PL166197B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 10-(1 -hydroksyetylo)-11 -okso-1 -azatri- cyklo [7.2.0.0 3 ,8 ] undeceno-2-karboksylowego-2 PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 Sp osób wytw arzania now ych pochodnych kwasu 10-(1-h y d ro k sy ety lo )-1 1-o k s o -1-azatricyk lo [7.2.0.03,8]- undeceno-2-karboksylow ego -2 o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom w odoru lub grupe ochraniajaca grupe hydroksylow a, R 2 oznacza atom w odoru lub grupe ochraniajaca grupe karboksylow a, oraz R 3 oznacza atom w odoru, grupe hydroksylow a, grupe hydroksym etylow a, alkilow a o 1-3 atom ach wegla lub grupe o wzorze XR4, w którym X oznacza atom tlenu lub grupe o wzorze S (0 )n, w którym n oznacza liczbe zero lub liczbe calkow ita 1 albo 2, zas R4 oznacza grupe alkilow a o 1-5 atom ach wegla, cykloalkilow a o 3-7 atom ach wegla lub fenylowa, oraz jesli X oznacza atom tlenu to R4 m oze równiez oznaczac grupe o wzorze A lk N R 5R6, w którym Alk oznacza grupe alkilow a o 2-6 atom ach wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym , zas R5 i R6 niezaleznie od siebie oznaczaja atom w odoru lub grupe alkilow a o 1-4 atom ach wegla lub R5 oznacza grupe acetylowa lub im in o m ety lo w a lub R 3 o zn a cza grupe o w zorze (C H 2)mN R 7R8, w którym m oznacza liczbe zero lub jeden oraz R 7 i R8 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilow a o 1-4 atom ach wegla lub R7 oznacza grupe acetylow a lub im inom etylow a, zas R8 oznacza atom w odoru lub R3 i atom wegla, do którego jest ten podstaw nik przylaczony oznacza grupe ketonow a lu b jej pochodna ketalow a i ich soli (w tym równiez odpow ied- nich soli wewnetrznych) ich m etabolicznie labilnych estrów oraz ich solw atów , znamienny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R 1a oznacza grupe ochra- niajaca grupe hydroksylow a, ... WZÓR 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób uytuarzania nouych pochodnych kuasu 10-(1-hyZroksyetylo)-1 1-okso-1-azatπcyklo[7.2.0.03’8]unZecen2-2-kark2ksyl2uzgo-2 o działaniu przeciudakteryjnym.

Opis patentouy ótanóu Zjednoczonych Ameryki nr 4 373 848 dotyczy pochodnych 6-(lhydroksyetylo^yklorokardecyny o uzorze (A) oraz ich soli i estróu, które są stosouane jako antydiotyki. Zuiązek o uzorze (A) różni się całkouicie od zuiązkóu uytuarzanych sposodem ^dług uynalazku. Zuiązek o uzorze (A) zauiera pierścień fenylouy skondensouany z pierścieniem 5-członouym i pierścień fenylouy jest róunież podstauiony grupą hydroksylouą u położeniu 6.

Natomiast noue zuiązki odejmują pierścień cykloheksylouy skondensouany z pierścieniem 5-czlonouym, a pierścień cykloheksylouy może dyć podstauiony u położeniu 4. Ponadto, grupa kardoksyloua przyłączona do pierścienia S-członouego jest skonjugouana z uiązaniem p2Zuójnym u tym pierścieniu.

Przedmiotem uynalazku jest sposed uytuarzania zuiązkeu o uzorze ogólnym 1, u którym R1 oznacza atom uodoru lud grupę ochraniającą grupę hydroksylouą, R2 oznacza atom uodoru lud grupę ochraniającą grupę kardoksylouą, R3 oznacza atom uodoru, grupę hydroksylouą, hydroksymetylouą lud alkilouą o 1-3 atomach uęgla lud grupę o uzorze XR4, u którym X oznacza atom tlenu lud grupę o uzorze ó(O)2, u której n oznacza zero lud liczdę całkouitą 1 lud 2, R4 oznacza grupę alkilouą o 1-5 atomach uęgla, cykloalkilouą o 3-7 atomach uęgla, lud fenylouą oraz gdy X oznacza atom tlenu to R4 może róunież oznaczać grupę AlkNR5R6, u której Alk oznacza łańcuch alkilzn2uy prosty lud rozgałęziony o 2-6 atomach uęgla, R5 i R6 niezależnie od siedie oznaczają atom uodoru lud grupę alkilouą o 1-4 atomach uęgla lud R5 oznacza grupę acetylouą lud lmin2mztyl2uąt zaś R6 oznacza atom uodoru lud R3 oznacza grupę o uzorze (CH2)mNR7R8, u którym m oznacza zero lud liczdę jeden lud R7 i R8 niezależnie od siedie oznaczają atom uodoru lud grupę alkilouą o 1-4 atomach uęgla lud R7 oznacza grupę acetylouą lud iminometylouą, zaś R8 oznacza atom uodoru lud R3 łącznie z atomem uęgla, do którego jest przyłączony oznacza grupę ketonouą lud jej pochodną ketalouą, oraz ich metad2liczniz ladilnych estróu, soli i soluatóu.

Jeśli podstaunik R3 zauiera grupę zasadouą to sole addycyjne takich zuiązkóu i sole usunętrzns utuorzone z grupą kardoksylouą (gdy R2 oznacza atom uodoru) róunizż stanouią przedmiot niniejszego uynalazku.

Poza stereochemiczną strukturą określoną ue uzorze 1, zuiązki te posiadają dalszy asymetryczny atom uęgla u położeniu 8 1 inny u położeniu 4, gdy R3 jest inny niz atom uodoru lud gdy R3 i atom uęgla, do którego jest on przyłączony tuorzą grupę ketonouą lud jej ketalouą pochodną. Zrozumiałe jest, że uszystkie stereoizomery, u tym i ich mieszaniny, u tym róunizż uzyskane u uyniku uystąpienia dodatkouych centróu asymetrii, odjęte są niniejszym uynalazkiem i uzorem 1.

Zuiązki o uzorze 1 są czynnikami brzsciubaktsryjnymi i/lud można je zastosouać jako zuiązki pośrednie do uytuarzania innych aktyunych zuiązkóu o uzorze 1. Zuiązki, u których R1 oznacza grupę ochraniającą grupę hydroksylouą i/lud, u których R2 oznacza grupę ochraniającą grupę kardoksylouą stanouią głóune zuiązki pośrednie dla uytuarzania innych zuiązkóu o uzorze 1.

166 197

Odpowiednie grupy Ri ochraniające grupę hydroksylową i grupy R2 ochraniające grupę karboksylową, obejmują takie grupy, które można usuwać za pomocą hydrolizy w warunkach buforowania lub w warunkach niewodnych.

Jeśli grupa o wzorze OR1 oznacza ochronioną grupę hydroksylową, to zwykle oznacza ona grupę eterową lub acyloksylową. Przykłady szczególnie odpowiednich eterów obejmują takie, w których R1 oznacza grupę hydroksylosililową, taką jak, trialkilosililo wa, na przykład, trimetylosililowa, lub Mrz.-butylodimetylosililowa. Jeśli grupa OR1 oznacza grupę acyloksylową, to przykłady odpowiednich grup acyloksylowych obejmują takie, w których R1 oznacza grupę alkanolilową, na przykład, acetylową, piwaloilową, alkenoilową, na przykład, allilokarbonylową, aryloilową, na przykład, p-mtrobenzoilową, alkoksykarbonylową, na przykład, III-rz.butylokarbonylową, chlorowcoalkoksykarbonylową, na przykład, 2,2,2-tnchloroetoksykarbonylową, lub 1,1, l-trichloro-2metylo-2-propoksykarbonylową, aryloalkiloksykarbonylową, na przykład, benzyloksykarbonylową lub p-mtrobenzyloksykarbonylową lub alkenyloksykarbonylową, na przykład, alliloksykarbonylową.

Szczególnie wygodną grupą ochraniającą jest grupa R1 oznaczająca grupę Illrz.butylodimetylosihlową.

Przykłady odpowiednich grup ochraniających grupę karboksylową obejmują grupy arylometylowe, takie jak, benzylowa, p-nitrobenzylowa, lub trytylowa, lub grupy alkenylowe, takie jak, allilowa lub podstawiona allilowa, Illrz.butylowa, chlorowcoalkilowe, na przykład, trichloroetylowa lub trialkilosililoalkilowa, na przykład, trimetylosililoetylowa. Korzystnymi grupami R2 są grupy arylometylowe, na przykład, benzylowa lub allilowa.

Jeśli podstawnik R3 łącznie z atomem węgla, do którego jest przyłączony oznacza grupę ketalową, to ketal taki zwykle uzyskuje się z alkanolu o 1-3 atomach węgla, na przykład, z metanolu lub alkanodiolu 1,2 lub 1,3, takiego jak, glikol lub propandiol-1,3.

Szczególnie użytecznymi związkami o wzorze 1 Jako środki przeciwbakteryjne do zastosowania w medycynie, są pochodne w których wzorze R1 oznacza atom wodoru, R₂ oznacza atom wodoru lub ich sole wewnętrzne lub sole z kationami dopuszczonymi do stosowania w farmacji. Związki według niniejszego wynalazku wykazują przeciwbakteryjne działanie przeciwko szerokiemu zakresowi drobnoustrojów zarówno gram-dodatnim jak i gram-ujemnym w tym przeciwko tlenowcom jak i beztlenowcom.

Jeśli R2 oznacza kation dopuszczony do stosowania w farmacji, to odpowiednimi przykładami są kationy metali alkalicznych (na przykład, sodu lub potasu), metali ziem alkalicznych (na przykład, wapnia), aminokwasów (na przykład, lizyny i argininy) lub zasad organicznych (na przykład, prokainy, fenylobenzyloaminy, dibenzyloetylenodiaminy, etanoloaminy, dietanoloaminy oraz N-metyloglukozaminy).

Jeśli R2 oznacza kation, który nie jest dopuszczony do fizjologicznego stosowania to związki takie można wykorzystywać jako związki pośrednie dla wytwarzania i/lub izolowania innych związków według niniejszego wynalazku.

Metabolicznie labilne estry związków o wzorze l obejmują estry alkilowe, na przykład, estry alkilowe o l-4 atomach węgla w grupie alkilowej, takie jak, metylowy, etylowy lub izopropylowy lub estry alkenylowe, takie jak, allilowy lub podstawiony allilowy.

Ogólny wzór 1, obejmuje przynajmniej cztery stereoizomery i ich mieszaniny i może je przedstawić wzorami la, lb. Ic i ld.

W powyższych wzorach wiązania pogrubione oznaczają wiązania leżące powyżej płaszczyzny rysunku. Wiązania oznaczone linią przerywaną---oznaczają wiązania leżące poniżej płaszczyzny rysunku.

Konfiguracja na atomie węgla w położeniu 8 przedstawiona we wzorze la 1 lb określona została jako /3, zaś przedstawiona we wzorze lc i ld określona jest jako a.

Konfiguracja na atomie węgla w położeniu 4, we wzorze lb i ld określona została jako konfiguracja a, zaś we wzorze la i lc jako konfiguracja β.

Zwykle w poszczególnych związkach wymienionych poniżej ^-konfiguracja w położeniu 8 odpowiada izomerowi S, zaś ^-konfiguracja w położeniu 4 odpowiada izomerowi R. Ponadto σ-konfiguracja w położeniu 8 odpowiada izomerowi R, zaś

166 197 α-konfiguracja w położeniu 4 odpowiada izomerowi S. Oznaczenie konfiguracji R i S w położeniu 4 i 8 przeprowadza się zgodnie z zasaadami podanymi w pracy Cahn. Ingold and Prelog, Experientia 1956, 12, 81.

Korzystną grupę pochodnych stanowią związki, w których wzorze podstawnik w położeniu 8 znajduje się w konfiguracji fi. Szczególnie korzystnymi s ą pochodn e, które dodktkowo w polożeui u 4 posiadają podstawnik o konfiguracji a.

Dalszą grupę korzystnych związków według niniejszego wynalazku stanowią pochodne, w których wzorze R3 oznacza atom wodoru lub bardziej szczegółowo oznacza grupę aminową, aminpmetylpwą, metyloaminową, hydroksylową, hydroksymetylpwą, metylową, cyklopentoksylową, etoksylową, lzpproąoksylpwą, mntoksylpwą, aminpetoksylową, fenylptiplpwą, metylonolową lub metylosulfinylową lub łącznie z atomem węgla, do którego jest przyłączony tworzy grupę ketonową lub jej dimetyloketal.

Szczególnie korzystną grupę związków o wzorze 1, stanowią pochodne, w których wzorze atom węgla w położeniu 8 przyjmuje konfigurację β, zaś atom węgla w położeniu 4 konfigurację a, R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodoru lub kation dopuszczony do stosowania fizjologicznego, zaś R 3 oznacza grupę aminową, metyloaminową, aminpmntylpwą, etpesylpwą, metoksylową, lzoprppoksylową, aminontoksylową, metylotiplpwą, fenylptiplpwą, mntylpsulfϊnylową, hydroksylową lub hydroksymetylową oraz ich metabolicznie labilne estry, sole i solwaty.

Szczególnie korzystnymi związkami są: kwas (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-(1hrdroksretrlo)-11-keto-1-azatncyklo[7.2.0.0³’⁸]undncenp-2-earboksylowy-2 i jego sole, na przykład, sodowa lub potasowa, (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metylotio-10-(1-hydroksyetylp)-1-keto-1-azai jego sole, na przykład, potasowa lub sodowa, (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metylosulfinylρ-10(1hrdroksretylo)-11-keto-1-azatricyklo[7.2.0.0³'⁸]undncnnp-2-karbpesylpwy-2 i jego sole, na przykład, potasowa lub sodowa, oraz kwas (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-amino-10-(1-hydrpksyetylo)-11ketk-1-azatricyklp[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earbpksylkwy-2 i jego sole.

Związki według nininjssegk wynalazku wykazują nie tylko aktywność przeciwko szerokiemu zakresowi patogennych drobnoustrojów lecz również charakteryzuje się bardzo wysoką odpornością na działanie wszystkich β-laktamaz. Związki wytwarzane sposobem według niniejssngp wynalazku wykazują również stosunkowo wysoką trwałość wobec dehydrpąnątydasy nerkowej.

Wykazują one użyteczny poziom aktywności przeciwko szczepom Staphylpcpccus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Clpstrieium perfiingens i Bacte^ides fragilis.

Związki według niniejszego wynalazku można zastosować do zwalczania różnych chorób wywołanych przez patogenne bakterie u ludzi i zwierząt.

Związki o wzorze 1 można zastosować, a zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce ogólnpustrpjowych lub miejscowych bakteryjnych zakażeń u ludzi i zwierząt.

Nowe związki stosuje się do wytwarzania środków leczniczych przeznaczonych do zwalczania ogólnpustrojpwych lub miejscowych zakażeń bakteryjnych w organizmach ludzi i zwierząt.

Nowe związki stosuje się do zwalczania bakteryjnych zakażeń w organizmach ludzi i zwierząt przez podawanie zakażonemu organizmowi skutecznej ilości związku o wzorze 1.

W celu podawania, związki wytwarzane według niniejszego wynalazku można formować zgodnie z konwencjonalnymi metodami stosowanymi w medycynie i weterynarii. Nowe farmaceutyczne kompozycje obejmujące związek według niniejszego wynalazku przystosowany do użycia w medycynie lub weterynarii. Takie kompozycje można przygotować konwencjonalnym sposobem łącznie z jednym lub większą ilością odpowiedniego nośnika lub dodatku. Kompozycje zawierające nowy związek można formować tak, aby były odpowiednie do podawania pozajelitowo, doustnie, policzkowo, doodbytniczo, miejscowo, poprzez implantacje, pftalmicznin, do nosa lub poprzez drogi moczowo-płciowe.

Związki wytwarzane sposobem według mniejszego wynalazku można formować w postacie przeznaczone do stosowania w medycynie i weterynarii poprzez iniekcje (na przykład, dożylne iniekcje lub infuzje lub domięśniowe, podskórne lub dkkppnpwe iniekcje) i można je przygotowywać w postaci jednostek dawkowania w ampułkach lub innych pojemnikach dostosowanych do dawki jednostkowej, lub w pojemnikach wielodawkpwych z dodatkami zabezpieczającymi jeśli są one konieczne. Kompozycje do iniekcji można przygotowywać w postaci zawiesin, roztworów lub

166 197 emulsji w olejowych lub wodnych nośnikach i może obejmować czynniki, takie jak, środki zawieszające, stabilizujące, rozpuszczające i/lub dyspergujące. Sposobem alternatywnym aktywny składnik można przygotować w postaci jałowego proszku, który można przed użyciem zmieszać z odpowiednim nośnikiem, na przykład, z jałową, wolną od czynników pyrogennych wodą.

Związki według niniejszego wynalazku, dla celów medycyny lub weterynarii można przygotować w postaciach odpowiednich do doustnego lub policzkowego podawania, na przykład, w postaci roztworów, żeli, syropów, płynów do przemywania ust, lub zawiesin lub w postaci suchych proszków do zmieszania z wodą lub odpowiednim innym nośnikiem przed zastosowaniem, ewentualnie łącznie z czynnikiem zapachowym lub barwiącym. Można stosować również stałe kompozycje, takie jak, tabletki, kapsułki, tabletki romboidalne, pastylki, pigułki, piguły, proszki, pasty, granulki, mieszanki i inne. Stałe i ciekłe kompozycje do doustnego podawania można przygotowywać zgodnie ze znanymi sposobami. Takie kompozycje mogą również obejmować jeden lub większą ilość dopuszczonych do stosowania w farmacji stałych i ciekłych dodatków i nośników.

Związki według niniejszego wynalazku można podawać również doustnie w medycynie i weterynarii w postaci płynów, takich jak, roztwór, zawiesina lub dyspersja aktywnego składnika łącznie z nośnikiem lub dodatkiem dopuszczonym do farmaceutycznego stosowania.

Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku można również, na przykład, przygotowywać w postaci czopków, na przykład, obejmujących typowe dla czopków osnowy, przeznaczonych do zastosowania w medycynie lub weterynarii lub w postaci pesarium, na przykład, obejmującym typowe dla podstawy pesarium.

Związki według niniejszego wynalazku można formować dla podawania miejscowego, w medycynie lub weterynarii, w postaci maści, kremów, żeli, roztworów, szamponów, proszków, (w tym proszków do rozpylania), pesarium, tamponów, w rozpylaczach, aerozoli, roztworów do namaczama, kropli (na przykład, do oczu lub nosa) lub inne.

Aerozole zwykle uwalniane są z pojemników ciśnieniowych przy użyciu odpowiednich gazów, takich jak, dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla i innych odpowiednich gazów.

W celu podawania domiejscowo za pomocą inhalacji, związki według niniejszego wynalazku można uwalniać w medycynie i weterynarii za pomocą rozpylaczy.

Farmaceutyczne kompozycje przeznaczone do stosowania miejscowego można również podawać łącznie z innymi aktywnymi składnikami, takimi jak kortykosteroidy lub środki przeciwgrzybowe.

Kompozycje mogą obejmować 0,01-99% aktywnego składnika. W celu podawania miejscowego, na przykład, kompozycje mogą zwykle obejmować 0,01-10%, korzystniej 0,01-1% aktywnego składnika.

W celu ogólnoustrojowego podawania dla dorosłych pacjentów dziennie podaje się dawkę wielkości 5-100 mg/kg wagi ciała, korzystnie 10-60 mg/kg wagi ciała, którą można podawać w 1-4 dawkach dziennych, na przykład, w zależności od drogi podawania i stanu zdrowia pacjenta. Jeśli kompozycję przygotowuje się w postaci jednostek dawkowania, to każda z jednostek korzystnie obejmuje 200 mg-1 g aktywnego składnika.

Czas podawania leku będzie zależał od szybkości odpowiedzie organizmu, a nie od ściśle określonej ilości dni.

Związki o wzorze 1, można wytwarzać za pomocą cyklizacji związku o wzorze 2, w którym Rea posiada znaczenia podane dla podstawnika R3 lub oznacza grupę, którą można przekształcić w wymienione grupy, Y oznacza atom tlenu lub grupę fosfinową, grupy R1a i R2a oznaczają grupy ochraniające grupę hydroksylową i karboksylową jakie podano dla R1 i R2 i jeśli jest to niezbędne lub pożądane i poddawanie otrzymanych związków przed lub po tej reakcji procesowi rozdzielania stereochemicznych ich izomerów oraz jednej lub większej ilości poniższych przemian:

a/ usuwanie jednej lub większej ilości grup ochraniających, b/ przekształcenie grupy R3a, w grupę R3, oraz c/ przekształcenie związku w którego wzorze R2 oznacza grupę ochraniającą grupę karboksylową lub atom wodoru w sól z nieorganiczną lub organiczną zasadą.

Cyklizację związku o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, zwykle przeprowadza się za pomocą ogrzewania w obecności organicznego fosfitu Reakcję korzystnie przeprowadza się w

166 197 rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników w temperaturze w zakresie 60-200°. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory o odpowiedniej temperaturze wrzenia, na przykład, węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, lub ksylen.

Odpowiednie organiczne fosfiny obejmują acykliczne lub cykliczne fosforyny trialkilowe, fosforyny triarylowe i mieszane fosforyny alkiloarylowe. Szczególnie uzytecznymi są takie organiczne fosforyny jak fosforyny trialkilowe, na przykład, fosforyn tnetylu i fosforyn trimetylu.

Cyklizację związku o wzorze 2, w którym Y oznacza grupę fosforynową, korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku w temperaturze w zakresie 40-200°C. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory, takie jak, węglowodory aromatyczne, na przykład ksylen i toluen, węglowodory alifatyczne lub węglowodory chlorowocowane, takie jak, chlorek metylenu, chloroform i trichloroetan. Przykłady odpowiednich grup fosforynowych obejmują grupy fosforynu tnarylu, na przykład, fosforynu trifenylu, lub fosforynu trialkilu, na przykład, fosforynu tri-IIIrz.butylu.

Grupy ochraniające grupę hydroksylową i karboksylową Ria i R.2a można usuwać konwencjonalnymi sposobami lub dowolnymi innymi metodami. Jednak korzystniej grupę ochraniającą Ria usuwa się przed usuwaniem grupy ochraniającej grupę karboksylową. Takie postępowanie z grupami ochraniającymi jest kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku.

Grupę ochraniającą grupę hydroksylową można usuwać znanymi standardowymi sposobami, takimi jak, opisane w monografii Protective Groups in Organie Chemistry, strony 46-119, wydanej przez J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973). Na przykład, gdy Ria oznacza grupę Illrz.butylodimetylosililową, to można ją usuwać za pomocą działania fluorkiem tetrabutyloamoniowym i kwasem octowym. Proces ten zwykle przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran.

Podobnie, gdy Ri a oznacza grupę trichloroetoksykarbonylową to można ją usunąć za pomocą działania cynkiem i kwasem octowym.

Grupę ochraniającą grupę karboksylową R2a można również usuwać za pomocą standardowych metod, takich jak, opisane w monografii Protective Groups in Organie Chemistry, strony 192-210, wydanej przez J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973). Na przykład, gdy R2a oznacza grupę arylometylową, to można ją usuwać konwencjonalnymi sposobami, przy użyciu wodoru i metalicznego katalizatora, na przykład, palladu. Gdy grupa R2a oznacza grupę allilową lub podstawioną grupę allilową, to taką grupę korzystnie usuwa się za pomocą działania akceptorem grupy allilowej w obecności tetrakis(trifenylofosforyno)palladu i ewentualnie w obecności fosforynu trifenylu.

Jako odpowiednie akceptory allilowe stosuje się sterycznie rozbudowane aminy, takie jak, IIIrz.butyloamina, cykliczne aminy drugorzędowe, takie jak, morfolina lub tiomorfolina, trzeciorzędowe aminy, takie jak, trietyloamina, alifatyczne lub cykloalifatyczne β-dikarbonylowe związki, takie jak, acetyloaceton, acetylooctan etylu lub dimedon, lub kwasy alkilokarboksylowe lub ich sole z metalami alkalicznymi, takie jak, kwas octowy, kwas propionowy lub kwas 1etylopentanokarboksylowy lub ich sole sodowe lub potasowe.

