JP2001520192A - カルバペネム抗菌性化合物、組成物及び治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネム核が６員炭素環に融合している三環式カルバペネム抗菌剤に関する。上記化合物は更に、少なくとも１個のカチオン基を含む各種置換基で置換されている。上記化合物は式（Ｉ）で表される。医薬組成物及び使用方法も包含されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） メチシリン耐性黄色ぶどう球菌（ＭＲＳＡ）及び関連するグラム陽性病原菌に
よる感染に対する医学的関心が高まっている。グリコペプチド抗生物質であるバ
ンコマイシンは、主に病院環境で罹患する上記感染を治療するために現在選択さ
れている薬剤である。バンコマイシンが頻繁に使用されるにつれて、ぶどう球菌
の耐性菌株の出現は避けられず、表皮ぶどう球菌のバンコマイシン耐性について
は１９９６年ルイジアナ州ニューオリンズで開催された第３６回抗菌剤及び化学
療法に関するインターサイエンス会議(Interscience Conference on Anti-micro
bial Agents and Chemotherapy)で初めて報告された。その結果、異なる作用モ ードを有する新規な薬剤の開発が緊急に要望されている。

【０００２】 本発明は、ＥＰＯ ４６１，９５３に記載されている一般的な単純エーテルを
ベースとする置換基、ＥＰＯ ５０７，３１３に記載されている置換炭素原子及
びＷＯ ９５２３１４９に記載されている置換アミンが耐−ＭＲＳＡ活性のため
に必要な親油性側鎖で置換されている新規な三環式カルバペネム化合物（トリネ
ム）に関する。従って、本発明の抗菌性化合物は、死滅させることが困難な上記
病原菌による感染症を治療するための治療方法に強く寄与する。同時に望ましく
ない副作用が比較的少ない上記病原菌（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効な
薬剤に対する必要性も増している。

【０００３】 （発明の要旨） 本発明は、ＭＲＳＡ耐性の芳香族ベースの側鎖を含む三環式カルバペネム抗生
物質に関する。上記側鎖により、トリネム骨格に関連しないＭＲＳ活性が付与さ
れる。

【０００４】 本発明の化合物は、式Ｉ：

【０００５】

【化５８】 で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。

【０００６】 上記式中、 Ｚは

【０００７】

【化５９】 を表し；

【０００８】 ＸはＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯ_２、Ｏ
ＣＯまたはＮＲを表し；

【０００９】 ＣＯ_２Ｍはカルボン酸、対イオンでバランスをとるカルボキシレートアニオン
カウンター、医薬的に許容され得るエステル基、または保護基で保護されたカル
ボン酸を表し；

【００１０】 Ｒｒｒは水素、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された−
Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し；

【００１１】 Ｐは水素、ヒドロキシル、Ｆ、またはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロ
キシルを表し；

【００１２】 少なくとも１個の陽電荷を含むＲが少なくとも１個存在するという条件で、各
Ｒは独立して、−Ｒ^＊、−Ｑ、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、
−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^ｃ 、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
−ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、未置換であるか
または１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアル
キルから選択され；

【００１３】 各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは独立して、水素、−Ｒ^＊、未置換であるかまたは１〜
４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または未置
換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキルを表
し、或いは Ｒ^ａ及びＲ^ｂが介在原子と一緒になって、任意に１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｃ（
ここで、Ｒ^ｃは前記と同義である）または−Ｃ（Ｏ）−で中断された４〜６員の
飽和環を表し、この環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されてお
り、或いは Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが介在原子と一緒になって、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ（
ここで、Ｒ^ａは前記と同義である）または−Ｃ（Ｏ）−で中断された４〜６員の
飽和環を表し、この環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されてお
り；

【００１４】 各Ｒ^ｄは独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＲ^ｇ、−Ｓ
Ｒ^ｇ、−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＣＯＯＲ^ｇ、−ＳＯＲ^ｇ、−ＳＯ_２Ｒ^ｇ、−ＳＯ_２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ、−ＣＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ、−ＯＣＯＲ ^ｅ 、−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ、−Ｏ
ＣＯ_２Ｒ^ｈ、−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−Ｎ
Ｒ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ、−Ｒ^＊またはＱを表し；

【００１５】 Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは水素、−Ｒ^＊、または未置換であるかまたは１〜４個の
Ｒ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、或いは Ｒ^ｅ及びＲ^ｆが介在原子と一緒になって、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ
）−またはＮＲ^ｇ（ここで、Ｒ^ｇは前記と同義である）で中断された４〜６員の
飽和環を表し、この環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されてお
り；

【００１６】 各Ｒ^ｉは独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、フェニル、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ、
−ＯＲ^ｈ、−ＳＲ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２、−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２、ヘテロアリール、ヘテロアリリウム、−ＣＯ_２Ｒ ^ｈ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、−ＯＣＯＲ^ｈ、−ＮＨＣＯＲ^ｈ、グアニジニル、カルバム
イミドリルまたはウレイドを表し；

【００１７】 各Ｒ^ｈは独立して、水素、−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ_{３ −６} シクロアルキル基またはフェニルを表し、２個のＲ^ｈ基が存在する場合には
該Ｒ^ｈ基が一緒になって、任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ_３で中断された４〜６員飽和環を表し；

【００１８】 Ｑは

【００１９】

【化６０】

【００２０】 （式中、ａ及びｂは１、２または３であり、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオ
ンであり、αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し、β、δ、λ、μ及びρの１つはＮ^＋ Ｒ^ｓである条件でβ、δ、λ、μ及びρはＣＲ^ｔ、ＮまたはＮ^＋Ｒ^ｓを表す） からなる群から選択され；

【００２１】 Ｒ^＊は

【００２２】

【化６１】

【００２３】 （式中、ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^ｋを表し、所与の構造中のｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚ
の１つはＮ^＋Ｒ^ｋである条件でｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚはＣＲ^ｍ、ＮまたはＮ^＋Ｒ ^ｋ を表す） からなる群から選択され；

【００２４】 Ｒ^ｋは水素、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＱ（ここで、ｎは１、２ま
たは３であり、Ｑは前記と同義である）を表し；

【００２５】 各Ｒ^ｍは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＯＲ^ｎ 、−ＳＲ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＣＯＯＲ^ｈ、−ＳＯＲ^ｎ、−ＳＯ_２Ｒ^ｎ、−
ＳＯ_２ＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＮＲ^ｎＳＯ_２Ｒ^ｏ、−ＣＯＲ^ｎ、−ＮＲ^ｎＣＯＲ^ｏ、−Ｏ
ＣＯＲ^ｎ、−ＯＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＮＲ^ｎＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＮＲ^ｎＣＯＮＲ^ｏＲ^ｈ 、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＣＮＲ^ｎＮＲ^ｏＲ^ｈ、−ＮＲ^ｎＣＮＨＮＲ^ｏＲ^ｈ、−ＮＲ ^ｎ Ｃ（ＮＲ^ｏ）Ｒ^ｈ、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ _１−６ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で
置換された−Ｃ_３−７シクロアルキル、及び−（ＣＨ_２）Ｑ（ここで、ｎ及びＱ
は前記と同義である）からなる群から選択され；

【００２６】 Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは水素、フェニル、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し；

【００２７】 各Ｒ^ｓは独立して、水素、フェニル、または未置換であるかまたは１〜４個の
Ｒ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し；

【００２８】 各Ｒ^ｔは独立して、水素、ハロ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｕＲ^ｖ 、−ＯＲ^ｕ、−ＳＲ^ｕ、−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ、−ＣＯＯＲ^ｈ、−ＳＯＲ^ｕ、−ＳＯ _２ Ｒ^ｕ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ、−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ、−ＣＯＲ^ｕ、−ＮＲ^ｕＣＯ
Ｒ^ｖ、−ＯＣＯＲ^ｕ、−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ、−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ、−ＮＲ^ｕＣＯ
ＮＲ^ｖＲ^ｗ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で
置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し；

【００２９】 Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは水素、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換さ
れた−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、或いは Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは介在原子と一緒になって、任意に１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗま
たは−Ｃ（Ｏ）−で中断された４〜６員の飽和環を表し、この環は未置換である
かまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており；

【００３０】 各Ｒ^ｗは独立して、水素、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換され
た−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、未置換であるかまたは１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキル、任意に１〜４個のＲ^ｉ基で置換さ
れたフェニル、または任意に１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたヘテロアリールを表
し、或いは Ｒ^ｈ及びＲ^ｗは介在原子と一緒になって、任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、
ＮＨまたはＮＣＨ_３で中断された５〜６員の飽和環を表し；

【００３１】 Ｒ^ｘは水素、または任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ ^ｈ Ｒ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中または末端に存在している−Ｃ_１−８直鎖もし
くは分枝鎖アルキルを表し、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２ Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ
（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェ
ニル及びヘテロアリールは任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であ
るかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル
基で置換されており；

【００３２】 Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは水素、フェニル、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置
換されており、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中
に存在する−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、或いは Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で中断された、未置換であるかまたは１〜４個の
Ｒ^ｉ基で置換された４〜６員の飽和環を表し；

【００３３】 Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが一緒になって上に定義した４〜６員環を形成するとき、Ｒ^ｚは
上記と同義であるか、またはＲ^ｚはＲ^ｘ及びＲ^ｙが一緒になって形成される環に
融合した、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で中断された別の４〜６員
の飽和環を表し、前記環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されて
いる。

【００３４】 医薬組成物及び治療方法も本発明に包含される。

【００３５】 （発明の詳細な説明） 以下、特記しない限り下記するように定義される用語を用いて本発明を詳細に
説明する。

【００３６】 カルボキシレートアニオンは、陰電荷を有する基−ＣＯＯ⁻を指す。

【００３７】 用語「アルキル」は、特記しない限り１〜１０個の炭素原子を含む１価のアル
カン（炭化水素）から誘導される基を指す。アルキルは直鎖、分枝鎖または環状
であり得る。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。置換
されている場合、アルキル基は、有効な結合点において定義するＲ^ｄ及びＲ^ｉか
ら選択される最高４個の置換基で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換
されていると言う表現は、「分枝鎖アルキル基」と互換可能に使用される。

【００３８】 シクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子を含み、炭素原子間に交互または共
鳴二重結合を含まないアルキルを指す。シクロアルキルは、１〜４個の融合環を
含み得る。

【００３９】 用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素
−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。好ましいア
ルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含ま
れる。

【００４０】 用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含み、少なくとも１個の炭素
−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。好ましいア
ルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。

【００４１】 アリールは、芳香環（例えば、フェニル、置換フェニル等）及び融合されてい
る環（例えば、ナフチル、フェナントレニル等）を指す。よって、アリール基は
、少なくとも６個の原子を含み、隣接する炭素原子または適当なヘテロ原子間に
交互（共鳴）二重結合を有する環を少なくとも１個含み、前記環は最高５つ存在
し、最高２２個の原子を含む。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル及び
フェナントレニルである。アリール基も上記したように置換され得る。好ましい
置換アリールには、フェニル及びナフチルが含まれる。

【００４２】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のヘテロ原子Ｏ、ＳまたはＮを含
む、５〜６個の環原子を含む単環式芳香族炭化水素基または８〜１０個の原子を
含む二環式芳香族基であり、炭素または窒素原子は結合点であり、１〜２個の別
の炭素原子は任意にＯ及びＳから選択されるヘテロ原子により置換され、１〜３
個の別の炭素原子は任意に窒素ヘテロ原子により置換され、任意に本明細書に記
載されているように置換されている前記基を指す。ヘテロアリールの例は、ピロ
ール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール及びオキサジンである。例えばチア
ジアゾールを形成するように、第１窒素原子及び酸素または硫黄原子と共に追加
の窒素原子が存在し得る。例を以下に示す。

【００４３】

【化６２】

【００４４】 ヘテロアリリウムは、４級窒素原子を有し、よって陽電荷を有するヘテロアリ
ール基を指す。例を以下に示す。

【００４５】

【化６３】

【００４６】 １個以上の追加窒素原子を含む環内の特定の特定窒素原子上に電荷が示されて
いるとき、電荷は生ずる電荷共鳴により環内の別の窒素原子上に存在し得ると理
解される。

【００４７】

【化６４】

【００４８】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内の炭素原子の１個がＯ、ＳまたはＮか
ら選択されるヘテロ原子により置換されており、最高３個の別の炭素原子がヘテ
ロ原子により置換されていてもよい（非芳香族）シクロアルキル基を指す。

【００４９】 用語「４級窒素」及び「陽電荷」は、テトラアルキルアンモニウム（例えば、
テトラメチルアンモニウム）中の陽電荷を有する窒素、ヘテロアリリウム（例え
ば、Ｎ−メチルピリジニウム）、生理学的ｐＨでプロトン化されている塩基性窒
素等を含めた四価の陽電荷を有する窒素原子を指す。よって、カチオン基には、
陽電荷を有する窒素含有基及び生理学的ｐＨでプロトン化されている塩基性窒素
が含まれる。

【００５０】 用語「ヘテロ原子」は、独立して選択されるＯ、ＳまたはＮを意味する。

【００５１】 ハロゲン及び「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素を指す。

【００５２】 アルコキシは、−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−Ｏ−（ここで、アルキル基は任意に本
明細書に記載されているように置換されている）を指す。

【００５３】 基が「置換されている」と言われているとき、特記しない限り、これは該基の
上に１〜４個の置換基を含むことを意味する。Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃに関して
、アルキル基上で利用可能な置換基はＲ^ｄから選択される。上記した多くの基が
任意に最高４個のＲ^ｉで置換されている。Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇに関して、これら
の基が置換アルキルを表すとき、該基上で利用可能な置換基はＲ^ｉから選択され
る。

【００５４】 官能基が「保護されている」と言われているとき、これは保護されているサイ
トで望ましくない副反応を妨げるように該基が修飾された形態にあることを意味
する。本発明化合物のための好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、一
般的な教書、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ（１９９１）を参照して本出願から分かるであろう。適当な保護基の例は
本明細書に含まれている。

【００５５】 本発明の幾つかのカルバペネム化合物の場合、Ｍは容易に除去され得るカルボ
キシル保護基であり及び／またはＰはヒドロキシル保護基で保護されているヒド
ロキシルを表す。慣用の保護基は、本明細書に記載されている合成手順中にヒド
ロキシルまたはカルボキシル基を保護するようにブロックするために使用される
公知の基からなる。これらの慣用のブロック基は所望により分子の残りの部分の
開裂または他の分解を引き起こさない方法により容易に除去され得る。前記方法
には、化学及び酵素的加水分解、穏和な条件下での還元剤または酸化剤を用いる
処理、遷移金属触媒を用いる処理、及び求核剤及び接触水素化が含まれる。

【００５６】 カルボキシル保護基の例には、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメチル
、ベンジル、シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））、フェナ
シル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ
−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含まれる。

【００５７】 適当なヒドロキシル保護基の例には、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＤＰＴＢＳ）、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等が含まれる。

【００５８】 本発明のカルバペネム化合物は、動物及びヒトにおいて細菌感染を治療するた
めにそのままで、医薬的許容され得る塩及びエステルの形態で使用される。用語
「医薬的に許容され得るエステル、塩または水和物」は、当業者に自明の本発明
化合物の塩、エステル及び水和物形態、すなわち実質的に非毒性であり、化合物
の薬物動態特性（例えば、味、吸収、分布、代謝及び排泄）に好ましい影響を与
え得るものを指す。本質的により実際的であり、選択する際にも重要である他の
要因は、原料のコスト、結晶化のし易さ、収率、安定性、溶解性、吸湿性及び生
じたバルク薬の流動性である。前記医薬組成物を活性成分と医薬的に許容され得
る担体と組合わせて製造することが好都合である。従って、本発明は、新規なカ
ルバペネム化合物を活性成分として用いる医薬組成物及び細菌感染の治療方法に
も関する。

【００５９】 −ＣＯ_２Ｍがカルバペネム核の３位に結合している場合、これはカルボン酸基
（ＭはＨを表す）、カルボキレートアニオン（Ｍは陰電荷を表す）、医薬的に許
容され得るエステル（Ｍはエステル形成基を表す）、または保護基で保護された
カルボン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。上記した医薬的に許容さ
れ得る塩は、−ＣＯＯＭ（ここで、Ｍは、対イオン、例えばナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属カチオンによりバランスをとる陰電荷である）の形
態を取り得る。他の医薬的に許容され得る対イオンは、カルシウム、マンガン、
亜鉛、アンモニウムまたはアルキルアンモニウム（例えば、テトラメチルアンモ
ニウム、テトラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、
メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等）カチオンであり得る。

【００６０】 上記した医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩が含まれる。従って、式Ｉの
化合物は、無機酸もしくは有機酸から誘導される塩の形態で使用することができ
る。前記塩の中には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸、
安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウ
ノウ酸塩、、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グルコヘプタン酸塩
、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シ
ュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、
ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩が含まれる。

