디에틸 에테르 50ml 를 첨가하고, 이 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 200ml에 부었다. 유기층을 차가운 1% 염산 (2×100ml), 이어서 염수 (100ml)로 세척했다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시킨 다음 플래쉬 크로마토그래피 (요출제 EE/P)로 정제하여 황색 오일상으로서 표제 화합물 3.72g을 얻었다.

[중간체 5]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-((R)-6'-메틸티오-1'-옥소-시클로헥실))-1-메틸티오아제티딘-2-온 (5a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시에틸)]-4-((S)-2'-((S)-6'-메틸티오-1'-옥소-시클로헥실)-1-메틸티오아제티딘-2-온 (5b)

헥산 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 18ml의 1M 용액을 -78℃에서 질소 하에 냉각시키고, 테트리히드로푸란 20ml 중의 중간체 (1b) 2g의 용액을 첨가했다.

상기 첨가 단계 중 온도는 -70℃로 상승되었다. 교반하에 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 유지시킨 후, 메틸티오메탄술포네이트 2ml를 5분 동안 조심스럽게 첨가했다. 이 혼합물을 추가로 15분 교반시킨 후 1시간 동안 -30℃까지는 가온 후 무수 디에틸에티르 40ml로 희석시켰다. 이 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액 200ml에 부었다. 유기층을 차가운 1% 염산 (2×50ml), 이어서 염수 (50ml)로 세척하고 건조시켰다. 유기층을 증발시키고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르/디에틸에테르로 용출시킴)하여 정제함으로써 1g의 표제 화합물 5a (TLC Rf=0.7, 용출제: P/EE=3/7)를 얻었다. 이를추가 용출시킴으로써 황색 오일상물로서 표제 화합물 (5b) (TLC Rf 0.35, 용출제: P/EE=3/7) 0.84g을 얻었다.

[중간체 6]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-2'-((S)-6'-메틸티오-1'-옥소시클로헥실))아제티딘-2-온 (6a)

질소 하에서 염화메틸렌 중의 중간체 (4) 5.60g의 용액에, 2-메트캅토피리딘 1.63g과 트리에틸아민 1.49g을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 이 반응혼합물을 23℃로 2시간 동안 교반시킨 후, 차가운 2% 염산 200ml에 부었다. 유기 층을 분리시킨 후, 묽은 염산 (2×200ml), 이어서 물 (2×200ml)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 EE/P)로 정제하여 황색 오일상물로서 표제 화합물 (6a) 3.87g 얻었다.

이와 유사한 방법으로, 중간체 (5b) 0.84g으로 부터 0.6g의 (3S, 4R)-3-((R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-4-((S)-2'-((S)-6'-메틸티오-1'-옥소시클로헥실))-1제티딘-2-온 6b [H¹NMR (CDC1₃) ppm, H₃2.70(m) H₄3.68 (dd)를 얻었으며, 0.7g의 중간체 5a로 부터는 0.5g의 온 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-2'-((R)-6'-메틸티오-1'-옥소시클로헥실))아제티딘-2-온 6a [H¹NMR (CDC1₃)ppm. H₃2.73 (m), H₄3.59 (dd)]를 제조하였다.

[중간체 7]

(3S, 4R)-1-(t-부틸디메틸실릴-4-아세톡시)-3-[(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]아제티딘-2-온

디클로로메탄 800ml 중의 (3S, 4R)-4-아세톡시-3((R)-t부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-아세티디논 112g의 교반 빙냉액에, t-부틸디메틸클로로실란 73g과 트리에틸아민 80ml를 첨가했다. 이 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 물 1000ml와 염수 300ml로 세척했다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 오일상 물 160g을 얻고, 이를 시클로헥산/에틸아세테이트 (95/5) 혼합물 1600ml에 용해하고 실리카겔 480g으로 처리하였다. 이 현탁액을 15분 동안 교반후 여과하였다. 고체는 시클로헥산/에틸아세테이트 (95/5) 4.8ℓ로 세척하고 용매를증발시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 110g을 얻었다.

[중간체 8]

(3S, 4R)-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[2'-(1'-옥소시클로헥실)]아제티딘-2-온

염화 제2주석 35.4ml를 교반된 아세토니트릴 400ml 중에 질소하, -40℃에서 적가하여, 백색 증기와 함께 발생된 백색 고상물을 함께 질소 세척법으로 제거하였다. 생성된 현탁액을 -10℃로 온도를 상승시키고, 아세토니트릴 300ml 중의 1-트리메틸실릴옥시시클로헥센 60.6ml와 중간체 7, 110g의 용액을 상기 현탁액에 10분내에 첨가했다. 이 황색 용액을 0℃에서 10분 동안 교반 후, 이를 10% 수산화나트륨 수용액 1ℓ와 디에틸 에테르 1ℓ와 얼음 500g의 냉각 교반 혼합물 중에 부었다. 유기층을 분리하여 수산화나트륨 500ml, 이어서 염화암모늄 포화 용액으로 세척한 다음 건조·증발시켜 황색 고체 117.7g을 얻었다. 이 고체를 40℃에서 이소프로판올 300ml에 용해한 후 실온에서 냉각하고, 물 300ml를 교반하에서 서서히 첨가하여 고체를 얻었다. 이를 0℃에서 30분동안 교반한 다음 여과하고, 이소프로판올/물의 1/1 혼합물로 세척하여 40℃의 진공 하에서 15시간 동안 건조시켜, 2'R과2'S 이성질체의 비가 70% 대 30%인 혼합물로서 표제 화합물 76g을 얻었다. (두 이성질체 간의 비는 헥산/에탄올 (99/1)을 용출제로 사용한 HPLC에 의해 측정함).

[중간체 9]

(3S, 4R)-1-(t-부틸디메틸실릴)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[6'-(1'-트리메틸실릴옥시시클로헥스-1'-에닐)]아제티딘-2-온

헥산 70ml 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액을 테트리히드로푸란 150ml에 첨가한 후, 이 혼합물을 질소하에서 교반하고 -70℃로 냉각한 후, 테트라히드로푸란 70ml 중의 중간체 8 화합물 15.5g의 용액을 20분에 걸쳐 첨가했다. 이와 같이하여 얻은 용액을 30분 동안 교반한 후 클로로트리메칠실란 10ml를 10분동안 첨가했다. 반응 온도를 -20℃로 상승시킨 다음 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 500ml에 붓고, 생성된 혼합물을 디에틸에테르 300ml로 추출했다. 유기층을 물200ml, 2% 빙냉 염산 300ml, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 감압하에서 증발시켜, 6'R과 6'S 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다.

[중간체 10]

(3S, 4R)-3-((R)-1-(t-부틸디메틸실릴)에틸)-4-[(R)-[2'-((S)-6'-히드록시-1'-옥소시클로헥실)]아제티딘-2-온

-10℃에서 중간체 9의 화합물을 디클로로메탄 300ml 중에 융해시키고 탄산수소나트륨 2.85g을 처리하였다. 생성된 현탁액에 3-클로로퍼옥시 벤조산 8.5g을 30분 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안, 그리고 실온에서 1시간 동반 교반한 후, 고상 아황산나트륨 5g을 첨가했다. 이를 30분 동안 교반한 후, 고상물을 여과하고 디클로로메탄 100ml로 세척하였다, 유기층을 3% 아황산나트륨 수용액 (100ml), 이어서 3% 탄산수소나트륨 빙냉 수용액 (3×150ml)으로 세척 한 후, 건조 및 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 메탄올 250ml에 용해하였다. 여기에 불화칼륨 6g을 첨가하고 얻은 용액을 실온에서 30분간 교반 후 염화암모늄 포화 용액 500ml에 붓고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×200ml)로 추출하였다. 한데 합한 유기층을 염수로 세척 후, 건조 및 증발시켜 백색 고체 12g을 얻었다. 이를 페트롤과 디에틸에테르 (8/2)의 혼합물 25ml로 결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 4.4g을 얻었다.

[중간체 11]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴)에틸]-4-[(R)-2'-(S)-6'-트리메틸실릴옥시-1'-옥소시클로헥실]아제티딘-2-온

실온에서 중간체 10의 화합물 4.4g을 무수 디클로로메탄 100ml중에 용해하였다. 염화 트리메틸실릴 7.5ml, 이어서 트리에틸아민 11ml를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 물 200ml에 부었다. 유기층을 현탁시키고 물(2×200ml)로 세걱하고 건조 및 증발시켜 소량의 트리에틸아민을 함유한 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 메탄올 100ml에 용해하고 실리카겔 10g을 첨가한 다음, 이 현탁액을 1시간 동안 교반하여 여과하였다. 실리카 겔을 에틸아세테이트 (2×100ml)로 세척한 다음 한데 합한 유기층을 감압하에서 25℃로 증발시켰다. 생성된 오일은 에틸아세테이트 150ml에 용해하고 염수로 세척한 다음, 건조 및 증발시켜 황색 포말체을 얻고, 이를 석유 및 디에틸에테르(1/1) 혼합물을 용출제 Rf 0.25로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 백색 포말체로서 표제 화합물 3.5g을 얻었다.