Szczególnie uzytecznym akceptorem allilowym jest kwas 1-etylopentanokarboksylowy, a zwłaszcza jego sole sodowe i potasowe.

Reakcję korzystnie przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, eter dietylowy lub tetrahydrofuran, alkohol, na przykład, etanol, ester, na przykład, octan etylu lub chlorowcowęglowodór, na przykład, chlorek metylenu i ich mieszanina. Reakcję zwykle przeprowadza się w temperaturze w zakresie 0-40°, szczególnie w temperaturze pokojowej.

Związki wytwarzane sposobem według niniejszego wynalazku, w których R2 oznacza kation dopuszczony do fizjologicznego stosowania, można wytwarzać ze związków według niniejszego wynalazku, w których R2 oznacza atom wodoru, za pomocą działania odpowiednią zasadą. Zwykle sól wytwarza się w roztworze i następnie jeśli jest to pożądane, sól wytrąca się za pomocą dodawania wytrącającego rozpuszczalnika, na przykład, niepolarnego rozpuszczalnika aprotycznego. Sposobem alternatywnym sodową lub potasową sól można wytwarzać za pomocą działania roztworem związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru na roztwór 1etylopentanokarboksylanu potasowego lub sodowego w niepolarnym rozpuszczalniku, takim jak, eter dietylowy.

W celu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę hydroksylową lub hydroksymetylową, reakcję cyklizacji zwykle przeprowadza się przy użyciu związku pośredniego o

166 197 wzorze 2, w którym R.3a oznacza ochronioną grupę hydroksylową lub ochramoną grupę hydroksymetylową. Odpowiednie grupy ochraniające grupę hydroksylową obejmują etery trialkilosililowe, takie jak, trimetylosililowy, lub IlIrz.butylodimetylosililowy eter. Grupę ochraniającą grupę hydroksylową mozna następnie usuwać w jakimkolwiek następnym etapie syntezy, na przykład, w tym samym czasie usuwa się grupę ochraniającą grupę hydroksylową Ria.

W celu wytwarzania związków o wzorze 1, w których R3 oznacza pierwszo- lub drugo-rzędową grupę aminową lub oznacza podstawnik zawierający taką grupę aminową, cyklizację zwykle przeprowadza się przy uzyciu związku pośredniego o wzorze 2, w którym grupa aminowa R3a występuje w postaci ochronionej na przykład, jako grupa alliloksykarbonyloaminowa. Grupę ochraniającą grupę aminową moZna usuwać konwencjonalnymi sposobami. Na przykład, jeśli R3a oznacza grupę alliloksykarbonyloaminową, alliloksykarbonyloaminoetoksylową lub alliloksykarbonyloaminometylową, to mozna je przekształcać w grupę aminową, aminoetoksylową lub aminometylową w warunkach opisanych powyZej dla przekształcenia estru allilowego w odpowiedni kwas karboksylowy.

Związki o wzorze 1 moZna przekształcać w inne związki o wzorze 1.

Związki o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, mozna wytwarzać za pomocą działania związku o wzorze 3, w którym Ria i R3a posiadają znaczenia podane powyzej na aktywne pochodne kwasu o wzorze 4, w którym R2a posiada znaczenie podane powyzej.

Jako odpowiednie aktywne pochodne kwasu o wzorze 4 stosuje halogenki kwasowe, na przykład, chlorek kwasowy.

Jeśli jako aktywną pochodną kwasu o wzorze 4 stosuje się halogenek kwasowy, to reakcję korzystnie przeprowadza się w obecności substancji wiązącej kwasy, takiej jak, trzeciorzędowa zasada organiczna, na przykład, pirydyna lub trialkiloamina w odpowiednim aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, chlorek metylenu.

Związek o wzorze 2, w którym Y oznacza grupę fosfinową mozna wytwarzać za pomocą działania związku pośredniego o wzorze 5, w którym L oznacza grupę odszczepialną, taką jak, atom chlorowca, na przykład, chloru, na odpowiednią fosfinę na przykład, trifenylofosfinę w obecności zasady. Reakcję zwykle przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak, dioksan, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, na przykład, 2,6-lutydyny. Związki o wzorze 2 są związkami nowymi i stanowią przedmiot niniejszego wynalazku.

Związki o wzorze 5 mozna wytwarzać z odpowiednich pochodnych hydroksylowych o wzorze 6, za pomocą konwencjonalnych metod przekształcania grup hydroksylowych w grupy odszczepialne. Tak więc, na przykład, związek o wzorze 5, w którym L oznacza atom chloru, mozna wytwarzać za pomocą działania na związek o wzorze 6 chlorkiem tionylu w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, dioksan lub tetrahydrofuran w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, na przykład, 2,6-lutydyny. Związki o wzorze 6 moze wytwarzać za pomocą reakcji związku o wzorze 3 z estrem o wzorze 7, korzystnie w postaci wodzianu lub hemiacetalu. Reakcję korzystnie przeprowadza się w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, toluen w obecności aktywowanych sit molekularnych.

Związki o wzorze 6 mozna wytwarzać równiez za pomocą redukcji związków o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu. Jako odpowiedni czynnik redukujący stosuje się cynk z kwasem octowym.

Sposobem alternatywnym związki o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, mozna wytwarzać za pomocą utleniania związku o wzorze 6, przy uzyciu, na przykład, dwutlenku manganu.

Związki o wzorze 3, mozna wytwarzać za pomocą działania na azetidynon o wzorze 8, enolanowym jonem ketonu o wzorze 9.

Reakcję korzystnie przeprowadza się w niskiej temperaturze na przykład w -78°C, w rozpuszczalniku takim jak, tetrahydrofuran.

Enolanowy jon ketonu o wzorze 9, konwencjonalnie wytwarza się in situ, za pomocą działania odpowiednią zasadą, taką jak, bis(trimetylosililo)amidek litowy.

Sposobem alternatywnym związki o wzorze 3, w którym R.3a oznacza atom wodoru, mozna wytwarzać w wyniku reakcji azetidynonu o wzorze 7 z enolem eteru o wzorze 10, w którym R9 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla.

166 197

Reakcję można przeprouadzać u rozpuszczalniku, takim jak, chlorek metylenu lud acetonitryl, u odecności aktyunego estru kuasu trifluor2mstanosulfonouego, na przykład, ester trimetylosililouy lud kuasu Leuisa, takiego jak, chlorek cynouy. Zuiązki o uzorze 3, można uytuarzać ^un^ż za pomocą redukcji zuiązku o uzorze 11. Redukcję tę można przeprouadzać przy użyciu uodoru i metalicznego katalizatora, na przykład, palladu na odpouiednim nośniku, na przykład, na uęglu lud na tlenku glinu. Reakcję przeprouadza się u rozpuszczalniku takim jak, ester na przykład, octan etylu.

Zuiązek o uzorze 11 można uytuarzać u reakcji azetidynonu o uzorze 8 z ketonem o uzorze 12 lud z enolem eteru o uzorze 13 u uarunkach opisanych po^żej dla uytuarzania zuiązkóu o uzorze 3 z ketonu o uzorze 9 i enolu eteru o uzorze 10.

Zuiązki o uzorze 3 można róunisż uytuarzać za pomocą utleniania alkoholu o uzorze 14, u którym R— i R3a posiadają pouyżej podane znaczenia. Utlenianie można przeprouaZzać przy użyciu konuencjonalnych sposodóu za pomocą konuencjonalnych czynnikóu utleniających znanych jako utleniacze stosouane u reakcji przekształcania drugorzędouego alkoholu, takiego jak, cykloheksanol u keton, taki jak, cykloheksanon. Tak uięc, na przykład, utlenianie można przeprouadzać przy użyciu chlorochromianu pirydyni2usgo lud chlorku oksalilu i dimztylosulfotlenku. Reakcję korzystnie przeprouadza się u rozpuszczalniku takim, jak chlorek metylenu.

Alkohol o uzorze 14 można uytuarzać za pomocą redukcji α, β nienasyconego ketonu o uzorze 11. Reakcję redukcji zuykle przeprouadza się u procesie duuetab2uym. Pieruszy etap stanoui redukcję ketonu do alkoholu przy użyciu 2dp2uizdnizg2 uodorku metalu, takiego jak, do^^do^k sodouy. Następnie uzyskany α, β nienasycony alkohol ulega redukcji do odp2uizdniego alkoholu o uzorze 14, przy użyciu uodoru i metalicznego katalizatora, sposodem opisanym pouyżej dla procesu uytuarzania ketonu o uzorze 3 z rr, β nienasyconego ketonu o uzorze 11.

Zuiązki o uzorze 3, u których R3a oznacza grupę alkilotiolouą, można uytuarzać za pomocą reakcji odpouiedniego zuiązku o uzorze 3, u którym R3a oznacza atom uodoru, z zasadami metali alkalicznych, na przykład, z kis(trimetylosililo)amidkiem litouym i 2dp2uizdnim alkilotiometanosulfonianem.

W reakcji tej grupę alkilotiolouą uprouadza się na atom azotu grupy azztiZyn2n2uzjt co uymaga duóch róunouażnikóu zasady disCtrimetylosililojamidku lito^go i 2db2uizdnizg2 alkilotiometanosulfonianu. Jeśli reakcję przepro^dza się etapami tak, że grupę alkilotiolouą uprouadza się na atom azotu grupy azetidyn2nousJ przed dodaniem drugiego róunouażnika zasady i reagenta alkiloti2l2uzg2t to u uyniku reakcji uzyskuje się produkt zdominouany przez jeden stereoizomer u położeniu 4. Jeśli jednak do środouiska reakcji dodaje się dua róunouażniki zasady i estru alkilotiolouego, to uzyskuje się mieszaninę duóch sterz2iz2mzróu u położeniu 4. Grupę alkilotiolouą z atomu azotu grupy azetidynonouej można usuuać za pomocą działania odpouiednim nukleofilem, na przykład, 2-msrkaptobirydyną u odecności dodatkowej trzeciorzędouej zasady organicznej, takiej jak, trietyloamina, u celu uzyskania pożądanego zuiązku o uzorze 3, u którym R3 oznacza grupę alkilotiolouą.

Zgodnie z modyfikacją procesu tego, zuiązek o uzorze 3, u którym R3. oznacza atom uodoru można u pieru-szej kolejności przekształcać u N-ochronioną pochodną, na przykład, u pochodną N-trimetylosililouą przy pomocy konuencjonalnych metod, i następnie ubr2uaZzać grupę alkilotiolouą Re. przy użyciu uarunkóu opisanych pouyżej, po czym usuuać grupę N-ochraniającą.

Zuiązki o uzorze 3, u którym R3a oznacza grupę o uzorze óR4, można róunizż uytuarzać z odpouiedniego zuiązku, u którego uzorze R3a oznacza atom uodoru, poprzez 2Zb2uizZniz pochodne chloroucoue. Tak uięc, na przykład, reakcję zuiązku o uzorze 3, u którym R3a oznacza atom uodoru, z odpouiednią zasadą, taką jak, dis(trimetyl2silil2)amiZzk sodouy lud litouy, u rozpuszczalniku takim jak, heksan i/lud tetrahydrofuran, po czym pro^dzi się reakcję z jodem i następnie z siarczynem sodouym, u celu uzyskania oZp2uiednizj j2Z2b2ch2dnzj (zuiązek o uzorze 3, Ra_a oznacza atom jodu). Jodek ten poddaje się reakcji z tiolem o uzorze R4óH, u uuodnionym chlorku metylenu, u odecności odpouiedniej zasady, takiej jak, katalizator przeniesienia fazouego, na przykład, uodorotlenek tetradutyloamonio^uy, co pro^dzi do otrzymania pożądanego zuiązku o uzorze 3, u którym R3a oznacza grupę o uzorze óR4.

Alkohol o uzorze 14, u którym R3a oznacza grupę alkoksylouą można uytuarzać za pomocą reakcji odpouiedniego epoksydu o uzorze 15, z odpouiednim alkoholem o uzorze R3a-OH, u okscności kuasouego katalizatora, takiego jak kuas b.t2luzn2sulf2n2uy.

166 197

Alkohol o wzorze 14, w którym R3a oznacza grupę azydową można wytwarzać za pomocą działania azydkiem metalu alkalicznego na epoksyd o wzorze 15. Reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku, takim jak, alkohol, na przykład, metanol.

Związki o wzorze 3, w którym R3a oznacza grupę aminową, można wytwarzać, za pomocą redukcji związku o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupę azydową. Redukcję można przeprowadzać za pomocą wodoru przy użyciu metalicznego katalizatora w rozpuszczalniku takim jak, octan etylu.

Związki o wzorze 3, w którym R3a oznacza ochronioną grupę aminową, można wytwarzać z odpowiednich pierwszorzędowych związków aminowych metodami konwencjonalnymi, na przykład, za pomocą reakcji z odpowiednim chlorkiem kwasowym, takim jak, chlorek alliloksykarbonylowy.

Alkohol o wzorze 14, w którym R3a oznacza grupę o wzorze NR7R8, w której R7 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, zaś Re oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, można wytwarzać za pomocą reakcji epoksydu o wzorze 15 z odpowiednią aminą o wzorze R7R8NH. Reakcję korzystnie przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak, alkohol, na przykład, etanol lub mieszanina etanolu z wodą, w obecności soli amoniowej.

Alkohol o wzorze 14, w którym R3a oznacza ochronioną drugorzędową grupę aminową, można wytwarzać z odpowiedniej drugorzędowej grupy aminowej o wzorze -NHRe konwencjonalnymi sposobami, takimi jak, na przykład, reakcje z odpowiednim chlorkiem kwasowym, na przykład, z chlorkiem alliloksykarbonylowym.

Epoksyd o wzorze 15 można wytwarzać za pomocą epoksydacji cykloalkenu o wzorze 16, w którym Ru posiada powyżej podane znaczenia. Epoksydację można zwykle przeprowadzać za pomocą działania nadkwasem na cykloalken o wzorze 2. Jako odpowiednie nadkwasy stosuje się ewentualnie podstawione kwasy nadbenzoesowe, takie jak, kwas nadbenzoesowy, lub mchloronadbenzoesowy, kwasy nadalkanokarboksylowe, takie jak, nadoctowy i trifluoronadoctowy. Reakcję można przeprowadzać w rozpuszczalniku, takim jak, chlorowęglowodorów, na przykład, w chlorku metylenu zwykle w temperaturze w zakresie -30 - + 30°C.

Cykloalken o wzorze 16 można wytwarzać za pomocą działania na odpowiedni tosylohydrazon o wzorze 17, w którym R1 oznacza grupę ochroniającą hydroksylową, zasadą, taką jak, metylolit, butylolit lub diizopropyloamidek litowy. Reakcję zwykle przeprowadza się w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, eter, na przykład, tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy -50°C i 0°C.

Tosylohydrazon o wzorze 17 można wytwarzać za pomocą działania pochodnej cykloheksanonu o wzorze 3, w którym R1a oznacza grupę ochraniającą grupę hydroksylową, zaś R3a oznacza atom wodoru, z tosylohydrazydem o wzorze 18, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak lodowaty kwas octowy.

Związki o wzorze 3, w którym R3a oznacza grupę hydroksylową, można wytwarzać z eteru sililowego o wzorze 19 za pomocą reakcji z nadkwasem, takim jak, m-chloronadbenzoesowy, po czym hydrolizy eteru sililowego i N-sililowej grupy ochraniającej.

Sililenoeter o wzorze 19 można wytwarzać z odpowiedniego ketonu o wzorze 20, za pomocą reakcji z trialkilochlorowcosilanem, w obecności silnej zasady, takiej jak, bis(trimetylosililo)amidek potasowy lub litowy.

Keton o wzorze 20 można wytwarzać w czasie reakcji N-ochronionego azetidynonu o wzorze 21, z enolem eteru o wzorze 10 w obecności aktywnego estru triiluorometylowego kwasu sulfonowego, na przykład, estru trimetylosililowego lub w obecności kwasu Lewisa, takiego jak, chlorek cynowy.

N-ochroniony azetidynon o wzorze 21 można wytwarzać z azetidynonu o wzorze 8, za pomocą reakcji z odpowiednim tri(węglowodoro)chlorowcosilanem, w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, takiej jak, trietyloamina i w aprotycznym rozpuszczalniku, na przykład, w chlorku metylenu.

W jakimkolwiek z wzorów od 1 do 20 przedstawionych powyżej jeśli występuje asymetryczny atom węgla 1 nie podaje się jego konfiguracji to wzory te obejmują wszystkie możliwe konfiguracje.

166 197

Poszczególne stereoizomery związków o wzorze 1, jakie przedstawia się wzorami 1a, 1b, 1c i 1d, zasadniczo wolne są od innych stereoizomerów i można je wytwarzać za pomocą ogólnych sposobów opisanych powyżej, wychodząc z odpowiedniego stereoizomeru o wzorze 3.

Sposoby opisane powyżej i przedstawiające wytwarzanie związków o wzorze 3, zwykle dotyczą mieszanin stereoizomerów.

Poszczególne stereoizomery związków o wzorze 3 można wytwarzać w postaciach czystych za pomocą rozdziału prowadzonego sposobami konwencjonalnymi, takimi jak, frakcjonowana krystalizacja, zwłaszcza przy pomocy chromatografii kolumnowej przy użyciu kolumn wypełnionych żelem krzemionkowym, co ilustrują załączone przykłady.

Związki o wzorze 3, 11 i 14 są związkami nowymi.

Sposobem alternatywnym syntezy można przeprowadzać wychodząc z mieszaniny 2 lub większej ilości stereoizomerów o wzorze 3, po czym pożądany szczególny stereoizomer wydziela się przy użyciu konwencjonalnych technik na innym etapie syntezy. Tak więc, związki można wydzielać za pomocą frakcjonowanej krystalizacji lub przy pomocy chromatografii kolumnowej.

W czasie syntezy związków o wzorze 1 lub związków pośrednich niezbędnym może być ochranianie grup funkcyjnych R3. Takie ochranianie i usuwanie grup ochraniających przeprowadza się metodami konwencjonalnymi i wchodzą one w zakres niniejszego wynalazku. Na przykład, jeśli grup ta oznacza pierwszo- lub drugorzędową grupę aminową lub obejmuje taką grupę, to korzystnym może być ochranianie takich grup w czasie przeprowadzania syntezy, przy użyciu konwencjonalnie stosowanych grup ochraniających atom azotu.

Związki o wzorach 8,9,10,12113 są znanymi związkami lub można je wytwarzać sposobami analogicznymi do użytych dla znanych związków.

W celu pełniejszego zilustrowania niniejszego wynalazku zamieszcza się poniższe przykłady, które mają na celu wyłącznie jego ilustrowanie.

W poniższych przykładach stosuje się następujące oznaczenia.

Temperaturę topnienia oznacza się w aparacie do oznaczania temperatury topnienia typu Gallenkamp i jest ona niekorygowana. Wszystkie wartości temperatury podaje się w °C.

Widma w podczerwieni rejestruje się w roztworach chloroformowych w aparacie FT-IR. Widma magnetycznego rezonansu protonowego (1H-NMR) rejestruje się przy 300 MHz w roztworze chloroformu -d-ι. Chemiczne przesunięcia podaje się w ppm (δ) przy wewnętrznym wzorcu Me4Si, przy czym singlet oznacza (s), dublet (d), dublet dubletów (dd), zaś multiplet (m).

Chromatografię kolumnową przeprowadza się na zelu krzemionkowym (Merck AG, Darmstadt, Niemcy).

Roztwory suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowym.

Eter naftylowy oznacza frakcję ropy naftowej o temperaturze wrzenia 40-60°C.

Chlorek metylenu destyluje się z nad wodorku wapniowego, tetrahydrofuran destyluje się z nad sodu, eter etylowy destyluje się z nad sodu, ksylen destyluje się z nad pięciotlenku fosforu, zaś octan etylu suszy się nad aktywowanymi sitami molekularnymi.

W tabelach i w tekście stosuje się następujące skróty: EA oznacza octan etylu, CH oznacza cykloheksan, P oznacza eter naftowy o temperaturze wrzenia 40-60°C, THF oznacza tetrahydrofuran, MC oznacza chlorek metylenu, EE oznacza eter etylowy. Tle oznacza chromatografię cienkowarstwową na żelu krzemionkowym na płytkach.

Poniżej w przykładach I-XLII przedstawia się sposoby wytwarzania produktów pośrednich.

Przykład I. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butyIodimetylosililoksy/etyIo]-4-[/R/-2'-oksocykloheksylo/]azetidynon-2 (1a) 1 /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/S/-2'/1 '-oksocykloheksylo/]azetidynon-2 (1 b).

Metoda A.

1-trimetylosililoksycykloheksen (11 g) rozpuszcza się w chlorku metylenu (400 ml) w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje się /3S,4R/-4-acetoksy-3[/R/-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-2-azetidynon-2 (9,28 g, związek pośredni A) całość miesza się w temperaturze 23°C i dodaje trifluorometanosulfonian trimetylosililu (0,66 g). Całość miesza się w atmosferze azotu w ciągu 2 godzin i następnie wylewa na oziębiony lodem 1% roztwór wodorowęglanu sodowego (300 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją wodą (300 ml) i solanką (300 ml). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i olejową pozostałość poddaje się chromatografii

166 197 (elucja w gradiencie eter etylowy/eter naftowy) i uzyskuje tytułowy związek (1a, 2,6 g) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 70-80°C, metodą chromatografii cienkowarstwowej oznaczono wartość Rf jako 0,5, przy uzyciu mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu w stosunku 4:6, oraz związek tytułowy (1b, 2,63 g) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 100°, metodą chromatografu cienkowarstwowej oznaczono wartość Rf jako 0,45, przy uzyciu mieszaniny eteru naftowego i octanu etylu w stosunku 4:6.

Metoda B.

molowy roztwór bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (250 ml) dodaje się do tetrahydrofuranu (250 ml), całość miesza w atmosferze azotu, oziębia do temperatury -78° i dodaje cykloheksanon (15,2 g) w ciągu 20 minut. Pozwala się, aby temperatura wzrosła do -55° w ciągu 10 minut i następnie mieszaninę oziębia do temperatury -78° w ciągu 40 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodaje się związek pośredni A (34 g) i całość miesza w ciągu 30 minut w temperaturze -78°. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego (200 ml), po czym otrzymaną mieszaninę trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu (po 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii (eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu w gradiencie stęzeń) i uzyskuje tytułowy związek (1a, 11,6g) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 70-80° oraz tytułowy związek (1b, 12 g) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 100°C.

Przy uzyciu metody A uzyskuje się /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4//S/-6'-(1'-oksocykloheksylo-2'/-azetidynon-2 (1c, 12,7 g) o temperaturze topnienia 125°, wychodząc z 2-tnmetylosililoksycykloheksa-1,3-dienu (19,2g) i związku pośredniego A (14,34g) z tą róznicą, ze reakcję prowadzi się w czasie 18 godzin i z olejowej pozostałości krystalizuje się produkt z mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego zamiast oczyszczania go za pomocą chromatografii.

Przy uzyciu metody B uzyskuje się /3S,4R/-3-[/R/-1-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4//S/-2'-//R/-6'-metyIo-1'-oksocykloheksylo/azetidynon-2 (1d, 0,5 g) o temperaturze topnienia 117° oraz mieszaninę (związek pośredni 1e, 3,15 g) /3R,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etvlo]-4-4/S/ -2'V/S/-6'-metylo-1 '-oksocykloheksylo/azetidynon-2 i /3R,4R/-3-[/R/-1/IΠrz.butylodlmetylosililoksy/etylo]-4-//R/-2'-//S/-6'-metylo-Γ-oksocykloheksylo/azeridynon-2, wychodząc ze związku pośredniego A (14,35 g) i 2-metylo-1-oksocykloheksenu (13,2 g).