【００６１】 医薬的に許容され得るエステルは当業者に自明のものであり、その中にＵＳＰ ４，３０９，４３８に記載されているものが含まれる。前記した医薬的に許容
され得るエステルには生理学的条件下で加水分解されるもの、例えばピバロイル
オキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチル、
及びＵＳＰ ４，４７９，９４７に記載されているエステルが含まれる。これら
のエステルは「生物不安定エステル」とも呼ばれる。

【００６２】 生物不安定エステルは生物学的に加水分解され得、胃腸粘膜を介する良好な吸
収性、胃酸分解に対する耐性及び他の要因のために経口投与に好適であり得る。
生物不安定エステルには、Ｍがアルコキシアルキル、アルキルカルボニルオキシ
アルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、
アルケニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ア
ルキルチオアルキル、シクロアルキルチオアルキル、アルケニルチオアルキル、
アリールチオアルキルまたはアルキルチオアリール基を表す化合物が含まれる。
これらの基のアルキルまたはアリール部分はアシルまたはハロ基で置換され得る
。アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロ
イルオキシメチル、１−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、フタリジル及び（２−オキソ−５−
メチル−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルであるＭが生物不安定エステ
ル形成部分の例である。

【００６３】 Ｌ⁻は、適当な電荷バランスを維持するために必要に応じて存在または不在と
することができる。存在する場合、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオンを表す
。無機もしくは有機酸から誘導される多くのアニオンが好適である。前記対イオ
ンの代表例は、アセテート、アジペート、アミノサリチレート、アンヒドロメチ
レンサイトレート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼン
スルホネート、ブロミド、サイトレート、カンフォレート、カンファースルホネ
ート、クロリド、エストレート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプ
タノエート、グルコネート、グルタメート、ラクトビオネート、マレート、マレ
エート、マンデレート、メタンスルホネート、パントテネート、ペクチネート、
ホスフェート／ビホスフェート、ポリガラクトウロネート、プロピオネート、サ
リチレート、ステアレート、スクシネート、スルフェート、タータレート及びト
シレートである。他の好適なアニオン種は当業者に自明である。

【００６４】 また、Ｌ⁻がマロネート、タータレートまたはエチレンジアミンテトラアセテ
ート（ＥＤＴＡ）のような２個以上の陰電荷を有する種を表す場合、全電荷バラ
ンス及び中性を維持するために適当数のカルバペネム分子も一緒に存在し得る。

【００６５】

【化６５】

【００６６】 重要な式Ｉａの化合物の亜群は、ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンである
化合物である。従って、この場合のＭは、陽電荷を有するＲ基中のような陽電荷
を有する基でバランスをとる陰電荷を表す。また、陽電荷Ｒを有する基が１個以
上の陽電荷を含む場合には、カルボキシレートアニオンと共に陰電荷対イオンが
存在し、それにより全電荷中性を有する。

【００６７】 重要な式Ｉａの化合物の別の亜群は、１個のＲが陽電荷部分を含む基を表し、
残りのＲ基が水素、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ _１−６ 直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択される化合物である。この亜群の中
で、式Ｉａ（式中、１個のＲは陽電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基は水素で
ある）を有する化合物が特に重要である。

【００６８】 １個以上のＲ基中に含まれる陽電荷部分に関して、１〜３個の陽電荷が存在す
ることが好ましく、カルボキシレートアニオン及び陰電荷を有する対イオンによ
りバランスをとる２個の陽電荷が存在することが最も好ましい。

【００６９】 重要な化合物の別の亜群は、式Ｉａ（式中、１個のＲ基は１〜４個のＲ^ｄ基で
置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基であり、ここで１個のＲ^ｄ 基は−Ｒ^＊またはＱを表す）で表される化合物である。よって、陽電荷部分−Ｒ ^＊ またはＱはアルキル基に結合している。

【００７０】 重要な化合物の別の群は、式Ｉａ（式中、Ｑは

【００７１】

【化６６】 からなる群から選択される） で表される。

【００７２】 より具体的には、重要な化合物の群は、式Ｉ（式中、Ｑは

【００７３】

【化６７】 を表す）で表される。

【００７４】 この化合物の亜群の中で、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは前記と
同義であり、水素、及び任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中または末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは
分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４
個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ ^ｗ 、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリール基で置換されて
おり、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜
２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_１−３直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基で置換されている。

【００７５】 重要な化合物の別の群は、式Ｉ（式中、Ｑは−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（式中、Ｒ^ｘ 、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは前記と同義である）を表す）で表される。

【００７６】 重要な化合物の別の群は、式Ｉ（式中、１個のＲ^＊基が存在し、

【００７７】

【化６８】 から選択される）で表される。

【００７８】 この亜群の中で、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖ア
ルキルを表し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と
同義であり、Ｒ^ｍは水素を表す。

【００７９】 特に重要な式Ｉの化合物の好ましい亜群は、式Ｉ［式中、 Ｚはａ^＊を表し；

【００８０】 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し；

【００８１】 ナフトスルタム骨格に結合している１個のＲ基は少なくとも１個の陽電荷部分
を含み、残りのＲ基は水素、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換
されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され；

【００８２】 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【００８３】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し；

【００８４】 Ｑは

【００８５】

【化６９】

【００８６】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基
は任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【００８７】 Ｒ^＊は

【００８８】

【化７０】

【００８９】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される化合物である。

【００９０】 この亜群の中で、他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【００９１】 別のより好ましい化合物の亜群は、式Ｉｂ：

【００９２】

【化７１】

【００９３】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し；

【００９４】 １個のＲ基は陽電荷部分を含むナフトスルタム骨格に結合し、他方のＲ基は水
素、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もし
くは分枝鎖アルキルから選択され；

【００９５】 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【００９６】 Ｑは

【００９７】

【化７２】

【００９８】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【００９９】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；

【０１００】 Ｒ^ｗは前記と同義であり；

【０１０１】 Ｒ^＊は

【０１０２】

【化７３】

【０１０３】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。この亜群の中で、
他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【０１０４】 別のより好ましい化合物の亜群は、式Ｉｃ：

【０１０５】

【化７４】

【０１０６】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し；

【０１０７】 １個のＲ基は陽電荷分を含むナフトスルタム骨格に結合し、他方のＲ基は水素
、ハロ、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖
もしくは分枝鎖アルキルから選択され；

【０１０８】 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【０１０９】 Ｑは

【０１１０】

【化７５】

【０１１１】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１１２】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；

【０１１３】 Ｒ^ｗは前記と同義であり；

【０１１４】 Ｒ^＊は

【０１１５】

【化７６】

【０１１６】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。この亜群の中で、
他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【０１１７】 別のより好ましい化合物の亜群は、式Ｉｄ：

【０１１８】

【化７７】

【０１１９】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し；

【０１２０】 １個のＲ基は陽電荷部分を含むナフトスルタム骨格に結合し、他方のＲ基は水
素、ハロ、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直
鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され；

【０１２１】 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【０１２２】 Ｑは

【０１２３】

【化７８】

【０１２４】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１２５】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；

【０１２６】 Ｒ^ｗは前記と同義であり；

【０１２７】 Ｒ^＊は

【０１２８】

【化７９】

【０１２９】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。この亜群の中で、
他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【０１３０】 より好ましくは、本発明は、式Ｉａ（式中、４位のＲ基は陽電荷部分を表し、
３及び５位のＲ基は水素を表す）で表される化合物に関する。

【０１３１】 特に、前記化合物は、式Ｉｅ：

【０１３２】

【化８０】

【０１３３】 ［式中、 Ｒは−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖
アルキルからなる群から選択される陽電荷部分を含み；

【０１３４】 Ｒ^ｄは独立して、−Ｒ^＊またはＱであり；

【０１３５】 Ｑは

【０１３６】

【化８１】

【０１３７】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１３８】 Ｒ^＊は

【０１３９】

【化８２】

【０１４０】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表され得る化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。

【０１４１】 同様に、前記化合物は、式Ｉｆ：

【０１４２】

【化８３】

【０１４３】 ［式中、 Ｒは−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖
アルキルからなる群から選択される陽電荷部分を含み；

【０１４４】 Ｒ^ｄは独立して、−Ｒ^＊またはＱであり；

【０１４５】 Ｑは

【０１４６】

【化８４】

【０１４７】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１４８】 Ｒ^＊は

【０１４９】

【化８５】

【０１５０】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表され得る化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。

【０１５１】 更に好ましい亜群の本発明化合物は、式Ｉｅ（式中、Ｒは

【０１５２】

【化８６】 を表し、Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である）で表される。

【０１５３】 別のより好ましい亜群の本発明化合物は、式Ｉｇ：

【０１５４】

【化８７】

【０１５５】 （式中、Ｒは

【０１５６】

【化８８】 を表し、Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である） で表される。

【０１５７】 別のより好ましい亜群の本発明化合物は、式Ｉｈ：

【０１５８】

【化８９】

【０１５９】 ［式中、 ＸはＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯ_２、Ｏ
ＣＯまたはＮＲを表し、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【０１６０】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；

【０１６１】 Ｑは

【０１６２】

【化９０】

【０１６３】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１６４】 Ｒ^＊は

【０１６５】

【化９１】

【０１６６】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される。

【０１６７】 この亜群の中で、他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【０１６８】 別のより好ましい亜群の本発明化合物は、式Ｉｉ：

【０１６９】

【化９２】

【０１７０】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【０１７１】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；

【０１７２】 Ｑは

【０１７３】

【化９３】

【０１７４】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１７５】 Ｒ^＊は

【０１７６】

【化９４】

【０１７７】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される。

【０１７８】 この亜群の中で、他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【０１７９】 別のより好ましい亜群の本発明化合物は、式Ｉｊ：

【０１８０】

【化９５】

【０１８１】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｒ^ｄは前記と同義であり；

【０１８２】 Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し；

【０１８３】 Ｑは

【０１８４】

【化９６】

【０１８５】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中に存
在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、前記鎖は
未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ ^ｗ 、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ
）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ
Ｒ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘ
テロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリール基は任意に１
〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され；

【０１８６】 Ｒ^＊は

【０１８７】

【化９７】

【０１８８】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される。

【０１８９】 この亜群の中で、他の全ての変数は式Ｉに関して定義した通りである。

【０１９０】 本発明化合物の代表例を以下に示す。本発明は、適当な場合には適切なｐＨ（
例えば、ｐＨ７）でプロトン化されているプロトン化アミンも包含されると意図
される。

【０１９１】

【化９８】

【０１９２】

【化９９】

【０１９３】

【化１００】

【０１９４】

【化１０１】

【０１９５】

【化１０２】

【０１９６】

【化１０３】

【０１９７】

【化１０４】

【０１９８】

【化１０５】

【０１９９】

【化１０６】

【０２００】

【化１０７】

【０２０１】

【化１０８】

【０２０２】

【化１０９】

【０２０３】

【化１１０】 上記式中、Ｑは表に定義した通りであり、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオ
ンを表す。

【０２０４】

【化１１１】

【０２０５】

【化１１２】

【０２０６】

【化１１３】

【０２０７】

【化１１４】

【０２０８】

【化１１５】

【０２０９】 Ｌ^＋は、陽電荷を有する対イオン（例えば、Ｎａ^＋、Ｋ^＋）または適当なモル
量の２価カチオン（例えば、Ｃａ^２＋）を表す。

【０２１０】 本発明化合物は、下記する一般的スキームで例示する２つの基本的方法により
製造される。

【０２１１】

【化１１６】

【０２１２】

【化１１７】

【０２１３】 スキーム１に関連する用語において、三環式シントンはＥＰＯ ５０７，３１
３に記載されているようにして製造される。ＥＰＯ ５０７，３１３では、Ｐが
Ｆまたは適当に保護されたヒドロキシル基（例えば、アリルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＤＰＴＢ
Ｓ）等）であるアセトキシアゼチジノンを、置換を実施するためのＢａｒｒｅｔ
ｔら（Ａ．Ｇ．Ｍ．Ｂａｒｒｅｔｔら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，１６７
９（１９８４））の条件を用いてトリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔ−ブチル
ジメチルシリル等のような適当に保護した２−ヒドロキシシクロヘキサノン誘導
体と反応させて、所望のβ−異性体を分離することができるアゼチジノン混合物
を得ている。オキサルアミド中間体への変換は、ジクロロメタン溶液中クロロア
リルオキサレート等及びトリエチルアミンを用いて−７８〜０℃で実施され、前
記中間体はトルエン、ｐ−キシレンまたはメシチレン等の中、１２０〜１６０℃
で過剰のトリエチルホスファイトまたはジエチルメチルホスホナイトを用いるト
リ置換ホスホラン中間体のｉｎ ｓｉｔｕ形成と同時に生ずる同一温度で長時間
加熱による分子内環化によりトリネムシントンに変換される。ＴＭＳまたはＴＢ
Ｓ変換基をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中酢酸及び二フッ化アンモニウム
またはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて０〜５０℃で脱シ
リル化すると、所望のアルコールが得られる。ＭＲＳ活性側鎖を導入する前に、
無水ギ酸等と共にミツノブ反応パートナー等を用いてヒドロキシル基の立体配置
を逆転させ、出発アルコールと反対の立体配置を有するギ酸エステル等を製造す
る。前記エステル等を加水分解すると、最終的に本発明のトリネムを保護形態で
得るためにＭＲＳ薬作用発生団を容易に導入するための反対の立体配置のアルコ
ールが得られる。ミツノブ反応（参考のために、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．，Ｐａ
ｑｕｅｔｔｅ．Ｌ．編Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第４２巻、Ｊｏｈ
ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＵＳＡ（１９９２）発行参照）により、アゾジ
カルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ
イソプロピルジアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）及びテトラメチルジアゾジ
カルボキサミド（TMＡＤ）等）のようなミツノブ反応試薬及び三置換ホスフィン
（例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等）を含む試
薬と組合せると、求核（ＮＵＣ：）側鎖（ナフトスルタム、フェノール及びメル
カプトベンゾチアゾール）は適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）中、約−２０〜３５℃の温度で約５〜９
０分間で、トリネム核に容易に導入され得る。次いで、生じたトリネムの保護基
を上のＰの定義に従って除去する。典型的には、Ｐがヒドロキシル基に対するシ
リルベースの保護基である場合には、脱保護は、まずＴＨＦ中のＴＢＡＦ／ＨＯ
Ａｃまたは水性トリフル酸を用いて脱シリル化し、次いでＪｅｆｆｒｅｙ及びＭ
ｃＣｏｍｂｉｅ（ＪＯＣ，４７，５８７（１９８２））のパラジウム（０）触媒
方法を用いて脱アリル化することにより逐次実施される。また、ヒドロキシル保
護基がアリルカルボニルの場合には、脱保護は後者の方法により同時に実施され
る。

【０２１４】 或いは、スキーム２に示すように、援用により本明細書に含まれるとするＥＰ
４１６，９５３に記載されているシクロヘキセン−エポキシ−アゼチジノンを
、ＥＰ ４１６，９５３に記載されているように塩基の存在下で本発明の上に定
義した求核試薬（ＮＵＣ：）と反応させる。生じたアルコールをＳｗｅｒｎ酸化
等によりケトンに酸化し、所要によりアゼチジノン保護基を除去後、生じたアゼ
チジノンをスキーム１に概説した方法と同様にして処理する。すなわち、オキサ
ラミド及びイリド形成後、環化すると、容易に脱保護される完全合成トリネムが
得られる。

【０２１５】 多くの場合、上記したミツノブ反応における求核パートナーは官能化置換基を
有しており、この置換基により上に定義したヘテロ環Ｑが導入され、よって一般
的合成プランにおいて追加の化学ステップが必要となる。これらのステップをス
キーム３に示す。完全にトリネムが合成されたら、特定の側鎖からの置換基テタ
ーは通常シリル保護されたヒドロキシル基を有しており、この基は第１ステップ
にてその後上記した通常の方法で脱保護される。次いで、ヒドロキシル基は、ト
リフレート、メシレート、トシレート、ヨージド、クロリド、ブロミド等の適当
な離脱基に変換され、次いで生じた離脱基を求核剤として作用することができる
窒素含有化合物Ｑ、例えばＮ−メチルイミダゾール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−イミダゾール、Ｎ−メチル−ジアザビシクロオクタン、１−（カルバモイ
ルメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２．２］−オクタン、１
−（３−ヒドロキシプロパ−１−イル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［
２．２．２］−オクタン、ピリジン、モルホリン等を用いて置換する。或いは、
場合により、電荷を有する置換基をトリネムに付加する前に側鎖に導入したり、
最終脱保護後に導入してもよい。しかしながら、脱保護前にヒドロキシル基を修
飾して電荷を有する置換基を導入することが非常に好ましい。