[중간체 12]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴)에틸]-4-[[(R)-1'-(4-메틸페닐술포노)히드라조노]-시클로헥스-2'-일]-아제티딘-2-온 (12a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴)에틸]-4-[[(s)-1'-(4-메틸페닐술포노)히드라조노]-시클로헥스-2'-일]-아제티딘-2-온 (12b)

빙초산 120ml 중의 중간체 1K 화합물 12.1g 용액중에, 토실히드라지드 6.9g을 실온에서 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 250ml로 희석하고 염수 (2×250ml)이어 5% 탄산수소나트륨 용액 (pH7에 도달할 때까지), 다시 염수 (2×150ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용액을 감압하에서 증발시켰다. 생성 포말체를 디에틸 에테르 60ml와 함께 실온에서 2시간 동안 교반하여 이를 여과 및 진공하에서 증발시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 (12b)를 6g을 얻었다.

표제 화합물 12b(t, l, c에 의한 것)의 소량의 존재 중에 표제 화합물 12a를 함유한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출제 : 에틸에테르/석유 에테르=7:3)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 (12a) 7.6g을 얻었다.

[중간체 13]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴)에틸]-4-[(S)-3'-시클로헥스-1'에닐]아제티딘-2-온

-40℃에서 무수 테트라히드로푸란 (20ml) 중의 중간체 (12a) 용액 1.12g을 헥산(5.7ml) 중의 디이소프로필아미드 (무수 디이소프로필아민 (1.35ml)으로부터 제조됨) 및 1.6M n-부틸리튬 용액의 교반용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 서서히 -20℃ /0℃로 가온시키고 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 예비 냉각시킨 염산 5% 용액 (20ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2×40ml)로 추출하였다. 유기층을 5% 탄산수소 나트륨 용액 (20ml) 및 염수 (20ml)로 세척하고, 건조시키고 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(용출제:디에틸 에테르/석유 에테르=1:1)로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (0.45g).

[중간체 14]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(1'R, 2'S, 3'R)-1',2',-에폭시시클로헥스-3'-일]아제티딘-2-온

디클로로메탄 (50ml) 중의 메타클로로퍼벤조산 용액 (3.7g: 분석 55%)을 0℃에서 염화메틸렌 (50ml)중의 중간체 13의 용액에 적가하였다. 이 용액을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 아황산나트륨 10% 용액 (50ml)에 혼합하고, 탄산수소나트륨 5% 용액 (2×50ml 및 염수로 세척하였다. 이 용액을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생성물을플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 에틸 아세테이트/시클로헥산 = 3:7로 정제하여 백색분발로서 표제 화합물 (1.53g)을 얻었다.

[중간체 15]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴)에틸]-4-[(R)-6'-((S)-2'-아지도-1'(R)-히드록시시클로헥스-6'-일)]아제티딘-2-온

메탄올 (150ml) 중의 중간체 14의 용액 (1.5g)에 질소하에서 황산마그네슘 육수화물 (1.135g) 및 아지드화나트륨 (0.9g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 철야환류시키고, 물(150ml)에 붓고, 디클로로메탄 (3×150ml)로 추출하고, 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 얻었다. (1.49g).

[중간체 16]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-6'-((S)-2'-아지도-1'-옥소시클로헥스-6'-일))]아제티딘-2-온

질소하에서 건조 디클로로메탄 (50ml) 중의 피리디늄 클로로크로메이트 (6,67g)의 혼합물에 디클로로메탄 (200ml) 중의 중간체 15의 용액을 첨가 하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고 플로리실 (florisil)을 통해서 여과 시키고, 생성된 용액을 감압하에서 증발시켰다. 오일상의 잔류물을 용출제로서 시클로 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(1:1)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물을 얻었다. (4g)

[중간체 17]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-6'-((S)-2'-알릴옥시카르보닐아미노-1'-옥소시클로헥스-6'-일)]아제티딘-2-온

중간체 16 (4g)을 에틸 아세테이트 (300ml) 중에 용해시키고, 목탄 (3g) 기재 10% 팔라듐을 첨가하고, 이 혼합울을 3 기압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매의 추가량 (1g)을 첨가하고, 2시간 동안 수소화를 계속하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 생성된 용액을 알릴 클로로포르메이트(1.7g) 및 피리딘 (1.12g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키면서 30분 동안 방치시킨후, 염화암모늄 포화용액 (350ml) 중에 부었다. 유기층을 1% 염산 용액 (2×150ml)로 세척한 후, 5% 탄산수소나트륨 (2×150ml) 및 염수 (200ml)로 세척하고, 건조시키고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피로써 정제하여 오일상 물로서 표제 화합물 2g을 얻었다.

[중간체 18]

(3S, 4R)-3-[(R)-1'-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(1S, 2R, 6R)-1'-히드록시-2-시아노-시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온

중간체 14 (2.4g)을 디메틸포름아미드 (80ml) 및 물(40ml)의 혼합물 층에 용해시키고, 시안화포타슘 (1g)을 이 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 8시간 동안 가온시키고, 에테르 (150ml)로 희석시키고, 물(150ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 조야한 오일을 얻고, 이오일을 실리카상 (용출제 : 에테르/에틸 아세테이트 (8:2), Rf=0.4)에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물 (1.7g)을 얻었다.

[중간체 19]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(1R, 2R, 6R)-1-히드록시-2-(알릴옥시카르보닐아미노메틸)시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온

중간체 18 (1.7g)을 아세트산 (15ml) 중에 용해시키고, 이산화백금 (40mg)을 첨가하고 혼합물을 1기압에서 3.5시간 동안 수소화시킨후, 셀라이트 패드 상에서 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 0℃에서 건조 디클로로메탄 (80ml)로 재용해시키고, N-에틸-피페르딘(1.8ml) 및 알릴 클로로포트메이트 (0.55%)를 첨가하고 생성된 혼합울을 16시간 동안 교반하였다. 용매를감압하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이 생성물을 에틸 아세테이트 (100ml)로 재용해시키고, 염수 (50ml)로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 오일을 얻고, 이 오일을 실리카겔 (용출제 : 시클로헥산/에틸 아세테이트 (60:40), Rf=0.5)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합울 (0.7g)을 얻었다.

[중간체 20]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2R, 6R)-1-옥소-2-(알릴옥시카르보닐아미노메틸)시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온

중간체 19 (0.7g)을 염화메틸렌 (50ml) 중에 용해시키고, 격렬하게 교반시키면서 피리디늄 클로로크로메이트 (1.1g)을 첨가하였다. 2.5시간 후에, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시키고, 염화메틸렌 (150ml)로 희석시키고, 차가운 5% 염산 (20ml)로 세척한 후, 이어서 탄산수소나트륨 수용액 (20ml)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 오일을얻고, 이 오일을 실리카 상 (용출제; 시클로헥산/에틸 아세테이트 30:70, Rf=0.3)에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색고상물로서 표제 화합물을 얻었다 (0.48g).

[중간체 21]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-6'-(2'-이소프로폭시-1'-옥소시클로헥스-2'-에닐))아제티딘-2-온 (21a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틀리]-4-((S)-6'-(2'-이소프로폭시-1'-옥소시클로헥스-2'-에닐))이제티딘-2-온(21b)

헥산 (486ml) 및 무수 THF (300ml) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드 용액의 혼합물에 불활성 분위기 및 -78℃ 냉각 하에서 무수 THF (100ml) 중의 2-이 소프트폭사 -2-시클로핵세는(30g) 용액을 적가하였다. 온도를 -78℃에서 추가로 30분 동안 유지시킨 후 무수한 THF (100ml) 중의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-2-아제티디는 (46, 59g) 용액을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 10분 동안 유지시킨 후, 차가운 염화암모늄 포화용액 (300ml) 중에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 차가운 1% 염산 용액 (150ml) 및 차가운 탄산수소나트륨 포화 용액으로 세척한 후 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 황색 오일 상의 잔류물을 석유 에테르로 처리하였다. 여과시킨 후, 백색 고상물로서 표제 화합물 (21a)을 8.4g을 얻었다.

[중간체 22]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-6-(2'-이소프로폭시-1'-히드록시시클로헥스-2'-에닐))아제티딘-2-온

메탄올 (100ml) 및 물 (30ml) 중의 중간체 (21a) 5.7의 빙냉 용액에 수소화 붕소나트륨 (560mg)을 1.5시간 동안에 걸쳐서 10부로 분할 첨가하였다. 첨가하는 동안에 5% 염산 용액을 사용하여 pH를 5 내지 7.5 사이로 유지시켰다. 종력 단계에서, 디클로로메탄 (200ml) 및 몰(100ml)를 첨가하였다. 물로 세척한 후에 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 백색 포말체로서 표제 화합물 22를 얻었다 (5.5g).