/3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-//S/-2'-//S/-6',6'-dimetoksy-1'cykloheksylo//azetidynon-2 (1f, 0,97g) ze związku pośredniego A (1,8g) i 2,2-dimetoksy-1oksocykloheksanu (2,0 g) z tą róznicą, ze w metodzie chromatografii jako eluenty stosuje się eter etylowy i eter naftowy.

/3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-6'-/2-metoksy-l'-oksocykloheksenylo-2'//]azetidynon-2 (1 g) i /3S,4R/-3-[/R/-1-/ΠIrz.butylodimetylosililoksy/erylo]-4[/S/6'-/2'-metoksy-1 '-oksocykloheksenylo-2'//]azetidynon-2 (1 h).

2-metoksy-2-cykloheksenon (11,9 g) wkrapla się w czasie mieszania do mieszaniny bezwodnego tetrahydrofuranu (200 ml) oraz 1 molowego roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (200 ml) oziębionego do temperatury -78° w atmosferze azotu. Utrzymuje się temperaturę -78° w czasie 30 minut dodaje związek pośredni A (15 g) i całość pozostawia w temperaturze -78° w czasie dodatkowych 15 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do oziębionego nasyconego roztworu chlorku amonowego (100 ml) i następnie ekstrahuje eterem. Organiczną warstwę przemywa się oziębionym 1% roztworem kwasu solnego (50 ml) i oziębionym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w minimalnej ilości octanu etylu i dodaje eter naftowy (200 ml). Uzyskuje się tytułowy związek (1h, 7,9g) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 170° chromatografia cienkowarstwowa, wartość Rf 0,25, elucja mieszaniną chloroformu i octanu etylu w stosunku 4:6. Z ługów macierzystych pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość poddaje szybkiej chromatografii pod ciśnieniem, uzyskując tytułowy związek (1g, 2,9 g), który na chromatogramie cienkowarstwowym wykazuje wartość Rf 0,20, eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu w stosunku 4:6.

166 197 /3S,4R/-3-[/R/-1-/Inrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4--/R/-6'-/2'-etoksy-l'-ok:socykloheksylo-2'//]azetidynon-2 (li) i /3S,4R/-3-[/R/-1 -/IIIrz. butylodimetylosiliioksy/ etylo]-4-[/S/-6'/2'-etoksy-1'-oksocykloheksenylo-2'/]azetidynon-2 (1j).

Roztwór 2-etoksy-2-cykloheksenonu (24 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie dodaje się do mieszaniny bezwodnego tetrahydrofuranu (160 ml) i 1 molowego roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (200 ml) oziębionej do temperatury -78° w atmosferze azotu i całość utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. W ciągu 10 minut dodaje się roztwór związku pośredniego A (26,3 g) w tetrahydrofuranie (80 ml). Oziębiony nasycony roztwór chlorku amonowego (320 ml) dodaje się i następnie dodaje się W% roztwór kwasu solnego (70 ml). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się eterem (trzykrotnie po 150 ml), przemywa oziębionym 10% kwasem solnym (50 ml), solanką i suszy. Pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i olejową pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii pod ciśnieniem (elucja mieszaniną chloroformu i octanu etylu) uzyskując mieszaninę 1:1 tytułowych związków (1 j, 1,3 g) metodą chromatografii cienkowarstwowej oznaczono wartość Rf jako 0,36, elucja chloroformu i octanu etylu w stosunku 1:1. Mieszaninę rozpuszcza się w minimalnej ilości octanu etylu, rozcieńcza cykloheksanem i uzyskuje tytułowy związek (1i, 4g) w postaci osadu o barwie białej, metodą chromatografii cienkowarstwowej oznaczono wartość Rf jako 0,38, eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu w mieszaninie 1:1.

Przykład 1k. /3S,4R/-3-[/R/-l-/IIIrz.butylodimetylosillloksy/etylo]-4[[/R/-2'-/Γ-oksocykloheksylo/]azetidynon-2 i /3S,4R/-3-[/R/-1-/ΠIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/S/-2'/1'-oksocykloheksylo/]azetidynon-2.

1-trimetylosililoksycykloheksen (lig) rozpuszcza się w chlorku metylenu (400 ml) w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje się /3R,4R/-4-acetoksy-3//R/[/IIIrz.butylodlmetylosililoksy/etylo/-2-azetidynon (związek pośredni A, 9,28 g), po czym całość miesza się w temperaturze 23° i dodaje trifluorometanosulfonian trimetylosililowy (0,66 g). Całość miesza się w atmosferze azotu w ciągu 2 godzin i następnie wylewa na oziębiony lodem 1% roztwór wodorowęglanu sodowego (300 ml). Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wodą (300 ml) i solanką (300 ml). Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje mieszaninę tytułowych związków w postaci oleju.

Przykład I I. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.bulylodimetylosililoksy/etylo]-4[[/R/-2^,-//S/-6^,metoksy-1'-oksocykloheksylo//]azetidynon-2 (2a) i /3S,4R/-3[[/R/-1-/IΠrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-2-//R/-6--metoksy-1 '-oksocykloheksylo/]azetidynon-2 (2b).

Pallad 10% osadzony na węglu (1,8 g) dodaje się do roztworu związku pośredniego (1 g, 2,2 g) w octanie etylu (200 ml) i całość poddaje wodorowaniu pod ciśnieniem 1 atmosfery w ciągu 2 godzin. Katalizator usuwa się za pomocą sączenia i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii (eluując mieszaniną octanu etylu i chloroformem w stosunku 9:1) uzyskując związek tytułowy 2a (0,6 g) (chromatografia cienkowarstwowa, wartość Rf 0,8, eluując-octan etylu i chloroform w stosunku 9:1) w postaci oleju o barwie jasnożółtej. Dalsza elucja daje związek tytułowy 2b (1,1 g) (chromatografia cienkowarstwowa o wartości Rf 0,4, elucja mieszaniną octanu etylu i chloroformu w stosunku 9:1) w postaci oleju.

Sposobem podobnym uzyskuje się /3S,4R/-3-[/R/-1-/ΠIrz.butylodimetylosililoksy/etylo][4[ [/S/-2'-//S/-6'-metoksy-r-oksocykloheksylo//]azetidynon-2 (2c, 2,1 g) uzyskuje się ze związku pośredniego 1h (2,2 g), /3S ,4R/ -3-[/R/-1 -/Illrz. butylodimetylosililoksy/etylo]-4-/R/-2^//S/ -6'etoksy-1'-oksocykloheksylo//]azetidynon-2 (2d, 0,95 g), chromatografia cienkowarstwowa o Rf 0,57, eluowanie mieszaniną octanu etylu i chloroformu w stosunku 1:1, oraz ^S^RAS-j/RAD /nirz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-2'-//R/-6'-etoksy-r-oksocykloheksylo//]azetidynon-2 (2e, 3 g), chromatografia cienkowarstwowa, wartość Rf 0,35, eluowanie mieszaniną octanu etylu i chloroformu w stosunku 1:1, wychodząc ze związku pośredniego li (4,4g).

Przykład III. /3S,4R/-3-[/R/- 1-/IIIrz.bulylodimetylosihloksy/etylo]-4-[/R/-2'-/1'-oksocykloheksylo/ /]-1 -metylotioazetidynon-2.

Związek pośredni 1a (9,56 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (60 ml) w atmosferze azotu i oziębia do temperatury -78°C. Z wkraplacza w ciągu 8 minut dodaje się bis(trimetylosililo)amidek litowy (32,3 ml 1 molowego roztworu w heksanie) i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 30

166 197 minut w temperaturze -78°C. Dodaje się metylotiometanosulfonian (4,08 g) i całość w ciągu 30 minut utrzymuje w temperaturze -78°C, po czym ogrzewa do temperatury -30°C. Dodaje się eter etylowy (20 ml) i całość utrzymuje w temperaturze -30°C w ciągu 30 minut i wylewa na nasycony roztwór chlorku amonowego (100 ml). Organiczną warstwę przemywa się 1% roztworem oziębionego kwasu solnego (2X50 ml) i następnie solanką (50 ml). Uzyskany olej, po oddestylowaniu rozpuszczalnika, poddaje się chromatografii (eluując mieszaniną eteru etylowego i eteru naftowego) i uzyskuje tytułowy związek (5,15 g).

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm’1) 1765 (β-laktam), 1709 (C = 0), 2850 i 1300 (-SCH3).

Przykład IV. /3S,4R/-3-[/R/-1 -/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-2'-//S/-6'metylotio-1 '-oksocy klohe ksy loX /]-1 [metylotioazetidynon[2.

molowy roztwór bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (18 ml) oziębia się do temperatury -78° 1 w ciągu 4 minut dodaje się związek pośredni 3 (5,15 g) w tetrahydrofuranie (20 ml). Całość miesza się w ciągu 30 minut 1 dodaje metylotiometanosulfonian (2,27 g). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze -78° w ciągu 30 minut i następnie w temperaturze -30°C w ciągu 10 minut. Dodaje się eter dietylowy (50 ml) i mieszaninę wylewa do nasyconego roztworu chlorku amonowego (200 ml). Organiczną warstwę przemywa się oziębionym 1% kwasem solnym (dwukrotnie po 100 ml) 1 następnie solanką (100 ml). Organiczną warstwę suszy się, oddestylowuje z niej pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza metodą chromatografii pod zmniejszonym ciśnieniem (eluując mieszaniną eteru etylowego i eteru naftowego) uzyskując związek tytułowy (3,72 g) w postaci oleju o barwie żółtej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm’1) 1757 (β-laktam), 1699 (C = 0).

Przykład V. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-//S/-2'-//R/-6'metylotio-1'-oksocykloheksylo//-1-metylotioazetidynon-2 (5a) i /3S,4R/-3-[/R/-1-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-//S/-2'-//S/-6'-metylotio-1 '-oksocykloheksylo/- 1 -metylotioazetidynon-2 (5b).

molowy roztwór bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (18 ml), oziębia się do temperatury -78° w atmosferze azotu i roztwór związku pośredniego 1b (2g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodaje się do poprzedniego roztworu.

W czasie dodawania temperatura wzrasta do -70°C. Całość miesza się i utrzymuje w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut, po czym ostrożnie dodaje w ciągu 5 minut metylotiometanosulfonian (2 ml). Całość miesza się w ciągu 15 minut i pozwala, aby w ciągu 1 godziny temperatura wzrosła do -30°C i następnie rozcieńcza bezwodnym eterem dietylowym (40 ml). Mieszaninę wylewa się do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego (200 ml). Organiczną warstwę przemywa się oziębionym 1 % kwasem solnym (dwukrotnie po 50 ml) i następnie solanką (50 ml), po czym suszy. Z organicznej warstwy oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii pod ciśnieniem (eluując eterem naftowym w mieszaninie z eterem dietylowym) dając tytułowy związek 5a (1 g), chromatografia cienkowarstwowa, Rf 0,7, eluując mieszaniną eteru naftowego i eteru etylowego w stosunku 3:7. Dalsze eluowanie daje tytułowy związek 5b (0,84 g) w postaci oleju o barwie żółtej (chromatografia cienkowarstwowa, Rf 0,35, eluuje się mieszaniną eteru naftowego i eteru etylowego w stosunku 3:7).

Przykład VI. /3S,4R/-3-[/R/-1-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-2'-//S/-6'metylotio-P-oksocykloheksylo/jazetidynon^ 6a.

2-merkaptopirydynę (1,63 g) i trietyloaminę (1,49 g) dodaje się do roztworu związku pośredniego 4 (5,60 g) w chlorku metylenu w atmosferze azotu i oziębia do temperatury 0°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23° w ciągu 2 godzin i następnie wylewa do oziębionego 2% kwasu solnego (200 ml). Warstwę organiczną oddziela się, przemywa rozcieńczonym kwasem solnym (dwukrotnie po 200 ml) i następnie wodą (dwukrotnie po 200 ml). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii pod ciśnieniem (eluując mieszaniną eteru etylowego i eteru naftowego) i uzyskuje tytułowy związek 6a (3,87 g) w postaci oleju o barwie jasnozółtej. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDCh)pmm, H3 2,88 (dd), H4 4,16 (m).

Sposobem podobnym /3S,4R/-3-[/R/-1-/nIrz.butylodimietylosililoksy/etylo]-4-//S/-2'//S/-6'-metylotio-P-oksocykloheksylo/azetidynon-2 (6b, 0,6 g). Widmo magnetycznego rezo166 197 nansu protonousg2 (CDCI3) ppm H3 2,70 (m), H4 3,68 (dd) uzyskuje się ze zuiązku pośredniego 5d (0,84 g) i /aó,4R/-a-[/R/-1-/IIIrz.kutyloZimetylojililoksy/stylo]-4-//ó/-2'-//R/-6'-metylotio-Γoksocykloheksylo/Zazetidynon^ (6c, 0,5 g).

Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDCI3) ppm H3 2,73 (m), H4 3,59 (dd), uzyskuje się ze zuiązku pośredniego 5a (0,7 g).

Przykład VII. /aS,4R/-1-/IΠrz.kutylodimstyl2Sililil2-4-acetoksy-a-[/R/-/IIIrz.dutylodimstylojlliloksy/etylo]azetidynon-2.

Do mieszanego i oziędionego do temperatury lodu roztuoru /3ó,4R/-4-acet2ksy-3-//R//IIIrz.kutylodlmstylosihlok.jy/etylo/-2-azetidyn2nu (112g) u chlorku metylenu (800ml), IIIrz.kutylodimetylochlorosilanu (73 g) i trietyloaminy (80 ml) dodaje się i miesza całość u temperaturze pokojouej u ciągu 20 godzin i następnie przemyua uodą (1 litr) i solanką (300 ml). Organiczną uarstuę suszy się i po oddestylouaniu rozpuszczalnika uzyskuje olejouy produkt (160 g). Produkt ten rozpuszcza się u mieszaninie cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 95:5 (1600 ml) i poddaje działaniu zelu krzemionkouego (480 g). Zauiesinę miesza się u ciągu 15 minut i sączy. Ciało stałe przemyua się mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 95:5 (4,81), oddestylouuje rozpuszczalnik i uzyskuje tytułouy zuiązek (110 g) u postaci oleju o daruie ciemnożółtej. Metodą chromatografii cienkouarstuouej określa się uartość Rf jako 0,85, eluując mieszaniną eteru naftouego i eteru dietylouego u stosunku 2:1.

Widmo u podczeruieni (CDCI3) Vmaks (cm-¹): 1747 (C = 0).

Przykład VIII. /3ó,4R/-1-/IIIrz.kutylodimstyl2sililo-a-[/R/-1-/IIIrz.-kutylodimetyl2sililoksy/etylo]-4-l_2'-(1'-oksocykloheksylo)]azetidynon-2.

Chlorek cynouy (35,4 ml) ukrapla się u czasie mieszania do aczt2nitrylu (400 ml) u atmosferze azotu u temperaturze -40°C. Wytuarza się ciało stałe o daruie diałej i opary o daruie diałzj, które przepłukuje się za pomocą przedmuchiuania azotem. Uzyskaną zauizsinę pozostauia się dy jsj temperatura uzrosła do -10°C 1 następnie dodaje roztuór l-trimetylosililoksycyklohzksznu (60,6 ml) i zuiązku pośredniego 7 (110 g) u acetonitrylu (300 ml) u czasie 10 minut. Roztuór o dawie żółtej miesza się u temperaturze 0°C u czasie 10 minut i następnie uyleua go do mieszanego, ozię^onego lodem 10% uodnego roztuoru uodorotlenku sodouego (1 litr) zmieszanego z eterem dietylouym (1 litr) oraz z lodem (500 g). Organiczną uarstuę oddziela się, ponouniz przzmyua uodorotlenkism sodouym (500 ml) i następnie nasyconym roztuorzm chlorku amonouego, suszy i po oddestylouaniu rozpuszczalnika uzyskuje ciało stałe o daruiz żółtej (117,7 g). To ciało stałe rozpuszcza się u temperaturze 40°C u izopropanolu (300 ml), oziędia roztuór do temperatury pokojouej, u czasie mieszania pouoli dodaje się uodę (300 ml). Uzyskuje się ciało stałe, które u zauiesinie miesza się u temperaturze 0°C u czasie 30 minut, po czym sączy, przemyua mieszaniną izopropanolu i uody u stosunku 1:1 (100 ml), suszy pod zmniejszonym ciśnieniem u temperaturze 40°C u czasie 15 godzin i uzyskuje tytułouy zuiązek (76 g) u postaci mieszaniny 2'-R i 2'-ó izomzróu u stosunku 70% i 30% (stosunek pomiędzy izomerami określa się metodą uysokospraunej chromatografii cisczouej, eluując mieszaniną heksanu i etanolu u stosunku 99:1).

Przykład IX. /3ó,4R/-1-/ΠIrz.dutylodimetylosilil2/-3-[/R/-1-/ΠIrz.dutylodimetyk>sililoksy/etylo^-fó^ 1 '-trimetylosililoksycykloheksznylo-1 ')]azztidynon-2.

molouy roztuór kis(trimztylosililo)amidku litowego u heksanie (70 ml) dodaje się do tetrahydrofuranu (150 ml), całość miesza u atmosferze azotu, oziędia do temperatury -70°C i następnie u czasie 20 minut dodaje roztuór zuiązku pośredniego 8 (15,5 g) u tetrahydrofuranie (70 ml). Uzyskany roztuór miesza się u ciągu 30 minut, po czym dodaje u czasie 10 minut trimetylochlorosilan (10 ml). Temperatura reakcji rośnie do -20°C i całość uylzua do nasyconego roztuoru chlorku amonouego (500 ml) i mieszaninę ekstrahuje etzrem dietylouym (300 ml). Organiczną uarstuę przzmyua się uodą (200 ml), 2% oziędionym lodem kuaszm solnym (300 ml), uodnym roztuorem uodorouęglanu sodousgo i solanką, suszy i po oddestylouaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnienizm uzyskuje tytułouy zuiązek u postaci mieszaniny 6'-R i 6'-ó izomsróu.

Przykład X. /aó,4R/-a-[/R/-1-/IIIrz.kutylodimstyl2silil2ksy/etyl2]-4-[/R/-2'-//ó/-6'hydroksy-1 '-2k.socykloheksylo/j|azetidynon-2.

166 197

Związek pośredni 9 rozpuszcza się w chlorku metylenu (300 ml) w temperaturze -10°C i poddaje działaniu wodorowęglanu sodowego (2,85 g). Do uzyskanej zawiesiny porcjami w ciągu 30 minut kwas m-chlorknadbenzpesowr (8,5 g). Całość miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1,5 godzin i w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, a następnie dodaje się stały siarczyn sodowy (5 g). Całość miesza się w ciągu 30 minut, ciało stałe odsącza i przemywa chlorkiem metylenu (100 ml). Organiczną warstwę przemywa się 3% wodnym roztworem siarczynu sodowego (100 ml), następnie oziębionym lodem wodnym roztworem 3% wodorowęglanu sodowego (trzykrotnie po 150 ml) i wodą, suszy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje olej o barwie żółtej, który rozpuszcza się w metanolu (250 ml). Do roztworu dodaje się fluorek potasowy (6 g) i uzyskaną mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut i następnie wylewa na nasycony roztwór chlorku amonowego (500 ml), po czym mieszaninę ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując pianę o barwie białej (12 g). Po krystalizacji z mieszaniny eteru naftowego i eteru die^lowego w stosunku 8:2 (25 ml) uzyskuje się tytułowy związek (4,4 g) w postaci ciała stałego o barwie białej i temperaturze topnienia 145-147°C.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Umaks (cm^): 3501, (OH), 3414 (NH), 1763 (C = 0), 1713 (C = 0).

Przykład XI. /3S,4R/-3-[/R/-1-/ΠIrz.butylodimetylosililoksy/etylp]-4-[/R/-2'-//S/-6^,trimetylosililoksy-1 '-pksocyklpheksylo/]azetidynρn-2.

Związek pośredni 10 (4,4 g) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (100 ml) w tnmąnraturzn pokojowej. Następnie dodaje się trimetylpchlprosilan (7,5 ml) i metyloaminę (11 ml), po czym całość miesza w ciągu 1 godziny i wylewa do wody (200 ml). Organiczną warstwę oddziela się, przemywa wodą (dwukrotnie po 200 ml), suszy i oddestylow^e rozpuszczalnik uzyskując olej o barwie żóhej, zawierający ślady ^metyloaminy. Olej ten rozpuszcza się w metanolu (100ml), dodaje żel krzemionkowy (10 g), zawiesinę miesza w ciągu 1 godziny i sączy. Żel krzemionkowy przemywa się octanem etylu (dwukrotnie po 100 ml), z połączonych warstw organicznych pddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik w temperaturze 25°C. Otrzymany olej rozpuszcza się w octanie etylu (150 ml), przemywa solanką, suszy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje pianę o barwie żółtej, którą poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny eteru naftowego i eteru dietylpwego w stosunku 1:1 jako eluentu (wartość Rf 0,25) i uzyskuje tytułowy związek (3,3 g) w postaci piany o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Umaks (cm-1): 3418 (NH), 1755 (C = 0), 1717 (C = 0).

Przykład XII. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylpsililpksy/etylp]-4-[[/R/-Γ-/4metylofenrlosulfono/hydrazpnp]-cykloheksylp-2^,]azetidynpn-2 (12a) i /3S,4R/-3-[/R/-l-///Irz.butrlodimntylpsililoesr/ntylp]-4-[[/S/-Γ-/4-mntylpfenylosulfono/hydraspnp]-cyklphnksylp-2']azetidrnks-2 (12b).

Do roztworu związku pośredniego (lk, 12,1 g) w lodowatym kwasie octowym (120 ml), dodaje się tozylohydrazyd (6,9 g) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin, następnie rozcieńcza chlorkiem metylenu (250 ml) i przemywa solanką (dwukrotnie po 250 ml), po czym 5% roztworem wodorowęglanu sodowego do uzyskania wartości pH 7, po czym przemywany solanką (dwukrotnie po 150 ml). Organiczną warstwę suszy się, oddestylow^e z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pianę miesza się z eterem dintylpwym (60 ml) w czasie 2 godzin w temperaturze pokojowej i uzyskuje tytułowy związek 12b w postaci proszku o barwie białej, po odsączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem (6g), temperatura topnienia 187-189°C, wartość Rf na chromatogramie cienkowarstwowym, przy elucji eterem dietylowym wynosi 0,13.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Umaks (cm-1): 3416 (NH), 3304 (NNHSO2), 1753 (laktam), 1599 (C = N, C = C).

Organiczną warstwę, która zawiera tytułowy związek 12a w obecności niewielkiej ilości tytułowego związku 12b (za pomocą chromatografii cienkowarstwowej określa się ten skład) poddaje się oddestylowaniu rozpuszczalnika i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografii pod zmniejszonym ciśnieniem (jako eluent stosuje się mieszaninę eteru dintylpwngo i eteru naftowego w stosunku 7:3) 1 uzyskuje tytułowy związek 12a w postaci proszku o barwie białej (7,6 g), o temperaturze topnienia 95-96°C, chromatografia cienkowarstwowa przy elucji eterem dietylowym pozwala określić wartość Rf która wynosi 0,37.

166 197

Widmo w podczerwieni (CDCb) Vmaks (cm -): 3410 (NH), 3306 (NNHSO2), 1755 (laktam), 1599 (C-N, C = C).

Przykład XIII. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/S/-3'-cykloheksenylo-1 ']azetidynon-2.

Roztwór związku pośredniego (12a, 1,12 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) powoli dodaje się do oziębionego do temperatury -40°C mieszanego roztworu diizopropyloamidu uzyskanego z bezwodnej diizopropyloaminy (1,35 ml) i 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie (5,7 ml). Mieszaninę reakcyjną powoli ogrzewa się do temperatury -20°C/0°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu jednej godziny. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do wstępnie oziębionego 5% roztworu kwasu solnego (20 ml) i następnie ekstrahuje octanem etylu (dwukrotnie po 40 ml). Organiczną warstwę przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml) i solanką (20 ml), po czym oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii pod zmniejszonym ciśnieniem (elucja mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego w stosunku 1:1) 1 uzyskuje tytułowy związek w postaci proszku o barwie białej (0,45 g) o temperaturze topnienia 104-106°C, chromatografia cienkowarstwowa przy użyciu eteru dietylowego wykazuje wartość Rf 0,73.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm-1): 3416 (NH), 1753 (laktam), 1603 (C = C).