【０２１６】

【化１１８】

【０２１７】 ヒドロキシル基の適当な離脱基への変換は、ヒドロキシル置換化合物を適当な
溶媒（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン等）
中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等）の存在下で活性化試薬（例えば、無水トリフルオロメタンス
ルホン酸、無水メタンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、塩化メタンスルホ
ニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル等）を用いて約−１０
０〜０℃の温度で約５〜１２０分間処理することにより実施される。１〜３モル
当量の化合物Ｑを用いて約−７８〜５０℃の温度で約１５〜１２０分間処理する
。

【０２１８】 こうして得られた中間体は離脱基を含み、この離脱基は、約−１０〜５０℃で
適当な溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）中に中間体を含む溶液
を過剰のヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを用いて約０．２５〜２４時間
処理することにより別の離脱基のヨージドに変換され得る。

【０２１９】 多くの場合、ヨージドは、更に精製することなく使用することができる十分に
純粋な形態で得られる。取扱いを容易にするために、ヨージドが結晶性でない場
合には、ヨージドをベンゼンから凍結乾燥して、非晶質の取扱いやすい固体を得
ることができる。

【０２２０】 活性化ヒドロキシル基またはヨージドは、溶媒（例えば、アセトニトリル、ジ
クロロメタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等）中約−７８〜５０℃で、１〜３モル当量の
化合物Ｑと約１５〜１２０分間反応させることにより置換される。

【０２２１】 幾つかの場合には、ある溶媒中で活性化中間体を形成し、この活性化中間体を
単離し、別の溶媒中で置換反応を実施することが望ましい。また、中間体を単離
せずに置換を実施してもよく、Ｑを塩基としても使用する場合には同時に活性化
中間体が形成される場合もある。

【０２２２】 置換反応をヨージドを用いて実施するのが最良の場合には、ヨージド溶液を適
当な当量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑと組合せる。次いで、非求核
酸の銀塩（例えば、銀トリフルオロメタンスルホネート、銀テトラフルオロボレ
ート等）を添加する。反応は銀塩の非存在下でも進行するが、銀塩を存在させる
と反応はより迅速に進行する。更に、銀塩は置換されたヨージドの反応混合物か
らの除去を助け、これにより後続ステップの効率が改善され得る。次いで、生じ
た混合物を当業者に公知の後処理方法にかけて粗な生成物を得、この粗な生成物
は所要により再結晶またはクロマトグラフィーにより精製される。

【０２２３】 陽電荷を側鎖に導入するための代替方法は、適当なアルキル化剤ＡＲ（例えば
、ヨウ化メチル、臭化メチル、トリクロロアセトイミド酸ベンジル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム等）
との反応により四級化され得る窒素原子を含む側鎖（すなわち、Ｒ^ｓｃ基）に適
用され得る。側鎖中の窒素原子の四級化は、化合物の溶液を僅かに過剰量（１．
０５〜１．２モル当量）のアルキル化剤で処理することにより実施される。

【０２２４】 目的化合物の合成は、最終前の中間体中に存在する保護基を当業者に公知の標
準技術を用いて除去することにより終了する。次いで、脱保護した最終生成物を
、必要によりイオン交換クロマトグラフィー、逆相シリカゲルを用いるＨＰＬＣ
、逆相ポリスチレンゲルを用いるＭＰＬＣ等、または再結晶化のような標準技術
を用いて精製する。

【０２２５】 最終生成物の構造は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳ及びＵＶのような標準技術を用いて
同定され得る。取扱いを容易にするために、最終生成物が結晶性でない場合には
、水から凍結乾燥して、非晶質で取扱いやすい固体を得ることができる。

【０２２６】 本発明化合物の合成の際に使用されるナフトスルタム、２−メルカプト−ベン
ゾチアゾール及びフェノール側鎖の幾つかは化学文献に記載されている。特に、
２−メルカプト−ベンゾチアゾールは、援用により本明細書に含まれるとする１
９９６年５月５日に付与されたＵＳ ５，４９６，８１６に詳しく記載されてい
る。また、容易に所要の側鎖タイプに変換され得る前駆体化合物も文献に記載さ
れている。所要のシントンが文献から公知でない場合には、新しく開発した合成
方法により合成する必要がある。当業者は、所要の化合物を製造するために類似
のシントンを合成するための公知方法を過度の実験をすることなく簡単に採用す
ることができる。前記した合成の多くの実施例が本明細書に記載されている（下
記参照）。

【０２２７】 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌及びより少ない程度でグラム陰性菌に対
して活性な有用な抗菌剤であり、従ってヒト及び動物薬において使用される。

【０２２８】 本発明の多くの化合物は、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生物学的に活性であ
る。インビトロの抗菌活性から、化合物を感受性細菌で感染されている哺乳動物
に投与したときのインビボ活性が予測される。

【０２２９】 一般的な感受性テストを用いて、本発明化合物はＭＲＳＡに対して活性である
ことが分かる。

【０２３０】 本発明化合物は、該化合物を医薬的に許容され得る担体と組合せることにより
医薬組成物に処方され得る。前記担体の例を以下に示す。

【０２３１】 本発明化合物は、粉末または結晶形態、溶液または懸濁液の形態で使用され得
る。前記化合物は、各種方法により、特に局所、経口または（静脈内または筋肉
内）注射による非経口により投与され得る。

【０２３２】 好ましい送達（デリバリー）経路である注射用組成物は、アンプルの単位投与
形態で、またはマルチドーズ容器で製造され得る。注射用組成物は、油性または
水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態を取り得、各種の製剤
化物質を含み得る。或いは、活性成分は、投与時に滅菌水のような適当なビヒク
ルを用いて再構成される（凍結乾燥または非凍結乾燥）粉末の形態であってもよ
い。注射用組成物の場合、担体は通常滅菌水、食塩水または別の注射用液体（例
えば、筋肉注射用ラッカセイ油）からなる。各種緩衝剤、保存剤等を配合するこ
とができる。

【０２３３】 局所用組成物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤を形成するための疎
水性または親水性基剤のような担体中、塗布剤を形成するための水性、油性また
はアルコール性液体中、または散剤を形成するための乾燥賦形剤中で処方され得
る。

【０２３４】 経口用組成物は、錠剤、カプセル剤、経口懸濁剤及び経口液剤のような形態を
取り得る。前記経口用組成物は、慣用の製剤化成分のような担体を使用し得、持
効性及び即放出形態が含まれ得る。

【０２３５】 投与量は、治療対象者の状態及び体型、投与経路及び頻度、選択した特定化合
物に対する病原菌の感受性、感染の毒力及び他の要因に大きく依存する。しかし
ながら、抗菌業界で周知の治療原則に従う医者の自由裁量の余地も残されている
。感染の種類及び治療対象者の独自性とは別にして、正確な投与計画に影響を及
ぼす他の要因は化合物の分子量である。

【０２３６】 ヒトに投与するための液体または固体の単位剤型あたりの組成物は約０．０１
〜約９９％、好ましくは約１０〜６０％の活性物質を含み得る。前記組成物は、
通常約１５ｍｇ〜約２．５ｇの活性成分を含む。しかしながら、一般的に、約２
５０〜１０００ｍｇの範囲の投与量を使用することが好ましい。非経口投与する
場合、単位剤型は通常、滅菌水溶液中に純粋化合物を含み得、または中性ｐＨ及
び等張性に調整され得る液剤として使用される可溶性粉末の形態を取り得る。

【０２３７】 本発明は細菌感染の治療を要する哺乳動物における細菌感染の治療方法をも包
含し、その方法は前記哺乳動物に対して該感染を治療するのに有効な量の式Ｉの
化合物を投与することを含む。

【０２３８】 式Ｉの抗菌性化合物を投与するための好ましい方法には、経口及び非経口、例
えばｉ．ｖ．注入、ｉ．ｖ．ボーラス注射及びｉ．ｍ．注射が含まれる。

【０２３９】 成人の場合、体重１ｋｇあたり約５〜５０ｍｇの式Ｉの抗菌性化合物を１日１
〜４回投与することが好ましい。抗菌性化合物の好ましい投与量は２５０〜１０
００ｍｇであり、１日１〜４回投与する。より具体的には、軽い感染の場合、約
２５０ｍｇを１日２〜３回投与することが推奨される。感受性の高いグラム陽性
菌に中程度に感染している場合には、約５００ｍｇを１日３〜４回投与すること
が推奨される。抗生物質に対する感受性が上限の微生物にひどく、命を脅かすほ
ど感染している場合には、約１０００〜２０００ｍｇを１日３〜４回投与するこ
とが推奨され得る。

【０２４０】 小児の場合、体重１ｋｇあたり約５〜２５ｍｇを１日２〜４回投与することが
好ましい。１０ｍｇ／ｋｇの用量が通常推奨される。

【０２４１】 式Ｉの化合物は、カルバペネムとして公知の広範なクラスに属する。多くのカ
ルバペネムは、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として公知の腎酵素による攻撃
を受けやすい。この攻撃、すなわち分解を受けると、カルバペネム抗菌剤の効力
が低下する恐れがある。本発明の化合物の多くは前記した攻撃を受けにくく、従
ってＤＨＰ阻害剤を使用する必要がない。しかしながら、本発明においてＤＨＰ
阻害剤の使用は任意であり、使用してもよい。ＤＨＰ阻害剤及びそのカルバペネ
ムとの併用は、例えば１９７９年７月２４日出願の欧州特許出願第７９１０２６
１６．４号明細書（特許番号０ ００７ ６１４）及び１９８２年８月９日出願
の欧州特許出願第８２１０７１７４．３号明細書（公開番号０ ０７２ ０１４
）に記載されている。

【０２４２】 適当なＤＨＰ阻害が所望または所要される場合には、本発明の化合物を上記し
た特許明細書または特許出願公開明細書に記載されている適当なＤＨＰ阻害剤と
共に使用され得る。上記した欧州特許出願には、本発明のカルバペネムのＤＨＰ
感受性を測定するための方法が記載されており、適当な阻害剤、配合組成物及び
治療方法も開示されている。配合組成物中の式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害剤の好ま
しい重量比は約１：１である。

【０２４３】 好ましいＤＨＰ阻害剤は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ
）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
またはその有用な塩である。

【０２４４】 本発明を下記する非限定的実施例を参照して更に説明する。

【０２４５】 製造例１ ５−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタムの合成

【０２４６】

【化１１９】

【０２４７】 ステップ１：５−ブロモ−１，８−ナフトスルタム 酢酸（２０ｍｌ）中に１，８−ナフトスルタム（５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を
含む懸濁液を、酢酸（２０ｍｌ）中にヨウ素（６．５ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）及
び臭素（１．３ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ）を含む暗色溶液を用いて１０分間に亘
り処理した。前記懸濁液を更に９５分間撹拌した後、６０℃油浴中に３０分間置
いた。室温に冷却後、混合物を１％ＮａＨＳＯ_３水溶液（３００ｍｌ）に添加し
た。暗色沈殿を濾過し、窒素流下で一晩乾燥した。生じた固体（６ｇ）を酢酸エ
チルに溶解した後、シリカゲル（約６ｇ）を添加し、混合物を真空下で蒸発させ
た。シリカに吸収させた混合物を４．５×３０ｃｍシリカカラム（シリカゲル６
０）に充填し、５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離させて、複数の２５ｍｌ
フラクションを集めた。フラクション２４〜６０を合わせ、蒸発すると、緑色固
体が生じた。この固体をトルエンから再結晶させて、標記化合物を淡緑色固体と
して得た（３．８ｇ）。

【０２４８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：６．８２（ｄ，ＡｒＨ）、６
．８３（ｂｒ．ｓ，ＮＨ）、７．８０（ｄ，ＡｒＨ）、７．９３（ｔ，ＡｒＨ）
、８．０５（ｄ，ＡｒＨ）及び８．３８（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２４９】 ステップ２：５−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタム 窒素下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に５−ブロモ−１，８−ナフ
トスルタム（０．５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を含む溶液を、３首フラスコ中のド
ライアイス／アセトン浴において冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキ
サン溶液２．７５ｍｌ，４．４ｍｍｏｌ）を２分間を要して添加し、懸濁液を更
に７分間撹拌した。フラスコに取付けた乾燥チューブのバルブに入れたパラホル
ムアルデヒド（０．３１７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を、窒素ガス流をゆっくり固
体に吹込みながら加熱ガンを用いて加熱した。生じたホルムアルデヒドをフラス
コに入れ、キャリアガスをＦｉｒｅｓｔｏｎｅバルブに接続したラインを介して
１３分間を要して排気した。更に５分後、混合物を浴から取り出し、１０分間撹
拌した。水性塩酸（２Ｎ溶液３ｍｌ）を添加し、透明懸濁液を更に１０分間撹拌
した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）に分配した。酢酸エ
チル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体残渣（０．５ｇ）を５％メタノール／ジク
ロロメタンに溶解し、２４×４．５ｃｍシリカゲルカラム（シリカゲル６０充填
、溶離液：５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、複数の８ｍｌフラクシ
ョンを集めた。フラクション１２〜４２を合わせ、蒸発させて、標記化合物を白
色固体として得た（０．１８５ｇ）。

【０２５０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：４．８５（ｄ，ＣＨ _２Ｏ
Ｈ）、５．２２（ｔ，ＣＨ _２ＯＨ）、６．８２（ｄ，ＡｒＨ）、７．５２（ｄ，
ＡｒＨ）、７．８３（ｔ，ＡｒＨ）、８．１３（ｄ，ＡｒＨ）及び８．３８（ｄ
，ＡｒＨ）。

【０２５１】 ステップ３：５−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタ ム テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に５−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフ
トスルタム（０．１８５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ，Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ）（０．４９ｍｌ，１．９８ｍｍｏｌ）
を用いて処理した。混合物を室温で１時間撹拌後、蒸発させた。残留する油をジ
クロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を溶離液として
シリカゲル６０（２．５ｇ）を介して濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣
をベンゼン（３ｍｌ）から凍結乾燥して、標記化合物を白色固体として得た（０
．２０ｇ）。

【０２５２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．１９（ｓ，ＳｉＭｅ_３）
５．０７（ｓ，ＣＨ_２）、６．８３（ｄ，ＡｒＨ）、６．８７（ｂｒ．ｓ，ＮＨ
）、７．５０（ｄ，ＡｒＨ）、７．７８（ｔ，ＡｒＨ）、７．９５（ｄ，ＡｒＨ
）及び８．２６（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２５３】 製造例２ ５−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタムの 合成

【０２５４】

【化１２０】

【０２５５】 ステップ１：５−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム 窒素下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に５−ブロモ−１，８−ナフ
トスルタム（０．６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を含む溶液をドライアイス／アセト
ン浴において冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液３．３ｍｌ
，５．２８ｍｍｏｌ）を７分間を要して添加し、懸濁液を更に８分間撹拌した。
過剰量のエチレンオキシドを混合物中に５分間を要してゆっくり通した。次いで
、三フッ化ホウ素エーテレート（０．２６ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を５分間を
要して添加した。更に２０分後、酢酸（０．３５ｍｌ，６ｍｍｏｌ）を添加して
反応を停止した。混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に分
配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留油（０．７ｇ）を５％メタノ
ール／ジクロロメタンに溶解し、２４×２．７５ｃｍシリカゲルカラム（シリカ
ゲル６０充填、溶離液：５％メタノール／ジクロロメタン）にかけて、複数の８
ｍｌフラクションを集めた。フラクション２６〜３９を合わせ、蒸発させて、標
記化合物を油状物として得た（０．２８ｇ）。

【０２５６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：３．２２（ｔ，ＣＨ_２Ａ
ｒ）、３．８７（ｔ，ＣＨ _２ＯＨ）、６．７９（ｄ，ＡｒＨ）、７．３５（ｄ，
ＡｒＨ）、７．７４（ｔ，ＡｒＨ）、７．９１（ｄ，ＡｒＨ）及び８．２１（ｄ
，ＡｒＨ）。

【０２５７】 ステップ２：５−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナ フトスルタム テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に５−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１
，８−ナフトスルタム（０．０９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．２２３ｍｌ，０．９０ｍｍｏｌ）
を用いて処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、蒸発させた。残留する油を
ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を溶離液とし
てシリカゲル６０（２．７ｇ）を介して濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残
渣をベンゼン（３ｍｌ）から凍結乾燥して、標記化合物を白色固体として得た（
０．０８ｇ）。

【０２５８】 製造例３ ４−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタムの 合成

【０２５９】

【化１２１】

【０２６０】 ステップ１：１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ナフタレンスルホン酸 カリウム 四塩化炭素（１ｍｌ）中に１−ナフタレン酢酸メチル（１ｍｌ，５．７７ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液を窒素下、氷浴で冷却した。クロロスルホン酸（０．３８ｍｌ
，５．７ｍｍｏｌ）を８分間をかけて滴下した。更に３０分後、粘性混合物を氷
浴から取り出し、室温で１７時間撹拌すると白色固体が生じた。この固体をジク
ロロメタン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に分配した。ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃを介
して濾過後、ジクロロメタン層を水（２×５ｍｌ）で抽出し、合わせた水性抽出
物を炭酸カリウムを用いて塩基性とすると沈殿が生じた。懸濁液を約５ｍｌに濃
縮し、氷浴において冷却した。次いで、懸濁液を濾過し、集めた固体を冷水（２
ｍｌ）で洗浄した。固体を窒素流下で乾燥して、標記化合物を白色固体として得
た（０．８４ｇ）。