[중간체 23]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)-2'-(S)-6'-이소프로폭시-1'-옥소시클로헥실)]아제티딘-2-온 (23a)및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]4-[((R)-2'-((R)-6'-이소프로폭시-1-옥소시클로 핵실))]아제티딘 -2-온. (23b)

중간체 22 (5.5g)을 에탄올 (100ml) 중에 용해시켰다. 이어서 목탄 기재 10% 백금 (0.5g)을 첨가하고, 이 혼합물을 3기압에서 4시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 감압하에서 증발시켰다. 오일상의 잔류물(5g)을 무수 디클로로메탄(150ml) 중에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트(4.2g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 에서 6시간 동안 교반시킨 후, 피리디늄 클로로크로메이트 (2.8g) 추가하였다.

반응물을 4시간 동안 추가로 교반시켰다. 이어서 디에틸 에테르 (100ml)로 희석시키고, 흑색 고무로부터 따라내고, 이 고무는 디에틸 에테르 사용하여 2회 세척하였다. 유기 용액을 합하고 감압하에서 증발시키고, 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 (9:1)의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 백색 고상물로서 표제 화합물을 얻었다(0.8g).

[중간체 24]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((R)-6'-(2'-시클로펜틸옥시-1'-옥소시클로헥스-2'-에닐))아제티탄-2-온(24a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((S)-6'-(2-시클로펜틸옥시-1-옥소시클로헥스-2'-에닐))아제티탄-2-온(24b)

불활성 분위기 및 -78℃ 냉각하에서, 헥산 (140ml) 및 무수 THF (70ml) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드의 용액 혼합물에 무수 THF (70ml) 중에 용해된 2-시클로펜틸옥시-2-시클로헥세논(8.5g)을 첨가하였다. 온도를 -78℃에서 40분 동안 유지시킨 후, 무수 THF (70ml) 중의 (3R, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-2-아제티디논 (11.25g)의 냉각 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 유지시킨 후, 디에틸 에테르 (225ml), 10% 염산 용액 (63ml), 물 (180ml) 및 황산암모늄 포화용액 (180ml)의 냉각 혼합물 중에 부었다. 유기층을 10% 염산 용액 (2×70ml) 및 염수 (3×70ml)로 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 (9:1) 내지 (8:2)를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 행하여 2종의 표제 화합물 24a 및 24b의 동몰량 혼합물 (6.82g)을 얻었다. 표제 화합물 24a는 THF/석유 (1:5)로 부터 결정화시켜 얻었다. (2.1g).

[중간체 25]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'R, 6'S)-6'-(2'-시클로펜틸옥시-1'-옥소시클로헥스-6'-일))아제티딘-2-온

중간체 24b (3.2g)을 에틸 아세테이트 (290ml) 중에 용해시키고, 목탄 기재의 10% 팔라듐 (1.35g)을 첨가하고, 이 혼합물을 3 기압에서 1시간 동안수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 용액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산(9:1) 내지 (7:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 행하여 백색 포말체로서 표제 화합물을 얻었다(1.2g).

[중간체 26]

2-(t-부틸디메틸메틸실릴옥시메틸)-시클로헥사논

실온에서 2-히드록시메틸 시클로헥사논 (8.8g), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (10g) 및 이미다졸 (4.6g)을 DMF (100ml) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 석유 에테르 (200ml) 중에 부었다. 유기층을 차가운 10% 탄산수소나트륨 (60ml)로 2회 세척하고, 건조시키고, 감압하에서 증발시키고 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 시클로헥산/에틸 아세테이트 =95:5, Rf=0.7)로 정제하여 황색 오일상 물로서 표제 화합물을 얻었다(14.6g)

[중간체 27]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2R, 6R)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-옥소시클로헥스-6-일]아제티탄-2-온 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2S, 6R)-2-(t'-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-옥소시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온

2,2,6,6,-테트라메틸 피페리딘 (28.3ml)를 건조 THF (150ml) 및 헥산 (125ml) 중의 1.6M 부틸리튬 교반 용액에 질소 분위기 및 -50℃ 냉각 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 10분 동안 가온시키고, -78℃로 냉각시키고, 건조 THF (100ml) 중의 중간체 26 (23g)을 -70℃에서 적가하였다. 1시간 후에 (3S, 4R)-4-아세톡시-3-((R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸-2-아제티디논 (27.5g)을 첨가하고 생성되는 혼합물을 -78℃에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액(300ml) 중에 붓고, 에틸 아세테이트 (250ml)로 2회 추출하고, 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 얻은 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (용출제: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 90:10, Rf=0.3)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물 (17g)의 혼합물을 얻었다.

[중간체 28]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-(2'S)-(6R,S)-6-요오도-1'-옥소시클로헥스-2-일]아제티딘-2-온

헥산 (48.7ml) 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 교반 용액을무수 THF (70ml) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 -78℃로 냉각시키고, 이 혼합물에 THF (70ml 중의 중간체 1a (7.2g)의 용액을 첨가하였다, 생성되는 혼합물을 -70℃에서 1.5 시간 동안 교반시키고, 78℃로 냉각시키고, 무수 THF (20ml) 중의 요오드 (7.4g) 용액을 서서히 첨가하였다. 반응을 10분 동안 추가로 교반시킨 후, -78℃에서 염수 (250ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (150ml)로 2회 수출시키고, 유기층을 아황산나트륨 (100ml) 포화 용액 및 물(100ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시키고, 조 생성물 (9.5g)을 추가 정제없이 사용하였다.

[중간체 29]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((2'S)-(6'S)-6'-페닐티오-1'-옥소시클로헥-2'-실)]아제티딘-2-온 (29a) 및 (3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-((2'S)-((6'R)-6'-페닐티오-1'-옥소시클로헥스-2'-실)]아제티딘-2-온 (29b)

교반하에 티오페놀(7.424g)을 물 (740ml) 중의 수산화칼륨(5.33g) 용액 중에 용해시켰다. 생성되는 용액에 브롬화암모늄테트라부틸 (1.52g)을 첨가한 후, 염화 메틸렌(500ml) 중의 중간체 28 (15.2g) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고, 수용액 상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (용출제: 시클로헥산/에틸 아세테이트 = 7:3)를 행하여 티오페놀 (4.9g) 및 표제 화합물 (29a) 및 (29b)의 혼합물 (5.34g) 및 중간체 1A를 얻었다. 혼합물을 석유 에테르 40-60/디에틸 에테르 (9:1)을 용출제로서 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 제1 용출 물질로서 표제 화합물 29a(0.1g)을 얻고, 표제 화합물 (29a) 및 (29b)의 혼합물 (1.1g)을 제2의 용출 물질로서 얻었다. 제2의 용출 물질을 HPLC (실리카겔, n-헥산/에틸 아세테이트 (8:2), 유속 10ml/분, 275 nm에서 UV로 검출)로서 추가로 정제하여 백색 고체 (시클로헥산으로 부터 융점 116-117℃)로서 표제 화합물 29a(0.7g) 및 연황색 고상물 (m.p. 65-67℃)로서 표제 화합물 29b (0.12g)을 얻었다.

[중간체 30]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'S,6'R)-2'-메톡시-1'-히드록시시클로헥스-6'-일)]아제티딘-2-온

메탄올 10ml 중의 중간체 14 (0.1g)을 용해시킨 용액에, P-톨루엔세술폰산 모노히드레이트 10mg을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르 30ml에 붓고, 염수 50ml로 2위 세척하고, 건조 증발시켜서 백색 분말로서 조 표제 화합물 70mg을 얻었다.

[중간제 31]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'S,6'R)-2'-메톡시-1-'-옥소시클로헥스-6'-일)]아제티딘-2-온

질소 하에서 건조 디클로로메탄 8ml 종의 중간체 30 (70mg)을 용해시킨 용액에, 건조 디클로메탄 중의 피리다늄클로로크로메이트 80ml의 혼합물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 30mg으로 희석하고, 흑색 검(gum)으로부터 가만히 따라내어 플로리실 (florisil)을 통하여 여과시켰다. 유기 용액을 감압 하에 증발시켜서 담황색 분말로서 표제 화합을 30mg을 얻었다.

[중간체 32]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(1'S, 2'S, 6'S)-2-메틸아미노-1'-히드록시시클로헥스-6'-일)아제티딘-2-온

96% 에탄올 150ml 및 물 50ml 중의 중간체 14 (5g) 용액에, 염화 암모늄 1.67g 및 메틸아민 30ml (물중의 40중량 % 용액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 이어서 디클로메탄 150ml 및 염수 400ml의 혼합물에 쏟아 넣었다. 수층을 디클로메탄 120ml로 2회 추출하고, 유기층을 염수 150ml로 세척하고 건조 증발시켜서 백색 거품으로서 표제 화합물 5.2을 얻는다.

[중간체 33]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(1'S, 2'S, 6'R)-2'-(N알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)-1'-히드록시시클로헥스-6'-일]아제티딘-2-온

0℃, 질소 하에서 건조 디클로로메탄 120ml 중에 중간체 32 5.2g을 용해시킨 용액에, 알릴클로로포르메이트 2.2ml 및 2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘 3.5ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄 60ml로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액 100ml (2회), 5% 탄수소나트륨 용액 100ml 및 염수 100ml로 세척하고, 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 30ml 중에서 연마 (trituration)로 정제시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 4.54g을 얻었다.