Przykład XIV. /3S,4R/-3-[/R/-1-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/11R, 2'S, 3'R/1',2'-epoksycykloheksylo-3']azetidynon-2.

Roztwór kwasu m-chloronadbenzoesowego (3,76 g, oznaczenie 55%) w chlorku metylenu (50 ml) wkrapla się w temperaturze 0°C do roztworu związku pośredniego 13 w chlorku metylenu (50 ml). Roztwór ten ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodaje się do roztworu 10% siarczynu sodowego (50 ml), przemywa 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 50 ml) i solanką (50 ml). Roztwór suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej (eluując octanem etylu w mieszaninie z cykloheksanem w stosunku 3:7) i uzyskuje tytułowy związek w postaci proszku o barwie białej (1,53 g) o temperaturze topnienia 134-136°C, chromatografia cienkowarstwowa przy użyciu elucji eterem dietylowym wykazuje wartość Rf 0,3.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm-1): 3413 (NH), 1757 (laktam).

Przykład XV. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-6'-//S/-2'azydo-1 '/R/-hydroksycykloheksylo-6'/]azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 14 (1,5 g) w metanolu (150 ml) w atmosferze azotu, dodaje się sześciowodzian siarczanu magnezu (1,135 g) 1 azydek sodowy (0,9 g). Otrzymaną mieszaninę poddaje się ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia w czasie nocy, mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody (150 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (trzykrotnie po 150 ml), suszy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje tytułowy związek (1,49 g) o temperaturze topnienia 124-125°C, chromatografia cienkowarstwowa po elucji mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (3:7) wskazuje wartość Rf 0,68.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) vmaks 3600, 3416, 2101, 1755 cm-1.

Przykład XVI. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-6'-//S/-2'azydo-1 '-oksocykloheksylo-6'/]azetidynon-2.

Do mieszaniny chlorochromianu pirydyniowego (6,67 g) w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml) w atmosferze azotu, dodaje się roztwór związku pośredniego 15 w chlorku metylenu (200 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie nocy, sączy przez warstwę florisilu i z otrzymanego roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 1 uzyskuje tytułowy związek (4g) o temperaturze topnienia 134135°C, z rozkładem, chromatografia cienkowarstwowa, przy elucji eterem dietylowym wykazuje wartość Rf wynoszącą 0,68.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks 3416, 2104, 1759, 1720 cm1

Przykład XVII. ^3S,4R/-3-^[/R^-1-/^H^^i^^b^utill^dim^e^y^losililoksy/etylo]-4-[/R/-6V/^S/^^2'alliloksykarbonyloamino-1 '-oksocykloheksylo-6'/]azetidynon-2.

Związek pośredni 16 (4 g) rozpuszcza się w octanie etylu (300 ml), dodaje 10% pallad osadzony na węglu (3 g) i mieszaninę poddaje wodorowaniu w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3 atmosfer

166 197 w czasie 2 godzin. Następnie dodaje się dalszą ilość katalizatora (1 g) i wodorowanie kontynuuje w czasie 2 godzin. Mieszaninę sączy się przez warstwę celitu i otrzymany roztwór poddaje działaniu chloromrówczanu allilu (1,7 g) i pirydyny (1,12 g). Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie wylewa do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego (350 ml). Organiczną warstwę przemywa się 1% roztworem kwasu solnego (dwukrotnie po 150 ml), następnie 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 150 ml), oraz solanką (200 ml), suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1. Uzyskuje się tytułowy związek w postaci oleju (2g), który na chromatogramie cienkowarstwowym eluowanym mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 3:7, o wartości Rf 0,4.

Widmo w podczerwieni (CDCb) Vmaks 3414, 1765, 1709cm\

Przykład XVIII. /3S,4R/-3-[/R/-1'-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/1''S,2R,6R/1-hydroksy-2-cyjanocykloheksylo-6]azetidynon-2.

Związek pośredni 14 (2,4 g) rozpuszcza się w mieszaninie dimetyloformamidu (80 ml) i wody (40 ml), dodaje się cyjanek potasowy (1 g), mieszaninę ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie 8 godzin, rozcieńcza eterem (150 ml) i dwukrotnie przemywa eterem (150 ml). Organiczną warstwę suszy się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje z niej rozpuszczalnik, uzyskując surowy olej, który oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną eteru dietylowego i octanu etylu w stosunku 8:2), wartość Rf 0,4. Uzyskuje się tytułowy związek (1,7 g) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (CDCle) (cm’1): 3611, (OH), 3416 (NH), 1755 (CO).

Przykład XIX. /3S,4R/-3-[/R/-1'-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/1S,2R,6R/1-hydroksy-2-/alliloksykarbonyloammometylo/cykloheksylo-6]azetidynon-2.

Związek pośredni XVIII (1,7 g) rozpuszcza się w kwasie octowym (15 ml) i dodaje dwutlenek platyny (40 mg), po czym mieszaninę poddaje wodorolizie pod ciśnieniem 1 atmosfery w czasie 3,5 godzin, sączy przez warstwę celitu i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (80 ml) w temperaturze 0°C, dodaje N-etylopiperydynę (1,8 ml) i chloromrówczan allilu (0,55 ml), po czym całość miesza w czasie 16 godzin. Pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje surowy produkt, który ponownie rozpuszcza się w octanie etylu (100 ml) i dwukrotnie przemywa solanką (50 ml). Organiczną warstwę suszy się, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje olej, który oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 6:4, przy wartości Rf 0,5. Uzyskuje się tytułowy związek (0,7 g) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (cm’¹): 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO).

Przykład XX. /3S,4R/-3-[/R/-1'-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/2R,6R/-1okso-2-/aniloksykarbonyloaminometylo/cykloheksylo-6]azetidynon-2.

Związek pośredni 19 (0,7 g) rozpuszcza się w chlorku metylenu (50 ml) i dodaje chlorochromian pirydyniowy (1,1 g) w czasie silnego mieszania. Po upływie 2,5 godzin mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, rozcieńcza chlorkiem metylenu (150 ml), przemywa oziębionym 5% kwasem solnym (20 ml) i następnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml). Organiczną warstwę suszy się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje z niej rozpuszczalnik otrzymując olej, który oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 3:7, przy wartości Rf 0,3. Uzyskuje się tytułowy związek (0,48 g) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni iWs(cm 1): 3456 i 3439 (NH), 1759 (CO), 1720 i 1718 (CO), 1603 (C = C).

Przykład XXI. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-6'-(2'-izopropoksy-1'-oksocykloheksenylo-2'/]azetidynon-2 (21a)i /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetvlosililoksy/etylo]-4-//S/ -6'-/2'-izopropoksy-1 '-oksocykloheksenylo-2'//azetidynon-2 (21 b).

Do mieszaniny 1 molowego roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (486 ml) i bezwodnego tetrahydrofuranu (300 ml) w obojętnej atmosferze w temperaturze -78°C, wkrapla się roztwór 2-izopropoksy-2-cykloheksenonu (30 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml). Tem166 197 peraturę utrzymuje się na poziomie -78°C w ciągu dalszych 30 minut i następnie wkrapla roztwór /3S,4R/-4-acetol<sy-3-//R/IΠlrz.butylodimetyloslllloksy/etylo-2-azetidynonu (46,59 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze -78°C w czasie 10 minut i następnie wylewa do oziębionego nasyconego roztworu chlorku amonowego (300 ml) i ekstrahuje eterem dietylowym. Organiczną warstwę przemywa się oziębionym 1% kwasem solnym (150 ml) i oziębionym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość w postaci oleju o barwie zółtej miesza się z eterem naftowym. Po odsączeniu uzyskuje się tytułowy związek 21a w postaci ciała stałego o barwie białej (8,4 g), o temperaturze topnienia 130°C z rozkładem, chromatografia cienkowarstwowa, eluowanie mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 4:6, wykazuje wartość Rf 0,21.

Widmo w podczerwieni (nujol) (cm'1): 3233 (NH), 1759 (C = 0 β-laktam), 1680 (C = O).

Pod zmniejszonym ciśnieniem z ługów macierzystych oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość poddaje się szybkiej chromatografu ciśnieniowej i uzyskuje tytułowy związek 21b w postaci oleju (9,2 g). Chromatografia cienkowarstwowa przy eluowaniu mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 4:6 pozwala na określenie wartości Rf 0,21.

Widmo w podczerwieni (nujol) Vmaks (cm'1): 3425 (NH), 1755 (C = 0 β-laktam) 1684 (C = 0), 1624 (C = C).

Przykład XXII. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-6'-(2'-izopropoksy-1 '-hydroksycykloheksenylo42'/]azetidynon-2.

Do oziębionego lodem roztworu związku pośredniego 2 la (5,7 g) w metanolu (100 ml) i wody (30 ml) w czasie 1,5 godziny dodaje się w dziesięciu porcjach borowodorek sodowy (560 mg). W czasie dodawania wartość pH utrzymuje się w granicach 5-7,5, za pomocą dodawania 5% kwasu solnego. Po zakończeniu dodaje się chlorek metylenu (200 ml) i wodę (100 ml). Organiczną warstwę, przemywa się wodą, suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje z niej rozpuszczalnik, uzyskując tytułowy związek 22 w postaci piany o barwie białej (5,5 g).

Przykład XXIII. /3S,4R/-3-[/R/-1-/ΠIrz.butylodimerylosililoksy/erylo]444[//R/-2'-//S/6'-izopropoksy-1'-oksocykloheksenylo//]azetidynon-2 (23a) i /3S,4R/'3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[//R/-2^,-//R4-6'iizopropoksy-Γ-oksocykloheksenylo//]azetidynon-24 (23b).

Związek pośredni 22 (5,5 g) rozpuszcza się w etanolu (100 ml). Do roztworu dodaje się 10%o pallad osadzony na węglu aktywnym (0,5 g) i całość poddaje wodorowaniu pod ciśnieniem 3 atmosfer w czasie 4 godzin. Katalizator odsącza się i z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Olejową pozostałość (5 g) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) i dodaje chlorochromian pirydyniowy (4,2 g). Całość miesza się w temperaturze 20°C w czasie 6 godzin i dodaje następną porcję chlorochromianu pirydyniowego (2,8 g). Całość miesza się w czasie dalszych 4 godzin i rozcieńcza eterem dietylowym (100 ml), dekantuje się z nad oleju w kształcie gumy o barwie czarnej, którą przemywa się dwukrotnie eterem dietylowym. Organiczne roztwory łączy się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik, olejową pozostałość poddaje się chromatografii przy uzyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 9:11 uzyskuje tytułowy związek 23a w postaci ciała stałego o barwie białej (0,8 g) chromatografia cienkowarstwowa przy elucji octanem etylu i cykloheksanem w stosunku 1:1, wykazuje wartość Rf 0,5.

Widmo w podczerwieni (CDCla) Vmaks (cm'1): 3416 (NH), 1755 (C = 0 β-laktam), 1705 (C = 0 ketonowe).

Dalsza elucja daje tytułowy związek 23b w postaci ciała stałego o barwie białej (1 g) o temperaturze topnienia 121°C, chromatografia cienkowarstwowa przy elucji mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 1:1, wykazuje wartość Rf 0,28.

Widmo w podczerwieni (CDC13) Vmaks (cm'1): 3416 (NH), 1759 (C = 0 β-laktam), 1722 (C = 0).

Przykład XXIV. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIlz.butylodimetylosililoksy/erylo]-4-[/R/-6'-/2'cyklopentyloksy-1'-oksocykloheksenylo-2']azetidynon-2 (24a)i/3S,4R/-3-[/R/- 1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/S/-6'-/2'-cykłopentyloksy-l'-oksocykloheksenylo-2'/]azetidynon-2(24b).

166 197

Do mieszaniny 1 molouego roztuoru kis(trimstylosililo)amidku litousgo u heksanie (140 ml) i dezuodnego tetrahydrofuranu (70 ml) u odojętnej atmosferze, ozię^onej do temperatury -78°C, dodaje się 2-cyklopentyloksy-2-cykloheksenon (8,5 g) rozpuszczony u dezuodnym tetrahydrofuranie (70 ml).

Mieszaninę utrzymuje się u temperaturze -78°C u ciągu 40 minut, po czym dodaje oziędiony roztuór /aS,4R/-4-acet2ksy-3-//R/-IIIrz.kutylodimstylosililoksy/etyl2-2-azstidyn2n (11,25 g) u dszuodnym tetrahydrofuranie (70 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się u temperaturze -78°C u czasie 5 minut i następnie uylzua do ozię^onej mieszaniny etsru distylouego (225 ml), 10%o kuasu solnego (63 ml), uody (180 ml) i nasyconego roztuoru siarczanu amonousgo (180 ml). Organiczną uarstuę przzmyua się 10%o kuasem solnym (duukrotnie po 70 ml) i solanką (trzykrotnie po 70 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylouuje rozpuszczalnik, pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkouym eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 9:1 do 8:2 i uzyskuje róunomolouą mieszaninę duóch tytułouych zuiązkóu 24a i 24d (6,82 g).

Tytułouy zuiązzk 24a uzyskuje się za pomocą krystalizacji z mieszaniny tetrahydrofuranu i sstru naftouzgo u stosunku 1:5 (2,1 g) temperatura topnienia 111-113°C. chromatografia ciznkouarstuoua przy slucji mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 1:1, uykazuje uartość Rf 0,29.

Widmo u podczeruieni (CDC13) Vmaks (cm--): 3412 (NH), 1757 (C = 0 β-laktam), 1688 (C = 0), 1626 (C = C).

Z ługóu macierzystych oddestylouuje się pod zmniejszonym ciśnizniem rozpuszczalnik i uzyskuje tytułouy zuiązsk 24d i uzyskuje nisuielką ilość zuiązku 24a (2,45 g) chromatografia cienkouarstuoua przy elucji mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 1:1 uykazuje uartość Rf 0,29.

Widmo u podczzruieni (CDCh) v_maks (cm^H): 3425 (NH), 1757 (C = 0 β-laktam), 1684 (C = 0), 1624 (C = C).

Przykład XXV. /3ó,4R/-a-[/R/-1 -/IΠrz.kutyl2dimetyl2silil2ksy/stylo]-4-[/2'R,6'S/-6'/2'-cykl2bsntylokjy-1 '-oks2cykl2heksyl2-6'/]azetiZynon-2.

Zuiązsk pośredni 24d (3,2 g) rozpuszcza się u octanie etylu (290 ml), 10% palladu osadzonego na uęglu aktyuouanym (1,35 g) dodaje i całość poddaje uodorolizie pod ciśnieniem 3 atmosfer u czasie 1 godziny. Katalizator sączy się przzz uarstuę celitu i z roztuoru pod zmniejszonym ciśnizniem oddsstylouuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żzlu krzemionkouym, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu od 9:1 do 7:3, uzyskując tytułouy zuiązek u postaci piany o daruie diałzj (1,2 g), chromatografia cienkouarstuoua, przy slucji mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 1:1, uykazuje uartość Rf 0,45.

Widmo u podczeruieni (CDCI3) Vmaks (cm--): 3418 (NH), 1755 (C = 0 β-laktam), 1722 (C = 0).

Przykład XXVI. 2-/111rz.kutylodimetylo.jililoksymetylo/cykl(2heksanon.

2-hyZroksymetylocykloheksanon (8,8g), IIIrz.dutylodimetylochlorosilan (10g) i imidazol (4,6 g) rozpuszcza się u dimetyloformamidzie (100 ml) u temperaturze pokojouej. Całość mizsza się u czasis 2 godzin, po czym uyleua do eteru naftouzgo (200 ml). Organiczną uarstuę duukrotnie przemyua się oziędionym 10%o roztuorsm uodorouęglanu sodouego (60 ml), suszy, pod zmniejszonym ciśnienizm oddestylouuje się rozpuszczalnik i pozostałość poddaje szydkiej chromatografii ciśnizniouzj, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 95:5, przy uartości Rf uynoszącej 0,7 i uzyskuje tytułouy zuiązek (13,6 g) u postaci oleju o daruiz żółtzj.

Widmo u podczeruieni: v_maks (cm'-): 3670 i 1703.

Przykład XXVII. /aó,4R/-a-[/R/-1-/IIIrz.dutylodimetyl2silil2ksy/etylo]-4-[/2R,6R/2-/1IIrz.butylodimetyłosilil2kjy/-1-oksocykloheksyl2-6]azetidyn2n-2.

/aS,4R/-3-[/R/-1-/1Πrz.kutylodimetylosilil2ksy/etylo]-4-[/2ó,6R/-2-/1IIrz.kutyl2dimetylosihioksymetylo/- 1 -oksocykloheksylo-6]azetidynon-2.

2,2,6,6-tetrametylopiperydynę (28,3 ml) ukrapla się do mieszanego roztuoru dutylolitu 1,6 molouego w heksanie (125 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (150 ml) w atmosferze azotu ł oziędia do temperatury -50°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzeua się do temperatury 5° u czasie

166 197 minut, po czym oziębia do temperatury -78°C i wkrapla związek pośredni 26 (23 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) w temperaturze -70°C. Po upływie 1 godziny dodaje się /3S,4R/-4acetoksy-3-//R/-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo-2-azetidynon (27,5 g) i uzyskaną mieszaninę miesza się w ciągu 40 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu chlorku amonowego (300 ml), dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu (250 ml), organiczną warstwę suszy się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Uzyskany olej oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii ciśnieniowej, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 9:1, uzyskując wartość Rf 0,3. Uzyskuje się mieszaninę tytułowego związku (17 g) w postaci ciała stałego o barwie żółtej.

Widmo w podczerwieni imaks (cm’1): 3582, 1755 (CO β-laktam), 1612.

Przykład XXVIII. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-//2'S///6'R,S/-6'-jodo- 1'-oksocykloheksylo-2'azetidynon-2.

Do mieszanego 1 molowego roztworu bis(trimetylosililo)amidku litowego w heksanie (48,7 ml) rozpuszczonego w bezwodnym tetrahydrofuranie (70 ml) oziębionego do temperatury -78°C w atmosferze azotu i dodaje roztwór związku pośredniego la (7,2g) w tetrahydrofuranie (70 ml). Całość miesza się w temperaturze -70°C w czasie 1,5 godziny, oziębia do temperatury -78°C i powoli dodaje się roztwór jodu (7,4 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w czasie dalszych 10 minut i dodaje solankę (250 ml) w temperaturze -78°C. Otrzymaną mieszaninę dwukrotnie przemywa się eterem (150 ml), organiczną warstwę dwukrotnie przemywa się nasyconym roztworem siarczynu sodowego (100 ml) i wodą (100 ml). Organiczną warstwę suszy się, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i surowy produkt (9,5 g) bez oczyszczania stosuje się w kolejnym etapie.

Przykład XXIX. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-//2'S/-//6'S/6'-fenylotio-r-oksocykloheksylo-2'/azetidynon-2 29a.

/3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-//2'S/-2-'-//6'R/-6'-fenylotio-roksocykloheksylo-2'/azetidynon-2 29b.

Tiofenol (7,424 g) rozpuszcza się w roztworze wodorotlenku potasowego w wodzie (5,33 g KOH w 740 ml wody) w czasie mieszania. Do otrzymanego roztworu dodaje się bromek tetrabutyloamoniowy (1,52 g) i roztwór związku pośredniego 28 (15,2 g) w chlorku metylenu (500 ml). Całość miesza się w ciągu 16 godzin. Oddziela się organiczną warstwę, zaś wodną ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę suszy się, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje z mej rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii (eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 7:3) i uzyskuje tiofenol (4,9 g) i mieszaninę (4,34 g) tytułowego związku 29a 129b i związku pośredniego la. Mieszaninę poddaje się chromatografii przy użyciu eteru naftowego i eteru dietylowego 9:1, jako eluentu,po czym uzyskuje tytułowy związek 29a (0,1 g) jako pierwszą eluującą się substancję i mieszaninę tytułowych związków 29a i 29b (1,1 g) jako drugą eluującą się substancję. Tę drugą substancję oczyszcza się dalej za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (zel krzemionkowy, mieszanina n-heksanu i octanu etylu w stosunku 8:2, 10 ml/minutę, detekcja w nadfiolecie przy długości fali 275) i uzyskuje tytułowy związek 29a (0,7 g) w postaci ciała stałego o barwie białej, temperaturze topnienia 116-7°C, po krystalizacji z cykloheksanu, oraz tytułowy związek 29b (0,12g) w postaci ciała stałego o barwie żółtej i temperaturze topnienia 65-7°C.

Przykład XXX. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4’[/2',S,6'R/-2'metoksy-1 '-hydroksycykloheksylo-6'/]azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 14 (0,1 g) w metanolu (10ml) monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego (10 mg) dodaje się w temperaturze 0°C. Całość miesza się w temperaturze 22° w czasie 2 godzin, wylewa do eteru dietylowego (30 ml), przemywa solanką (dwukrotnie po 50 ml), suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik otrzymując surowy związek tytułowy w postaci proszku o barwie białej (70 mg) chromatografia cienkowarstwowa przy użyciu eteru dietylowego, wykazuje wartość Rf 0,20.

Widmo w podczerwieni (CDCh) Vmaks (cm’1): 3700, 3609, 3418, 1753.

Przykład XXXI. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]’4’[/2',S,6'R/-2'metoksy-1 '-oksocykloheksylo-6'/]azetidynon-2.

166 197

Do roztworu związku pośredniego 30 (70 mg) w bezwodnym chlorku metylenu (8 ml) dodaje się chlorochromian pirydymowy (80 ml) w bezwodnym chlorku metylenu, w atmosferze azotu. Całość miesza się w temperaturze 22° w czasie 4 godzin, rozcieńcza eterem dietylowym (30 ml), dekantuje z nad gumowatego produktu o barwie czarnej i sączy przez warstwę florisilu. Z organicznego roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje tytułowy związek w postaci proszku o barwie ciemnożółtej (30 mg) chromatografia cienkowarstwowa, przy elucji mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu (4:6), wykazuje wartość Rf 0,43.

Widmo w podczerwieni (CDCU) Vmaks (cm-1): 3418, 1757, 1718.

Przykład XXXII./3S,4R/-3-[/R/-l-/IIIrz.butylodimetyIosiilioksy/etylo]-4--/1'S,2'S,6'R/2'-metyloamino-1 '-hydroksycykloheksylo-6']azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 14 (5 g) w 96% etanolu (150 ml) i wodzie (50 ml) dodaje się chlorek amonowy (1,67 g) i metyloaminę (40% wagowych, roztwór w wodzie, 30 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 15 godzin, następnie wylewa do mieszaniny chlorku metylenu (150 ml) 1 solanki (400 ml). Wodną warstwę ekstrahuje się chlorkiem metylenu (dwukrotnie po 120 ml), po czym warstwy organiczne przemywa solanką (150 ml), suszy 1 oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, otrzymując tytułowy związek w postaci piany o barwie białej (5,2 g) chromatografia cienkowarstwowa, elucja mieszaniną metanolu - chlorku metylenu 1 NH 4OH w stosunku 7:23:0,5 wykazuje wartość Rf 0,75.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) vmaks (cm-1): 3416, 1753.

Przykład XXXIII. /3S,4R/-3-[/R/-1 -/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/1 'S ,2'S,6'R/2'-alliloksykarbonylo-N-metyloamino)-1'-hydroksycykloheksylo-6']azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 32 (5,2g) w bezwodnym chlorku metylenu (120 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, dodaje się chloromrówczan allilu (2,2 ml) i 2,2,6,6tetrametylopiperydynę (3,5 ml). Całość miesza się w czasie 10 minut w temperaturze 0°C, następnie rozcieńcza chlorkiem metylenu (60 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (dwukrotnie po 100 ml), 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml), solanką (100 ml) suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą ucierania z eterem dietylowym (30 ml) i uzyskuje tytułowy związek w postaci proszku o barwie białej (4,54 g) o temperaturze topnienia 159-161°C, chromatografia cienkowarstwowa, przy elucji mieszaniną chlorku metylenu 1 metanolu w stosunku 9:1, wykazuje wartość Rf 0,64.