【０２６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：３．７３（ｓ，ＯＭｅ）
、４．２７（ｓ，ＣＨ_２Ａｒ）、７．５３（ｄ，ＡｒＨ）、７．７１（ｔ，Ａｒ
Ｈ）、７．７６（ｔ，ＡｒＨ）、８．０６（ｄ，ＡｒＨ）、８．１０（ｄ，Ａｒ
Ｈ）及び８．７３（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２６２】 ステップ２：１−（メトキシカルボニルメチル）−５−ニトロ−４−ナフタレ ンスルホン酸 １−（メトキシカルボニルメチル）−４−ナフタレンスルホン酸カリウム（１
０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を９０％硝酸中に３０分間かけて滴下し、メタノール
／氷浴において約−１５℃に冷却した。２時間後、浴温が−１０℃に達したら、
ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を混合物に添加した。沈殿した固体を濾過し、
エーテル（１００ｍｌ）及びイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下
で乾燥して、標記化合物を５−及び８−ニトロ異性体の約７０：３０混合物とし
て得た（約１２ｇ）。

【０２６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：３．６９（ｓ，ＯＭｅ）、４．３
０（ｓ，ＣＨ_２Ａｒ）、７．６７（ｔ，ＡｒＨ）、７．７１（ｄ，ＡｒＨ）、８
．１８（ｄ，ＡｒＨ）、８．２９（ｄ，ＡｒＨ）及び８．３３（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２６４】 ステップ３：１−（メトキシカルボニルメチル）−５−アミノ−４−ナフタレ ンスルホン酸ナトリウム １−（メトキシカルボニルメチル）−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホン酸
（２ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）を、０．５ｍｌの濃硫酸を含有する水（２０ｍｌ）
に溶解し、水（１００ｍｌ）中に鉄（４ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）を含む還流懸濁
液に５分間を要して添加した。１時間還流後、暗色混合物を室温に冷却し、炭酸
ナトリウムを用いて塩基性とし、約３０ｍｌに濃縮した。残留混合物をＣＧ−１
６１アンバークロム樹脂カラム（２．５×３０ｃｍ）に入れた。カラムを水（２
００ｍｌ）、１０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ）及び２５％ ＭｅＣＮ／
Ｈ_２Ｏ（４００ｍｌ）で洗浄して、複数の２５ｍｌフラクションを集めた。フラ
クション２１〜２８を合わせ、蒸発させて、標記化合物を暗色固体として得た（
０．６７５ｇ）。

【０２６５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：３．６４（ｓ，ＯＭｅ）、４．１
８（ｓ，ＣＨ_２Ａｒ）、７．０４（ｄ，ＡｒＨ）、７．３８（ｄ，ＡｒＨ）、７
．４１（ｄ，ＡｒＨ）、７．４５（ｔ，ＡｒＨ）及び８．２２（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２６６】 ステップ４：４−（メトキシカルボニルメチル）−１，８−ナフトスルタム １−（メトキシカルボニルメチル）−５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸
ナトリウム（０．６７５ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｇ，６
５．２ｍｍｏｌ）に懸濁し、１時間還流すると希薄な懸濁液が生じた。混合物を
室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に分配した。水
層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で洗浄し、濾過し、蒸
発させて、標記化合物を固体として得た（０．５５ｇ）。

【０２６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：３．７２（ｓ，ＯＭｅ）、４
．１５（ｓ，ＣＨ_２Ａｒ）、６．８６（ｂｒｓ，ＮＨ）、６．９７（ｄ，ＡｒＨ
）、７．６０（ｔ，ＡｒＨ）、７．６７（ｄ，ＡｒＨ）、７．７１（ｄ，ＡｒＨ
）及び７．９５（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２６８】 ステップ５：４−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中に４−（メトキシカルボニルメチル）−１，
８−ナフトスルタム（０．２ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下、氷浴
において冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液１．４
４ｍｌ，１．４４ｍｍｏｌ）を１分間を要して添加すると淡黄色懸濁液が生じた
。３０分後、水を注意深く添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）及び１Ｎ塩
酸（１０ｍｌ）に分配した。水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出し、合わせ
た酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留油（０．１６ｇ）を分取薄層クロ
マトグラフィー（２×１００ミクロンシリカゲルプレート、展開／溶離液：５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標記化合物を固体として得た（０
．１２７ｇ）。

【０２６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ０．１４ｍｌ及びＣＤ_３ＯＤ ０．０１ｍｌ，５
００ＭＨｚ）δ：３．３３（ｔ，ＣＨ_２Ａｒ）、３．９１（ｔ，ＣＨ _２ＯＨ）、
６．８４（ｄ，ＡｒＨ）、７．４９（ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５９（ｄ，ＡｒＨ）
、７．５９（ｄ，ＡｒＨ）及び７．８３（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２７０】 ステップ６：４−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナ フトスルタム Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド（０．３１ｍｌ，１．２５ｍｍｏ
ｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中に４−（２−（ヒドロキシ）−エチル
）−１，８−ナフトスラム（０．１２５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を含む溶液に添
加した。１時間後、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解
し、シリカゲル（２．５ｇ）を介して濾過した。シリカゲルをジクロロメタン（
５０ｍｌ）で溶離し、溶媒を蒸発させ、残渣をベンゼン（３ｍｌ）から凍結乾燥
して、標記化合物を油状物として得た（０．１６ｇ，定量）。

【０２７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．０３５（ｓ，ＴＭＳ）、
３．３７（ｔ，ＣＨ_２Ａｒ）、３．９４（ｔ，ＣＨ _２Ｏ（ＴＭＳ））、６．９５
（ｄ，ＡｒＨ）、７．５６（ｄｄ，ＡｒＨ）、６．９４（ｄ，ＡｒＨ）、７．７
１（ｄ，ＡｒＨ）及び７．９２（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２７２】 製造例４ ４−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタムの合成

【０２７３】

【化１２２】

【０２７４】 ステップ１：１−ブロモ−４−ナフタレンスルホン酸カリウム 四塩化炭素（２４ｍｌ）中に１−ブロモナフタレン（１９ｍｌ，１３７ｍｍｏ
ｌ）を含む溶液を窒素下、氷浴において冷却した。クロロスルホン酸（９．１ｍ
ｌ，１３７ｍｍｏｌ）を２０分間を要して滴下した。更に５分後、濃灰色懸濁液
を氷浴から取り出し、室温で１６時間撹拌すると、灰色ペーストが生じた。混合
物をジクロロメタン（１００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）に分配した。水性層を
炭酸カリウムを用いて塩基性とし、生じた懸濁得を濾過した。集めた固体をジク
ロロメタン（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標記
化合物を白色固体として得た（３０ｇ，６７％）。

【０２７５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_３，５００ＭＨｚ）δ：７．６１（ｍ，ＡｒＨ）
、７．６５（ｍ，ＡｒＨ）、７．８２（ｍ，２ＡｒＨ）、８．１４（ｄｄ，Ａｒ
Ｈ）及び８．９０（ｄｄ，ＡｒＨ）。

【０２７６】 ステップ２：１−ブロモ−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホン酸 １−ブロモ−４−ナフタレンスルホン酸カリウム（１．３８ｇ，４．２４ｍｍ
ｏｌ）を９０％硝酸（２ｍｌ）中に２０分間を要して少しずつ添加し、メタノー
ル／氷浴において約−１５℃に冷却した。１．５時間後、混合物を冷蔵庫に２０
時間置いた。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加し、沈殿した固体を濾過し、
エーテル（１００ｍｌ）及びイソプロパノール（２０ｍｌ）で洗浄し、窒素流下
で乾燥して、標記化合物を５−及び８−ニトロ異性体の約４：１混合物として得
た（１．２５ｇ）。

【０２７７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：７．７０（ｄｄ，ＡｒＨ）、８．
０９（ｄ，ＡｒＨ）、８．２０（ｄ，ＡｒＨ）、８．２１（ｄｄ，ＡｒＨ）及び
８．６３（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２７８】 ステップ３：１−ブロモ−５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸ナトリウム １−ブロモ−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホネート（１ｇ，３．０１ｍｍ
ｏｌ）及び塩化スズ二水和物（１．８３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）
とエタノール（１０ｍｌ）の混合物中に懸濁させた。生じた混合物を１００℃油
浴において３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過した。集めた固体を水
（２０ｍｌ）に懸濁し、混合物を炭酸ナトリウムを用いて塩基性にした後、ＣＧ
−１６１アンバークロム樹脂カラム（３×９ｃｍ）に入れた。カラムを水（３０
０ｍｌ）で洗浄し、２５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶離して、複数の１２ｍｌフラ
クションを集めた。フラクション１７〜１９を合わせ、蒸発させて、標記化合物
を固体として得た（０．３３ｇ）。

【０２７９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ：７．０７（ｄｄ，ＡｒＨ）、７．
４９（ｔ，ＡｒＨ）、７．８３（ｄ，ＡｒＨ）、７．８５（ｄｄ，ＡｒＨ）及び
８．０８（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２８０】 ステップ４：４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム １−ブロモ−５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸ナトリウム（１．２ｇ，
３．７０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍｌ，１０７ｍｍｏｌ）に懸濁し、
混合物を室温で１時間還流すると希薄懸濁液が生じた。混合物を室温に冷却し、
氷（１００ｍｌ）に添加した。沈殿を集め、水（２０ｍｌ）で洗浄後、真空下で
乾燥した（０．６７５ｇ）。濾液から第２生成物を得た（０．１８６ｇ）。合わ
せた固体をジクロロメタン中５％メタノールに溶解し、シリカゲルカラム（２９
×３．５ｃｍ充填、溶離液：ジクロロメタン中５％メタノール）にかけて、複数
の８ｍｌフラクションを集めた。フラクション２７〜３９を合わせ、蒸発させて
、標記化合物を固体として得た（０．５５ｇ）。

【０２８１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ０．１４ｍｌ及びＣＤ_３ＯＤ ０．０１ｍｌ，５
００ＭＨｚ）δ：６．８９（ｄ，ＡｒＨ）、７．５８（ｄｄ，ＡｒＨ）、７．６
８（ｄ，ＡｒＨ）、７．７３（ｄ，ＡｒＨ）及び７．９５（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２８２】 ステップ５：４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中に４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム
（０．２４ｇ，０．８４５ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下、ドライアイス／アセ
トン浴において冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．３２
ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。その後ギ酸エチ
ル（１ｍｌ，１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、更に５分後、２Ｎ水性塩酸（３ｍｌ
）を添加した。フラスコを浴から取り出し、黄色溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）
及び水（３０ｍｌ）に分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留油
を分取シリカゲルプレート（３×１０００ミクロン、展開／溶離液：５％メタノ
ール／ジクロロメタン）を用いて精製して、標記化合物を赤色固体として得た（
０．０３５ｇ）。

【０２８３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：７．０９（ｄ，ＡｒＨ）、７
．７８（ｄｄ，ＡｒＨ）、８．１２（ｄ，ＡｒＨ）、８．３０（ｄ，ＡｒＨ）、
８．７０（ｄ，ＡｒＨ）及び１０．５（ｓ，ＣＨＯ）。

【０２８４】 ステップ６：４−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタム 無水メタノール（１ｍｌ）中に４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム（０．
０３５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を含む溶液を窒素下、氷浴において冷却した。ホ
ウ水素化ナトリウム（０．０１１ｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分
間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び０．２Ｎ水性塩酸（１０
ｍｌ）に分配した。水性層をジクロロメタン中５％メタノール（２×１００ｍｌ
）で抽出し、合わせた有機層を蒸発させて、標記化合物を黄色固体として得た（
０．０３２ｇ）。

【０２８５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ０．１４ｍｌ及びＣＤ_３ＯＤ ０．０１ｍｌ，５
００ＭＨｚ）δ：５．１３（ｓ，ＣＨ _２ＯＨ）、６．８５（ｄ，ＡｒＨ）、７．
５０（ｄｄ，ＡｒＨ）、７．５７（ｄ，ＡｒＨ）、７．８２（ｄ，ＡｒＨ）及び
７．８８（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２８６】 ステップ７：４−（トリメチルシリルオキシメタル）−１，８−ナフトスルタ ム テトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）中に４−（ヒドロキシメチル）−１，８−
ナフトスルタム（０．０３２ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ，Ｏ−ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．０８４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ）を
用いて処理した。混合物を室温で４５分間撹拌し、蒸発させた。残留油をジクロ
ロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で溶離するシリカゲ
ル６０（１ｇ）を介して濾過した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をベンゼン（
３ｍｌ）から凍結乾燥して、標記化合物を白色固体として得た（０．０３７ｇ）
。

【０２８７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ：０．２３（ｓ，ＳｉＭｅ_３）
、６．７８（ｂｒｓ，ＮＨ）、５．２３（ｓ，ＣＨ_２）、６．９７（ｄ，ＡｒＨ
）、７．５８（ｄｄ，ＡｒＨ）、７．６４（ｄ，ＡｒＨ）、７．９０（ｄ，Ａｒ
Ｈ）及び７．９７（ｄ，ＡｒＨ）。

【０２８８】 製造例５ ４−（３−トリメチルシリルオキシプロパ−１−イル）−１，８−ナフトスルタ ムの合成

【０２８９】

【化１２３】

【０２９０】 ステップ１〜６：４−（３−トリメチルシリルオキシプロパ−１−イル）−１ ，８−ナフトスルタムの合成 製造例３の手順において１−ナフタレン酢酸メチルに代えて１−ナフタレンプ
ロピオン酸メチルを用いて、４−（３−トリメチルシリルオキシ）−１，８−ナ
フトスルタムを製造する。

【０２９１】 製造例６ １−ヒドロキシジベンゾチオフェンの合成

【０２９２】

【化１２４】

【０２９３】 ステップＡ シーブ乾燥アセトニトリル（５ｍｌ）中の３−メトキシベンゼンチオール（０
．５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．５ｇ，３
．６ｍｍｏｌ）、３７％ ＫＦ／Ａｌ_２Ｏ_３（１．４７５５ｇ，３ｗ／ｗ）及び
１８−クラウン−６（０．１２５５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２雰囲
気下、９０℃で１時間還流した。反応物を室温まで放冷した。反応物中に存在す
る不溶性固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を集め、真空下で濃縮する
と、黒赤色固体が生じた（１．１４８７ｇ）。生成物をヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ の２：１混合物を用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、所望生
成物を黄色固体として得た（０．７０９５ｇ）。

【０２９４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９０（ｄｄ，１
Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．３３−
７．３９（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）。

【０２９５】 ステップＢ 無水ＥｔＯＨ（７ｍｌ）中にステップＡからの生成物（０．７０９５ｇ，２．
７ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液にＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（１．８
５６３ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃
で１．５時間還流した。反応物を室温に冷却し、氷、ブライン及び５Ｎ ＮａＯ
Ｈの混合物に注入し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。真空下で濃縮して、所望生成物を黄色
油状物として得た（０．６８２６ｇ）。生成物を１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサ
ンを用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、所望のアミンを得た
。

【０２９６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７２（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ
，２Ｈ）、６．６２−６．６９（ｍ，３Ｈ）、６．７３−６．８０（ｍ，２Ｈ）
、７．１１（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）。

【０２９７】 ステップＣ ２Ｎ ＨＣｌ（１．７６ｍｌ）及びＨＯＡｃ（０．５４ｍｌ）中にステップＢ
からのアミン（０．２７７ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を含む濃厚スラリーに無水Ｅ
ｔＯＨ（１．７６ｍｌ）を添加して、混合物を可溶化した。混合物を撹拌しなが
ら０℃に冷却し、水（０．２ｍｌ）中にＮａＮＯ_２（０．１５５２ｇ，２．０９
ｍｍｏｌ）を含む溶液をＮ_２下で添加した。生じた薄褐色溶液を０℃で２０分間
撹拌した後、ＫＰＦ_６（９３．１ｍｇ／ｍｌ）水溶液（２．７ｍｌ）を添加した
。添加すると、黄色固体が溶液から直ちに析出した。黄褐色固体を真空濾過によ
り集め、冷水（２×）及び冷Ｅｔ_２Ｏ（３×）で洗浄した。真空下で１８時間乾
燥後、ジアゾニウム塩を黄色固体として集めた（０．３１４９ｇ）。

【０２９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：３．８３（ｓ，３Ｈ）、７．１６（ｄｄ
，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．４
７（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、８．１８（ｔ
，１Ｈ）、８．８４（ｄｄ，１Ｈ）。