[중간체 34]

(3S, 4R)-3-[(4)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'S, 6'R)-2-N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노-1-옥소시클로헥스-6'-실)]-아제티딘-2-온

[방법 A]

건조 디클로메탄 50ml 중에 중간체 33 1.8g을 용해시킨 용해에 피리디늄 클로로크로메이트 2.2g을 질소하에서 첨가시켰다. 반응 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하고 이어서 에틸아세테이트 200ml로 세척하고 플로리실을 통하여 여과하고 생성된 용액을 압력 하에서 증발시켰다. 오일 상의 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸아세테이트 (1/1) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 1.0g을 얻었다.

[방법 B]

건조 디클로메탄 15ml 중에 옥살릴 클로리드 3.35ml를 용해시킨 용액에 건조 디클로로메탄 40ml 종의 디메틸 술폭시드 3.35ml 용액을 15분 내에 적가시켰다. 15분 후에, 건조 디클로로메틴 35ml에 중간체 33 4.34g을 용해시킨 것은 20분 내에 첨가하고 용행을 -70℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 트리에틸아민 14ml를 10분 내에 -40℃로 가열하면서 첨가하였다. 용액을 염화암모늄 포화용액 100ml (2회) 및 염수 100ml (2회)로 세척하고, 건조 증발시켰다. 조 생성물을 페트로륨 에테르 40ml 및 디에틸 에테르 10ml의 혼합물로 연마시켜서 백색 분말로서 표제 화합물 3.71g을 얻었다.

[중간체 35]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2'S, 6'R)-2'-(N-알릴옥시카르보닐-N-메틸아미노)-1옥소시시클로헥스-6'-일)-1-알릴옥살릴]아제티딘-2-온

질소 하에, 22℃에서 건조 디클로로메탄 50ml 중에 중간체 34 3.77g을 용해시 킨 용액에, 고상 탄산칼륨 0.15g, 이어서 알릴옥살릴 클로리드 3ml를 첨가하였다. 이어서, 트리에틸아민 6ml를 5분 이상 적가하였다. 반응혼합물을 22ml 에서 45분동안 교반시키고, 이어서 염화 암모늄 포화 용액 90ml (2회), 염수 90ml(2회)로 세척하고, 건조 증발시켰다. 잔여물을 용출제로서 석유 에테르/디에틸 에테르 (1/1) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 무색 오일상 물로서 표제 화합물 4.0g을 얻었다.

[중간체 36]

2-(2-벤질옥시에톡시)-시클로헥산온

이량체성 2-히드록시시클로헥산온 13.7g, 2-벤질옥시에탄올 20g 및 P-톨루엔 술폰산 2g을 딘 스타크 9Dean Stark) 장치가 부착된 둥근 바닥 플라스크 내의 크실렌 500ml 중에 용해시키고, 10시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 탄산수소나트륨 50ml로 3회 세척하고, 건조하고, 감압 하에서 농축시켰다. 이어서, 조 오일을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (60/40)을 사용하여 플래시 크로마토그라피 시켜서 정제하여 표제 화합물 20g (Rf=0.5)을 얻었다.

[중간체 37]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)2)-[(S)6'-(2'-벤질옥시에톡시)-옥소시클로헥실]]아제티딘-2-온

2,2,6,6,-테트라메틸피페리딘 12.7g을 질소 분위기 하의 -70℃에서 테트라히드로푸란 150ml 중에 용해시킨 헥산 33ml 중의 2.5N n-부틸리튬 용액에 적가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가온하고, -70℃로 재냉각하고, 중간체 36 18.72g을 -70℃이하의 온도를 유지하면서 천천히 첨가하였다. 첨가시킨 후에, 용액을 15분 동안 이 온도에서 유지시키고, 이어서 THF 200ml 중에 용해시킨 중간체 A를 -70℃이하의 온도를 유지하면서 30분 이상 첨가하였다. 반응을 염화암모늄 100ml (포화용액) 및 10% 염산 용액 200ml의 혼합물을 사용하여 5분 후에 급냉시키고, 에틸테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 감압하에서 농축하고, 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 85/15 내지 30/70을 사용하여 플래시 크토마토그래프로 정제하여 표제 화합물 2.2g을 얻었다. Rf=0.65

[중간체 38]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)2'-[(S)6'-(2-아지도에톡시-1'-옥소시클로헥실]]아제티딘-2-온

무수 디메틸포름아미드 20ml 중의 중간체 37 3.7g의 교반 용액에, 트리페닐포스핀 2.6g 및 소듐 아지드 1.8g을 첨가하였다. 이어서, 사브롬화 탄소 3.4g을 10분이상 첨가하였다. 2시간 후에, 생성되는 혼합물을 디에틸 에테르 50ml로 희석하고, 물 30ml로 3회 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 용출제로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 (7/3) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 무색 오일로서 표제 화합물 2.5g을 얻었다.

[중간체 39]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)2'-[(S)6'-(2'-아지도에톡시)-(R/S)-1'-히드록시시클로헥실]]아제티딘-2-온

-10℃에서 메틸 알코올 70ml 중에 중간체 38 2.6g을 용해시킨 용액에, 소듐 보로히드리드 0.4g을 15분내에 첨가하였다. 이어서, 1시간 후에, 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 100ml 및 에틸 아세테이트 150ml로 2회 급냉시켰다. 유기층을 건조 증발시켜서 2종의 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 2.8g을 얻었다.

[중간체 40]

(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(R)2'-[(S)6'-(2'-알릴옥시카르보닐아미노에톡시)-1'-옥소시클로헥실]]아제티딘-2-온

무수 테트리히드로푸란 100ml 중에 중간체 39를 용해시킨 용액에, 트리페닐 포스핀 1.6g을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시킨 후, 물 0.09ml을 첨가하였다. 12시간 후에, 혼합물을 -5℃에서 냉각시키고, N-에틸피페리딘 0.9ml 및 알릴클로로포르메이트 0.8ml를 첨가하였다. 3시간 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고, 냉각된 5% 염산 용액 30ml로 2회 세척하였다. 유기층을 건조 증발시켜서 용출제로서 아세테이트/시클로헥산 6/4 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다. 이와 같이 생성된 물질을 디클로로메탄 30ml 중에 용해시키고, 피리디늄 클로로크로메이트 2.6g을 40분 이상 첨가시키고, 혼합물을 환류시켰다. 4시간 후에, 혼합물을 셀리트 (Celite) 상에서 여과하고, 냉각된 5% 염산용액 20ml로 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트/시클로헥산 2/8를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 무색오일로서 표제 화합물 0.75g을 얻었다.

[중간체 41]

벤질 2-[(3S, 4R)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[2'S, 6'R)-2'-메톡시-1'-옥소시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온 -1-일]-2-히드록시아세테이트

무수 톨루엔 5ml 중에 중간체 2a 0.6g을용해시킨 용액에, 벤질 글리옥실레이트 0.83g 및 3A 분자체를 첨가하였다. 생성 혼합물을 물을 제거하기 위하여 딘 스타크 트립 (trip)을사용하여 3시간 동안 환류시키고, 이어서 감압하에서 농축시켰다. 오일 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 2종의 이성체의 혼합물로서 표제 화합물 0.67g을 얻었다.

[중간체 42]

에틸 2-[(3S, 4R)-3-[(R)-1-(1t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4'-[2'S, 6'R)-2'-메톡시-1'-옥소시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온 -1-일]-2-히드록시아세테이트

무수 테트라히드로푸란 5ml 중에 (3S, 4R)-3-[(R)-1'-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-[(2S, 6R)-2-메톡시-1 옥소시클로헥스-6-일]아제티딘-2-온 0.1g을 용해시킨 용액에, 에틸 글리옥실레이트 0.5g N,N,N-트리에틸아민 0.02ml 및 3A 분자체를 첨가시켰다. 생성 혼합물을 22℃에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 30ml로 희석하고 염수 70ml로 3회 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 디에틸 에테르/경유 3/7을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 무색 오일로서 표제 화합물 0.1g을 얻었다.

(2 위치에서 이성체들의 1/1 혼합물: TLC 디에틸 에테르 Rf=0.63 nd 0.31).

[실시예 1]

[실시예 1a]

디클로로메탄 200ml 중에 중간체 6a 3.85g을 용해시킨 빙냉의 용액에, 탄산칼륨 3g을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 이어서 알릴 옥살릴클로리드 5.57g에 이어서 피리딘 3.48g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1.5 시간 동안교반시키고, 이어서 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 얼음 냉각수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 제거하여 건조시켜 조 옥살이미도 중간체 5.37g을 얻고, 이것을 크실렌 150ml에 용해시키고 트리에틸 포스파이트 9.97g으로 처리하였다. 생성된 용액을 가열하고, 6시간 동안 환류시키고, 진공 하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 용출제로서 EE/P(3/7) 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜서 황색 오일로서 표제 화합물 1.78g을 얻었다.

동일한 일반적인 방법을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다.

[실시예 1b]

[실시예 1c]

[실시예 1d]

[실시예 1e]

[실시예 1f]

[실시예 1g]

[실시예 1h]

[실시예 1i]

[실시예 1j]

[실시예 1k]

[실시예 1l]

[실시예 1m]

[실시예 1n]

반응 조건에서 변형한 상기 화합물에 대한 물리적 특성은 다음의 표에 나타내었다.