Widmo w podczerwieni Vmaks (CDCI3): 3414, 1753, 1688 cm-1.

Przykład XXXIV. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/2'S,6’R/-2'N-alliloksykarbonylo-N-imetyloamino-1'-oksocykloheksylo-6']azetidynon-2.

Metoda A.

Do roztworu związku pośredniego 33 (1,8 g) w bezwodnym (50 ml) chlorku metylenu w atmosferze azotu dodaje się chlorochromianu pirydyniowego (2,2 g). Całość miesza się w temperaturze 22°C w czasie 5 godzin, następnie sączy przez warstwę florisilu, przemywa octanem etylu (200 ml), po czym z uzyskanego przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość w postaci oleju poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 i uzyskuje tytułowy związek w postaci proszku o barwie białej (1,0 g) 1 temperaturze topnienia 140-142°C.

Metoda B.

Do roztworu chlorku oksalilu (3,35 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (15 ml), w atmosferze azotu w temperaturze -70°C, w czasie 15 minut wkrapla się roztwór dimetylosulfotlenku (3,35 ml) w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml). Po upływie 15 minut wkrapla się w czasie 20 minut roztwór związku pośredniego 33 (4,34 g) w bezwodnym chlorku metylenu (35 ml) i całość miesza w temperaturze -70°C w czasie 2 godzin, po czym dodaje trietyloaminę (14 ml) przy czym roztwór ogrzewa się do temperatury -40°C w czasie 10 minut. Następnie roztwór przemywa się nasyconym roztworem chlorku amonowego (dwukrotnie po 100 ml), solanką (dwukrotnie po 100 ml), suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt uciera się z mieszaniną eteru naftowego (40 ml) i eteru dietylowego (10 ml) uzyskując tytułowy związek w postaci proszku o barwie białej (3,71 g) o temperaturze topnienia 140-142°C, chromatografia cienkowarstwowa, przy eluowaniu mieszaniną eteru dietylowego, wykazuje wartość Rf 0,3.

166 197

Widmo w podczerwieni i/maks (CDCI3) 3414, 1763, 1718, 1691 cm’.

Przykład XXXV. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosihloksy/etylo]-4-[/2'S,6'R/-2'/N-alliloksykarbonylo-N-metyloamino/-1-oksocykloheksylo-6'/-1-alliloksalilo]azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 34 (3,77 g) w bezwodnym chlorku metylenu (50 ml), w atmosferze azotu w temperaturze 22°C dodaje się stały węglan potasowy (0,15 g) i następnie chlorek alliloksalilu (3 ml). Następnie w czasie 5 minut wkrapla się trietyloaminę (6 ml). Całość miesza się w temperaturze 22° w czasie 45 minut, następnie przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego (dwukrotnie po 90 ml), solanką (dwukrotnie po 90 ml), suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 1:1, pozwala uzyskać tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (4,0 g), chromatografia cienkowarstwowa przy eluowaniu eterem dietylowym wykazuje wartość Rf 0,76.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) /maks . 1809, 1753, 1703 cm’¹.

Przykład XXXVI. 2-(2-benzyloksyetoksy)cykloheksanon.

Mieszaninę dimerycznego 2-hydroksycykloheksanonu (13,7) 2-benzyloksyetanolu (20 mg) i kwasu p-toluenosulfonowego (2g) rozpuszcza się w ksylenie (500 ml) w okrągłodennej kolbie zaopatrzonej w nasadkę Deana-Starka, po czym ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia w czasie 10 godzin. Otrzymany roztwór oziębia się, przemywa roztworem wodorowęglanu sodowego (trzykrotnie po 50 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Surowy olej poddaje się oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 6:4 i uzyskuje 20 g tytułowego związku (wartość Rf wynosi 0,5).

Widmo w podczerwieni (CDCI3) (cm 1): 1722 (C = 0), 1603 (C = C).

Przykład XXXVII. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/R/-2'[/S/6'-/2-benzyloksyetoksy/-1'-oksocykloheksylo]]azetidynon-2.

2,2,6,6-tetrametylopiperydynę (12,7 ml) wkrapla się do 2,5 m roztworu n-butylolitu w heksanie (33 ml) w tetrahydrofurame (150 ml) w temperaturze -702 w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 10°C, ponownie oziębia do temperatury -70°C i związek pośredni 36 (18,72 g) powoli dodaje 1 całość utrzymuje w temperaturze niższej niż -70°C. Miesza się w tej temperaturze w czasie 15 minut 1 następnie dodaje związek pośredni A (11,48 g) rozpuszczony w tetrahydrofuranie (200 ml), w czasie 30 minut w temperaturze niższej niż -70°C. Reakcję przerywa się za pomocą dodania mieszaniny nasyconego roztworu chlorku amonowego (100 ml) 1 10% kwasu solnego (200 ml), po czym produkt ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się solanką, suszy, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku od 85:15 do 30:70 oczyszcza uzyskując tytułowy związek (2,2g), o wartości R2 wynoszącej 0,65.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) (cm¹): 3418 (NH), 1757 (C = 0, laktam), 1718 (C = 0), 1603 (C = 0).

Przykład XXXVIII. /3S,4R/-3-[/R/’i-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]’4’[/R/2'’ [/S/6'-/2-azydoetoksy/-1'-oksocykloheksylo]]azetidynon-2.

Do mieszanego roztworu związku pośredniego 37 (3,7 g) w bezwodnym dimetyloformamidzie (20 ml), dodaje się trifenylofosfinę (2,6 g) i azydek sodowy (1,8 g). Czterobromek węgla (3,4 g) dodaje się w ciągu 10 minut. Po upływie 2 godzin otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się w eterze dietylowym (50 ml) i trzykrotnie przemywa wodą (30 ml). Organiczną warstwę suszy i pod zmiejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 7:3 i uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (2,6 g), chromatografia cienkowarstwowa przy elucji mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 9:1, wykazuje wartość Rf 0,8.

Widmo w podczerwieni (CDCI 3) /maks (cm’1): 3161 (NH), 1759 (laktam), 1707 (C = 0).

Przykład XXXIX. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4/[/R22'[/S/6'-/2-azydoetoksy/-/R/S/-1 '-hydroksycykloheksylo]]azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 38 (2,6 g) w metanolu (70 ml) w temperaturze -10°C, dodaje się borowodorek sodowy (0,4 g) w czasie 15 minut i następnie po upływie 1 godziny do mieszaniny

166 197 dodaje się nasycony roztwór chlorku amonowego (100 ml) i octanu etylu (dwukrotnie po 150 ml). Organiczną warstwę suszy się, oddestylowuje z mej rozpuszczalnik i uzyskuje tytułowy związek (2,8 g) w postaci dwóch diastereoizomerów, chromatografia cienkowarstwowa przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 95:5 wykazuje wartość Rf 0,6.

Widmo w podczerwieni (CDCb) Vmaks (cm-1): 3416 (NH, OH), 2108 (N3), 1753 (laktam).

Przykład XL. /3S,4R/-3-[/R/-1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etyloj-4-[/R/2'-[/S/6'-/2alliloksykarbonyl<^^i^ir^(^^t(^l^:5y^/-1^,-oksocykloheksylo]]azetidynon-2.

Do roztworu związku pośredniego 39 w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml), dodaje się trlferylofosfirę (1,6 g) i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 36 godzin, po czym dodaje się wodę (0,09 ml). Po upływie 12 godzin mieszaninę oziębia się do temperatury -5°C i dodaje N-etylopiperydynę (0,9 ml) i chloromrówczan allilu (0,8 ml). Po upływie 3 godzin mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i przemywa oziębionym roztworem 5% kwasu solnego (dwukrotnie po 30 ml). Organiczną warstwę suszy się, oddestylowuje z mej rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą zelu krzemionkowego, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 6:4. Uzyskany tym sposobem produkt rozpuszcza się w chlorku metylenu (30 ml) i dodaje chlorochromian pirydyniowy (2,6 g) w czasie 40 minut i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 4 godzin całość sączy się przez warstwę celitu i przemywa oziębionym 5% kwasem solnym (dwukrotnie po 20 ml). Organiczną warstwę suszy się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy pomocy mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 2:8 i uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,75 g), chromatografia cienkowarstwowa przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 9:1, wykazuje wartość Rf wynoszącą 0,4.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm'1): 345813418 (NH), 1757 (laktam), 1718 (C = 0), 1603 (C = C).

Przykład XLI. 2-[/3S,4R/-3-[/R/-1-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4-[/2'S,6'R/-2'metoksy-1-oksocykloheksylo-6]azetidynor-2-ylo-1]-2-hydroksyoctan benzylu.

Do roztworu związku pośredniego 2a (0,6 g) w bezwodnym toluenie (5 ml) dodaje się glioksylan benzylu (0,83 g) i sita molekularne 3A. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3 godzin z użyciem nasadki Deana-Starka w celu usuwania wody i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 8:2 i uzyskuje tytułowy związek w postaci mieszaniny dwóch izomerów (0,67 g) chromatografia cienkowarstwowa przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1, pozwala na stwierdzenie wartości Rf 0,61 i 0,72.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm^): 349O(OH), 1753 (C = 0 β-laktam), 1713(C = 0 estrowe).

Przykład XLII. 2-[/3'S,4'R/-3'-[/R/-1-/nIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-4'[/2'S,6'R/-2'-metoksy-1'-oksocykloheksylo-6']azetidynon-2'-ylo-1']-2-hydroksyoctan etylu.

Do roztworu /3S,4R/-3-[/R/-1'-/IIIrz.butyloclimetylosililoksy/etylo]-4-[/2S,6R/[2metoksy-1-oksocykloheksylo-6]azetidynonu-2 (0,1 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), glioksylanu etylu (0,5 g) dodaje się łącznie z tnetyloaminą (0,02 ml) i sitami molekularnymi 3A. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 22°C w czasie 17 godzin i następnie rozcieńcza octanem etylu (30 ml), przemywa solanką (trzykrotnie po 70 ml), suszy 1 pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny eteru dietylowego i eteru naftowego w stosunku 3:7 i uzyskuje tytułowy związek w postaci oleju bezbarwnego (0,1 g) będącego mieszaniną w stosunku 1:1 izomerów w położeniu 2. Chromatografia cienkowarstwowa przy eluowaniu eterem dietylowym wykazuje dwie plamy o wartościach Rf 0,63 i 0,51.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm^): 3524(OH), 1747 (C = 0 β-laktam), 1715(C = 0 estrowe).

Przykład XLIII.

Przykład XLIIIa. /4S ,8S,9R, 10S, 12R/-4-metylotio-10-/1 -/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo/-11-keto-1-azatrlcyklo[7.2.0.0³’⁸]undecero-2-karboksylan-2 allilu.

166 197

Do oziębionego lodem roztworu związku pośredniego 6a (3,85 g) w 200 ml chlorku metylenu dodaje się węglan potasowy (3g). Całość miesza się w czasie 10 minut, następnie dodaje chlorek alhlooksylilu (5,57 g) i pirydynę (3,48 g). Całość miesza się w temperaturze 25°C w czasie 1,5 godziny i rozcieńcza chlorkiem metylenu, sączy, przemywa wodą oziębioną lodem i suszy. Usuwa się rozpuszczalnik i uzyskuje surową pochodną pośrednią kesalimidową (5,37 g), który rozpuszcza się w bezwodnym ksylenie (150 ml) i poddaje działaniu fosforynu trietylu (9,97 g). Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 6 godzin, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylow^e się rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego w stosunku 3:7 i uzyskuje tytułowy związek (1,78 g) w postaci oleju o barwie żółtej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks : 1772 i 1717 cm-\ W widmie protonowego rezonansu magnetycznego (300 MHz, CDCI3): 6,00(m), 5,43(m), 5,26(m), 4,75(m), 4,70(m), 4,17(m), 3,41(m), 3,20(dd), 2,02(s), 1,9-1,7(m), 1,23(d), 0,88(s) i 0,080(s) ppm.

Stosując taki sam ogólny sposób postępowania uzyskuje się związki przedstawione w przykładach XLIIIb-XLIIIn.

Przykład XLIIIb. /8R,9R,10S,12R/-10-/1-/IIIrz.butylodimntylosiliioksy/etyto/-11-okspI- azatncrelo[7.2.0.0³’⁸]undnceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIc. /4S,8S,9R, 10S, 12R/-4-ntoesr'-10-/1-IIIrz.but.ylcιdimetylosillloesr/ntrlp/II- oeso-1-azatslcrelo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earboesrlan-2 allilu.

Przykład XLIIId. /8S,9R,10S,12R/-10-/1-/ΠIrz.butylodίmntylpsililoksr/ntrlo/-11-oeso1-azatrlcyklo[7.2.0.0³'⁸]undecnno-2-karbpesylan-2 allilu.

Przykład XLIIIe. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-metylo-10-/1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earboksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIf. /4R,8R,9R,10S,12R/-4-mntylptio-10-/1-/ΠIrz.butylpdimetyk)sililpksy/et;/klo-l 1-pkso-1-azatricrklo[7.2.0.0³’⁸]undncnno-2-earbpksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIg. /8R,9R,10S,12R/-4,4-dimntoesy-10-/1-/ΠIrz.butylpdimetylpsililoksy/etylo/-! 1-okso-1-azatricrelp[7.2.0.0³'⁸]undecnno-2-earbpksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIh. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-mntylotio-10-/1-/IIIrz.butylpdimetylPsililpksy/ntylo/-1 1-oksk-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earboksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIi. /4S,8R,9R,10S,12R--4-Illnΐoesy-1()-/1-/IIIrz.butylodimntylpsililpesy/^^/-1 1-okso-1-azatricrklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earboksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIj. /4R,8R,9R,10S,12R/-4-metylo-10-/1-/IIIrz.butylpdimntylpsililpksy/etylo/-! 1-pksp-1-azatslcyelp[7.2.0.0³’⁸]undncenp-2-earbpksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIk. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-mntylo-10-/--/IIIrz.butylodimetylpsilik>ksy/etylo/-1 1-oksk-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earbpksylan-2 allilu.

Przykład XLIII1. /4R,8S,9R,10S,12R/-4-mntoksy-10-/1-/IIIrz.butyk)dimetyk)sililpksy/ntylo/-1 1-pkso-1-azatricyklo[7.2.0.0³'⁸]undecnno-2-earboksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIm. /8S,9R,10S,12R/-4-mntkksy-10-/1-/IIIrs.butylpdimetylpsililoksy/^^/-1 1-okso-1-azatslcrklk[7.2.0.0^3,8]undecnno-2-earbpksylan-2 allilu.

Przykład XLIIIn. /8R,9R,10S,12R/-4-mntkksy--0-/1-/IIIrz.butylodimetylpsililoksy/etylo/-11 -okso-1 -azatrlcyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2,4-di-karbpksylan-2 allilu.

W tabeli 1 zestawia się właściwości fizykochemiczne wymienionych powyżej związków, łącznie z modyfikacjami warunków reakcji.

Tabtld I

Właściwości fizykochemiczne związków według przykładów XLIIIa-XMIIn

Wyjściowy związek pośredni	Objętość . CH2Cla (ml)	Masa chlorku aJhlo- ksalilu (g)	Zasada	Masa (g)	Masa K2CO3 (g)	(h)	Objętość ksylenu (ml)	Objętość P(OLi), (ml)	C/as (h)	Eluujący rozpuszczalnik	Wydajność <g>	IR(CDCb) . laktam (cm-1)	H8 ppm
icr Masa (g)
i 3,85	200	5,57	Py	3.48	3	1.5	150	10	6	EE/P73	1,8	1772	3,41/rr
> 5,0	250	8 8	Py	5,0	5	3	250	15	4	CH/EA 3 1	4,2	1772	3,00/m
i 0,93	520	0,71	TEA	0,8	0,265	2,5	60	4	3	CH/EA 8 2	2l0mg	1774	3,16/m
i 2,9	80	2,6	Py	1,5	2,46	1,5	KM)	5,8	5,5	CH/EA 8 2	1,2	1769	2,78/m
: 6,2	200	4,4	TEA	1,7	6	2	200	15	7	CH/EA 9 1	0,4	1772	3,01/m
0.5	30	1,0	Py	0,6	0,47	2	30	1,5	6	P/EL 2 1	0,3	1753	3,40/m
7 32,2	800	49,3	Py	26,3	22,4	4	200	71	5	P/EE 1 1	27	1778	2,91/m
> 0,6	35	1,5	Py	1.0	0,47	1.5	30	2	3,5	P/EE 2 1	0,1	1772
2 3	20	1 9	Π A	1,1	0,8	1	50	5	2 5	C H/l A 9 1	1,3	1772	2,9 l/m
1 1.2	30	0,8	TEA	0,7	1,5	4	30	3	4	P/EE 9 1	0,1	1772	2,91/m
: 2,3	60	1.8	TEA	0,4	2.5	0,3	100	8	8	CH/EE9 1	0,6	1772	3,10/m
’ 1,1	50	0,8	TEA	0,5	0,8	1,5	100	5	5	CH/EA 9 1	0,3	1772	2,80/m
! 2,4	75	3,9	Py	2.1	3,7	1	100	5	3	EE/P1 1	1.2	1772	3,35/m
i 2,5	50	2,1	ΓΕΑ	12,2	0,8	1	100	5	2	CH/EA 8 2	0,7	1774	3,21/m

na

166 197

Przykład XLIV. /4S.8ó.9R,10S.12R/-4-mst2ksy-10-/1 -/1Πrz.kutylodimstylosillloksy/stylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0a’^a]undscsno-2-karkoksylan-2 allilu.

Zuiązsk pośredni 2a (0,5 g) rozpuszcza się u chlorku metylenu (20 ml), dodajs dezuodny uęglan potasouy (150 mg) i całość mizsza u atmosferze azotu u temperaturze 23°C. Następnie dodajs się chlorek allilooksalilu (0,2 ml) i tristyloaminę (0,2 ml). Całość miesza się u czasis 40 minut i sączy. Przesącz przzmyua uodą (50 ml), 5% roztuorem uodorouęglanu sodouzgo (50 ml), solanką i suszy. Roztuór zatęza się pod zmniejszonym ciśnieniem, olejouą pozostałość rozcieńcza u dezuodnym ksylenie (30 ml). Dodaje się fosforyn tristylu (2 ml) i całość ogrzeua u temperaturze 140°C u czasis 3 godzin przy jednoczesnym mieszaniu. Mieszaninę reakcyjną oziędia się pod zmniejszonym ciśnieniem oddsstylouujs rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chromatografii, sluując misszaniną chloroformu i octanu stylu u stosunku 8:2 i uzyskuje tytułouy zuiązek (80 mg) u postaci kezkarunego olsju.

Widmo u podczsruieni (CDCE) Vmaks (cm--): 1772 (β-laktam), 1717 (C = 0), 1634 (C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protonousgo (CDCDd: 6,0/m/, 5,45/m/, 4,98/m/, 4,74/m/, 4,22/m/, 4,15/dd/, 3,28Α/, 3,22^/, 3,21/m/, 2,07^/, 1,84/m/, 1,66/m/, 1,6-1,2^/, 1,25/d/, 0,9/s/, 0,^i^/:s^ ppm.

Przykład XLV. /8R,9R,10ó,12R/-4-2kso-10-/1-/IIIrz.kutyl2dimetyl2sililoksy/etylo/-11okjo-1-azatricykl2[7.2.0.0a’⁸]undecsno-2-karkoksylan-2 azallilu.

Wodny roztuór 10%o kuasu szczauiousgo, u czasie mieszania mieszadłem magnetycznym, dodaje się do zauiesiny zelu krzemionkousgo (10 g, zsl krzemionkouy 60 przeznaczony do chromatografii kolumnouej, 70-230 mesh) u chlorku metylenu (20 ml). Po upłyuie 2-3 minut dodajs się zuiązsk uedług przykładu XLIIIg (4,31 g) i całość mizsza u temperaturze pokojouej u czasis 2 godzin. Odsącza się ciało stałe i przemyua js chlorkiem metylenu (200 ml). Połączone uarstuy chlorku mztylsnu przemyua się 1% uodnym roztuorem uęglanu sodouzgo, suszy i po oddestylouaniu rozpuszczalnika uzyskuje tytułouy zuiązek (3,15 g) u postaci oleju o daruiz żółtzj.

Widmo u podczeruisni (CDCL) Vmaks 1786, 1736 i 1696 cml

Przykład XLVI. /4ó,8R.9R,10S,12R/-4-hydroksy-10-/1-/IIIrz.butylodimetylosilil2ksy/etylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0a’⁸]undecsno-2-kardoksylan-2 allilu.

Do oziędionsgo lodsm roztuoru zuiązku uedług przykładu XLV (1 g) u metanolu (20 ml) i uody (10 ml), dorouodorek sodouy (180 mg) dodajs się u pięciu porcjach u czasie 10 minut. W czasis dodauania uartość pH utrzymuje się pomiędzy 4 i 7, przy użyciu rozcieńczonego kuasu solnego (1%). Następnie dodaje się chlorek mstylznu (100 ml) i uodę (100 ml) oddziela się uarstuę organiczną, przemyua ją uodą, suszy i po oddestylouaniu rozpuszczalnika uzyskuje tytułouy zuiązek (980 mg) u postaci oleju o daruie diałej.

Widmo u podczeruieni (CDCb) Umaks 1774 i 1693 cmF

Przykład XLVII.

Przykład XLVIIa. /4S,8ó,9R,10ó. 12R/-4-metylotio-10-/1 -hydroksyetylo/-11-okso-1azatrlcyklo[7.2.0.0a’⁸]undecen2-2-karkoksylan-2 allilu.

Do oziędionego lodem roztuoru zuiązku uedług przykładu XLIIIa (1,75 g) u dezuodnym tetrahydrofuranie (70 ml), dodaje się kuas octouy (2,32 g) i fluorek tztradutyloamoniouy (3,05 g), i (11,7 ml roztuoru 1,0 molouego roztuoru u tetrahydrofuranie). Całość mizsza się u temperaturze 25°C u czasie 20 godzin i następnie rozcieńcza stersm Zietyl2uym (250 ml) przzmyua uodnym 2% roztuorsm uodorouęglanu sodouego, uodą z lodem i solanką. Organiczną uarstuę suszy się i pod zmniejszonym ciśnizniem oddestylouuje rozpuszczalnik, uzyskując gęsty olzj, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkouym przy użyciu mieszaniny eteru diztylouego i eteru naftousgo u stosunku 7:3, uzyskując tytułouy zuiązek u postaci olzju o daruie żółtej (0,52g).

Widmo u podczeruisni (CDCh) Vmaks 1772 i 1720 cmF Widmo magnetycznego rezonansu protonouego (300 MHz, CDC^d: 5,96/m/, 5,43/dq/, 5,27/dq/, 4,80/m/, 4,67/m/, 4,21^/, 4,20/m/’ 3,48^/, 3,25/dd/, 2,0/s/, 240-1,60/1^, oraz 1,^^/«dy/ ppm.

Ponizsze przykłady XLV11klXLV1I1, przsdstauiają zuiązki, którz uzyskuje się sposodzm pododnym do pouyzszsgo.

Przykład XLVIId. /8R,9R40ó,12R/-10-/ 1-hydroksyetylo/-11 -okso-1-azatricyklo[7.2.0.0a’⁸]undscsnOl2-kard2ksylanl2 allilu.