【０２９９】 ステップＤ 蒸留水（３ｍｌ）中にＦｅＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ（０．２２５８ｇ，０．８１ｍｍ
ｏｌ）を含む溶液を１００℃に加熱した。ステップＣからのジアゾニウム塩を１
度に添加し、生じた混合物をＮ_２下、１００℃で撹拌した。反応開始から５〜１
０分の間にガスの発生が見られた。時間が経過すると、生成物が溶液から抜け出
た。３０分後、反応物をＥｔＯＡｃ及び氷／ブラインに分配した。有機層を厚め
、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、緑褐色油状物が生じた（０．
３３１７ｇ）。粗生成物を２０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるプレート層
クロマトグラフィーにより精製して、所望生成物を白色固体として得た（０．０
４０ｇ）。

【０３００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０７（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ
）、７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ
ｄ，１Ｈ）。

【０３０１】 ステップＥ ＨＯＡｃ（２．５ｍｌ）中にステップＤから単離したジベンゾチオフェン（０
．０４０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液にＮ_２下、
４０％ ＨＢｒ（０．６５ｍｌ，５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１３０
℃に２０時間加熱した。生じた緑色溶液をＥｔＯＡｃ及び氷／ブラインに分配し
た。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（２×）及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽
出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、灰白色固体が生じた（０
．０３６６ｇ）。１：１ ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマト
グラフィーにより精製して、所望のフェノールを白色固体として得た（０．０２
９４ｇ）。

【０３０２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．５３（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ
）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．４３−７．４９（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｄｄ
，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３０３】 製造例７ １−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルジベンゾチオフェ ンの製造

【０３０４】

【化１２５】

【０３０５】 ステップＡ ２−ブロモ−３−ニトロトルエン及び３−メトキシベンゼンチオールを製造例
６（ステップＡ）に記載の手順を用いてカップリングして、所望生成物を黄色油
状物を得た。

【０３０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ
）、６．６２−６．６６（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｔ
，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３０７】 ステップＢ ステップＡからのカップリング生成物を製造例６（ステップＢ）に記載の手順
を用いて対応するアミンに還元した。アミンは緑黄色油状物として得た。

【０３０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ
）、６．５８−６．６５（ｍ，３Ｈ）、６．７１−６．７６（ｍ，２Ｈ）、７．
０９（ｑ，２Ｈ）。

【０３０９】 ステップＣ 製造例６（ステップＣ）に記載の手順を用いて、ステップＢからのアミンをそ
のジアゾニウム塩に変換した。生成物を緑黄色油状物として単離した。

【０３１０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：２．４９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，
３Ｈ）、６．９７−７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、８．０４（
ｔ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）。

【０３１１】 ステップＤ 無水ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中にステップＣで得たジアゾニウム塩（０．９２７
５ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を含む溶液に３Ａモレキュラーシーブを添加した。混合
物を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。橙色混合物を濾過し、モレキュラーシー
ブをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を集め、Ｈ_２Ｏ（４×）、ブラインで順
次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮すると、暗赤橙色
油状物が生じた。粗生成物を２：１ ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート
層クロマトグラフィーにより精製して、所望のジベンゾチオフェンを白色固体と
して得た（０．１０４７ｇ）。

【０３１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ
）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７
．４７（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）。

【０３１３】 ステップＥ 製造例６（ステップＥ）に記載の手順を用いて、ステップＤからの生成物を脱
メチル化して、フェノールを白色固体として得た。

【０３１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ
）、７．２４−７．３１（２ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｔ
，１Ｈ）、８．４８（ｄ．１Ｈ）。

【０３１５】 ステップＦ 窒素下、０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍｌ）中にステップＥからのフェノー
ル（０．０７６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮＥｔ_３（０．０５９ｍ
ｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後、塩化アセチ
ル（０．０２７ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃で
更に１５分間撹拌し、氷／Ｈ_２Ｏに注いだ。混合物をＥｔＯＡで抽出した。有機
層を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。真空下
で濃縮して、所望生成物を淡褐色油状物として得た（０．１１６３ｇ）。

【０３１６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ
）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，１Ｈ）、７
．４３（ｔ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）。

【０３１７】 ステップＧ ステップＦで得たアセチル化生成物（０．０９０２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を
ＣＣｌ_４（０．５ｍｌ）に溶解し、Ｎ_２雰囲気下に置いた。ＮＢＳ（０．０８１
７ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ結晶を順次添加した。反応物を８０℃に２
３時間加熱した。反応物を氷／ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層
を５％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄した。真空下で濃縮して、粗な生成
物を黄色油状物として得た（０．２０８５ｇ）。この油状物を１：１ ヘキサン
／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、アルキ
ルブロミドを黄色固体として得た（０．０８９５ｇ）。

【０３１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ
）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｄ，
１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３１９】 ステップＨ ステップＧからのアルキルブロミド（０．０８９５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を
シーブ乾燥したＤＭＦ（１ｍｌ）中のＫＯＡｃ（０．０５４１ｇ，０．５３ｍｍ
ｏｌ）と混合し、１００℃に１時間加熱した。反応物を氷／Ｈ_２Ｏに注ぎ、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ（２×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ _４ 上で乾燥した。真空下で濃縮すると、赤橙色油状物が得られた（０．１１４ｇ
）。この油状物を３：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるプレート層クロマト
グラフィーにより精製して、淡黄色固体を得た（０．０６３５ｇ）。

【０３２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ
）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，
３Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３２１】 ステップＩ ステップＨからの生成物（０．０６３５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、５Ｎ ＮａＯ
Ｈ（０．１ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＨ（１ｍｌ）の黄色混合物
をＮ_２下、７０℃に１５分間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び氷／１Ｎ ＨＣ
ｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で
濃縮して、橙色固体を得た（０．０６３７ｇ）。この固体を５％ ＥｔＯＡｃ／
ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、所望生成
物を僅かに橙色の固体として得た（０．０３３５ｇ）。

【０３２２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ：４．７６（ｓ，２Ｈ）、６．７
１（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．２４−７
．２８（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）。

【０３２３】 ステップＪ Ｎ_２下、ステップＩからのフェノール（０．０３３５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）
を装入したフラスコにＤＭＦ（０．５ｍｌ）中にＴＢＳＣｌ（０．０３０５ｇ，
０．１７ｍｍｏｌ）を含む溶液を添加した。反応物を０℃に冷却し、１０分間撹
拌してから、ＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中にイミダゾール（０．０１３７ｇ，０．
１９ｍｍｏｌ）を含む溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を
ＥｔＯＡｃ及び氷／１Ｎ ＨＣｌに分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ _２ ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、薄褐色油状物を得た、この油状物を３
：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるプレート層クロマトグラフィーにより精
製して、ＴＢＳ保護アルコールを薄黄色固体として得た（０．０４１６ｇ）。

【０３２４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ
）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７
．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３２５】 製造例８ １−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルジベンゾチオフ ェンの製造

【０３２６】

【化１２６】

【０３２７】 ステップＡ 製造例７（ステップＥ）で得たアセチル化ジベンゾチオフェン（０．３９８５
ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ_４（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ_２雰囲気下に置いた
。再結晶したＮＢＳ（０．３０５１ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ結晶を順次
添加した。反応物を８０℃に２３時間加熱した。追加量のＮＢＳ（０．３０６７
ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を８０℃で更に６．５時間撹拌
した。反応物を氷／ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％ Ｎ
ａ_２Ｓ_２Ｏ_３及びブラインで洗浄した。真空下で濃縮して、橙色固体を得た（０
．５９７４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ分析によると、粗な生成物は所望の二臭素化生成
物と一臭素化または二臭素化生成物の３：１混合物を含んでいた。

【０３２８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ
）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，
２Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）。

【０３２９】 ステップＢ ステップＡからの粗なアルキルブロミド（０．４６７０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）
をシーブ乾燥したＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ_２下に置いた。ＫＯＡｃ（０．
３３９６ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１００℃で加熱した。
１．５時間後、反応物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏに分配した。有機層を水（３×）
及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、黄褐色油
状物（０．６３８２ｇ）を得た。この油状物をプレート層クロマトグラフィーに
かけて３：２ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで４回溶離することにより精製して、２
つの主要フラクション、すなわち１）トリアセテート化合物（０．１４０３ｇ）
及び２）ジアセテート化合物とアルデヒドの混合物（０．２０７７ｇ）を得た。

【０３３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１８（ｓ，６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ
）、７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７
．７５（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３３１】 ステップＣ トリアセテート化合物（０．１２５５ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を含有するステッ
プＢからのフラクションを無水ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に懸濁し、５Ｎ ＮａＯＨ（
０．１５ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。反応物を７０℃に２時間
加熱後、氷／１Ｍ ＨＣｌに注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を
集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、橙色固
体を得た（０．１０６５ｇ）。この固体を５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用
いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、精製アルデヒドを黄色固体
として得た（０．０７５６ｇ）。

【０３３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ｄ_６−アセトン）δ：６．７３（ｄ，１Ｈ）、７
．０７（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．７３
（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄｄ，１Ｈ）、９．００（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０４
（ｓ，１Ｈ）。

【０３３３】 ステップＤ ジアセテート化合物とアルデヒドの混合物（０．２０７７ｇ，０．７７ｍｏｌ
）を含有するステップＢからのフラクションをステップＣに記載と同一の反応条
件にかけた。生じたアルデヒドとジオールの混合物を５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２ Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマトグラフィーにより分離して、精製アルデヒド
を得た（０．０８９５ｇ）。

【０３３４】 ステップＥ ステップＣ及びステップＤからのアルデヒドを合わせ、製造例７（ステップＥ
）に記載の手順を用いてアセチル化した。反応物を０℃で全部で３０分間撹拌し
た。所望の生成物を黄褐色固体として単離した。

【０３３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５７（ｓ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ
）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７
．９９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄｄ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）。

【０３３６】 ステップＦ ステップＥからのアセチル化生成物（０．１５７２ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍｌ）に溶解し、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）ア
セテート（０．２１４１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を
室温で１．５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、黄白色固体を得た。こ
の固体を５％ ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマトグラフィー
により精製して、所望のエステルを白色固体として得た（０．１６８８ｇ）。

【０３３７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ
）、６．６７（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，２Ｈ）、７
．６６（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ．１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．２８
（ｄ，１Ｈ）。

【０３３８】 ステップＧ １：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中にステップＦからのエステル（０．１６８８
ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１８６ｇ，１０
％ｗ／ｗ）を添加した。生じた混合物をＮ_２を用いて脱ガスし、大気Ｈ_２圧力下
で３時間水素化した。反応物をＮ_２を用いて脱ガスし、触媒をセライトパッドを
介する濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮して、黄白色固体を得た（０．
１５９５ｇ）。

【０３３９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ
）、３．２１（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７
．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ
）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３４０】 ステップＨ ステップＧから単離したアルキルエステル（０．１５９５ｇ，０．４９ｍｍｏ
ｌ）を無水ＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、５Ｎ ＮａＯＨ（０．２９ｍｌ，１．
５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。生じた黄色混合物を７０℃に加熱した。１時
間後、反応物を氷／１Ｍ ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、所望の酸を淡黄色固体と
して得た（０．１６１４ｇ）。

【０３４１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ｄ_６−アセトン）δ：２．７７（ｔ，２Ｈ）、３
．１５（ｔ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）
、７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）。

【０３４２】 ステップＩ 蒸留したＴＨＦ（５ｍｌ）中にステップＨで得たカルボン酸（０．１６１４ｇ
，０．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＢＨ_３・ＴＨＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．
９８ｍｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加すると、ガスの発生が見られた
。時間が経過するにつれて、反応物は曇った緑色混合物になった。反応物を室温
で全部で２時間撹拌した。更なるガスの発生が見られなくなるまでＭｅＯＨを滴
下して反応を停止した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を５％ ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、所望の
ジオールを白色固体として得た（０．１０６５ｇ）。

【０３４３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ｄ_６−アセトン）δ：１．８８（ｍ，２Ｈ）、２
．８１（ｔ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、７．０８
（ｔ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、８．
４２（ｄ，１Ｈ）、８．６９（ｂｓ，１Ｈ）。

【０３４４】 ステップＪ 製造例７（ステップＪ）に記載の手順を用いて、ステップＩで得たジオールを
第一級アルコール位置で選択的に保護し、５％ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用
いるプレート層クロマトグラフィーにかけて、所望のＴＢＳ保護生成物を黄色油
状物として得た。

【０３４５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９２（ｓ，６Ｈ
）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，２Ｈ）、６
．７４（ｄ，１Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．４３（
ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）。

【０３４６】 製造例９ １−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルジベンゾフランの 製造

【０３４７】

【化１２７】

【０３４８】 ステップＡ ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２，６−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ，６
．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅの４．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液（１．５７ｍ
ｌ，６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に２０分間加熱した。生じた
橙色反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ_２Ｏ及びブ
ラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、淡黄色
固体を得た。固体を１：１ ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロマ
トグラフィーにより精製して、精製生成物を淡黄色固体として得た（１．０５５
９ｇ）。

【０３４９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．７７−６．８５
（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ）。

【０３５０】 ステップＢ ステップＡから単離したメトキシニトロベンゼンを、反応時間を３時間とする
以外は製造例６（ステップＡ）に記載の手順を用いてｏ−クレゾール（０．６４
ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）とカップリングした。１：１ ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２ を用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製後、所望の付加物を淡黄色固
体として得た。

【０３５１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１８（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ
）、６．２７（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７
．１０−７．２７（ｍ，４Ｈ）。

【０３５２】 ステップＣ ステップＢからの付加物（１．３９２４ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ Ｓ
ｈａｋｅｒにおいて４０〜４６ｐｓｉのＨ_２下、１：１ ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ
中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３９ｇ，１０ｗ／ｗ）を用いて５日間水素化した。触
媒をセライトパッドを介して濾別し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を黄色油
状物として得た（１．２８３３ｇ）。

【０３５３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６
．９７（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）。

【０３５４】 ステップＤ ステップＣからのアミンを製造例６（ステップＣ）に記載の手順を用いてＫＰ
Ｆ_６ジアゾニウム塩に変換した。生成物を黄色油状物として単離した。

【０３５５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：２．２６（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｓ，
３Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）
、７．３８（ｔ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ）、８．１７（ｔ，１Ｈ）。

【０３５６】 ステップＥ 無水ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中のＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．４３８ｇ，０．４８
ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２下、１００℃に加熱し、ステップＤからのジアゾニウ
ム塩（１．８４８９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、明らかにガスが
発生した。反応物を１００℃で４０分間撹拌後、セライトを介して濾過した。濾
液をＥｔＯＡｃ及び水に分配した。有機層をＨ_２Ｏ（２×）、次いでブラインで
十分に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、黒色固
体を得た。この固体を２：１ ヘキサン／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるプレート層クロ
マトグラフィーにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（０．４３
３５ｇ）。

【０３５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５９（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ
）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，
１Ｈ）、７．９５（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３５８】 ステップＦ ステップＥからのジベンゾフランを、製造例６（ステップＥ）及び製造例７（
ステップＦ）に記載の手順を用いて脱メチル化、アセチル化した。２ステップで
所望の生成物を白色固体として得た。

【０３５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ
）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７
．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３６０】 ステップＧ ステップＦからのアセチル化ジベンゾフラン（０．１１２６ｇ，０．４９ｍｍ
ｏｌ、再結晶ＮＢＳ（０．０９７０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル
（０．０２２７１ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ_４（３ｍｌ）をＮ_２下で
合わせ、１００℃に加熱した。加熱に加えて、反応物には太陽灯を照射した。３
０分以内に、反応物は暗紫色になった。２時間後、更にＮＢＳ（０．３当量）及
び過酸化ベンゾイル（０．０３１２ｇ）を添加した。反応物を更に２時間加熱後
、ＥｔＯＡｃ及び５％ Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３に分配した。有機層をＨ_２Ｏ及びブライ
ンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、暗紫色固体を得た。
この固体を２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるプレート層クロマトグラフ
ィーにより精製して、所望のアルキルブロミドを灰白色固体として得た（０．０
８１ｇ）。

【０３６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ
）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ
，３Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３６２】 ステップＨ ステップＧからのアルキルブロミドから製造例７（ステップＨ）に記載の手順
を用いて、２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるプレート層クロマトグラフ
ィー後ジアセテートを製造した。

【０３６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ
）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、
７．４４−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３６４】 ステップＩ ステップＨからのジアセテートを製造例７（ステップＩ）と同一の条件で処理
して、粗なジオールを得た。

【０３６５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ）δ：５．００（ｓ，２Ｈ）、６．６
７（ｄ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，１Ｈ）、７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７
．３８（ｄｄ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）。

【０３６６】 ステップＪ ステップＩからのジオールを製造例７（ステップＪ）に記載の手順を用いて第
１級位置で選択的に保護し、２：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンを用いるプレート
層クロマトグラフィー後、所望の生成物を白色固体として得た。