[실시예 2]

중간체 2a 0.5g을 염화메틸렌 20ml 중에 용해시키고, 무수 탄산칼륨 150mg을 첨가하고, 혼합물을 23℃의 질소 하에 교반시켰다. 염화 알릴 옥살릴 0.2ml에 이어서 트리메틸아민 0.2ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과물을 물 50ml, 및 5% 탄산수소나트륨용액 50ml에 이어서 담수로 세척하고, 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축하고, 오일상의 잔여물을 건조 크실렌 30ml 중에 용해시켰다. 트리에틸 포스파이트 2ml를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 140℃에서 교반시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피 (용출제 CH/EA ; 8:2) 시켜서 무색 오일로서 표제 화합물 80mg을 얻었다.

[실시예 3]

10% 옥살산의 수용액을 염화메틸렌 20ml 중에 현탁시킨 실리카겔 (10g, 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔 60, 70-230 메쉬)의 현탁액에 연속적으로 자석 교반시키면서 첨가하였다. 2-3분 후에, 실시예 1g 4.31g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 고상 층을 여과하고, 고상물을 염화메틸렌 200ml로 세척하였다. 혼합 염화메틸렌 층을 1% 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 건조 증발시켜서 황색 오일로서 표제 화합물 3.15g을 얻었다.

[실시예 4]

메탄올 20ml 및 물 10ml 중에 실시예 3의 화합물 1g을 용해시킨 빙냉 용액에, 소듐 보로히드리드 180mg을 10분에 걸쳐 5회로 나누어 첨가하였다. 첨가하는 동안에 희석 염산(1%)을 사용하여 pH를 4-7로 유지시켰다. 이어서, 디클로로메탄 100ml 및 물 100ml를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조 증발시켜서 백색 오일로서 표제 화합물 980mg을 얻었다.

[실시예5]

[실시예 5a]

건조 테트라히드로푸란 70ml 중의 실시예 1a 화합물 1.75g에 아세트산 2.32g 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3.05g (THF 중의 1.0M 용액 11.7ml)을 첨가시켰다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반시키고, 이어서 디에틸에테르 250ml로 희석하고, 2% 중탄산 나트륨 수용액, 냉각수 및 염수로 세척하였다. 유기층을 진공 하에서 건조 증발시켜서 점성 오일을 얻고, 용출제로서 EE/P (7/3) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 있어서 황색 오일로서 표제 화합물 0.52g을 얻었다.

다음의 화합물을 동일한 일반적인 방법을 사용하여 제조하였다.

[실시예 5b]

[실시예 5c]

[실시예 5d]

[실시예 5e]

[실시예 5f]

[실시예 5g]

[실시예 5h]

[실시예 5i]

[실시예 5k]

[실시예 5l]

[실시예 6]

실시예 2의 화합물 80mg을 건조 테트라히드로푸란 2ml 중에, 용해시키고, 아세트산 0.09ml를 첨가하고 이어서 테트라히드로푸란 (0.45ml) 중의 불화테트라부틸암모늄 1M 용액을 첨가하였다. 이 반응을 23℃에서 48시간, 이어서 에틸 아세테이트 50ml로 희석시키고, 5% 탄산수소나트륨 (50ml × 2회) 용액, 이어서 염수 50ml로 추출하였다. 증발 후 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용출제 : CH/EA 혼밥물)하여 오일상으로 표제 화합물 20mg을 얻었다.

[실시예 7]

[실시예 7a]

-78℃에서 건조 디클로로메탄 (30ml) 중의 실시예 5a (0.15g) 용액에 디클로로메탄 10ml 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 0.77g을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합액을 -78℃에서 1시간 교반시키고, 이어서 3% 아황산나트륨 수용액, 이어서 빙냉 3% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물 0.10g을 얻었다.

[실시예 8]

[실시예 8a]

건조 디클로로메탄 3ml 및 에틸 아세테이트 3ml의 혼합액 중의 실시예 5a의 화합물 (500mg) 및 트리페닐포스핀 (78mg)의 용액에 디클로로메탄 4ml 중의 2-에틸헥산 칼륨 (246mg) 및 데트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 86mg 용액을 첨가하였다. 이 혼합액을 30분간 교반시키고, 이어서 디에틸에테르 25ml를 첨가하고, 얻어진 고상물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고, 건조시켜 황색 고상물로서 표제 화합물 400mg을 얻었다.

상기 일반적인 방법을 사용하여 다음 화합물을 제조하고 구체적인 사항을 표에 기재하였다.

[실시예 8b]

[실시예 8c]

[실시예 8d]

[실시예 8e]

[실시예 8f]

[실시예 8g]

[실시예 8h]

[실시예 8i]

[실시예 8j]

[실시예 8k]

[실시예 8l]

[실시예 8m]

[실시예 9]

실시예 6의 화합물 17mg을 건조 테트라히드로푸란 2ml 중에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트 0.1ml 테트라히드로푸란 1.5ml 중의 팔라듐 (테트라키스)트리페닐포스핀 5mg 및 트리페닐포스핀 3mg 중의 0.5몰 포타슘 2-에틸헥사노에이트 용액을 첨가하였다. 반응을 23℃에서 20분간 반응시키고, 이어서 에틸에테르 및 석유 에테르 (1/1)혼합물로 희석시켰다. 얻은 고상물을 여과하고 에틸 에테르/석유에테르 혼합물로 세척하고, 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 5mg을 얻었다.

[실시예 10]

건조 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (1/1) 혼합물 4ml 중의 실시예 7a 160mg 및 트리페닐포스핀 9mg 용액에 칼륨 2-에틸헥사노에이트 80mg 및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 20mg을 첨가하였다. 혼합물을 45분간 교반시키고, 이어서 건조 디에틸 에테르 5ml를 첨가하였다. 얻은 고상물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세턱하고 건조시켜 황색 고상물로서 표제 화합물 25mg을 얻었다.

[실시예 11]

디클로로메탄 50ml 중의 중간체 11 화합물 2.7g의 빙냉 용액에 탄산 칼륨 1.8g을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반시키고, 이어서 트리에틸아민 2.7ml를 첨가하였다. 디클로로메탄 (5ml) 중에 용해시킨 염화 알릴옥살릴을 15분간에 걸쳐서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 여과하고, 물로 세척 (200ml × 3회)하고, 건조시키고, 용매를 제거하여 조야한 옥살이미도 중간체를 얻고, 이를 건조 크실렌 50ml에 용해시키고 트리에틸포스파이트 6.7로 처리하였다. 얻은 용액을 가열하고 3.5시간 동안 환류시키고, 진공 중에서 용매를 제거하고, 잔류물을 용출제로서 석유 및 디에틸 에테르(8/2) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.6g을 얻었다.

[실시예 12]

실시예 11의 화합물 1.4g을 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고, 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. 아세트산 0.5ml을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 2.8ml 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.1M 용액응 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분간 교반시키고, 이어서 추가로 아세트산 0.5ml 및 테트라히드로푸란 1ml 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응을 45분간 교반시키고, 이어서 디에틸 에테르 150ml 및 탄산수소나트륨 100ml의 2.5% 수용액의 교반된 빙냉 혼합물에 부었다. 이 유기층을 물 (200ml × 2회), 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켜 투명한 오일로서 표제 화합물 1.1g을 얻었다.

[실시예 13]

질소 분위기 하에서 실시예 12의 화합물 1g을 디에틸 에테르 100ml 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 0.54ml를 첨가하고, 이어서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 7.8ml (톨루엔 중의 0.5M 용액)을 2시간에 걸쳐서 적가하고, 마지막에 추가로 메틸 트리플루오로메탄술포네이트 0.3ml를 첨가하고, 이어서 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 4ml (톨루엔 중의 0.5M)을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 용액 300ml에 붓고 분리시켰다. 유리 층을 차가운 1%의 염산 용액 (300ml × 2회)물 및 염수로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 오일 상의 잔류물을 용출제로서 석유 및 디에틸 에테르 (7/3)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 (Rf=0.45)로서 표제 화합물 370mg을 얻었다.

[실시예 14]

실시예 13의 화합물 370mg을 건조 테트라히드로푸란 12ml에 용해시키고, 아세트산 0.5ml를 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란 2.85ml 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1.1M 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 30시간 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 200ml로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 용액 (200ml × 2회), 염수로 세척하고 증발시켜 황색 오일을 얻고, 이를 용출제로서 디에틸 에테르 (Rf=0.4)를 사용하여 크로마토그래피로 정제시켜 백색 오일로서 표제 화합물 180mg을 얻었다.

[실시예 15]

건조 테트라히드로푸란 중의 실시예 14의 화합물 420mg 및 트리페닐포스핀 15mg의 용액에 테트라히드로푸란 2ml 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 30mg 용액 및 포타슘 2-에틸헥사노에이트 3ml의 0.5M 용액을 신속히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반시키고, 이어서 얻은 백색 고체를 원심분리시키고, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 (8/2) (10ml × 3회) 및 디에틸 에테르 (10ml × 2회)로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 표제 화합물 400mg을 얻었다.