166 197

Przykład XLVIIc. /4S,8S,9R,10S, 12R/-4-etoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIId. /8S,9R,10S,12R/-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03'8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIIe. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-metylo-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIIf. /4R,8R,9R,10S,12R/-4-metylotio-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatncyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIIg. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-hydroksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatncyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIIh. / 4S,8R,9R, 10S, 12R/-4-metylotio-10-/1 ^ł^^dioksyetylo/- 11-okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIIi. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-mietoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIIk. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metylo-10-/1-hydroksyetylo/-1 1-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVII1. /4R,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatncyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Przykład XLVIII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Tabela 2

Przykład XLVII Właściwości fizykochemiczne związków według przykładów XLVIIa-XLVIIl

Wyjściowy

Numer przykładu	związek pośredni	Masa TBAF (g)	Masa AcOH (g)	Objętość THF (ml)	Czas Cg)	Eluujący rozpuszczalnik	Wydajność (mg)	IR(CDCI3) β-laktam (cm’1)	Ή-NMR (CDCl3) H8 H9 (ppm)
Numer Masa mg
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
XLVIIa	la	3,05	1,75	3,05	2,23	70	EE/P	520	1772	3,41/m/, 4,2/dd/
XLVIIb	Ib	900	1,80	1,40	30	20	EE/P	300	1772	2,86/m/, 3,69/dd/
XLVIIc	1c	220	0,16	0,26	20	48	CH/EA	20	1771	3,25/m/, 4,14/dd/
XLVIId	1d	1 ,02 g	1,96	1,51	30	24	EA/CH	380	1769	2,80/m/, 4,15/dd/
XLVIIe	1e	220	0,54	0,52	7	16	CH/EA	110	1771	3,05/m/, 3,69/dd/
XLVIIf	1f	250	0,47	0,35	7	24	/ 3 EE	60	1771	3,43/m/, 3,72/dd/
XLVIIg	10	1 g	2,50	1,42	30	20	EE	320	1774	2,97/m/, 3,76/ddy
XLVIIh	1h	400	0,70	0,44	10	18	EE	110	1771	3,06/m/, 3,75/dd/
XLVIii		800	2,35	1,15	50	24	EA/CH	430	1774	2,94/m/, 3,180/dd/
XLVIIj	1j	500	2,18	1,05	25	24	CH/EA	180	1772	2,93/m/, 3,69/dd/
XLVIIk	1h	400	0,78	0,84	20	16	CH/EA	100	1769	3,10/m/, 4,13/dd/
XLVIIl	1i	270	0,81	0,40	30	24	1 1 CH/FA	80	1772	2,83/m/, 4,20/dd/

Przykład XLIV. (80 mg) związek według tego przykładu rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml), dodaje kwas octowy (0,09 ml) i 1 molowy roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (0,45 ml). Całość miesza się w temperaturze 23°C w czasie 48 godzin, rozcieńcza się octanem etylu (50 ml), ekstrahuje 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 50 ml) i następnie solanką (50 ml). Pozostałość po oddestylowaniu rozpuszczalnika oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii ciśnieniowej, eluując mieszaninami chloroformu i octanu etylu, uzyskując tytułowy związek (20 mg) w postaci oleju.

166 197

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm 1): 3609 (OH), 1772 (β-laktam), 1717 (C = 0), 1642 (C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDCI3): 5,96/m/, 5,43/m/, 5,27/m/, 4,96/m/, 4,82/m/, 4,68/m/, 4,237/m/, 4,19/dd/, 3,25/s/, 3,28/m/, 3,20/m/, 2,08/m/, 1,91,8/m/, 1,65/m/, 1,45/m/, 1,32/d/ppm.

Przykład XLIX.

Przykład XLVIXa. / 4S,8S,9R, 10S, 12R/-4-metylosulfinylo- 10-/1-hydroksyetylo/-11-okso1-azatnlcyklo[7.2.0.03’e]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Do roztworu związku według przykładu XLVIIa (0,15 g) w bezwodnym chlorku metylenu (30 ml) w temperaturze -78°C, dodaje się kwas 3-chloronadbenzoesowy (0,77 g) w chlorku metylenu (10 ml) wkraplając go w czasie 15 minut. Całość miesza się w temperaturze -78°C w czasie 1 godziny 1 następnie przemywa 3% wodnym roztworem siarczynu sodowego i następnie oziębionym lodem 3% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą. Organiczną warstwę suszy się i po oddestylowniu rozpuszczalnika uzyskuje tytułowy związek w postaci klarownego oleju (0,10 g).

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks 1778, 1717 1 1040 cm-1. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3)δ: 5,96/m/, 5,35/m/, 4,77/m/, 4,23/m/, 3,29/m/, 3,10/m/, 2,68-2,55/m/, 2,58/s/, 2,2-1,6/m/, 1,5-1,4/m/ oraz 1,30/d/ppm.

Stosując ogólną metodę opisaną powyżej, lecz w temperaturze reakcji -40°C, uzyskuje się /4S,8R,9R,10S,12R/-4-metylosulfinylo-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatnlcyklo[7.2.0.03’e]undeceno-2-karboksylan-2 allilu (związek według przykładu XLIXb) (113 mg), wytwarza się ze związku według przykładu XLVIIh (190 mg) i kwasu 3-chloronadbenzoesowego (96 mg).

Przykład L.

Przykład La. /4S,8S,9R, 10S, 12R/-4-metylotio-10-/1 -hydroksyetylo/-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03'8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Do roztworu związku według przykładu XLVIIa (500 mg) i trifenylofosfiny (78 mg) w mieszaninie bezwodnego chlorku metylenu i octanu etylu (3 ml), dodaje się roztwór 2-etylopentanokarboksylanu potasu (246 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (86 mg) w chlorku metylenu (4 ml). Całość miesza się w czasie 30 minut, dodaje eter dietylowy (25 ml), otrzymane ciało stałe odsącza, przemywa eterem dietylowym, suszy i uzyskuje tytułowy związek (400 mg) w postaci ciała stałego o barwie żółtej.

Widmo w podczerwieni (nujol) Vmaks 1749, 1701 i 1589 cm-1. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, D2O-aceton) 4,53/m/, 4,06/m/, 4,02/m/, 3,24/m/, 3,18/m/, 1,83/s/, 1,85-1,50/m/, M-l^m/i 1,10/d/ppm.

Powtarzając ogólny sposób postępowania uzyskuje się poniżej zestawione związki według przykładów Lb-Lm, których właściwości zestawia się w tabeli III.

Przykład Lb. /8R,9R,10S,12R/-10-/1-hydroksyetylo/-1 1-okso-1-azatr^icyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Lc. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-etoksy-10-/1-hydroksyetyk>/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’e]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Ld. /8S,9R,10S, 12R/-10-/ 1-hydroksyetylo/-1 1-okso-1-azatr^icyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Le./4S,8R,9R, 1OS, 12R/-4-metylo-10-/1 -hydroksyetyto/-11 -okso-1 -azatncyklo[7.2.0.03'8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Lf. /4R,8R,9R,10S,12R/-4-metylotio-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03'e]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Lg. /4S,8R,9R, 10S,l 10-/ 1-hydroksyetyk>/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’e]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Lh. /4S,8R,9R, 1OS, 12R/-4-metylotio-10-/1 -hydroksyetylo/-11-okso-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Li. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetyk)/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’e]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Lj. /4R,8R,9R,10S,12R/-4-metylo-10-/1-hydroksyetyk)/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-kar^bc^k^sylan-2 potasu.

Przykład Lk. /4S,8R,9R, 1O S, 12R/-4-metylo-10-/1 -hydroksyetylo/-11 -okso-1 -azatricyklo[7.2.0.03’e]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

166 197

Przykład Ll. /4R,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatrlcyklo[7.2.0.0³'⁸]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Przykład Lm. /4S,8R,9R,10S,12R/-4-metylosulfmylo-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1azatricyklo[7.2.0.0^3,8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Tabela 3

Przykład L Właściwości fizykochemiczne związków według przykładów La-Lm

Numer	Wyjściowy związek pośredni	Masa PPH3	Masa K+	Masa Pd(Ph3)4	Rozpusz- Objętość	Czas	Objętość eteru	Wydajność	IR (nujol) β-laktam	1H’NMR (D2O-aceton) H8 H9
przykładu	Numer Masa przykładu (g)	(mg)	(g)	(mg)	czalnik (ml)	(min)	dietylowego (ml)	(mg)	(cm’1)	(ppm)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 1 13

La	XLVIIa	500	78	246	85	MC/EA	6	30	25	400	1749	3,18/m/, 4,02/m/
Lb	XLVIIb	35	6	25	9	MC/EA	2	10	5	10	1778	2,75/m/, 3,50/m/
Lc	XLVllc	50	4	25	5,2	MC/EA 23	5	60	5	6	1738	3,13/m/, 4,11//d/
l/	xlvii/	200	36	127	48	MC/EA	5	30	10	112	1755	2,70/m/, 4,0ć//d/
Le	XLVIIe	100	10	60	10	MC/EA	5	5	5	60	1751	3,00/m/, 3,49//d/
Lf	XLVIIf	70	9	45	14	MC/EA	2	45	10	40	1753	3,15/m/, 3,52//d/
Lg	XLVIIg	280	52	230	63	THF	7	10	10	110	1767	2,95/m/, 3,M/dd/
Lh	XLVIIh	100	9	72	15	MC/EA	4	30	7	20	1742	2,91/m/, 3,59/dd/
Li	XLVIIi	200	20	182	15	MC/EA 2 1 MC/EA	6	30	2	30	1751	2,M/m/, 3,62//d/
Lj	XLVIIj	150	13,5	88	20	10	10	10	120	1751	2,75/m2, 3,53/dd/
Lk	XLVIIk	100	9	58	13	MC/EA	6	240	10	60	1751	2,97/m/, 3,W/dd/
Ll	XLVII1	80	15	45	8	MC/EA	2	60	3	65	1751	2,68/m/, 4,05/m/
Lm	XLVIIm	90	6	54	15	MC/EA 1 1	4	30	5	40	1751	2,93/m/, 4,04/dd/

Przykład LI. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetyto/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03^,8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Związek według przykładu XLVIII (17 mg) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (2 ml) i do uzyskanego roztworu dodaje się roztwór uzyskany z 0,5 molowego roztworu 2etylopentanokarboksylanu potasowego w octanie etylu (0,1 ml), tetrakis(trifenylofosfino)palladu (5 mg) i trifenylofosfiny (3 mg) w tetrahydrofuranie (1,5 ml). Całość miesza się w temperaturze 23°C w czasie 20 minut, rozcieńcza mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego w stosunku 1:1. Uzyskane ciało stałe odsącza się, przemywa mieszaninę eteru dietylowego i eteru naftowego, suszy i uzyskuje tytułowy związek (5 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) vmaks (cm’1): 1751 (β-laktam), 1589 (C = 0). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego ó(CDCl3): 4,76/m/, 4,07/m/, 4,03/m/, 3,26/dd/, 3,0%/s/, 2,99ZmZ, 1,84/m/, 1,71/m/, 1,53/m/, 1,41/m/, \,2/m/, 1,1 1/d/ ppm.

Przykład LII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metylosulfinylo-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1azatricyklo[7.2.0.03^,8]undeceno-2-karboksylan-2 potasu.

Do roztworu związku według przykładu XLIXa (160 mg) i trifenylofosfinę (9 mg) w 4 ml mieszaniny bezwodnego chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 1:1 dodaje się 2-etylopentanokarboksylan potasu (80 mg) tetrakis(trifenylofosfino)pallad (20 mg). Całość miesza się w czasie 45 minut i dodaje bezwodny eter dietylowy (5 ml). Odsącza się uzyskane ciało stałe, przemywa eterem dietylowym i suszy, uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie żółtej.

Widmo w podczerwieni (nujol) /maks 1751 cm’1. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (D20^-^a^ceton): 4,6/m/, 4,07/m/, 4,04/dd/, 3,34ZddZ, 2,93/m/, 2,50ZsZ, 2,22-l,6ZmZ, 1,27/m/ i 1,09/d/ ppm.

166 197

Przykład LIII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-trlmetyloslliloksy-10-[1-/IIIrz.bulylodlmetylosihloksy/etylo]-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³'⁸]urdeceno-2-karboksylar-2 allilu.

Do oziębionego lodem roztworu związku pośredniego według przykładu XI (2,7 g) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się węglan potasowy (1,8 g). Całość miesza się w czasie 10 minut i dodaje tnetyloaminę (2,7 ml). Chlorek allilooksalilu rozpuszcza się w chlorku metylenu (5 ml) i wkrapla do uprzednio przygotowanej mieszaniny, w czasie 15 minut, po czym całość miesza w czasie 1 godziny, sączy, przemywa wodą (trzykrotnie po 200 ml), oraz suszy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się i uzyskuje surową pochodną pośrednią oksalimidową rozpuszcza się w bezwodnym ksylenie (50 ml) po czym dodaje tnetylu fosforyn (6,7 ml). Otrzymany roztwór ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3,5 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 8:2.

Widmo w podczerwieni (CDCU) Umaks (cm’1): 1771 (C = 0), 1751 (COO), 1634 (C = C).

Przykład LIV. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-hydroksy-10-[1-/IIIrz.bulylodimetylosillloksy/etylo]-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0^3,8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Związek według przykładu LIII (1,4g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20ml), całość miesza się w temperaturze 0°C. Dodaje się kwas octowy (0,5 ml) i następnie roztwór 1,1 molowy fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (2,8 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w czasie 45 minut, dodaje dalszą porcję kwasu octowego (0,5 ml) i fluorek tetrabutyloamomowy w tetrahydrofuranie (1 ml). Całość miesza się w czasie 45 minut, wylewa do mieszanej oziębionej mieszaniny eteru dietylowego (150 ml) 12,5% wodny roztwór wodorowęglanu sodowego (100 ml). Organiczną warstwę przemywa się wodą (dwukrotnie po 200 ml), solanką, suszy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje tytułowy związek (1,1 g) w postaci klarownego oleju.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Umaks (cm’1): 1772 (C = 0), 1717 (COO), 1634 (C = C).

Przykład LV. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-[1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Związek według przykładu LIV (1 g) rozpuszcza się w eterze dietylowym (100 ml) w atmosferze azotu i oziębia do temperatury -78°C. Do roztworu trifluorometanosulfonianu metylu (0,54 ml) dodaje się i następnie w czasie 2 godzin wkrapla bis(trimetylosililo)amidek potasowy (7,8 ml) w postaci 0,5 molowego roztworu w toluenie. Przy końcu dodawania dodaje się trifluorometanosulfoman metylu (0,3 ml) i dodaje jeszcze jedną porcję bis(trimetylosililo)amidek potasowy (4 ml, 0,5 molowy roztwór w toluenie). Po upływie jednej godziny mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu chlorku amonowego (300 ml) i rozdziela warstwy. Organiczną warstwę przemywa się oziębionym 1% kwasem solnym (dwukrotnie po 200 ml), wodą i solanką, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny eteru naftowego i eteru dietylowego w stosunku 7:3 i uzyskuje tytułowy związek (370 g) w postaci bezbarwnego oleju (wartość Rf 0,45).

Widmo w podczerwieni (CDCU) v^ak (cm’1): 1772 (C = 0), 1717 (COO), 1634 (C = C).

Przykład LVI. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Związek według przykładu LV (370 mg) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (12 ml), dodaje kwas octowy (0,5 ml) i następnie dodaje 1,1 molowy roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie (2,85 ml). Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 godzin, rozcieńcza octanem etylu (200 ml), przemywa 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 200 ml), przemywa 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 200 ml), solanką, suszy i po oddestylowaniu rozpuszczalnika uzyskuje olej o barwie żółtej, który oczyszcza się metodą chromatografii przy użyciu eteru dietylowego jako eluentu (wartość Rf wynosi 0,4) i uzyskuje się tytułowy związek (180 mg) w postaci oleju o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Umaks (cm’1): 3609 (OH), 1772 (C = 0), 1717 (COO), 1642 (C = C).

Przykład LVII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0^3|8]urdeceno-2-karboksylan-2 potasu.

166 197

Do roztuoru zuiązku uedług przykładu LVI (420 mg) i trifenylofosfiny (15 mg) u dezuodnym tetrahydrofuranie, szydko dodajs się roztuór tstrakisórifenylofosfino^alladu (30 mg) u tstrahydrofuranie (2 ml) 10,5 molouy roztuór 2-etylopentanokarkoksylanu potasu (3 ml). Całość miesza się u czasie 30 minut, uzyskany osad o daruie diałej oddziela się za pomocą uirouania, przemyua mieszaniną stsru distylouego i tetrahydrofuranu u stosunku 8:2 (trzykrotnie po 10 ml) i stsrem dietylouym (duukrotnis po 10 ml), po czym suszy pod zmniejszonym ciśnienizm uzyskując tytułouy zuiązsk (400 mg).

Widmo u podczepieni (nujol) v_mai<s (cm--): 3609 (OH), 1772 (C = 0), 1717 (COO), 1642 (C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protonouego (D2O-acston): 4.6/m/. 4,07^/, 4.04/m/. 3,34/^/, 2,93/m/, 2,50/s/’ 2,22-1,6/m/, 1,27/m/, 1,09/d/ppm.

Przykład LVIII. /4ó,8ó,9R,10S.12R/l4lalllloksykark2nyloaminOl10-[1l/IIIrz.kutylodll metylosililoksy/etylo]-- 1lOkso-1lazatricyklo[7.2.0.0a’⁸]undscsno-2-kark2ksylanl2 allilu.

Do oziędionsgo lodsm roztuoru zuiązku pośredniego uedług przykładu 17 (2g) u dezuodnym chlorku metylsnu(100 ml), dodajs się stały uęglan potasouy (0,68 g). Całość miesza się u czasie 30 minut, po czym dodaje chlorek alliloksalilu (0,88 g) i trietyloaminę (0,59 g). Mieszaninę reakcyjną mizsza się u temperaturze pokojousj u czasis jednsj godziny, po czym dodaje ponounie chlorek alliloksalilu (0,88 g) i tristyloaminę (0,59 g). Po upłyuie 15 minut misszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu, sączy, przzmyua 5% kuasem solnym, 5% roztuorsm uodorouęglanu sodouego i solanką. Po oddsstylouaniu rozpuszczalnika uzyskuje się surouą pośrednią pochodną oksalimidouą, którą rozpuszcza się u dszuodnym ksylenie (130 ml) i poddajs działaniu fosforynu tristylu (7,4 ml). Otrzymany roztuór ogrzeua się u temperaturze urzsnia pod chłodnicą zurotną u czasis 2,5 godziny, rozpuszczalnik oddestyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje chromatografii na zelu krzsmionkouym przy użyciu mieszaniny steru dietylousgo i stzru naftouego u stosunku 9:1. Uzyskuje się tytułouy zuiązek u postaci olsju o daruie żółtej (1,7 g).

Widmo u podczepieni Vmaks (CDCI3) 3425, 1769, 1742, 1649 cm 1

Przykład LIX. /4ó,8ó,9R, 10ó, 12R/-4-alliloksykarbonyloamino-10-/1-hy<Zroksyezylo/-11okso-1lazatrlcykl2[7.2.0.0a’8]undecsno-2-karkoksylanl2 allilu.

Do ozię^onego lodem roztuoru zuiązku usdług przykładu LVIII (0,98 g) u kezuoZnym tetrahydrofuranie (60 ml), dodajs się kuas octouy (0,93 g) i stały trójuodzian fluorku tetradutyloamoniousgo (- ,83 g). Całość miesza się u temperaturze pokojouej u czasie 30 godzin, uyleua do uody i ekstrahuje octanem stylu (trzykrotnie po 180 ml). Organiczną uarstuę przemyua się 5% roztuorem uodorouęglanu sodouzgo i solanką, po czym oddestyluje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkouym. przy użyciu mieszaniny chlorku mztylznu i metanolu u stosunku 9:1 i uzyskuje tytułouy zuiązek u postaci piany o dapis diałej (0,4 g).

Widmo u podczeruieni (CDCI3) Vmaks 3447, 1772, 1718 cm--.

Przykład LX. Kuas /4ó,8ó,9R,10ó,12R/l4-amino-10-/1-hydr2ksyetyl2/l11-okso-1-azatricykl2[7.2.0.0a'⁸]undscsno-2-karkoksyl2uy-2.

Roztuór zuiązku uedług przykładu LIX (0,4 g) i kuasu octouego (0,24 g) u dezuodnym tetrahydrofuranie (10 ml) miesza się u atmosferze azotu u czasie 15 minut. Następnie dodajz się tetrakisórifsnylofosfino^allad (0,650 g) rozpuszczonego u dezuodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i całość mizsza u czasie - godziny. Otrzymane ciało stałe sączy się, przemyua eterem distylouym i suszy, uzyskując tytułouy zuiązek u postaci ciała stałego o daruie ciemnożółtej (0,23 g).

Widmo u podczeruieni (nujol) v_maks 3364-2669, 1767, 1872 cm--. Widmo magnetycznego rezonansu protonouego (300 MHz, D2O-aceton): 5,0/m/, 4,12-4,0/m/, 3,32/^/, 3,09/m/, 2,01,5/m/, 1,25/m/, 1,12/d/.

Przykład LXI. /4S,8S,9R,-0S,12R/l4l/aΠlloksykard2nyloaminomztylo/-10-[1-/IΠrz.kutylodimstyloslllloksy/etylo]-1--okso-1lazatrlcyklo[7.2.0.0a^,8]undeczn2-2-karkoksylan-2 allilu.

Zuiązsk pośredni usdług przykładu XX (0,48 g) rozpuszcza się u dezuodnym chlorku metylenu (20 ml) u temperaturze pokojouej i dodaje uęglan potasouy (1g), chlorek alliloksalilu (0,18 ml) i tristyloaminę (0,18 ml). Po upłyuis 5 godzin mieszaninę sączy się, rozcieńcza chlorkiem metylenu (80 ml), przemyua 5% roztuorsm uodorouęglanu sodouego i solanką (30 ml). Organiczną uarstuę suszy się i oddsstylouuje z nisgo rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się u dezuodnym ksylenie (100 ml), następnie dodaje się fosforyn trietylu

166 197 (0,8 ml) i hydrochinon (0,05 g) po czym całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 3,5 godzin.

Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje produkt w postaci oleju, który oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii ciśnieniowej, na zelu krzemionkowym przy uzyciu mieszaniny eteru dietylowego i cykloheksanu w stosunku 8.2, wartość R2 0,70. Uzyskuje się tytułowy związek (0,30g) w postaci oleju o barwie zółtej.

Widmo w podczerwieni (cm'1): 3450 (NH), 1769 (^x CO), 1744 (CO), 1715 (CO).

Przykład LXII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-/alllloksylkarbonyloaminometylo0-10-/1-hydloksyetylo/- 11 -okso-1 -azatricyklo[/.2.0.0³’⁸]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Związek według przykładu LXI (0,30 g) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie, dodaje kwas octowy (0,3 ml) fluorek tetlabutyloamoniowy (2,5 ml 1 molowego roztworu w tetrahydlofulanie) i całość miesza w czasie 30 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (150 ml) i dwukrotnie przemywa solanką (100 ml) 15% roztworem wodorowęglanu sodowego (80 ml). Organiczną warstwę suszy się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje z niej rozpuszczalnik, uzyskując pozostałość, którą oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej na zelu krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1, przy wartości Rf 0,1. Uzyskuje się tytułowy związek (0,06 g) w postaci oleju bezbarwnego.

Widmo w podczerwieni Vmaks (cm'1): 3605 (OH), 3447 (NH), 1771 (CO), 1717 (CO), 1620 (C = C).

Przykład LXIII. Kwas /4S,8S,9R,10S,,2R/-'44aminometylo/-10-/1-hydroksyetylo/-11okso-1-azatricyklo[7.2.0.0^3,8]undeceno-2-karboksylan-2.