【０３６７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１５（ｓ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，６Ｈ
）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７
．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．９８
（ｄ，１Ｈ）。

【０３６８】 製造例１０ ３−ヒドロキシビフェニルの製造 トルエン（１０ｍｌ）、エタノール（５ｍｌ）及び２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶
液（６ｍｌ）中の３−ヨードフェノール（６６０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、フェニル
ボロン酸（４３９ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィ
ン（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、不活性窒素雰囲
気下１００℃で１５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ、氷及びブライ
ンに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し
、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２を溶離液として用いるプレート層ク
ロマトグラフィー（ＰＬＣ）により精製して、標記生成物（４３０ｍｇ）を得た
。

【０３６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１
．４７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈｚ，
１Ｈ−６）、３．５０（ｍ，１Ｈ−１）、４．２（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０Ｈｚ
，１Ｈ−５）。

【０３７０】 製造例１１ ４’−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−３−ヒドロキシビフェニルの 製造 製造例１０に記載のようにして、（ＵＳ ５，１９２，７５８に例示されてい
るようにして製造した）４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルボロン酸
（３９１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及び３−ヨードフェノール（２２０ｍｇ，１ｍｍｏ
ｌ）から標記化合物を得た（３５４．３ｍｇ）。

【０３７１】 製造例１２ ４−ヒドロキシフルオレンの製造 １０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）と共に、ＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）及びＥｔＯＨ（３
ｍｌ）中に４−ヒドロキシフルオレン−９−オン（１９６．２ｍｇ，１ｍｍｏｌ
）を含む部分溶液を水素バルーン下で２７．５時間撹拌した。触媒をセライトを
介する濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣
をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いるプレート層クロマトグラフィー
により精製して、標記物質を得た（１０２．７ｍｇ）。

【０３７２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：３．８８（ｓ，ＣＨ_２）。

【０３７３】 製造例１３ ４−ヒドロキシ−９−カルボメトキシ−フルオリリデンの製造 窒素下、トルエン（１０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−フルオレン−９−オン（
４０１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びメチル−（トリフェニルホスホラニリデン）アセ
テート（１．３７ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら６５．５時間還
流した。冷却した反応混合物を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５
０：１）を溶離液として用いるプレート層クロマトグラフィーにより精製して、
標記化合物を異性体混合物として得た（４３３ｍｇ）。

【０３７４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ
）、６．７４−８．８９（ｍ，８Ｈ）。

【０３７５】 製造例１４ ４−ヒドロキシ−９−カルボメトキシメチル−フルオレンの製造 ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１：１）（１０ｍｌ）中の製造例２８（ステップＡ）
で製造したフルオリリデン誘導体（３４８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）及び１０％
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を撹拌しながらバルーン圧力下、室温で２．５時
間水素化した。触媒をセライトを介する濾過により除去し、ＥｔＯＡｃで十分に
洗浄し、濾液を蒸発させ、真空下で乾燥して、標記化合物を得た（３４８．５ｍ
ｇ）。

【０３７６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３
．７９（ｓ，３Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６（ｓ，Ｏ
Ｈ）、６．７２−８．０９（ｍ，７ＡｒＨ）。

【０３７７】 製造例１５ ４−ヒドロキシ−９−シリルオキシエチル−フルオレンの製造 ステップＡ：４−ヒドロキシ−９−ヒドロキシエチル−フルオレンの製造 ０℃において無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中に製造例１４で製造したエステル（２７
７．５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液に水素化ア
ルミニウムリチウムの１Ｍ エーテル溶液（１．１ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を滴
下した。生じた混合物を窒素下０℃で１．５時間撹拌後、ボウ硝を用いて注意深
くクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、２Ｎ ＨＣｌ及びブラインに分配し
、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発
させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いるＰＬＣにより精
製して、標記化合物を得た（２３６．８ｍｇ）。

【０３７８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３
．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．
０８（ｓ，ＯＨ）、６．６８−８．１３（ｍ，７ＡｒＨ）。

【０３７９】 ステップＢ シーブ乾燥したＤＭＦ（５ｍｌ）中の上記ステップで製造したカルビノール（
２３６．８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１７
３．５ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８５．５ｍｇ，１．２６ｍ
ｍｏｌ）の混合物を窒素下、０℃において４０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡ
ｃ、氷及び２Ｎ ＨＣｌに分配し、有機相を分離し、氷水（×２）及びブライン
で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃ
ｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）を用いるＰＬＣにより精製して、標記化合物を得
た（３２５．１ｍｇ）。

【０３８０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０３（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ
）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３
（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．１２（ｓ，ＯＨ）、６．７１−８．１０（ｍ，７
ＡｒＨ）。

【０３８１】 製造例１６ ４−ヒドロキシ−９−Ｅ，Ｚ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテニル−フル オレンの製造 ステップＡ：４−アセトキシ−９−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエ チル）フルオレンの製造 ０℃においてＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）中に製造例１５（ステップＢ）で製造
したフェノール（１．９１ｇ，５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７３６．
６ｍｇ，７．２８ｍｌ）の混合物を含む溶液を撹拌しながら、該溶液にニートな
塩化アセチル（５２７．５ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に０
．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインに分配
し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸
発させ、真空下で乾燥して、粗な生成物を得た（２．１４ｇ）。これを更に精製
することなく使用した。

【０３８２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ
）。

【０３８３】 ステップＢ：４−アセトキシ−９−ブロモ−９−（２−ｔ−ブチルジメチルシ リルオキシエチル）−フルオレンの製造 四塩化炭素（２０ｍｌ）中の上記ステップで製造した物質（２．１４ｇ，５．
６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）及び
ＡＩＢＮ（ひとつまみ）の混合物を窒素下で１．５時間還流した。冷却した混合
物をＥｔＯＡｃ、氷、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインに分配し、有
機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
、真空下で乾燥して、粗な標記化合物を得た。これを更に精製することなく使用
した。

【０３８４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．７３（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ
）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）。

【０３８５】 ステップＣ：４−アセトキシ−９−Ｅ，Ｚ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ エテニル−フルオレンの製造 ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の上記ステップからの粗な生成物、ＮａＨＣＯ_３（９
１３ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及び銀トリフレート（１．５４ｇ，５．９８ｍｍ
ｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セラ
イトを介して濾過して不溶性物質を除去し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液
をＥｔＯＡｃ、氷及びブラインに分配し、有機相を分離し、氷水（×２）及びブ
ラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で濾
過した。ＣＨ_２Ｃｌ_２−ヘキサン（１：１）で溶離するＰＬＣにより精製して、
生成物を幾何異性体の混合物として得た（１．２２ｇ）。

【０３８６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１７（ｓ，６Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ
）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）。

【０３８７】 ステップＤ ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に上記ステップで製造したアセテート（１．１９ｇ，
３．１３ｍｍｏｌ）を含む温溶液を撹拌しながら、該溶液に水酸化ナトリウムの
５Ｎ水溶液（０．７７ｍｌ，３．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた暗色溶液を
更に５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ、氷、１Ｎ ＨＣｌ及びブラインに分配した
。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発
させ、真空下で乾燥した。ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するＰＬＣにより精製して、生成
物を幾何異性体の混合物として得た（８９０．０ｍｇ）。

【０３８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１５（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ
）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．１８ ＆ ５．２２（２ｓ’ｓ，１−ＯＨ）、
６．６８−８．１（ｍ，８Ｈ）。

【０３８９】 製造例１７ ４−ヒドロキシ−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−フルオレン−９ −オンの製造 ステップＡ：２−メトキシ−６−カルボメトキシ−４’−ｔ−ブチルジフェニ ルシリルオキシメチルビフェニルの製造 製造例１０に記載の手順を用い、（Ｗ．Ｍ．Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｅ．ＭｃＭａｈ
ｏｎ及びＲ．Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５５．７０６（
１９３３）に概説されているようにして製造した）メチル−２−ヨード−３−メ
トキシベンゾエート（１０．０ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）を５時間還流し、ＣＨ_２ Ｃｌ_２−ヘキサン（２：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた後
、標記化合物を得た（１２．１ｇ）。

【０３９０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１４（ｓ，９Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ
）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、７．１−７．７７（ｍ，ＡｒＨ）。

【０３９１】 ステップＢ：２−メトキシ−４’−ヒドロキシメチルビフェニル−６−カルボ ン酸の製造 ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中のステップＡで製造したビフェニル誘導体（６．０
ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）及び５Ｎ ＮａＯＨ（４．７ｍｌ）の混合物を撹拌しな
がら、不活性窒素雰囲気中で４時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、２Ｎ
ＨＣｌに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し
、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥した。少量のＣＨ_２Ｃｌ_２を添加すると、生
成物が結晶化し、少量のヘキサンの添加後、濾過により生成物を集め、真空下で
乾燥した（１．９５ｇ）。

【０３９２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．６４（ｓ，
２Ｈ）、７．１７−７．４４（ｍ，７ＡｒＨ）。

【０３９３】 ステップＣ：４−メトキシ−７−クロロメチル−フルオレン−９−オンの製造 ０℃でシーブ乾燥したＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍｌ）中にステップＢで製造した酸
（２．０ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、該懸濁液に五塩
化リン（３．５５ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を更に５分間
撹拌し、その後氷水浴を外して１時間撹拌した。均質溶液を０℃に再度冷却し、
ＡｌＣｌ_３（１．５５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。生じた混合物
を更に０．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ、氷及びブラインに分配した。有機相
を分離し、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、
濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥し、標記物質を黄色固体として得た（２．０４
ｇ）。これを更に精製することなく使用した。

【０３９４】 ＩＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：１７１７．５ｃｍ^−１。

【０３９５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９０（ｓ，３Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ
）、６．９４−７．６８（ｍ，６ＡｒＨ）。

【０３９６】 ステップＤ：４−メトキシ−７−アセトキシメチル−フルオレン−９−オン ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のステップＣからの物質（２．０ｇ，７．７ｍｍｏｌ）
及び酢酸カリウム（１．５２ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、１００
℃で３６時間撹拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ及び氷水に分配し、有機相
を分離し、氷水（×２）及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、
濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥して、標記物質を黄色固体として得た（２．１
７ｇ）。これを更に精製することなく使用した。

【０３９７】 ＩＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：１７４２、１７１８ｃｍ^−１。

【０３９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ
）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．８１（ｍ，６ＡｒＨ）。

【０３９９】 ステップＥ：４−メトキシ−７−ヒドロキシメチル−フルオレン−９−オンの 製造 ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の上で製造したアセテート及び５Ｎ ＮａＯＨ（３
．０７ｍｌ，１５．４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、窒素下で１０分間還
流した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ、氷水及び２Ｎ ＨＣｌに分配し、有機相
を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真
空下で乾燥して、標記物質を黄色固体として得た（２．０７ｇ）。これを更に精
製することなく使用した。

【０４００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９６（ｓ，３Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ
）、７．０１−７．７７（ｍ，６ＡｒＨ）。

【０４０１】 ステップＦ：４−メトキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オンの製造 ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中にステップＥからのカルビノール（１．８５ｇ，
７．６９ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、該懸濁液にテトラプロピルア
ンモニウムペルルーテネート（２７０．１ｍｇ，０．７６９ｍｍｏｌ）を添加し
た。５分間撹拌後、固体Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．３５ｇ，１
１．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、生じた混合物を更に５分間撹拌した。暗色溶
液をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶離するフロリジルカラムにかけ
て、標記アルデヒドを黄色固体として得た（１．４２ｇ）。

【０４０２】 ＩＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：１７２０、１６９８ｃｍ^−１。

【０４０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０２（ｓ，３Ｈ）、７．０９−８．１（
ｍ，６ＡｒＨ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。

【０４０４】 ステップＧ：４−ヒドロキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オンの製造 酢酸（１５ｍｌ）中の上記ステップからのメチルエーテル及び４８％ ＨＢｒ
（３０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら、窒素下１３０℃で７時間加熱した。冷却
した混合物を氷水に注ぎ、分離した生成物を吸引濾過により回収し、水で十分に
洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た（０．９４ｇ）。

【０４０５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：７．１８−８．１５（ｍ，６ＡｒＨ）、
９．８（ｓ，１−ＯＨ）、１０．０７（ｓ，１−ＣＨＯ）。

【０４０６】 ステップＨ：４−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−フルオレン−９−オン の製造 無水ＴＨＦ（２７ｍｌ）中のステップＧで製造したアルデヒド（４０５．２ｍ
ｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８０４．３ｍ
ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながら、窒素下１時間還流した。冷却し
た混合物をＥｔＯＡｃ、氷水及び飽和ＮａＨＣＯ_３に分配し、有機相を分離し、
ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥
した。ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるＰＬＣにより精製して、結
晶性標記化合物を得た（３０３．７ｍｇ）。

【０４０７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：４．６６（ｓ，２Ｈ）、７．０８−７．
８６（ｍ，６ＡｒＨ）、９．３８（ｓ，１−ＯＨ）。

【０４０８】 ステップＩ シーブ乾燥したＤＭＦ（８ｍｌ）中のステップＨからのジオール（３３２．２
ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２４３．５ｍｇ
，１．６１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１２０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の混
合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷水及び２Ｎ ＨＣｌに
分配し、有機相を分離し、氷水（×２）及びブラインで順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ _４ 上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥した。ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５０：
１）を用いるＰＬＣにより精製して、標記物質を得た（４４７．４ｍｇ）。

【０４０９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：０．１４（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，
９Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、７．０８−７．８６（ｍ，６ＡｒＨ）、９．３
５（ｂｓ，１−ＯＨ）。

【０４１０】 製造例１８ ４−ヒドロキシ−７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−フル オレン−９−オンの製造 ステップＡ：４−アセトキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オンの製造 ０℃においてＴＨＦ（２５ｍｌ）中に製造例４３（ステップＧ）で製造した４
−ヒドロキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オン（１．５３ｇ，６．８３ｍ
ｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、該懸濁液にトリエチルアミン（１．２４
ｍｌ，８．８８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．５８ｍｌ，８．２ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物を更に０．５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ、氷、１Ｎ ＨＣ
ｌ及びブラインに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥した。ジクロロメタンを溶離液と
して用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（
１．４６ｇ）。

【０４１１】 ＩＲ（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：１７７２、１７２４、１７０２、１６１８、１６０６
ｃｍ^−１。

【０４１２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ）、７．３８−８．１５
（ｍ，６ＡｒＨ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）。

【０４１３】 ステップＢ：４−アセトキシ−７−（Ｅ−２−カルボメトキシビニル）−フル オレン−９−オンの製造 ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のステップＡで製造したアルデヒド（１．４６
ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）及びメチル−（トリフェニルホスホラニリデン）−アセ
テート（２．０２ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。こ
の間に、生成物が徐々に沈殿した。エーテル−ヘキサン（２：１，２０ｍｌ）を
添加し、黄色固体を吸引濾過により回収し、エーテル−ヘキサン（２：１，６０
ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥して、標記物質を得た（１．４３ｇ）。

【０４１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ
）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．８７（ｍ，６ＡｒＨ
）、７．６８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４１５】 ステップＣ：４−アセトキシ−７−（２−カルボメトキシエチル）−フルオレ ン−９−オンの製造 ジクロロメタン（６０ｍｌ）及びメタノール（１２ｍｌ）中の上記ステップＢ
で製造した物質（１．１１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及び５％Ｒｈ／Ｃ（２６７ｍ
ｇ）を水素のバルーン圧下で５時間撹拌した。触媒をセライトを介する濾過によ
り除去し、ジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を蒸発させ、真空下で乾燥して
、生成物を得た（１．１ｇ）。これを更に精製することなく使用した。

【０４１６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，
３Ｈ）、７．２３−７．５６（ｍ，６ＡｒＨ）。

【０４１７】 ステップＤ：２−（４−ヒドロキシ−７−フルオレン−９−オン）プロピオン 酸の製造 ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の上記ステップＣで製造したエステル（１．２７ｇ，
３．９２ｍｍｏｌ）及び５Ｎ ＮａＯＨ（２．４３ｍｌ，１２．２ｍｍｏｌ）の
混合物を撹拌しながら、窒素下で７０分間還流した。冷却した混合物をＥｔＯＡ
ｃ、氷、２Ｎ ＨＣｌ及びブラインに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄
し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥して、標記酸を
得た（１．０４ｇ）。

【０４１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０８−７．８０（ｍ，６ＡｒＨ
）、９．３７（ｓ，ｂｓ，１Ｈ）。

【０４１９】 ステップＥ：４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−フルオレン −９−オールの製造 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に上記ステップＤで製造した酸（９０５．１ｍｇ，
３．３８ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を室温で撹拌しながら、該懸濁液にＴＨＦ中１
Ｍ ボロン−ＴＨＦ（１０．１ｍｌ）を注意深く添加した。生じた混合物を更に
２時間撹拌し、メタノールを用いて注意深くクエンチした。混合物を蒸発させ、
残渣をＥｔＯＡｃ、氷、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインに分配し、有機相を分離
し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で
乾燥して、標記チオールを得た（０．９６ｇ）。