[실시예 16]

무수 디클로로메탄 10ml 중의 중간체 17 (2g)의 빙냉 용액에 고체 탄산칼륨 0.680g을 첨가하였다. 혼합물을 30분간 교반시키고, 이어서 염화알릴옥살릴 0.88g, 이어서 트리에틸아민 0.59g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 추가로 염화알릴옥살릴 0.88g 및 트리에틸아민 0.59g을 첨가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하고, 5% 염산 용액, 5% 탄산수소나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 조야한 옥살이미도 중간체를 얻고, 이를 건조 크실렌 (130ml)에 용해시키고 트리에틸포스파이트 7.4ml로 처리하였다. 얻은 용액을 환류에서 2시간 30분간 가열 환류 시키고, 진공 중에서 용매를 제거하고 잔류물을 용출제로서 디에틸에테르/석유 (9/1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물 1.7g을 얻었다.

[실시예 17]

건조 테트라히드로푸란 60ml 중의 실시예 16의 화합물 0.98g의 빙냉 용액에 아세트산 0.93g 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 1.83g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30시간 교반시키고, 이어서 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (180ml × 3회)로 추출하였다. 유기 층을 5% 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하고 진공 중 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 염화메틸렌/메탄올(9/1) 혼합물을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 백색 발포체로서 표제 화합물 0.4g을 얻었다.

[실시예 18]

건조 테트라히드로푸란 10ml 중의 실시예 17의 화합물 0.4g 및 아세트산 0.24g의 용액을 질소 분위기 하에서 15분간 교반시켰다. 건조 테트라히드로푸란 15ml 중에 용해시킨 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 0.650g을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 얻은 고체를 제거하여 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물 0.230g을 얻었다.

[실시예 19]

실온에서, 중간체 20 (0.48g)을 건조 염화메틸렌 20ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 1g을 첨가하고, 이어서 염화알릴옥살릴 (0.18ml) 및 트리에틸아민 0.18ml을 첨가하였다. 5시간 후에 혼합물을 여과하고, 염화메틸렌 80ml로 희석시키고, 탄산수소나트륨 용액 5% 및 염수 30ml로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 건조 크실렌 100ml와 함께 용해시키고 트리에틸포스파이트 0.8ml 및 히드로퀴논 0.05g을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 환류시켰다. 용매를 감압 GK에서 WMD발시켜 오일을 얻고 이를 실리카 겔 (용출제 : 에테르/시클로헥산=80/20 Rf=0.7)상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일로서 표제 화합물 0.30g을 얻었다.

[실시예 20]

실시예 19의 화합물 0.30g을 건조 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아세트산 0.3ml 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액 2.5ml)을 첨가하고, 혼합액을 30분간 교반시켰다. 에틸 아세테이트 150ml로 혼합액을 희석시키고, 염수 100ml 및 5% 탄산수소나트륨 수용액 80ml으로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출제 : 시클로헥산 및 에틸 아세테이트=50/50 Rf=0.1)로 정제시켜 무색 오일로서 표제 화합물 0.06g을 얻었다.

[실시예 21]

실시예 20의 화합물 0.06g을 건조 테트라히드로푸란 1ml 중에 용해시키고, 아세트산 0.035ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 0.09g을 첨가하였다. 교반 하에서 1시간 동안 유지시킨 상기 혼합물을 에테르 8ml 및 석유 에케르 4ml 혼합물로 세척하였다. 얻은 고상물을 에테르 8ml 및 석유 에테르 4ml의 혼합물로 2회 세척하였다. 고상물을 물 5ml에서 용해시키고, 역상 실리카 겔 C-18 (용출제 : 물) 상에서 크로마토그래피하고, 용액을 동결 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.04g을 얻었다.

[실시예 22]

무수 디클로로메탄 150ml 중의 중간체 23a 1.13g의 빙냉 용액에 고체 K₂CO₃를 첨가하였다. 혼액을 질소 분위기 하에서 30분간 교반시키고, 이어서 25℃에서 40시간 동안 출발 물질의 전환이 종결될 때까지 염화알릴옥사릴 4.43ml, 이어서 트리에틸아민 5ml을 수회 분할로 첨가하였다. 여과 후 유기 층을 염수로 세척하고 감압 하에서 건조 및 증발시켰다. 조야한 옥살이미드 중간체에 해당하는 오일 상의 잔류물 1.05g을 건조 크실렌 40ml 중에 용해시키고, 트리에틸 포스파이트 1.445ml를 첨가하고, 혼합액을 140℃에서 3시간 동안 교반시키며 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고 감압 하에서 증발시키고 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트=1/1의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하여 황색 오일로서 표제 화합물 (0.33g ; t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1) Rf=0.68)을 얻었다.

크로마토그래피 용출제가 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3)인 것을 제외하고 유사한 방법으로 중가체 23b (1.64g)으로부터 화합물 (0.2g ; t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3 Rf=0.67))을 얻었다.

[실시예 23]

실시예 22a의 화합물 0.330g을 테트라히드로푸란 30ml에 용해시키고, 아세트산 0.325ml, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 0.674g을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 50ml로 희석시키고, 탄산수소나트륨 및 염수 50ml의 2% 용액으로 세척하였다. 증발 후, 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서 표제 화합물 (0.12g ; t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1) Rf=0.15)을 얻었다.

실시예 22b의 화합물 0.2g을 테트라히드로푸란 50ml 중에 용해시키고, 아세트산 0.197ml, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 0.408g을 첨가하였다. 혼합액을 20℃에서 24시간 교반시켰다. 이어서, 염수 50ml를 첨가하고, 혼합액을 에틸 아세테이트 (20ml × 3회)로 추출시켰다. 유기 층을 탄산수소나트륨 용액 (25ml × 2회), 이어서 염수로 추출시켰다. 농축 후 잔류물을 용출제로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 (7/3) 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서 표제 화합물 (0.04g ; t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1) Rf=0.13)을 얻었다.

[실시예 24]

실시예 23a의 화합물 0.12g을 무수 디클로로메탄 20ml 및 트리페닐포스핀 0.09g에 용해시키고, 이어서 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.13g 및 포타슘 2-에틸렌헥사노에이트 0.568ml를 첨가하였다. 여과하여 조야한 고상물 22mg을 얻고 이를 역상 크로마토그래피 (Rp18 : 용출제로서 물을 사용)로 정제시켰다. 생성물을 함유한 분획물을 합하고 동결 건조시켰다. 백색 고상물로서 표제 화합물 10mg을 얻었다.

실시예 23b의 화합물 0.03g을 무수 디클로로메탄 10ml에 용해시켰다. 이어서, 트리페닐포스핀 0.0022g을 첨가하고 이어서 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) 0.0033g 및 포타슘 2-에틸헥사노에이트 0.05M 용액 (0.16ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물를 질소 분위기 하에서 2시간 동안 교반시킨 후 용매를 소량의 용적으로 증발시키고 생성된 혼합물을 디에틸 에테르 (5ml)로 희석시켰다. 얻은 고상물을 여과하고, 디에틸/석유 에테르로 세척한 후 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 0.022g을 얻었다.

[실시예 25]

무수 디클로로메탄 60ml 중에 용해시킨 중간체 (25) 1.2g의 차가운 용액에 K₂CO₃고상물 300mg 및 4A 분자체를 첨가하였다. 교반된 용액에 알릴 옥살릴 클로로라이드 0.48mg 및 트리에틸아민 0.33mg을 첨가하고 생성된 혼합물을 질소 하의 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 고상물을 여과하여 제거하고 용액을 10% NaHCO₃용액, 염수로 세척하고 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 조야한 옥살이미드 중간체를 무수 크실렌 50ml 중에 용해시키고, 트리에틸포스파이트 4.6ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안, 이어서 140ml에서 3시간 동안 교반시키며 가열하였다. 반응 그리하여 합물을 냉각시킨 후 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 황색 유상물로서 표제 화합물 0.75g을 얻었다. ; t. l. c. 크로마토그래피로 정제시켜 오일로서 표제 화합물 (0.04g ; t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1 Rf 0.6

[실시예 26]

무수 THF 40ml 중에 용해시킨 실시예 25의 화합물을 교반된 용액에 아세트산 0.75mg 및 테트라부틸암모늄 삼수화물 1.80g을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반시키고, 이어서 물 중에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. ; 105 NaHCO₃용액, 염수로 유기층을 세척하고 MgSO₄로 건조시킨 후 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2의 혼합용액을 용출제로 하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 표제 화합물 0.19g을 얻었다. ; t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 3/7 Rf=0.3

[실시예 27]

무수 에틸 아세테이트 9ml 및 무수 염화 메틸렌 9ml 중에 용해시킨 실시예 26의 화합물 0.17g의 교반된 용액에 트리페닐 포스핀 18mg, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 23.6mg 및 칼륨 에틸 헥산노에이트의 용액 0.85ml)를 첨가하였다. 혼함물을 질소하의 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 디에틸 에테르/석유 1/1의 혼합 용액 15ml를 첨가하고 얻어진 고상물을 여과하여 제거하고 디에틸 에테르/석유 1/1 혼합 용액 (15ml × 3회)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 0.10g을 얻었다.