Związek według przykładu LXII (0,06 g) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (1 ml) i dodaje kwas octowy (0,036 ml) i tetrakis(tnfenylofosfino)pallad (0,09 g). Całość miesza się w czasie jednej godziny i rozcieńcza mieszaniną eteru dietylowego (8 ml) i eteru naftowego (4 ml). Otrzymany osad dwukrotnie przemywa się mieszaniną eteru dietylowego (8 ml) i eteru naftowego (4 ml). Ciało stałe rozpuszcza się w wodzie (5 ml) i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym C-18 (metodą odwróconej fazy) eluując wodą. Uzyskany roztwór wodny liofilizuje się i uzyskuje tytułowy związek (0,04g) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (nujol) cm'1 3300-2650 (NH3, OH, NH₂), 1751 (CO), 1582 (C = C, CO). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (D 2O, ppm): 7,62/m/, 4,78/m/, 4,07/m/, 4,00/dd/, 3,9-3,65/m/, 3,24/m/, 3,3-2,9/m/, 2,1-1,95/m/, 1,8-1,4/m/, 1,3-1,0/m/, 1,11/d/, 1,02/d/. Widmo w nadfiolecie (vmaks, nm): 268,5.

Przykład LXIV.

/a/ /4S,8S,9R,10S,12R/-4-izopropoksy-10-[1-/IHrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-11-okso1-azatrlcyklo[/.2.0.0 ’ ]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Do oziębionego lodem roztworu związku pośredniego według przykładu XXIIIa (1,13 g) w bezwodnym chlorku metylenu (150 ml) i dodaje stały węglan potasowy. Całość miesza się w czasie 30 minut w atmosferze azotu, a następnie porcjami dodaje się chlorek alliloksalilu (4,43 ml) i metyloaminę (5 ml) w czasie 40 godzin w temperaturze 25°C, az do zakończenia przekształcania substancji wyjściowej. Po przesączeniu organiczną warstwę przemywa się solanką, suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Olejową pozostałość (1,05 g) będącą odpowiednią surową pośrednią pochodną oksalimidową rozpuszcza się w bezwodnym ksylenie (40 ml) i dodaje fosforyn trietylu (1,445 ml) i całość ogrzewa w czasie mieszania w temperaturze 140°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chromatografii przy uzyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1 i uzyskuje tytułowy związek w postaci oleju o barwie zółtej (0,33 g) chromatografia cienkowarstwowa, przy uzyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1, wartość Rf oznacza się jako 0,68.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm'1): 1772 (C = 0 β-laktam), 1717 (C = 0, ester allilowy).

/b/ Sposobem podobnym uzyskuje się: /4R,8S,9R,10S,12R/-4-izoplopoksy-10-[1'/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-11-okso- 1-azatncyklo[7.2.0.03'8]undeceno'2-karboksylan'2 allilu (0,2 g), chromatografia cienkowarstwowa, przy uzyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 7:3, wykazuje wartość R2 0,67.

166 197

Widmo w podczerwieni (CDCla) Wmaks (cm-1): 1765 (C = 0, β-laktam), 1744 (C = 0 ester allilowy), 1612 (C = C). Związek ten uzyskuje się ze związku pośredniego według przykładu XXIIIb (1,64g) z tą różnicą, że do chromatografii jako eluent wykorzystuje się mieszaninę cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 7:3.

Przykład LXV.

/a/ /4S,8S,9R,10S,12R/-4-/izopropoksy-10-/1-hrdrkesyetyto/-11-okso-1-azatricyelo[7.2.0.0³’⁸]undncnnk-2-eaIboksrlan-2 allilu.

Związek według przykładu LXIVa (0,330 g) rozpuszcza się w tetrahrdrkfuranin (30 ml) i dodaje kwas octowy (0,325 ml) i trójwodzian fluorku tetrabutyloamoylowngo (0,674 g). Całość miesza się w temperaturze 20°C w czasie 20 godzin, rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i przemywa 2% roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką (50 ml). Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii ciśnieniowej, eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1, przy wartości R2 0,15.

Widmo w podczerwieni Vmaks cm-1: 3614(OH), 1772(C = 0 β-laktam), 1717 (C = 0, estrowe), 1632 (C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (CDCI3).

/b/ /4R,8S,9R,10S,12R/-4-izopropoesr-10-/1-hrdrkesyetylo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]usdncnnk-2-karboksylan-2 allilu.

Związek według przykładu LXIVb (0,2 g) rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (50 ml), dodaje kwas octowy (0,197 ml) i następnie trójwodzian fluorku tetrabutyloamoniowegp (0,408 g). Całość miesza się w temperaturze 20°C w czasie 24 godzin. Następnie dodaje się solankę (50 ml) i mieszaninę ekstrahuje octanem etylu (trzykrotnie po 20 ml). Organiczną warstwę przemywa się roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 25 ml) i solanką. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii ciśnieniowej przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 7:31 uzyskuje tytułowy związek w postaci oleju (0,4 g). Chromatografia cienkowarstwowa, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1, wykazuje wartość Rf 0,13.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Wmaks (cm-1): 1776 (C = 0 β-laktam), 1720 (C = 0, ester allilowy), 1609 (C = C), 3600 (OH).

Przykład LXVI.

/a/ /4S,8S,9R,10S,12R/-4-izopropoksr-10-/1-hrdroksyetylp/--1-okso---azatricyklp[7.2.0.0³’⁸]undecnno-2-earbpksylan-2 potasowy.

Związek według przykładu LXVa (0,12g) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (20 ml) i dodaje trifenrlofosfinę (0,09 g), tetrakis(trifenylofosfinp)paΠad (0,13 g) i 0,5 molowy roztwór 2-etylopentanokarbpksylan potasowy (0,568 ml). Po odsączeniu uzyskuje się ciało stałe (22 mg), które oczyszcza się za pomocą chromatografii na odwróconej fazie (Rp 18, eluowanie wodą). Frakcje zawierające produkt łączy się i poddaje liofilizacji. Tytułowy związek uzyskuje się w postaci ciała stałego o barwie białej (10 mg).

Widmo w podczerwieni (nujol) Umaks (cm-1): 3375 (OH), 1731 (C = 0 β-laktam), 1593 (bb C = C i C = 0 earbpesrlanu). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (^O-aceton): 4,99/m/, 4,08/m/, 3,49/m/, 4,0/m/, 32.6/rn/, 3,05/m/, 1,8-1,2/m/, 1,11/d/, 0,98/m/pm.

/b/ /4S,8S,9R,10S,12R/-4-lzopropoksy-10-/1-hydroksyetyto/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³’⁸]undeceno-2-earboksylan-2 potasowy.

Związek według przykładu LXVb (0,03 g) rozpuszcza się w bezwodnym chlorku metylenu (10 ml). Następnie dodaje się trifenylofosfinę (0,0022 g), tntrakis(trifenylpfρsfinp)pallad (0,0033 g) i 0,05 molowy roztwór 2-etylopentanokarbpksrlanu potasowego. Całość miesza się w czasie dwóch godzin w atmosferze azotu, oddestylowuje się rozpuszczalnik do niewielkiej objętości, otrzymaną mieszaninę rozcieńcza eterem dietylowym (5 ml). Otrzymane ciało stałe odsącza się, przemywa mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego, po czym suszy i uzyskuje tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (0,022 g).

Widmo w podczerwieni (CDCU) Vmaks (cm-1): 1751 (C = 0 β-laktam), 1595 (C = 0, C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (D2O): 4,02/m/, 4,1-4/m/, 3,6/g/, 3,24/dd/, 2,67/m/, 2,05/m/, 1,79/m/, 1,6/m/, 1,1/d/, 0,9/s/, 1,4/m/ppm.

Przykład LXVII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-cyklopentyloksy-10-[1-/IIIrz.burylodimetylosililoksy/etrlo]-11-okso-1-azatricrklo[7.2.0.0³’⁸]undecnno-2-karboksrlan-2 allilu.

166 197

Do oziędionego lodem roztuoru zuiązku pośredniego uedług przykładu XXV (1,2 g) u dszuodnym chlorku mstylznu (60 ml), dodaje się stały uęglan potasouy (300 mg) i sita molekularne 4A W czasie mieszania do roztuoru dodaje się chlorek alliloksalilu (0,48 mg) i trietyloaminę (0,33 mg). Całość miesza się u temperaturze 20°C u atmosferze azotu u czasis 3 godzin. Odsącza się ciało stałs, roztuór przzmyua 10% roztuorem uodorouęglanu sodousgo, solanką, po czym suszy nad siarczanem sodouym i oddestyluje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnienizm. óurouą pośrednią pochodną oksalimidouą rozpuszcza się u dezuodnym ksylsnie (50 ml) i dodajs fosforyn trietylu (4,6 ml). Otrzymany roztuór ogrzeua się u temperaturze 80°C i miesza u czasis - godziny, po czym u temperaturze -40°C u czasie 3 godzin. Misszaninę reakcyjną oziędia się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestyluje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzsmionkouym, stosując cykloheksan do sluouama i uzyskujs tytułouy zuiązek u postaci oleju o daruiz żółtej (0,75 g). Chromatografia cienkouarstuoua, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu u stosunku -:-, uykazujs uartość Rf 0,6.

Widmo u podczeruisni (CDCU) v_maks (cm-’): 1771 (C = 0 β-laktam), 1738 (C = 0) 1601 (C = C).

Przykład LXVIII. /4S.8S.1-S,12R/l4-cykl2pertyloksy-10-/1lhydroksyetylo/l11-okso-1l azatrlcyklo[7.2.0.0a^|8]urdscsn2l2lkarkoksylarl2 allilu.

W czasie mieszania do roztuoru zuiązku usdług przykładu LXVII u dezuodnym tetrahydrofuranie (40 ml), dodajs się kuas octouy (0,75 mg) i trójuodzian fluorku tstradutyloamoniouego (1,80 g). Całość miesza się u temperaturze 20°C u czasis 24 godzin i uyleua do uody. Produkt ekstrahuje się octanem stylu, organiczną uarstuę przzmyua 10% uodnym roztuorem uodorouęglanu sodouzgo, solanką, suszy nad siarczanem magnezouym i pod zmniejszonym ciśnizniem oddsstylouuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szydkiej chromatografii ciśnieniouzj, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu u stosunku 8:2, oraz otrzymuje tytułouy zuiązek u postaci olsju (0,19 g). Chromatografia clenkouarstuouat przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu stylu u stosunku 3:7, uartość R2 0,3.

Widmo u podczepieni (CDCI3) Umaks (cm-’): 3600 (OH), 1776 (C = 0 β-laktam), 1738 (C = 0), 1603 (C = C).

Przykład LXIX. /4ó.8ó.9R,10ó,12R/l4-cyklopentyloksy-10-/1lhydr2ksyetylo/-11-oksolazatπcyklo[7.2.-.0a’⁸]undecenOl2-kark2ksylar-2 potasu.

Do roztuoru zuiązku uedług przykładu LXVIII (0,17 g) u dezuodnym octanie etylu (9 ml) u czasie mieszania dodaje się kezuodny chlorek metylenu (9 ml), trifenylofosfinę (18 mg), tetrakis(triferylofosfm2)pallad (23,6 mg i 0,5 molouy roztuór 2-etylopentan2ksard2ksylanu potasu (0,85 ml). Całość miesza się u atmosferze azotu u temperaturze 20°C u czasie 4 godzin. Następnie dodaje się roztuór eteru distylouego u eterze naftouym u stosunku 1:1. Odsącza się uzyskane ciało stałs i przemyua js mieszaniną steru dietylouego i etsru naftouego u stosunku 1: 1 (trzykrotnie po ’ 5 ml). Otrzymany osad suszy się i uzyskujs tytułouy zuiązek (0,10 g). Chromatografia ciznkouarstuoua, eluouanie misszaniną chlorku mstylznu i kuasu octouego u stosunku 9:1, uykazuje uartość Rf 0,2.

Widmo u podczeruisni (nujol) v_maks (cm-’): 1772-1680 (C = 0), 1640, 1585 (C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protono^go (D2O), 4,05/m/, 3,89/ηι/, 3,62/40/, 3,22/dd/, 2,83/m/, - ,9-1,0^/, 1,11/d/.

Przykład LXX. /4ó.8ó.9R,10S,12R/l4-/HIrz.kutylodimetyl2silil2ksymztyl2/-10-[1-/ΠIrz.kutylodimetylosillloksy/etylo]-1 --okso-1lazatricykl2[7.2.0.0a’⁸]undecen2-2lkard2ksylan-2 allilu.

Zuiązek pośredni uedług przykładu XXVII (5,2 g) rozpuszcza się u dezuodnym chlorku mstylznu (100 ml) i dodaje dszuodny uęglan potasouy (1 g). W czasie mieszania u temperaturze' pokoji-juzj dodaje się chlorek alliloksalilu (1,9 ml) i trietyloaminę (1,9 ml). Całość miesza się u czasis 2,5 godziny sączy i duukrotnie przzmyua nasyconym, uodnym roztuorem uodorouęglanu sodousgo (80 ml). Organiczną uarstuę suszy się i po oddsstylouaniu rozpuszczalnik uzyskuje olej, który częściouo oczyszcza się od polarnych zanieczyszczeń przy pomocy szydkiej chromatografii ClerkouarstuoueJ (eluując cykloheksanem i octanem etylu u stosunku 98:2, przy uartości Rf 0,7). Rozpuszczalnik oddestylouuje się i pozostałość rozpuszcza u dezuoZnym ksylenie (150 ml) i dodaje fosforyn tnetylu (8,3 ml). Otrzymany roztuór ogrzsua się u temperaturze urzznia pod chłodnicą zurotną u czasie 4 godzin i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylouujz rozpuszczalnik.

166 197

Olejową pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym (eluując mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 98:2, przy wartości Rf) uzyskując tytułowy związek (1,8 g) w postaci oleju o barwie zółtej.

Widmo w podczerwieni Vmaks (cm'1): 1769, 1715 i 1647.

Przykład LXXI. /4S,8S,9R, 10S, 12R/-4-/hydloksymetylo/-10-/ 1-hydroksyetylo/-11 -okso1-azatrlcyklo[/.2.0.03’8]undeceno-2-kalboksylan-2 allilu.

W czasie mieszania do roztworu związku według przykładu LXX (90 mg) w bezwodnym tetlahydlofulanle (15 ml), dodaje się kwas octowy (0,1 ml) i 1 molowy roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego (0,82 ml) w tetlahydlofulanie. Otrzymaną mieszaninę miesza się w czasie 30 godzin i rozcieńcza octanem etylu (100 ml) i przemywa 2% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, oziębioną wodą i solanką. Organiczną warstwę suszy się i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskując olej, który poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym (eluowanie mieszaniną cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1, o wartości R2 0,2) i uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (25 mg).

Widmo w podczerwieni Vmaks (cm'1): 3605, 3497, 1771, 1713 i 1620.

Przykład LXXII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-/hydroksymetylo/-10-/1-hydroksyetylo/-1 1-okso1-azatllcyklo[/.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 potasowy.

Związek według przykładu LXXI (25 mg) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,5 ml). Tetrakis(trifenylofosfino)pallad (10 mg), trifenylofosfinę (10 mg) i 2-etylopentanokarboksylan potasu (0,14ml 0,5 molowego roztworu w octanie etylu) rozpuszcza się w 0,5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje do roztworu uzyskanego uprzednio, całość miesza się w czasie jednej godziny i rozcieńcza bezwodnym eterem dietylowym (15 ml) i eterem naftowym (10 ml). Odsącza się ciało stałe i dwukrotnie przemywa bezwodnym eterem dietylowym (15 ml) i eterem naftowym (10 ml). Ciało stałe rozpuszcza się w wodzie (0,2 ml) i poddaje chromatografu na zelu krzemionkowym w warunkach odwróconych faz przy uzyciu zelu C-18 (eluowany wodą). Eluat poddaje się liofilizacji i uzyskuje tytułowy związek (10 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (nujol) (cm'1): 1751 i 1583. Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (ppm, D2O): 4,06/m/, 3,57/m/, 3,178/dd/, 3,51/m/, 2,92/m/, 1,50/m/.

Przykład LXXIII. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-/1-fenylorio-10-[1-/ΠIrz.butylodimetylosililoksy/etylo]-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03'8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Do roztworu związku pośredniego według przykładu XXIXa (0,75 g) w bezwodnym chlorku metylenu (25 ml) dodaje się bezwodny węglan potasowy (0,24 g) i całość miesza w temperaturze 23°C w czasie 15 minut. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, za pomocą strzykawki dodaje chlorek alliloksalilu (0,385 g) i trietyloaminę (0,36 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 23°C w czasie 0,5 godziny, odsącza się ciało stałe i przemywa chlorkiem metylenu (20 ml). Oddestylowuje się rozpuszczalnik i do otrzymanej mieszaniny dodaje się eter dietylowy (40 ml) i solanki (20 ml). Rozdziela się warstwy, organiczną ekstrahuje solanką (20 ml), 5% wodorowęglanem sodowym (sześciokrotnie po 20 ml), wodą (20 ml). Z organicznej warstwy oddestylowuje się rozpuszczanik i uzyskuje olej o barwie zółtej (0,85 g), który rozpuszcza się w bezwodnym ksylenie, dodaje fosforyn trietylu (2,87 g) i całość ogrzewa się i miesza w czasie 16 godzin. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik i olejową pozostałość poddaje chromatografii ciśnieniowej (stosując eluowanie mieszaniną chloroformu i octanu etylu w stosunku 8:2). Uzyskuje się tytułowy związek (0,28 g, 32,6%) o wartości Rf 0,7, przy eluowaniu mieszaniną chloroformu i octanu etylu w stosunku 7:3, w postaci ciała woskowatego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (cm'1): 177^4(β-laktam), 1717 (karboksyl), 1651 (C = C), 1626(wiązanie podwójne), 1583 (wiązanie podwójne). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (ppm): 7,37/m/, 7,20/m/, 5,81/m/, 5,25/m/, 5,17/m/, 4,54/m/, 4,13/m/, 4,06/dd/, 3,39/m/, 3,14/dd/, 2,04/m/, 2,0-1,8/m/, 1,8-1,65/m/, 1,37/m/, 1,19/d/, 0,85/s/.

Przykład LXXIV. /4S,8S,9R, 10S,12R/-4'fenylotio-10-/1-hydroksyetyk>/-11-okso-1-azatricyklo[/.2.0.03’8]undecero-2-karboksylan-2 allilu.

W czasie mieszania do roztworu związku według przykładu LXXIII (0,13 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie w atmosferze azotu, za pomocą strzykawki dodaje się kwas octowy (0,116 ml) i

166 197 dodaje roztwór trójwodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego (0,239 g) w tetrahydrofurame (6 ml). Całość miesza się w czasie 20 godzin i rozcieńcza solanką (10 ml) i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu (30 ml). Organiczną warstwę dwukrotnie przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i solanką (30 ml). Oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą szybkiej chromatografu ciśnieniowej (eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu w gradiencie stężeń od 7:3 do 1:1) i uzyskuje w pierwszej kolejności związek o wzorze 5 (0,08 g) i następnie tytułowy związek (0,3 g) (30%) w postaci bezbarwnego oleju (wartość Rf 0,3, eluowanie mieszaniną chloroformu i octanu etylu w stosunku 11).

Widmo w podczerwień (cm’1)· 3612 (hydroksyl), 1772 (β-laktam), 1717 (karboksyl), 1649 (podwójne wiązanie), 1626 (podwójne wiązanie), 1583 (podwójne wiązanie). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (ppm): 7,38/m/, 7,26/m/, 5,83/m/, 5,22/s/, 4,58/m/, 4,20/m/, 4,15/dd/, 3,51/m/, 3,22/dd/, 2,2-1,5/m/, 1,4/m/, 1,3/d/.

Przykład LXXV. /4S,8S,9R,10S, 12R/-4-/1-fenylotio/-10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1azatrlcyklo[7.2.0.0³'⁸]undecero-2-karboksylan-2 potasu.

Do roztworu związku według przykładu LXXVI (30 mg) w mieszaninie chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku 1:1 (2 ml) w atmosferze azotu dodaje się roztwór trifenylofosfiny (2 mg) w chlorku metylenu (0,5 ml) i następnie roztwór tetrakis(trifenylofosfino)palladu w chlorku metylenu (0,5 ml) oraz 0,5 molowy roztwór 2-etylopentarokarboksylanu potasu w octanie etylu (0,125 ml). Roztwór miesza się w czasie 1 godziny. Uzyskany osad oddziela się za pomocą wirowania, trzykrotnie przemywa eterem dietylowym i uzyskuje tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (6 mg, 20%).

Widmo w podczerwieni (nujol) (cm’1): 3344 (hydroksyl), 1765 (β-laktam), 1645 (wiązanie podwójne), 1591 (wiązanie podwójne).

Przykład LXXVI. /4S,8S,9R, 1 OS, 12R/-4-/N-alliloksykarbonylo-N-metyloamino/-10-[1/]^IIr2.d?uyllc^d^metylosililoksy./etylo]-1 1-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0^3,8]undeceno’2-karboksylan-2 allilu.

Roztwór związku pośredniego według przykładu XXXV, w bezwodnym ksylenie (120 ml) miesza się w obecności sit molekularnych 4A, w temperaturze 22°C w atmosferze azotu w czasie jednej godziny, po czym dodaje się fosforyn trietylu (25 ml) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 7 godzin. Następnie pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny eteru dietylowego i eteru naftowego w stosunku 7:3 i uzyskuje tytułowy związek w postaci oleju o barwie żółtej (3g). Wartość Rf 0,76 przy eluowaniu eterem dietylowym, oznaczona metodą chromatografii cienkowarstwowej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) v _maks (cm’1): 1767, 1744, 1693, 1649.

Przykład LXXVII. /4S,8S,9R, 10S, 12R/-4-/N-alliloksykarbonylo-N-metyloamino/’ 10/l'-hydroksyetylo/-1 1-okso-1-azati^icyklo[7.2.0.0³'⁸]undeceno-2-karboksylan’2 allilu.

Do roztworu związku według przykładu LXXVI (3,0 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) i kwasu octowego (2,6 ml) dodaje się roztwór trójwodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego (5,5 g) w tetrahydrofuranie (30 ml). Całość miesza się w temperaturze 22°C w czasie 15 minut, wylewa do wody (200 ml) i ekstrahuje octanem etylu (dwukrotnie po 80 ml). Organiczną warstwę przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 80 ml) i solanką (100 ml), suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu w stosunku 9:11 uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,77 g).

Widmo w podczerwieni v_maks (CDCl3): 3612, 1776, 1720, 1713, 1700cm 1.

Przykład LXXVIII. Kwas /4S,8S,9R,10S, 12R/~1-hydroksyetyk)/-1 1okso-1-azatrlcyklo[7.2.0.0³’⁸]undecero-2-karboksylowego-2.

Do roztworu związku według przykładu LXXVII (1,2 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) w temperaturze 22°C w atmosferze azotu dodaje się dimedon (1,67 g). Całość miesza się w czasie 15 minut, po czym wkrapla w czasie 10 minut roztwór tetrakis(trifenylofosfino)palladu (1,7 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (70 ml) i całość miesza w czasie 1 godziny. W czasie mieszania w ciągu 5 minut wkrapla się eter dietylowy (200 ml), otrzymane ciało stałe sączy się,

166 197 przemywa eterem dietylowym (trzykrotnie po 15 ml) i suszy. Uzyskane ciało stałe rozpuszcza się w wodzie (19 ml), przemywa octanem etylu (pięciokrotnie po 15 ml), suszy i uzyskuje tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie ciemnozółtej (0,6 g).

Widmo w podczerwieni (nujol) ν^: 3370-1700, 1767, 1597 cm'\ Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, D2O-aceton) 4,81/m/, 4,15-4,02/m/, 3,36/dd/, 3,03/m/, 2,47/s/, 2,01-1,9/m/, 1,33/m/, 1,10/d/.

Przykład LXXIX. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-/2-alliloksykarbonyloammoetoksy/-10-[1/ΠIlz.butylodlmetylosllιioksy/etylo]-11-okso-1-azatricyklo[/.2.0.03’8]undecero-2-karboksylan-2 allilu.