【０４２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４９（
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−７．９１（ｍ，６ＡｒＨ）、８．８８
（ｓ，１Ｈ）。

【０４２１】 ステップＦ：４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−フルオレン −９−オンの製造 アセトン（２０ｍｌ）中の上記ステップＥで製造したトリオール（８７０ｍｇ
，３．３８ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（９５８ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の
混合物を撹拌しながら、１７時間還流した。冷却した混合物をセライトを介して
濾過し、アセトンで十分に洗浄し、濾液を蒸発させ、真空下で乾燥して、標記化
合物を赤レンガ色固体として得た（８３２．２ｍｇ）。

【０４２２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．７９（ｍ，６
ＡｒＨ）、９．３０（ｓ，１Ｈ）。

【０４２３】 ステップＧ シーブ乾燥したＤＭＦ（１０ｍｌ）中の上記ステップＦで製造したジオール（
８３２．２ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５４
３．２ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２６７．７ｍｇ，３．９ｍｍ
ｏｌ）の混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷及び２Ｎ
ＨＣｌに分配し、有機層を分離し、氷水（２×）及びブラインで順次洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン−酢酸エチ
ル（５０：１→１０：１）で勾配溶離するシリカゲルクロマトグラフィーより精
製して、標記生成物を得た（１．０５ｇ）。

【０４２４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０４（ｓ，６Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ
）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２５（ｂｓ，１Ｈ）、５．７（ｄ，Ｊ＝１
５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−７．６１（ｍ，６ＡｒＨ）。

【０４２５】 製造例１９ ４−ヒドロキシ−７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル）−９− カルボメトキシ−フルオリリデンの製造 ｐ−キシレン（３ｍｌ）中の製造例１８（ステップＧ）で製造したフルオレノ
ン誘導体（１１０．４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びメチル−（トリフェニルホス
ホラニリデン）−アセテート（２５０．８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を
撹拌しながら、窒素下で２１時間還流した。冷却した混合物を蒸発させ、残渣を
ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）を用いるＰＬＣにより精製して、標記化
合物を幾何異性体の混合物として得た（９０ｍｇ）。

【０４２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ
）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３
．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７１−８．７４（ｍ，７Ｈ）。

【０４２７】 製造例２０ １２−ヒドロキシ−３，４−ベンゾクマリンの製造 ステップＡ：メチルー２，２’−ジメトキシビフェニル−６−カルボキシレー トの製造 製造例１０に概説した手順を用いて、メチル−２−ヨード−３−メトキシベン
ゾエート（２０１．７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−フェニルボ
ロン酸（１２５．９ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）から２７時間還流後、定量的収率
で標記物質を得た。

【０４２８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ
）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、６．９５−７．４７（ｍ，７Ｈ）。

【０４２９】 ステップＢ：２，２’−ジメトキシビフェニル−６−カルボン酸の製造 エタノール（２ｍｌ）中のステップＡで製造したエステル（１８８．４ｍｇ，
０．６９ｍｍｏｌ）及び５Ｎ ＮａＯＨ（０．２８ｍｌ，１．３９ｍｍｏｌ）の
混合物を撹拌しながら、窒素下で１．５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷
及び２Ｎ ＨＣｌに分配し、有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ 上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥して、標記酸を得た（１７１．６
ｍｇ）。これを更に精製することなく使用した。

【０４３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，
３Ｈ）、６．７９−７．４８（ｍ，７Ｈ）。

【０４３１】 ステップＣ：１２−メトキシ−３，４−ベンゾクマリンの製造 ０℃においてシーブ乾燥したＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中のステップＢで製造し
た酸（１７１．６ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を含む懸濁液を撹拌しながら、該懸
濁液に五塩化リン（１７３．１ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合
物を更に５分間撹拌後、氷水浴を外して１時間撹拌した。均質な溶液を０℃に再
冷却し、ＡｌＣｌ_３（１３３ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。生じ
た混合物を氷水浴を外して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ、氷及びブラインに分
配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し
、蒸発させ、真空下で乾燥した。ヘキサン−ジクロロメタン（２：１）を用いる
ＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た（１３４．７ｍｇ）。

【０４３２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．９９（ｓ，３Ｈ）、７．２１−８．８７
（ｍ，７ＡｒＨ）。

【０４３３】 ステップＤ 酢酸（１ｍｌ）及び４８％ ＨＢｒ（３．４ｍｌ）中のステップＣからのメチ
ルエーテルを１３０℃で５時間撹拌した。冷却した溶液を水で処理し、不溶性生
成物を濾過により回収し、水で十分に洗浄し、真空下で乾燥して、標記生成物を
得た（１３１．３ｍｇ）。これを更に精製することなく使用した。

【０４３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−アセトン）δ：７．３３−９．１６（ｍ，７Ｈ）、９．
９７（ｓ，１Ｈ）。

【０４３５】 製造例２１

【０４３６】

【化１２８】

【０４３７】 市販されている４−ヒドロキシベンジルアルコール（５００ｍｇ，４．０３ｍ
ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５．０ｍｌ）に溶解し、Ｎ_２下に置き、０℃に冷却した
。このＤＭＦ溶液を撹拌しながら、該溶液にイミダソール（３０１ｍｇ，４．３
３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６０４ｍｇ，４．０３ｍｍ
ｏｌ）を順次添加した。反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。

【０４３８】 反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ_２Ｏ−希炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和ブラインに分配した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、真空下で濃縮して、粘性油状物を得た。

【０４３９】 粗な生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカ
ゲル）を介して精製し、ヘキサン−酢酸エチル混合物（４：１）で溶離して、シ
リルエーテルを得た（９０８ｍｇ）。

【０４４０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ
）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

【０４４１】 製造例２２

【０４４２】

【化１２９】

【０４４３】 ４−ヒドロキシシリルエーテル（１００ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）をシーブ
乾燥シタジクロロメタン（２．０ｍｌ）に溶解し、Ｎ_２雰囲気中に置いた。この
ジクロロメタン溶液を撹拌しながら、該溶液に酢酸タリウム（１０９ｍｇ，０．
４１８ｍｍｏｌ）を添加し、黄褐色懸濁液を室温で５分間撹拌した。次いで、ヨ
ウ素（１０９ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ）を添加した。紫色懸濁液を２時間撹拌
し、セライトパッドを介して濾過し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で濯いだ。

【０４４４】 酢酸エチル抽出物をＨ_２Ｏ−氷、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和ブラ
インに分配した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、
黄褐色固体を得た（１０８ｍｇ）。

【０４４５】 粗な生成物をヘキサン：酢酸エチル（４：１）を溶離液とするプレート層クロ
マトグラフィーにより精製して、ヨードフェノールを得た（１４５ｍｇ）。

【０４４６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．９０（ｓ，９Ｈ
）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４４７】 製造例２３

【０４４８】

【化１３０】

【０４４９】 製造例２１と同一の手順を用いて、カルビノールをシリルエーテルに変換した
。

【０４５０】 製造例２４

【０４５１】

【化１３１】

【０４５２】 製造例２２と同一の手順を用いて、フェノールをヨードフェノールに変換した
。

【０４５３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ，６Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ
）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８
（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７
．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４５４】 製造例２５

【０４５５】

【化１３２】

【０４５６】 製造例２１と同一の手順を用いて、カルビノールをシリルエーテルに変換した
。

【０４５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１２（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ
）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１
Ｈ）、６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ
）。

【０４５８】 製造例２６

【０４５９】

【化１３３】

【０４６０】 製造例２２と同一の手順を用いて、フェノールをヨードフェノールに変換した
。

【０４６１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ
）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．
９Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４６２】 製造例２７

【０４６３】

【化１３４】

【０４６４】 製造例２１と同一の手順を用いて、カルビノールをシリルエーテルに変換した
。

【０４６５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０８（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ
）、２．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４６６】 製造例２８

【０４６７】

【化１３５】

【０４６８】 製造例２２と同一の手順を用いて、フェノールをヨードフェノールに変換した
。

【０４６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ
）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
２Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．１Ｈｚ
，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４７０】 製造例２９

【０４７１】

【化１３６】

【０４７２】 メチルエステル（Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｗ．Ｍ．，ＭｃＭａｈａｍ，Ｅ．，Ａｄａ
ｍｓ，Ｒ．，ＪＡＣＳ，５５，７０６（１９３３））（５０ｍｇ，１．７１２ｍ
ｍｏｌ）を４８％ ＨＢｒ（２．９ｍｌ）及び酢酸（１．４９ｍｌ）に溶解し、
Ｎ_２雰囲気中に置いた。反応物を１２０℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合
物を５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を用いてｐＨ１０．０の塩基性と
し、酢酸エチル−Ｈ_２Ｏ及び氷に分配した。水性層を保存し、２．０Ｎ水性塩酸
を用いてｐＨ２．５の酸性とすると、白色固体が形成され、溶液から沈殿した。
この固体を焼結ガラス漏斗で回収し、脱イオンＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、真
空下で乾燥して、安息香酸を得た（２８６ｍｇ）。

【０４７３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−Ｍｅ_２ＣＯ）δ：７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｔ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．９Ｈｚ，１
Ｈ）。

【０４７４】 製造例３０

【０４７５】

【化１３７】

【０４７６】 安息香酸（２８６ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５．０ｍｌ）に溶
解し、Ｎ_２雰囲気中に置いた。ＴＨＦ溶液を撹拌しながら、該溶液にボラン−Ｔ
ＨＦ複合体（２．１６ｍｌ）を２０分間かけて滴下し、反応物を室温で２時間撹
拌した。次いで、メタノール（１０ｍｌ）をＴＨＦ溶液に１時間かけてゆっくり
添加した。

【０４７７】 反応物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ_２Ｏ−氷及び飽和ブラインに分配した。酢酸
エチル抽出物を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空下で濃縮乾固した。粗
な生成物を酢酸エチル：ヘキサン混合物（７：３）で溶離するシリカゲルプレー
ト層クロマトグラフィーにより精製して、ベンジルアルコールを得た（１２０ｍ
ｇ）。

【０４７８】 製造例３１

【０４７９】

【化１３８】

【０４８０】 製造例２１と同一の手順を用いて、カルビノールをシリルエーテルに変換した
。

【０４８１】 ０．１０（ｓ，６Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．
９４（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６
．８３（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。

【０４８２】 製造例３２ ４（Ｒ）−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ シ）エチル］アゼチジン−２−オンの製造

【０４８３】

【化１３９】

【０４８４】 シーブ乾燥したＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４（Ｒ）−アセトキシ−３−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−アゼチン−２−オン（２．０８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ
）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（４．２８ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及び
イミダゾール（１．２２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を不活性窒素雰囲気下、室
温で２日間撹拌した。反応混合物をエーテル、氷水及び２Ｎ ＨＣｌに分配し、
有機相を分離し、氷水（２×）及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥した。白色固体残渣を沸騰ＣＨ_２ Ｃｌ_２−ヘキサンから再結晶して、標記生成物を得た（３．７８ｇ）。母液から
更に０．７４ｇの第２生成物を得た。総収量は４．５２ｇであった。

【０４８５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ−３）、
４．２１（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ−４）、６．６９
（ｂｓ，ＮＨ）、７．３９−７．７４（ｍ，ＡｒＨ）。

【０４８６】 製造例３３

【０４８７】

【化１４０】

【０４８８】 ０℃においてシーブ乾燥したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍｌ）中に２−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−シクロヘキサノン（１．１４ｇ，５ｍｍｏｌ）を含む溶液
を撹拌しながら、該溶液にトリエチルアミン（０．５６ｇ，５．５ｍｍｏｌ）及
びトリメチルシリルトリフレート（１．６７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を順次添加し
た。生じた混合物を撹拌しながら５分間冷却し、上記製造例で製造したアゼチジ
ノン（１．０３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。氷水浴を外し、混合物を更に
３時間撹拌した。混合物をエーテル、氷水及び２Ｎ ＨＣｌに分配し、有機相を
分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させ
た。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）で溶離するＰＬＣにより精製
して、α−異性体混合物（５０１．５ｍｇ）及びβ−異性体（３６３．４ｍｇ）
を得た。

【０４８９】 製造例３４

【０４９０】

【化１４１】

【０４９１】 ０℃において無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中にＥＰ ５０７，３１３に記載されてい
るように製造したトリネムカルビノール（１１７．３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフィン（１０２．３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び無水ギ酸（
１５．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液にニート
なジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７８．９ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）
を添加する。薄層クロマトグラフィーが反応の終了を示すまで反応物を撹拌し、
溶媒を減圧下で蒸発させて除去する。通常のシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、対応するギ酸エステルを得る。

【０４９２】 製造例３５

【０４９３】

【化１４２】

【０４９４】 メタノール（３ｍｌ）中の上記製造例で製造したギ酸エステル（８３．８ｍｇ
，０．２ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３３．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の
混合物を、ＴＬＣが反応の終了を示すまで磁気撹拌する。混合物を酢酸エチル、
氷水、ブライン及び２Ｎ ＨＣｌに分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、対応するアルコール誘導体を得る。

【０４９５】 製造例３６

【０４９６】

【化１４３】

【０４９７】 ０℃において乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に上記製造例で製造したカルビノール（
７８．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６８．２ｍｇ，０
．２６ｍｍｏｌ）及び製造例３で製造したナフトスルタム誘導体（７０．６ｍｇ
，０．２２ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液にジイソプロピルアゾ
ジカルボキシレート（５２．６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を
、ＴＬＣが反応の終了を示すまで冷却下で撹拌する。溶媒を蒸発させ、シリカゲ
ルを用いて精製して、生成物を単離する。

【０４９８】 製造例３７

【０４９９】

【化１４４】

【０５００】 ０℃においてＴＨＦ（３ｍｌ）中に上記製造例の生成物（１３５ｍｇ，０．１
９５ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液に０．１Ｍ トリフル酸水溶
液（０．９７ｍｌ）を添加する。生じた混合物を、ＴＬＣが出発材料が消費され
たことを示すまで冷却下で撹拌する。混合物を酢酸エチル、氷水及び飽和重炭酸
ナトリウム水溶液に分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、蒸発する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。

【０５０１】 製造例３８

【０５０２】

【化１４５】

【０５０３】 ０℃においてジクロロメタン（２ｍｌ）中に上記製造例からのアルコール（１
２１ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９．５ｍｇ，０．２
９ｍｍｏｌ）を含む溶液を撹拌しながら、該溶液に塩化メシル（２９ｍｇ，０．
２５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を、ＴＬＣがアルコールが残留していないこ
とを示すまで更に撹拌する。混合物を酢酸エチル、氷水、ブライン及び２Ｎ Ｈ
Ｃｌに分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて、対応するメシレート誘導体を得る。これを更に精製することなく使用する
。

【０５０４】 製造例３９

【０５０５】

【化１４６】

【０５０６】 アセトン（３ｍｌ）中の上記製造例で製造したメシレート（１３６．２ｍｇ，
０．１９５ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５８．３ｍｇ，０．３８９ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、ＴＬＣが反応の終了を示すまで室温で撹拌する。混合物を酢酸
エチル、氷水及びブラインに分配する。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、蒸発させて、対応するヨージド誘導体を得る。これを更に精製す
ることなく使用する。

【０５０７】 製造例４０

【０５０８】

【化１４７】

【０５０９】 アセトニトリル（２ｍｌ）中の上記製造例で製造したヨージド（１４２．６ｍ
ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、ダブコアセトアミドトリフラート塩（６２．１ｍｇ
，０．１９５ｍｍｏｌ）及び銀トリフラート（５０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）
の混合物を、ＴＬＣがヨージドが残留していないことを示すまで室温で撹拌する
。不溶性物質をセライトを介する濾過により除去し、アセトニトリルで十分に洗
浄し、濾液を蒸発する。残渣をジクロロメタンに排出し、エーテルを添加して生
成物を沈殿させる。沈殿を回収し、真空下で乾燥して、所望生成物を得る。

【０５１０】 実施例１

【０５１１】

【化１４８】

【０５１２】 酢酸エチル（２ｍｌ）中の上記製造例の生成物（１０７．４ｍｇ，０．１ｍｍ
ｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、テトラ
キストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２１．１ｍｇ，０．０２ｍｍｏ
ｌ）、２−エチルヘキサン酸（１５．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びナトリウ
ム−２−エチルヘキサノエートの０．５Ｍ 酢酸エチル溶液（０．２２ｍｌ）の
混合物を室温で１時間撹拌する。混合物にエーテルを添加し、分離した物質を遠
心し、上清をデカントして回収する。固体をエーテルで洗浄し、乾燥する。生成
物を５％ ＮａＣｌ溶液を用いるＭＡＣＲＯＰＲＥＰ樹脂イオン交換クロマトグ
ラフィー、次いでＡＭＢＥＲＣＨＲＯＭ ＣＧ １６１樹脂上で脱塩することに
より精製する。生成物を含有する溶離液を真空下で濃縮し、凍結乾燥して、最終
生成物を得る。