[실시예 28]

중간체 27의 화합물 5.2g을 무수 영화메틸렌 100ml에 용해시킨 후 무수 탄산칼륨 1g을 첨가하였다. 실온에서, 교반된 용액에 염화 알릴옥살릴 1.9ml 및 트리에틸아민 1.9ml를 첨가하고, 생성된 혼함물을 둘5시간 동안 교반시키고 여과하고, 포화 무수 중탄산나트륨 용액 80ml를 사용하여 2회 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 증발 후에 얻어진 오일을 플래쉬 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 98/2를 용출제로 사용, Rf=0.7)하여 극성 불순물로부터 부분적으로 정제하였다. 용출제를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 무스 크실렌 150ml 웅에 용해시키고 트리에틸 포스파이트 8.3ml를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 환류시키고 감압 하에 용매를 제거하였다. 유상 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 98/2을 용출제로 사용, Rf=0.7)하여 황색 유상물로서 표제 화합물 1.8g을 얻었다.

[실시예 29]

무수 THF 15ml 중에 용해시킨 실시예(28)의 화합물 90mg의 교반된 용액에 아세트산 0.1ml 및 불화 테트라부틸암모늄 (THF 중의 1M 용액) 0.82ml를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30시간 동안 교반시키고 이어서, 에틸 아세테이트 100ml로 희석시키고 2% 중탄산 나트륨 수용액, 빙수 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 감압 하에 증발시켜 얻은 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 50/50를 용출제로 사용, Rf=0.2)하여 무색 유상물로서 표제 화합물 25mg을 얻었다.

[실시예 30]

무수 THF 1.5ml 중에 실시예 29의 화합물 25mg을 용해시키고, 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 10mg, 트리페닐포스핀 10mg 및 칼륨 2-에틸헥사노에이트 (에틸 아세테이트 중의 0.5m 용액, 0.14ml)를 무수 THF 0.5ml 중에 용해시키고, 상기 용액에 첨가한 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 무수 에테르 15ml 및 석유 에테르 10ml로 희석하였다. 생성된 고상물을 무수 에테르 15ml 및 석유 에테르 10ml로 세척하였다. 고상물을 물 0.2ml 중에 용해시키고 역상 실리카 겔 C-18 상에서 크로마토그래피 (물을 용출제로 사용)시키고, 용액을 냉동 건조시켜 백색 고상물로 표제 화합물 10mg을 얻었다.

[실시예 31]

무수 염화메틸렌 25ml 중의 중간체 (29a) 0.75의 용액에 무수 탄산 칼륨 0.24g을 첨가하고 혼합물을 23℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고 염화 알릴 옥살릴 0,385g에 이어서 트리에틸아민 0,35ml를 주사기를 사용하여 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 고상물을 여과하여 염화메틸렌 20ml로 세척하였다. 용매를 증발시키고 생성된 혼합물에 에틸 에테르 40ml 및 염수 20ml를 첨가하였다. 두 개의 층을 추출하여 분리하고, 유기층을 염수 20ml, 5% 중탄산나트륨 (20ml × 6회), 물 20ml, 차가운 1% 염산 용액 (20ml × 3회) 및 물 20ml로 추출하였다. 증발시킨 후에, 유기층으로부터 황색 오일 0.85g을 얻었고 이것을 무수 크실렌 중에 용해시킨 후, 트리에틸 포스파이트 2,87g을 첨가하고, 생성된 용액을 16시간 동안 교반시키며 가열하였다. 반응물을 증발시키고 유상 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH/EA 8/2)시켰다. 백색 왁스로서 표제 화합물 0.29g (32.6%)을 얻었다.

[실시예 32]

무수 THF 중의 실시예 31의 화합물 0.13g의 교반된 용액에 주사기로 아세트산 0.116ml를 첨가하였다 : 이어서 THF 6ml 중에 용해시킨 불화 테트라부틸암모늄 삼수화물 0.239g의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하고 염수 10ml로 희석하고, 에틸 아세테이트 30ml로 3회 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산 나트륨 용액 30ml 및 염수 30ml로 2회 세척하였다. 증발시킨 후에 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH/EA 7/3에서 1/1로의 구배 용출)시켜 처음 용출된 (5) 0.08g을 얻었고 두번째로 용출된 무색 유상물인 표제 화합물 0.03g (30%)을 얻었다.

[실시예 33]

염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트 1/1의 혼합물 2ml 중에 용해시킨 실시예 32의 화합물 30mg의 용액에, 질소 하에서 염화 메틸렌 0.5ml 중의 트리페닐포스핀 2mg의 용액을, 이어서 염화 메틸렌 0.5ml 중의 팔라듐 테트라키스 (트리페닐포스핀)의 용액 및 에틸 아세테이트 0.125ml 중의 칼륨 2-에틸헥사노에이트의 0.5M 용액을 첨가하였다. 용액을 한 시간 동안 교반시켰다. 원심 분리 후에 생성된 침전물을 분리하여 에틸 에테르로 3회 세척하여 백식 고상물로서 표제 화합물 6mg (20%)을 얻었다.

[실시예 34]

무수 크실렌 120ml 중의 중간체 35의 용액DMF 4A 분자체의 존재 중에서 질소하에 22℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 트리에틸포스파이트 25ml를 첨가하고 용액을 환류 온도에서 7시간 동안 가열하고 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 디에틸에테르/석유 (7/3)의 혼합액을 용출제로 하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색 유상물로서 표제 화합물 3g을 얻었다. :

[실시예 35]

무수 테트라히드로푸란 50ml 중에 용해시킨 실시예 34의 화합물 3.0g의 용액에, 아세트산 2.5ml 및 무수 테트라히드로푸란 30ml 중의 불화테트라부틸암모늄 삼수화물 5.5g의 용액 30g을 첨가하였다. 혼합물을 22ml에서 15시간 동안 교반하고 이어서, 물 200ml 중에 붓고 에틸 아세테이트 (80ml × 2회)로 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산나트륨 (80ml × 2회) 및 염수 100ml로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 염화메틸렌/메탄올 (9/1)의 혼합액을 용출제로 하여 크로마토그래피시켜 무색 유상물로서 표제 화합물 0.77g을 얻었다.

[실시예 36]

무수 테트라히드로푸란 50ml 중의 실시예 35의 화합물 1.2g의 용액에, 22℃에서 질소 하에 디메돈 1.67g을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반시키고, 이어서 무수 테트라히드로푸란 70ml 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 1.7g의 용액을 10분 내에 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 교반하면서 디에틸에테르 200ml로 5분 내에 적가하고 생성된 고상물을 여과하여 디에틸에테르 (15ml × 3회)로 세척하고 건조시켰다. 이어서 고상물을 물 19ml 중에 용해시키고 에틸아세테이트 (15ml × 5회)로 세척하고 동결 건조시켜 담황색 고상물로서 표제 화합물 0.6g을 얻었다. :

[실시예 37]

무수 디클로로메탄 40ml 중의 중간체(40)의 용액에 실온에서 고상의 탄산칼륨 0.5g에 이어서, 염화 알릴 옥살릴 0.4ml 및 트리에틸아민 0.4ml를 첨가하였다. 3시간 후에 혼합물을 디클로로메탄 100ml로 희석시키고, 여과시킨 후 차가운 5% 중탄산나트륨 (40ml × 2회)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 무수 크실렌 100ml 중에 용해시키고 히드로퀴논 0.02g, 트리에틸포스파이트 1.6ml를 첨가하고 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하고, 이어서 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 3/7 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.52g을 얻었다.

[실시예 38]

무수 테트라히드로푸란 50ml 중의 실시예 37의 화합물 0.52g의 용액에 아세트산 0.4ml 및 무수 테트라히드로푸란 중의 불화 테트라부틸 암모늄의 1M 용액 5.5ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고 포화 염화 암모늄 용액 (40ml × 1회) 및 5% 중탄산나트륨 용액 (40ml × 2회)으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 증발시킨 후 에틸아세테이트/시클로헥산 6/4 혼합액을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 0.2g을 얻었다.

[실시예 39]

무수 테트라히드로푸란 2ml 중에 용해시킨 실시예 38의 화합물 0.04g의 용액에 아세트산 0.05ml 및 테트라히드로푸란 0.5ml 중의 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 0.05g을 첨가하였다. 4시간 후에 디에틸 에테르 10ml 및 석유 에테르 5ml를 첨가하고 생성된 고상물을 원심 분리하고, 디에틸 에테르 10ml로 3회 세척하고 건조하였다. 물을 용출제로 사용하여 C-18 (카트리지 SEP-PAK Water Associates)상에서 정제하고, 이어서 샘플을 물에 용해시키고 냉동 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 1mg을 얻었다.