Do roztworu związku pośredniego według przykładu XL w bezwodnym chlorku metylenu (40 ml), w temperaturze pokojowej dodaje się stały węglan potasu (0,5 g), chlorek alliloksalilu (0,4 ml) i trietyloaminę (0,4 ml). Całość miesza się w czasie 3 godzin i rozcieńcza chlorkiem metylenu (100 ml), sączy i przemywa oziębionym 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 40 ml). Organiczną warstwę suszy się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w bezwodnym ksylenie (100 ml), dodaje hydrochinon (0,02 g), fosforyn trietylu (1,6 ml) i całość ogrzewa w temperaturze 110°C w czasie 3 godzin i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym, przy uzyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 3:7. Uzyskuje się tytułowy związek (0,52 g) wartość Rf na chromatogramie cienkowarstwowym 0,8 przy eluowaniu mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 1:1.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) vmaks (cm'1): 3454 (NH), 1774 (laktam), 1718(C = 0), 1651 (C = 0).

Przykład LXXX. /4S,8S,9R,10S, 12R/-4-/2-alliloksykarbonyloaminoetoksy/-10-/1hydroksyetylo/-1 1-okso-1-azatricyklo[/.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylan-2 allilu.

Do roztworu związku według przykładu LXXIX (0,52 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml) dodaje się kwas octowy (0,4 ml) i 1 molowy roztwór fluorku tetrabutyloamoniowego w bezwodnym tetrahydrofuranie (5,5 ml). Całość miesza się w czasie 36 godzin w temperaturze pokojowej, rozcieńcza octanem etylu (100 ml) i przemywa nasyconym roztworem chlorku amonowego (40 ml) oraz 5% roztworem wodorowęglanu sodowego (dwukrotnie po 40 ml). Organiczną warstwę suszy się, oddestylowuje z niej rozpuszczalnik i pozostałość poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym, eluując mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 6:4, uzyskując tytułowy związek (0,2 g), chromatografia cienkowarstwowa wykazuje wartość Rf 0,1 przy eluowaniu mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 6:4.

Widmo w podczerwieni (CDCb) Vmaks (cm'1): 3609 i 3499 (NH i OH), 1722 (laktam), 1718 (C = 0).

Przykład LXXXI. Kwas /4S,8S,9R,10S,12R/-4-/2-aminoeroksy/-10-/1-hydroksyerylo/11-okso-1-azatπcyklo[/.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylowego-2.

Do roztworu związku według przykładu LXXX (0,4 g) w bezwodnym rerrahydrofuranie (2 ml) dodaje się kwas octowy (0,05 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,05 g) w tetrahydrofuranie (0,5 ml). Całość miesza się w czasie 4 godzin, a następnie dodaje eter dietylowy (10 ml) i eter naftowy (5 ml), po czym za pomocą wirowania oddziela się ciało stałe, przemywa je eterem dietylowym (trzykrotnie po 10 ml) i suszy. Ciało stałe oczyszcza się za pomocą chromatografii na zelu krzemionkowym metodą odwróconej fazy przy uzyciu C-18 (SEP-PAK Water Associates) stosując eluowanie wodą i uzyskuje się tytułowy związek (1 mg) w postaci ciała stałego o barwie białej.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) vmaks (cm'1): 3358-3100 (NH2), 1763 (laktam), 1595 (C = 0, C = C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (D2O): 4,91/m/, 4,08/m/, 4,04/dd/, 3,58-3,40/m/, 3,28/dd/, 3,12^^,^^^m^, 1,9/m/, 1,8(01,30/m/, 1,2/rn/, 1,11/d/.

Przykład LXXXII. 4-metoksy- 10-/1-hydroksyetylo/-11-okso-1-azarricyklo[/.2.0.0³’⁸]urdecero-2-karboksylar42 benzylu.

Do roztworu związku według przykładu XLI (0,54 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) w atmosferze azotu dodaje się w temperaturze 0°C chlorek tionylu (0,15 ml) i 2,6-lutydynę (0,27 ml). Całość miesza się w temperaturze 22°C w czasie 3 godzin, rozcieńcza octanem etylu (2 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (dwukrotnie po 25 ml), po czym

166 197 suszy i rozpuszczalnik oddsstylouujs poZ zmniejszonym ciśnieniem. Olsjouą pozostałość (0,56 g) rozpuszcza się u 1,4-dioksaniz (10 ml) i dodajs 2,6-lutydynę (0,18 ml), dromsk sodouy (0,21 g) i trlfsrylofosfmę (0,54 g). Całość mizsza się u temperaturze 22°C u czasis 15 godzin i ogrzsua u temperaturze urzsma pod chłodnicą zurotną u czasis 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (50 ml) i przemyt nasyconym uodnym roztuorem chlorku amono^go (duukrotnie po 50 ml) i solanką (duukrotnis 50 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddzstylouuje rozpuszczalnik. Olejouą pozostałość poddaje się chromatografii na zslu krzemionko^m, przy użyciu mieszaniny stsru naftousgo i stsru Zlstylouego u stosunku 9:1 i uzyskujs olej kszkarury (^-ό g). Olzj tzn rozpuszcza się u dezuodnym tstrahydrofurams (5 ml) i dodajs kuas octouy (0,14 ml) oraz 1,1 molouy roztuór fluorku tstrakutyloam2mouzgo u dezuodnym tztrahydrofurams (0,84 ml). Całość mizsza się u temperaturze 22°C u czasie 15 godzin. Następnie rozcieńcza się octanem etylu (25 ml), przemyua 5% uodnym roztuorem uoZorouęglaru sodousgo (trzykrotnie po 25 ml), solanką (duukrotnis po 25 ml), suszy i oddestylouuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnizniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na zslu krzemi2nkouym. przy użyciu mieszaniny octanu stylu i cykloheksanu u stosunku 3:7, uzyskując tytułouy zuiązzk u postaci kszkarursgo oleju (35 mg), uartość Rf 0,3 przy użyciu chromatografii cienkouarstuoueJ. sluouanis mieszaniną cykloheksan i octan u stosunku 1:1.

Widmo u podczepieni (CDCL) ^maks (cm-’): 3600 (OH), 1772 (C=0,łJ-laktam), 1718 (C=0 zstrous), 1632 (C=C).

Przykład LXXXIII. /4ó.8ó,9R.’-ó.’2R/l4-rIlstoksyl’0-/’-hyZroksystylo/l’’-oksj.)-’lazal tπcyklo[7.2.0.-a'⁸]unZecsro-2lkarkoksylarl2 potasouy.

Do roztuoru zuiązku usdług przykładu LXXXII. (30 mg) u octanie etylu (1 ml), dodaje się alkohol etylouy (1 ml) oraz czsrń palladoua (11 mg) i całość miesza się u atmosferze uodoru (1 atmosfera) u temperaturze 25°C u czasis 25 minut. Następnie odsącza się katalizator i roztuór ekstrahuje 0,4% roztuorem u2Zor2uęglanu potaso^go (2,5 ml). Wodną uarstuę zatęza się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym oczyszcza za pomocą chromatografii metodą oduróconej fazy. Wodny roztuór liofilizuje się i uzyskuje tytułouy zuiązek u postaci ciała stałego o daruie diałej (20 mg).

Przykład LXXXIV. 4-metoksy-^^^^’ lhydroksyetylo/-11-okso-1lazatπcykl2[7.2.0.0a’⁸]urZecsno-2lkarkoksylan-2 denzylu.

Do roztuoru zuiązku pośredniego uzdług przykładu XLI (1 g) u dezuodnym tetrahydrofuranis (10 ml) u atmosferze azotu u temperaturze 0°C dodaje się chlorek tionylu (0,27 ml) i 2’64^ιΖι^ (0,48 ml). Całość miesza się u temperaturze 22°C u czasie 3 godzin, rozcieńcza octanem stylu (50 ml) i przemyua nasyconym uodnym roztuorem chlorku amonouego (Zuukrotnie po 50 ml), 5% uodnym roztuorem uodorouęglanu sodouego (duukrotnie po 50 ml) oraz solanką (Zuukrotme po 50 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestyluje rozpuszczalnik. Olsjouą pozostałość (1,1 g) rozpuszcza się u dioksanie (20 ml) i dodaje 2,6-lutydynę (0,33 ml), dromek sodouy (0,39 g), trifenylofosfinę (0,98 g). Całość mizsza się u temperaturze 22°C u czasie -5 godzin i uyleua do nasyconego uodnego roztuoru chlorku amonouego (50 ml) i ekstrahuje octanem stylu (50 ml). Organiczną uarstuę brzsmyua się nasyconym, uodnym roztuorem chlorku amonouego (50 ml) solanką (duukrotnis po 50 ml), suszy i oddestylouje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejouą pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzzmionkouym, przy użyciu mieszaniny octanu stylu i cykloheksanu u stosunku 3:7 i uzyskuje produkt u postaci olsju (1,0 g) o uartości Rf 0,6, przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu u stosunku 1:1. Olej tzn rozpuszcza się u acstonitrylu (15 ml) i po oziękieniu lodem dodaje kuas octouy (1,3 ml) i stężony kuas solny (1 ml). Całość miesza się u temperaturze 0°C u czasie godziny i następnie uylzua do ozię^onego 5% u2Zrego roztuoru uodorouęglanu sodouego (50 ml) i ekstrahuje octanem etylu (50 ml). Organiczną uarstuę przzmyua się solanką, suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylouujs rozpuszczalnik, uzyskując pianę o daruie diałej (0,9 g) o uartości Rf -,36. przy użyciu mieszaniny octanu etylu i cykloheksanu u stosunku 25:5 na chromatogramach clsrkouarstuouych. Produkt tzn rozpuszcza się u -^-dioksanie, ogrzeua u temperaturze urzsma pod chłodnicą zurotną u czasis 5 godzin i następnie rozpuszczalnik oddestylouje pod zmniejszonym ciśnizniem. Olejouą pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzsmionk2uym. przy użyciu mieszaniny octanu stylu i cykloheksanu u stosunku 1:1 i uzyskuje tytułouy związek w postaci bezbarwnego oleju (0,26g) o wartości Rf 0,3 na chromatogramie cienkowarstwowym eluowanym mieszaniną octanu etylu i cykloheksanu w stosunku 1.1.

Przykład LXXXV. /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-hydrcksyetylo/-11-okso-1-azatnlcyklo[7.2.0.03'e]undtctno-2-karboksylan-2 sodowy.

Do roztworu związku według przykładu LXXXIV (0,195 g) w octanie etylu (8 ml) dodaje się alkohol etylowy (8 ml) i czerń palladową (75,3 mg). Całość miesza się atmosferze wodoru (1 atmosfera) w temperaturze 25°C w czasie 25 minut, po czym odsącza katalizator i dodaje 2ttylcpentanckarbcksylan sodowy (87 mg). Z organicznego roztworu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zawierającą sól sodową rozcieńcza się wodą i oczyszcza za pomocą metody chromatografii przy użyciu nośnika z odwróconą fazą. Wodny roztwór liofilizuje się i uzyskuje tytułowy związek w postaci ciała stałego o barwie białej (90 mg).

Widmo w podczerwieni (CDCI3) vmaks (cm-1): 3375 (OH), 1749 (C=0, β-laktam), 1595 (C=01 C=C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3): 4,77/m/, 4,164,06/m/, 4,08/dd/, 3,31/dd/, 3,11/s/, 3,03/m/, 1,89/m/, 1,75/m/, 1,6-1,2/m/, 1,14/d/.

Przykład LXXXVI /4S,8S,9R,10S,12R/-4-metoksy-10-/1-/IIIrz.butylodimetylosililoksy/etylo/-11-ckso-1-azatnlcyklo[7.2.0.03’⁸]undeceno-2-karboksylan-2 etylu.

Do roztworu związku pośredniego XLII (0,7 g) w bezwodnym tetrahydrofurame (15 ml) w atmosferze azotu w temperaturze -10°C, dodaje się chlorek tionylu (0,24 ml) i 2,6-lutydynę (0,41 ml). Całość miesza się w temperaturze- 10°C w czasie 30 minut, następnie rozcieńcza octanem etylu (100 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (dwukrotnie po 80 ml) i solanką (dwukrotnie po 70 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Olejową pozostałość rozpuszcza się (0,72 g) w 1,4-dioksanie (10 ml) i dodaje 2,6-lutydynę (0,28 ml), bromek sodowy (0,33 g) i tritonylofosfinę (0,85 g). Całość miesza się w temperaturze 22°C w czasie 24 godzin, rozcieńcza octanem etylu (50 ml) i przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku amonowego (dwukrotnie po 50 ml), solanką (dwukrotnie po 50 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 8:2 i uzyskuje bezbarwny olej (0,66 g) o wartości Rf 0,3, na chromatogramie cienkowarstwowym przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 1:1.

Roztwór surowego oleju (0,66 g) w 1,4-dioksanie (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 4 godzin, rozcieńcza octanem etylu (30 ml) i przemywa solanką (dwukrotnie po 50 ml), suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Olejową pozostałość poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny cykloheksanu i octanu etylu w stosunku 9:1 i uzyskuje bezbarwny olej (0,13 g) o wartości Rf (0,66) na chromatogramie cienkowarstwowym eluowanym mieszaniną cykloheksanonu i octanu etylu w stosunku 1:1.

Widmo w podczerwieni (CDCI3) Vmaks (cm-1): 1774 (C=0, β-laktam), 1715 (C=0 estrowe), 1632 (C=C).

Przykład LXXXVII. /4S,8S,9R, 10S, 12R/-4-metoksy-10-/1 -hydroksyetyto/-11 -okso-1 -azatnlcyklo[7.2.0.03’e]undtctno-2-karboksylan-2 etylu.

Do roztworu związku według przykładu LXXXVI (0,1 g) w tetrahydrofuranie (4 ml) dodaje się kwas octowy (0,1 ml) i 1,1-molowy roztwór trójwodzianu fluorku tetrabutyloamoniowego (0,22 g). Całość miesza się w temperaturze 22°C w czasie 17 godzin, rozcieńcza eterem dietylowym (20 ml) i przemywa 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i solanką (30 ml) suszy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografu na żelu krzemionkowym, przy eluowaniu mieszaniną eteru dietylowego i eteru naftowego w stosunku 1:1 i uzyskuje tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (40 mg) o wartości Rf na chromatogramie cienkowarstwowym 0,32 przy użyciu mieszaniny eluującej złożonej z eteru dietylowego.

Widmo w podczerwieni (nujol) Vmaks (cm-1): 1772-1680 (C=0), 1640, 1585 (C=C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (D2O), 4,05/m/, 3,89/m/, 3,62/dd/, 3,22/dd/, 2,83/m/, 1,9-1,0/m/, 1,11/d/

Widmo w podczerwieni (CDC13) Vmaks (cm-1): 3607 (OH), 1772 (C=0, β-laktam), 1715(C=0) estrowe , 1632 (C=C). Widmo magnetycznego rezonansu protonowego (300 MHz, CDCI3):

4,96/t/, 4,46-4,22/m/, 4,19/dd/, 3,23/s/, 3,35-3,17/m/, 3,24/dd/, 2,08/m/, 1 ,92-1,2/m/, 1,36/d/, 1,33/t/.

Przykład LXXXVIII. Kwas /4S,8S,9R,10S,12R/-4--mlnoImetyloamlno-10-/1-hy/roksyetyIo/-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.0³’8]undeceno-2-karboksylowy-2.

W 8 ml tetrahydrofuranu 142 ml buforu fosforanowego o pH=7 rozpuszcza się 30 mg związku otrzymanego w przykładzie LX. Roztwór miesza się w temperaturze 5°C i wartość pH równą 8,5 utrzymuje się przez dodawanie 1 N roztworu wodorotlenku sodu, przy czym /odaje się 180 mg chlorowodorku amidu kwasu benzylomrówkowego w czasie ponad 20 min. Tetrahydrofuran odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór wodny suszy się przez wymrażame. Pozostałość oczyszcza się wysokociśnieniową chromatografią cieczową HPLC (Lichrosorb C 18, 10μ, CH2CN/H2O=1/9) z otrzymaniem 25 mg związku tytułowego.

Widmo w podczerwieni (nujol) /maks 1761 cm’\ Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego δ (D2-aceton): 7,63/s/, 5,11/bs/, 4,08/m/, 3,99/dd/, 3,29/dd/, 2,92/bm/, 1,90/m/, 1,821,5/m/, i 1,11/d/ppm.

Przykład LXXXIX. Kwas /4S,8S,9R,10S,12R/l4-/2--mlnometytoaminoetokssy-10-/1hydroksyetylo/-11-okso-1-azatrlcyklo[7.2.0.0³’8]undeceno-2-karboksylowy-2.

Wychodząc ze związku otrzymanego w przykła/zie LXXXI oraz chlorowodorku amidu kwasu benzylomrówkowego i postępując w sposób analogiczny do przykładu LXXXVIII wytwarza się związek tytułowy.

Widmo w podczerwieni (nujol) 1753 (C = 0), 1717 (C = 0), 1785 cm’¹ (C = C, C = N).

Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego ( (D2O): 7,7s/s/, 6,6s/s/, 9,92/m/, 0,08/m/, 4,02/dd/, 3,54-3,3/m/, 3,28/tm/, 1,86/m/, 1,8-l,3/m/, 1,25/m/, 1,11/dd/.

Przykład XC. Sól potasowa kwasu /4S,8S,9R,10S, 12R/-4-acetamido-10-/1-hydroksyetylo/11-okso- 1-azatncyklo[7.2.0.0³’8]undeceno-2-karboksylowego-2.

W 39 ml tetrahydrofuranu i 10,8 ml 0,01 M buforu fosforanu potasu o wartości pH 7 rozpuszcza się 25 mg związku otrzymanego w przykładzie LX i nastawia wartość pH 8,5 za pomocą 1N roztworu wodorotlenku potasu. Podczas mieszania /o roztworu dodaje się 83,72//1 bezwodnika octowego, utrzymując wartość pH 8,5 przez dodawanie 1 N roztworu wodorotlenku potasu. Po upływie 10 min, roztwór tetrahydrofuranu suszy się przez wymrażame, a pozostałość oczyszcza się za pomocą HPLC (Lichrosorb C 18, 10μ1) z zastosowanie acetonitrylu i wody (2:98) jako eluentu. Otrzymuje się 6 mg związku tytułowego.

Widmo w podczerwieni (nujol) /maks (cm’1): 3277(NH), 1749 (C = 0, jS-laktam), 1634, (C = 0), 1593 (C = C). Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego δ (300 MHz, D2O2: 7,56-7,5/m/, 7,34/m/, 5,26/m/, 4,07/m/, 3,98/m/, 3,98/dd/, 3,45/dd/, 3,23/dd/, 3,02/m/, 1,9/s/,

1,84/s/, 1,86-1,80/m/, 1,8-1,7/m/, 1,64-1,3/m/, 1,175/d/, 1,17/d/.

WZÓR 1d

WZÓR 1e

HOOCCO₂R_2a WZÓR 4

WZÓR 5

WZÓR 6

CHOCO₂R2a

WZÓR 7

WZÓR 9

ÓSl (Rg )β (X)Rg= C^alkil WZÓR 10

WZÓR 12

OSi(Rg)₃

WZÓR 13

^3a

WZÓR 4

WZÓR 17 h₂nnho₂s—ch₃

WZÓR 18

RlaO

'CT Ϊ

Si(Rg)3

WZÓR 19

wzór (a)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (7)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu H^^(l^l^h^^<d^oksyetylo)-1^^<^]^^<^-1-azatr'icyklo[7.2.0.0^3,8]undeceno-2-karboksylowego-2 o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę ochraniającą grupę hydroksylową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę ochraniającą grupę karboksylową, oraz R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, grupę hydroksymetylową, alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę o wzorze XR4, w którym X oznacza atom tlenu lub grupę o wzorze S(O)n, w którym n oznacza liczbę zero lub liczbę całkowitą 1 albo 2, zaś R4 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, cykloalkilową o 3-7 atomach węgla lub fenylową, oraz jeśli X oznacza atom tlenu to R4 może również oznaczać grupę o wzorze AlkNRsRe, w którym Alk oznacza grupę alkilową o 2-6 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zaś R5 i Re niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub R5 oznacza grupę acetylową lub iminometylową lub R3 oznacza grupę o wzorze (CH2)mNR7Re, w którym m oznacza liczbę zero lub jeden oraz R 7 i Re niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub R7 oznacza grupę acetylową lub iminometylową, zaś Re oznacza atom wodoru lub R3 i atom węgla, do którego jest ten podstawnik przyłączony oznacza grupę ketonową lub jej pochodną ketalową 1 ich soli (w tym również odpowiednich soli wewnętrznych) ich metabolicznie labilnych estrów oraz ich solwatów, znamienny tym, że cyklizuje się związek o wzorze 2, w którym Rn, oznacza grupę ochraniającą grupę hydroksylową, R2a oznacza grupę ochraniającą grupę karboksylową i R3a oznacza podstawniki wymienione dla R 3 lub ewentualnie zabezpieczone podstawniki oraz Y oznacza atom tlenu lub grupę fosfinową, a następnie, ewentualnie, zarówno przed jak i po rozdzieleniu na izomery stereochemiczne, otrzymany związek poddaje się (a) przekształceniu grupy R3a takiej jak grupa zabezpieczona hydroksylowa, zabezpieczona hydroksymetylową, zabezpieczona aminowa, zabezpieczona alkiloaminowa, zabezpieczona aminometylowa, zabezpieczona alkiloaminometylowa, zabezpieczona aminoalkoksylowa lub zabezpieczona alkiloaminoalkoksylowa w grupę R3, (b) usuwaniu jednej lub większej ilości grup ochraniających, oraz (c) przekształceniu związku, w którym R2 oznacza atom wodoru lub grupę ochraniającą grupę karboksylową w odpowiednią sól, metabolicznie labilny ester lub solwat.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że cyklizację związku o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1, przeprowadza się za pomocą ogrzewania w obecności organicznego fosforynu.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2, w którym R3a oznacza atom wodoru, grupę aminową, aminometylową, metyloaminową, hydroksylową, hydroksymetylową, metylową, metoksylową, etoksylową, izopropoksylową, cyklopentyloksylową, aminoetoksylową, metylotiolową, fenylotiolową lub metylosulfinylową lub łącznie z atomem węgla, do którego jest przyłączony tworzy grupę ketonową lub dimetyloketalową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.

4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poddaje się cyklizacji związek o wzorze ogólnym 2a, w którym R1a, R2a i R3a mają znaczenie podane w zastrz. 1.

5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze poddaje się cyklizacji związek o wzorze 2b, w którym R3 oznacza grupę aminową, aminometylową, metyloaminową, hydroksylową, hydroksymetylową, metoksylową, etoksylową, izopropoksylową, aminoetoksylową, metylotiolową, metylosulfinylową lub fenylotiolową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 2b, w którym R3a oznacza grupę metoksylową i wytwarza kwas (4S, 8S, 9R, 10S, 12R)-4-metoksy-10-(1-hydroksyetylo)-11-okso-1-azatncyklo[7.2.0.03’8]undeceno-2-karboksylowy-2 lub jego fizjologicznie dopuszczalną sól, metalicznie labilny ester lub solwat.

166 197

7. Sposób według zastrz. 1, znamiennytym, stosuje się związek o wzorze 2Ł>, w którym Rea oznacza grupę mstylotiolozą, mstylosulfinylouą lud aminową i uytuarza kuas (4ó, 8ó, 9R, 10ó, 12R)-4-metylotio-10-(1-hyZroksystylo)-11-okso-1-azatncyklo[7.2.0.0³’⁸]unZzcsno-2-kardoksylouy-2; kuas (4ó, 8ó, 9R, 10ó, 12R)-4-metylosulfinylo-10-(1-hydr2kjystylo)-1-okso-1-azatricykloF^.O^^unZzczno^-kardoksyloey^; kuas (4ó, 8ó, 9R, 10ó, 12R)-4-amino-10-(1-hyZroksystyl2)-11-okso-1-azatricyklo[7.2.0.03'8]unZscsn2-2-karkoksyl2uy-2 lud ich sel rozpuszczalną Zo fizjologicznego stosowania, metabolicznie lakilny ester luk soluat.