【０５１３】 実施例２

【０５１４】

【化１４９】

【０５１５】 製造例２８で製造したフェノールを用いて製造例３６に概説した手順に従い、
その後製造例３７〜４０及び実施例１の方法に従って、標記生成物を製造する。

【０５１６】 実施例３

【０５１７】

【化１５０】

【０５１８】 製造例１９で製造したフェノールを用いて製造例３６に概説した手順に従い、
その後製造例３７〜４０及び実施例１の方法に従って、標記生成物を製造する。

【０５１９】 実施例４

【０５２０】

【化１５１】

【０５２１】 製造例１７で製造したフェノールを用いて製造例３６に概説した手順に従い、
その後製造例３７〜４０及び実施例１の方法に従って、標記生成物を製造する。

【０５２２】 実施例５

【０５２３】

【化１５２】

【０５２４】 ＵＳ ５，４９６，８１６に従って製造したメルカプトベンゾチアゾール誘導
体を用いて製造例３６に概説した手順に従い、その後製造例３７〜４０及び実施
例１の方法に従って、標記生成物を製造する。

【０５２５】 実施例６

【０５２６】

【化１５３】

【０５２７】 製造例１５で製造したフェノールを用いて製造例３６に概説した手順に従い、
その後製造例３７〜４０及び実施例１の方法に従って、標記生成物を製造する。

【０５２８】 実施例７

【０５２９】

【化１５４】

【０５３０】 製造例７で製造したフェノールを用いて製造例３６に概説した手順に従い、そ
の後製造例３７〜４０及び実施例１の方法に従って、標記生成物を製造する。

【０５３１】 実施例８

【０５３２】

【化１５５】

【０５３３】 製造例２０で製造したフェノールを用いて製造例３６に概説した手順に従い、
その後逆相プレート層クロマトグラフィーにより精製する以外は実施例１の方法
に従って、標記生成物を製造する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 519/00 ３０１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ハモンド，ミルトン・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA02 KA04 KA06 KB05 KB13 KB16 KC04 4C072 MM01 UU01 4C086 AA01 AA03 CC08 MA01 MA04 NA14 ZB32

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｚは 【化２】 を表し； ＸはＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯ_２、Ｏ
   ＣＯまたはＮＲを表し； ＣＯ_２Ｍはカルボン酸、対イオンでバランスをとるカルボキシレートアニオン
   カウンター、医薬的に許容され得るエステル基、または保護基で保護されたカル
   ボン酸を表し； Ｒｒｒは水素、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された−
   Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し； Ｐは水素、ヒドロキシル、Ｆ、またはヒドロキシル保護基で保護されたヒドロ
   キシルを表し； 少なくとも１個の陽電荷を含むＲが少なくとも１個存在するという条件で、各
   Ｒは独立して、−Ｒ^＊、−Ｑ、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、
   −ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ^ｃ 、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
   −ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、未置換であるか
   または１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアル
   キルから選択され； 各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは独立して、水素、−Ｒ^＊、未置換であるかまたは１〜
   ４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または未置
   換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキルを表
   し、或いは Ｒ^ａ及びＲ^ｂが介在原子と一緒になって、任意に１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｃ（
   ここで、Ｒ^ｃは前記と同義である）または−Ｃ（Ｏ）−で中断された４〜６員の
   飽和環を表し、この環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されてお
   り、或いは Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが介在原子と一緒になって、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａ（
   ここで、Ｒ^ａは前記と同義である）または−Ｃ（Ｏ）−で中断された４〜６員の
   飽和環を表し、この環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されてお
   り； 各Ｒ^ｄは独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＯＲ^ｇ、−Ｓ
   Ｒ^ｇ、−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＣＯＯＲ^ｇ、−ＳＯＲ^ｇ、−ＳＯ_２Ｒ^ｇ、−ＳＯ_２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ、−ＣＯＲ^ｅ、−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ、−ＯＣＯＲ ^ｅ 、−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ、−Ｏ
   ＣＯ_２Ｒ^ｈ、−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ、−Ｎ
   Ｒ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ、−Ｒ^＊またはＱを表し； Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ及びＲ^ｇは水素、−Ｒ^＊、または未置換であるかまたは１〜４個の
   Ｒ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、或いは Ｒ^ｅ及びＲ^ｆが介在原子と一緒になって、任意に１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ
   ）−またはＮＲ^ｇ（ここで、Ｒ^ｇは前記と同義である）で中断された４〜６員の
   飽和環を表し、この環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されてお
   り； 各Ｒ^ｉは独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、フェニル、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ、
   −ＯＲ^ｈ、−ＳＲ^ｈ、−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２、−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｈ ）_２、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２、ヘテロアリール、ヘテロアリリウム、−ＣＯ_２Ｒ ^ｈ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ、−ＯＣＯＲ^ｈ、−ＮＨＣＯＲ^ｈ、グアニジニル、カルバム
   イミドリルまたはウレイドを表し； 各Ｒ^ｈは独立して、水素、−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、−Ｃ_{３ −６} シクロアルキル基またはフェニルを表し、２個のＲ^ｈ基が存在する場合には
   該Ｒ^ｈ基が一緒になって、任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ
   ＨまたはＮＣＨ_３で中断された４〜６員飽和環を表し； Ｑは 【化３】 （式中、ａ及びｂは１、２または３であり、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオ
   ンであり、αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し、β、δ、λ、μ及びρの１つはＮ^＋ Ｒ^ｓである条件でβ、δ、λ、μ及びρはＣＲ^ｔ、ＮまたはＮ^＋Ｒ^ｓを表す） からなる群から選択され； Ｒ^＊は 【化４】 （式中、ｄはＯ、ＳまたはＮＲ^ｋを表し、所与の構造中のｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚ
   の１つはＮ^＋Ｒ^ｋである条件でｅ、ｇ、ｘ、ｙ及びｚはＣＲ^ｍ、ＮまたはＮ^＋Ｒ ^ｋ を表す） からなる群から選択され； Ｒ^ｋは水素、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または−（ＣＨ_２）_ｎＱ（ここで、ｎは１、２ま
   たは３であり、Ｑは前記と同義である）を表し； 各Ｒ^ｍは独立して、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＯＲ^ｎ 、−ＳＲ^ｎ、−ＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＣＯＯＲ^ｈ、−ＳＯＲ^ｎ、−ＳＯ_２Ｒ^ｎ、−
   ＳＯ_２ＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＮＲ^ｎＳＯ_２Ｒ^ｏ、−ＣＯＲ^ｎ、−ＮＲ^ｎＣＯＲ^ｏ、−Ｏ
   ＣＯＲ^ｎ、−ＯＣＯＮＲ^ｎＲ^ｏ、−ＮＲ^ｎＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＮＲ^ｎＣＯＮＲ^ｏＲ^ｈ 、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ、−ＣＮＲ^ｎＮＲ^ｏＲ^ｈ、−ＮＲ^ｎＣＮＨＮＲ^ｏＲ^ｈ、−ＮＲ ^ｎ Ｃ（ＮＲ^ｏ）Ｒ^ｈ、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された−Ｃ _１−６ 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で
   置換された−Ｃ_３−７シクロアルキル、及び−（ＣＨ_２）Ｑ（ここで、ｎ及びＱ
   は前記と同義である）からなる群から選択され； Ｒ^ｎ及びＲ^ｏは水素、フェニル、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し； 各Ｒ^ｓは独立して、水素、フェニル、または未置換であるかまたは１〜４個の
   Ｒ^ｉ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し； 各Ｒ^ｔは独立して、水素、ハロ、フェニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｕＲ^ｖ 、−ＯＲ^ｕ、−ＳＲ^ｕ、−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ、−ＣＯＯＲ^ｈ、−ＳＯＲ^ｕ、−ＳＯ _２ Ｒ^ｕ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ、−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ、−ＣＯＲ^ｕ、−ＮＲ^ｕＣＯ
   Ｒ^ｖ、−ＯＣＯＲ^ｕ、−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ、−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ、−ＮＲ^ｕＣＯ
   ＮＲ^ｖＲ^ｗ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で
   置換された−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し； Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは水素、または未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換さ
   れた−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、或いは Ｒ^ｕ及びＲ^ｖは介在原子と一緒になって、任意に１個以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗま
   たは−Ｃ（Ｏ）−で中断された４〜６員の飽和環を表し、この環は未置換である
   かまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｗは独立して、水素、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換され
   た−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、未置換であるかまたは１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換された−Ｃ_３−７シクロアルキル、任意に１〜４個のＲ^ｉ基で置換さ
   れたフェニル、または任意に１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたヘテロアリールを表
   し、或いは Ｒ^ｈ及びＲ^ｗは介在原子と一緒になって、任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、
   ＮＨまたはＮＣＨ_３で中断された５〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘは水素、または任意に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ ^ｈ Ｒ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中または末端に存在している−Ｃ_１−８直鎖もし
   くは分枝鎖アルキルを表し、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、Ｃ
   Ｎ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２ Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ
   （Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェ
   ニル及びヘテロアリールは任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であ
   るかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル
   基で置換されており； Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは水素、フェニル、未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置
   換されており、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中
   に存在する−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、或いは Ｒ^ｘ及びＲ^ｙは介在原子と一緒になって、任意にＯ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で中断された、未置換であるかまたは１〜４個の
   Ｒ^ｉ基で置換された４〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘ及びＲ^ｙが一緒になって上に定義した４〜６員環を形成するとき、Ｒ^ｚは
   上記と同義であるか、またはＲ^ｚはＲ^ｘ及びＲ^ｙが一緒になって形成される環に
   融合した、任意にＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−で中断された別の４〜６員
   の飽和環を表し、前記環は未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されて
   いる］ で表される化合物、またはその医薬的に許容され得る塩。
2. 【請求項２】 ＣＯ_２Ｍはカルボキレートアニオンを表す請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
3. 【請求項３】 １個のＲは陽電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基は水素、
   及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もしくは
   分枝鎖アルキルから選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. 【請求項４】 １個のＲは陽電荷部分を含む基を表し、残りのＲ基は水素で
   ある請求の範囲第３項に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ基は１〜３個の陽電荷を含む請求の範囲第１項に記載の化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ基はカルボキシレートアニオン及び陰電荷を有する対イオ
   ンによりバランスをとる２個の陽電荷を含む請求の範囲第５項に記載の化合物
7. 【請求項７】 １個のＲ基は１〜４個のＲ^ｄ基で置換された−Ｃ_１−６直鎖
   もしくは分枝鎖アルキル基であり、１個のＲ^ｄ基は−Ｒ^＊またはＱを表す請求の
   範囲第１項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｑは 【化５】 からなる群から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｑは 【化６】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
   のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
   は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
   、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
   Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
   ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは
   任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換され、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉ 及びＲ^ｗは前記と同義である） を表す請求の範囲第８項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｑは−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚ（式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは前
    記と同義である）を表す請求の範囲第１項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 １個のＲ^＊基が存在し、 【化７】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； ナフトスルタム骨格に結合している１個のＲ基は少なくとも１個の陽電荷部分
    を含み、残りのＲ基は水素、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換
    されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し； Ｑは 【化８】 （式中、Ｌ⁻は前記と同義であり、ａ及びｂは２であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意
    に１〜２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−
    が途中または末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群か
    ら選択され、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｏ
    Ｒ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ
    （Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ
    ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、フェニルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロ
    アリールは任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜
    ４個のＲ^ｉ基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されて
    いる） からなる群から選択され； Ｒ^＊は 【化９】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される請求の範囲第１項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 式Ｉａ： 【化１０】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基は陽電荷部分を含み、他方のＲ基は水素、及び未置換であるかまた
    は１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択
    され； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｑは 【化１１】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）が途中または
    末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され、
    前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ
    （Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニル
    またはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは任
    意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ基
    で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し； Ｒ^ｗは前記と同義であり； Ｒ^＊は 【化１２】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
    。
14. 【請求項１４】 式Ｉｂ： 【化１３】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基は陽電荷部分を含むナフトスルタム骨格に結合し、他方のＲ基は水
    素、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もし
    くは分枝鎖アルキルから選択され； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｑは 【化１４】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
    は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
    、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
    ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは
    任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し； Ｒ^ｗは前記と同義であり； Ｒ^＊は 【化１５】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
    。
15. 【請求項１５】 式Ｉｃ： 【化１６】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基は陽電荷分を含むナフトスルタム骨格に結合し、他方のＲ基は水素
    、ハロ、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖
    もしくは分枝鎖アルキルから選択され； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｑは 【化１７】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
    は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
    、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
    ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは
    任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し； Ｒ^ｗは前記と同義であり； Ｒ^＊は 【化１８】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
    。
16. 【請求項１６】 式Ｉｄ： 【化１９】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基は陽電荷部分を含むナフトスルタム骨格に結合し、他方のＲ基は水
    素、ハロ、及び未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直
    鎖もしくは分枝鎖アルキルから選択され； Ｒ^ｄは前記と同義であり； Ｑは 【化２０】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
    は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
    、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
    ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは
    任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され； Ｒ^ｈは水素またはＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を表し； Ｒ^ｗは前記と同義であり； Ｒ^＊は 【化２１】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
    。
17. 【請求項１７】 式Ｉｅ： 【化２２】 ［式中、 Ｒは−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖
    アルキルからなる群から選択される陽電荷部分を含み； Ｒ^ｄは独立して、−Ｒ^＊またはＱであり； Ｑは 【化２３】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
    は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
    、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
    ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは
    任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され； Ｒ^＊は 【化２４】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
    。
18. 【請求項１８】 式Ｉｆ： 【化２５】 ［式中、 Ｒは−Ｒ^＊、Ｑ、及び１個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_１−６直鎖もしくは分枝鎖
    アルキルからなる群から選択される陽電荷部分を含み； Ｒ^ｄは独立して、−Ｒ^＊またはＱであり； Ｑは 【化２６】 （式中、Ｌ⁻、ａ及びｂは前記と同義であり、Ｒ^ｘは水素、及び任意に１〜２個
    のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗまたは−Ｃ（Ｏ）−が途中また
    は末端に存在するＣ_１−８直鎖もしくは分枝鎖アルキルからなる群から選択され
    、前記鎖は未置換であるかまたは１〜４個のハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ ^ｗ 、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ^ｗ 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、フェニ
    ルまたはヘテロアリールで置換されており、前記フェニル及びヘテロアリールは
    任意に１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の未置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｉ 基で置換されたＣ_１−３直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている） からなる群から選択され； Ｒ^＊は 【化２７】 （式中、ｄはＮＲ^ｋを表し、Ｒ^ｋは−Ｃ_１−６直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表
    し、ｅ、ｇ、ｘ及びｙはＣＲ^ｍまたはＮ^＋Ｒ^ｋを表し、Ｒ^ｋは前記と同義であり
    、Ｒ^ｍは水素を表す） から選択される］ で表される請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩
    。
19. 【請求項１９】 Ｒは 【化２８】 を表し、 Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である請求の範囲第１７項に記載の化合物
    。
20. 【請求項２０】 式Ｉｇ： 【化２９】 （式中、 Ｒは 【化３０】 を表し、 Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である） で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 式Ｉｈ： 【化３１】 （式中、 ＸはＣＨ_２、ＣＨＲ、Ｃ＝ＣＨＲ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＣＯ、ＣＯ_２、Ｏ
    ＣＯまたはＮＲを表し、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｒは 【化３２】 を表し、 Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である） で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 式Ｉｉ： 【化３３】 （式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｒは 【化３４】 を表し、 Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である） で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 式Ｉｊ： 【化３５】 （式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し、 Ｒは 【化３６】 を表し、 Ｒ^ｘ、ａ、ｂ及びＬ⁻は前記と同義である） で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 構造式： 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 【化４２】 【化４３】 （式中、Ｌ⁻及びＬ^＋医薬的に許容され得る対イオンである） で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 構造式： 【化４４】 （式中、Ｑは 【化４５】 【化４６】 であり、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオンである） で表される請求の範囲第１項に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 構造式： 【化４７】 （式中、Ｑは表に定義した通りであり、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオンを
    表す） で表される化合物。
27. 【請求項２７】 下表： 【化４８】 【化４９】 【化５０】 【化５１】 【化５２】 【化５３】 【化５４】 【化５５】 （式中、Ｌ⁻は医薬的に許容され得る対イオンを表す） の１つの範囲内の請求の範囲第１項に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 構造式： 【化５６】 【化５７】 を有する化合物。
29. 【請求項２９】 請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る
    担体と共に含む医薬組成物。
30. 【請求項３０】 請求の範囲第１項に記載の化合物を医薬的に許容され得る
    担体と組合せることにより製造される医薬組成物。
31. 【請求項３１】 細菌感染の治療または予防を必要とする哺乳動物における
    細菌感染の治療または予防方法であって、前記患者に対して請求の範囲第１項に
    記載の化合物を有効量投与することを含む前記方法。