[실시예 40]

무수 테트라히드로푸란 5ml 중의 중간체 41의 화합물 0.54g의 용액에 질소하의 0℃에서 염화 티오닐 0.15ml 및 2, 6-루티딘 0.27ml를 첨가하였다. 반응 홍합물을 22℃에서 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 2ml로 희석시키고 포화 염화 암모늄 수용액 (25ml × 2회), 5% 중탄산 나트륨 수용액 (25ml × 2회) 염수 (25ml × 2회)로 세척하고 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 유상잔류물 0.56g을 1, 4-디옥산 10ml 및 2, 6-루티딘 0.18ml 중에 용해시키고 브롬화나트륨 0.21g 및 트리페닐포스핀 0.54g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml로 희석하고 포화 염화 암모늄 (50ml × 2회) 및 염수 (50ml×2회)로 세척하고 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 유상 잔류물을 석유 에테르/디에틸 에테르 9/1의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 유상물 0.16g을 얻었다. 이것을 무수 테트라히드로푸란 5ml, 아세트산 0.14ml 및 무수 테트라히드로 푸란 0.48ml 중의 N, N, N-E기트라부틸암모늄 플루오라이드 1.1M 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 22ml에서 15시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 25ml로 희석하고 5% 중탄산나트륨수용액 (25ml × 3회), 염수 (25ml × 2회)로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/시클로헥산 3/7의 혼합액을 용출제로 사용하여 크로마토그래피하여 무색 유상물로서 표제 화합물 35ml을 얻었다.

[실시예 41]

에틸 아세테이트 1ml 중의 실시예 40의 화합물 30mg의 용액에 에틸 알콜 1ml 및 팔라듐 블랙 11mg을 첨가하고 25℃에서, 수소 분위기 (1기압)하에 25분 동안 교반하였다. 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고 용액을 04% 중탄산 칼륨 2.5ml로 추출하였다. 수용액 층을 진공하에 농축시키고, 이어서 역상 크로마토그래피로 정제시켰다. 수용액을 동결 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 20mg을 얻었다.

[실시예 42]

무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 중간체 (41) 1g의 용액에 질소하의 0℃에서 염화 티오닐 0.27ml 및 2, 6-루티딘 0.48ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃ 3시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 50ml로 희석시키고 포화 염화 암모늄 수용액 (50ml × 2회), 5% 중탄산나트륨 수용액 (50ml × 2회), 염수 (50ml × 2회)로 세척하고, 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 유상 잔류물 1.1g을 1, 4-디옥산 20ml 및 2, 6-루티딘 0.33ml 중에 용해시키고 브롬화나트륨 0.39g 및 트리페닐포스틴 0.98g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화 암모늄 수용액 50ml 중에 붓고 에틸 아세테이트 50ml로 추출시켰다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액 50ml 및 염수 (50ml × 2회)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 유상 잔류물을 석유 에테르/디에틸 에테르 3/7의 혼합물을 용출제로 하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 유상물 1.0g을 얻었다(t.l.c 에틸 아세테이트/시클로헥산 1/1 Rf=0.6). 유상물을 아세토니트릴 15ml, 아세트산 1.3ml에 용해시키고 진한 염삼을 빙냉하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 5% 중탄산나트륨 50ml 중에 붓고 에틸 아세테이트 50ml로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜서 백색 발포체 0.9g (t. l. c. 에틸 아세테이트/시클로헥산 ; 25/5 Rf=0.36)을 얻었다. 이것을 1, 4-디옥산 20ml 중에 용해시키고, 5시간 동안 환류 온도에서 가열하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 1/1 혼합액을 용출제로 사용하여 유상 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 유상물로서 표제 화합물 0.26g을 얻었다.

[실시예 43]

에틸 아세테이트 8ml 중의 실시예 42의 화합물 0.195g의 용액에 에틸 알콜 8ml 및 팔라듐 블랙 75.3mg을 첨거하였다. 25℃에서, 수소 분위기 (1기압) 하에 25분 동안 교반하고 이어서, 촉매를 여과하여 제거하고 소듐 2-에틸헥사노에이트 87mg을 첨가하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 나트륨염 잔류물을 물로 희석하고 역상 크로마토그래피로 정제시켰다. 수용액을 동결 건조시켜 백색 고상물로서 표제 화합물 90mg을 얻었다.

[실시예 44]

무수 테트라히드로푸란 15ml 중에 용해시킨 중간체 (42) 0.7g의 용액에 질소 하의 -10℃에서, 염화티오닐 0.24ml 및 2, 6-루티딘 0.41ml를 첨가하였다. 반응 혼합물를 -10℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 에틸 아세테이트 100ml로 희석하고 포화 염화 암모늄 수용액 (80ml × 2회) 및 염수 (70ml × 2회)로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 증발시켰다. 유상 잔류물을 1, 4-디옥산 10ml 및 2, 6-루티딘 0.28ml 중에 용해시키고 브롬화 나트륨 0.33g 및 트리페닐포스핀 0.85g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 24시간 동안 교반하고 이어서, 에틸 아세테이트 50ml로 희석하고 포화 염화 암모늄 수용액 (50ml × 2회) 및 염수 (50ml × 2회)로 세척한 후, 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 8/2를 용출제로 사용하여 유상 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 유상물 0.66g을 얻었다 (t. l. c. 시클로헥산/에틸 아세테이트 1/1 ; Rf=0.3). 1, 4-디옥산 10ml 중의 조야한 유상물 0.66g의 용액을 환류 온도에서 4시간 동안 가열하고 에틸 아세테이트 30ml로 희석하고, 염수 (50ml × 2회)로 세척하고, 건조시킨 후 감압 하에서 농축시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 9/1을 용출제로 사용하여 유상 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 유상물 0.13g을 얻었다. (t. l. c. 시클로헥산/에틸아세테이트 1/1, Rf=0.66).

[실시예 45]

테트라히드로푸란 4ml 중의 실시예 45의 화합물 0.1g의 용액에 아세트산 0.1ml 및 N, N, N, N-테트라부틸암모늄 플로라이드 삼수화물 0.22g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 디에틸에테르 20ml로 희석하고 5% 중탄산나트륨 수용액 30ml 및 염수 30ml로 세척하고 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 디에틸에테르/석유 에테르 1/1을 용출제로 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 무색 유상물로서 표제 화합물 40mg을 얻었다.

무균 바이알을 무균 나트륨 염으로 충진시켰다. 바이알 상부 공간을 무균 질소로 퍼징하였다 ; 고무 마개로 바이알을 닫고 금속으로 (크림핑 사용) 밀봉하였다. 생성물은 주사하기 위하여 주사용 용기(10ml) 또는 다른 적당한 무균 용기에서 투여 직전에 물에 용해시켜 구성할 수 있다.

Claims (10)

1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 내염을 포함한 염.

   

   식 중, R₁은 수소 원자 또는 히드록실 보호기를 나타내고,

   R₂는 수소 원자, 카르복실 보호기를 나타내고,

   R₃는 수소 원자 또는 아미노, 아미노메틸, 메틸아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 시클로펜톡시, 아미노에톡시, 메틸티오, 페닐티오 또는 메틸술피닐기를 나타내거나, 또는 이것이 결합된 탄소 원자와 함께 케토 또는 디메틸케탈기를 형성한다.
2. 제2항에 있어서, 상기 R₁및 R₂가 수소 원자를 나타내는 화합물 및 그의 내염을 포함한 생리학상 허용되는 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 8 위치의 탄소 원자가 β-배위인 화합물.
4. 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 염.

   

   식 중, R₃는 아미노, 아미노메틸, 메틸아미노, 히드록시, 히드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 아미노에톡시, 메틸티오, 메틸술피닐 또는 페닐티오기를 나타낸다.
5. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-메톡시-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-1-아자트리시클로 [7.2.0.0^3.8]운데스-2-엔-2-카르복실산 및 그의 생리학상 허용되는 염.
6. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-메틸티오-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-1-아자트리시클로[7.2.0.0^3.8]운데스-2-엔-2-카르복실산. (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-메틸술피닐-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-1-아자트리시클로[7.2.0.0^3.8]운데스-2-엔-2-카르복실산, 또는 (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-아미노-10-(1-히드록시에틸)-11-옥소-1-아자트리시클로[7.2.0.0^3.8]운데스-2-엔-2-카르복실산 및 이들의 생리학상 허용되는 염.
7. 하기 일반식(Ⅱ)

   

   (식 중, R_1a는 히드록실 보호기이고, R_2a는 카르복실 보호기이며, R_3a는 R₃에 대해 정의된 바와 같거나 또는 이것으로 전환가능한 기이고, Y는 산소 원자 또는 포스핀기임)의 화합물을 고리화시키고, 한 개 이상의 보호기를 제거하는 것으로 이루어지는 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법.
8. 제7항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)의 화합물 (여기에서, Y는 산소 원자이다)의 고리화를 유기 아인산염의 존재 하에서 가열에 의해 수행하는 방법.
9. R₂가 카르복실 보호기이고 R₃가 SCH₃기인 화합물 (Ⅰ)을 산화시켜서 R₃이 SOCH₃기인 화합물(Ⅰ)을 생성시킨 후 카르복실 보호기를 제거하는 것으로 이루어지는 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법.
10. R₂가 수소 원자인 화합물 (Ⅰ)을 그의 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는 제1항에 따르는 화합물의 제조 방법.