DD298102A5 - Heterozyklische verbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel * worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe und R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine C1-C3-Alkylgruppe oder weitere Bedeutungen darstellt und deren Salze und Estern. Diese neuen Produkte sind als antibakterielle Arzneimittel oder als Synthese-Zwischenverbindungen einsetzbar. Formel (I){* Arzneimittel, antibakteriell}

Description

Heterocyclische Verbindungen

Die Erfindung betrifft heterocyclische üerivate mit antibakterieller Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.

Somit werden durch die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

zur Verfügung gsstellt,

worin R, ein Wasserstoffatom oder eineHydroxyl-Schutzgruppe darstellt;

R„ ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-Schutzgruppe oder ein von einer anorganischen Base oder einer organischen Base abgeleitetes Kation darstellt;

R, ein Wasserstoff atom, eine Hydroxyl-, Hydroxyimethyi- oder Ο, -j-Alkylgruppe oder eine Gruppe XR^ darstellt;

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in der X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe S(O) darstellt, worin η Null oder die ganze Zahl 1 oder 2 ist, und R^ eine C, r-Alkyl-, C-, ^-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt oder, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R. auch die Gruppe AIkNR₁-R. darstellen kann, in der Alk eine gerade oder verzweigte C„ _,-Alkylenkette darstellt und R,- und R. je unabhängig voneinander ein Viasserstoff atom oder eine C,__A-Alkylgruppe darstellen oder R₁- eine Formyl-, Acetyl- oder Iminomethylgnippe darstellt und R. ein Wasserstoffatom darstellt oder R_c und R. zusammen mit dem Stickstoff-, atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden, oder die Gruppe R-, die Gruppe

(CH₀) NR^Rq darstellt, in der m 0 oder 1 ist und R-, und Z m / ο I

R„ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C,_.-Alkylgruppe darstellen oder R^ eine Formyl-, Acetyl- oder Iminomethylgruppo darstellt und R_n ein Wasserstoff atom darstellt, oder die Gruppe R-, und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Ketogruppe oder ein Ketalderivat davon darstellen, und metabolisch labile Ester, Salze und Solvate davon.

Wenn die Gruppe R-, ein basisches Zentrum enthält, sind Säureadditionssalze solcher Verbindungen und mit der Carbonsäuregruppierung (R„ = H) gebildete innere Salze ebenfalls in die Erfindung eingeschlossen.

Außer der festen stereochemischen Anordnung gemäß Definition in Formel (I) enthält das Molekül ein weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 8-Stellung und ein weiteres in der 4-Stellung, wenn R-, kein Wasserstoffatom ist oder wenn R., und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Ketogruppe oder ein Ketalderivat davon bilden. Es versteht sich, daß alle Stereoisomere einschließlich Gemische davon, die aus diesen zusätzlichen asymmetrischen Zentren entstehen, im Geltungsbereich der Verbindungen von Formel (I) liegen.

Die Verbindungen der Formel (I) sind antibakte.rielle Mittel und/oder als Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer Wirkverbindungen inner'iülb der allgemeinen Formel (I) von Nutzen. Verbindungen, bei denen R, eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt und/oder R_? eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt, sind im allgemeinen Zwischenverbindunyen für Mie Herstellung anderer Verbindungen der Formel (I).

Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen R, und Carboxyl-Schutzgruppen R„ schließen jene ein, die durch Hydrolyse unter gepufferten Bedingungen oder unter nichtwäßrigen Bedingungen entfernt werden können.

Wenn die Gruppe Dft, eine geschützte Hydroxylgruppe ist, handelt es sich geeigneterweise um eine Ether- oder eine Acyloxygruppe. Besonders geeignete Ether sind zum Beispiel jene, bei denen R, eine Hydrocarbylsilylgruppe wie Trialkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl oder t-Butyldimethylsilyl, ist. Wenn die Gruppe OR, eine Acyloxygruppe darstellt, dsnn sind Beispiele für geeignete Gruppen R, Alkanoyl, z. B. Acetyl, Pivaloyl; Alkenoyl, z. B. Allylcarbonyl; Aroyl, z. B. p-Nitrobenzoyl; Alkoxycarbony1, z. B. t-Butoxycarbonyl; Halogenalkoxycarbonyl, z. B. 2 , 2 , 2-Trichlorethoxycarbony1 oder 1,1, l-Trichlor-2- -methyl-2-oropoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl; oder Alkenyloxycarbonyl, z. B. Allyloxycarbonyl.

Eine besonders geeignete Schutzgruppe R, ist t-Butyldimethylsilyl.

Beispiele für geeignete Carboxyl-Schutzgruppen schließen Arylmethylgruppen wie Benzyl, p-Nitrobenzyl oder Trityl, oder Alkenylgruppen wie Allyl oder substituiertes Allyl, t-Butyl, Halogenalkyl, z. B. Trichlorethyl, oder Trialkylsilylalkyl, z. 8. Trimethylsilylethyl, ein. Zu be-

vorzugten Schutzgruppen R₂ zählen Aryltnethyl, ζ. Β. Benzyl oder Allyl.

Wt,nn die Gruppe R-, zusammen mit dem Kohlenstuf f atom, an das sie gebunden ist, eine Ketalgruppe ist, dann ist das Ketal geeigneterweise das von ei.tem C₁ ,-Alkanol, z. B. Methanol , oder einem 1,2- oder 1,3-Alkandiol wie Glycol oder Propan-1,3-diol abgeleitete.

Besonders brauchbare Verbindungen, djr Formel (1) zum Einsatz als antibakterielle Mittel in der Medizin sind diejenigen, bei denen die Gruppe R, ein Wasserstoffatom darstellt und K„ ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch annehmbares Kation darstellt, oder ein inneres Salz davon. Diese Verbindungen weisen r,n t ibakterielle Wirksamkeit gegen einen breiten Bereich grampositiver und gramnegativer, aerober und anaerober pathogener ' Mikroorganismen auf. <

Wo R„ ein physiologisch annehmbares Kation ist, zählen zu geeigneten Kationen die von Alkalimetallen (z. B. Natrium oder Kalium), Erdalkalimetallen (z. B. Calcium), Aminosäuren (z. B. Lysin und Arginin) und organischen Basen (z. B. Procain, Phenylbenzylamin, Oibenzylethylendia.nin, Ethanolamin, Diethanolamin und N-Methy lglucosamin)

Wo es sich bei R~ um ein Kation handelt, das physiologisch nicht annehmbar ist, dann können solche Verbindungen als Zwischenverbindungen für die Herstellung und/oder Isolierung anderer erfindungsgemäßer Verbindungen nützlich sein.

Metabolisch labile Ester der Verbindungen von Formel (I) schließen Alkylester, z. B. C,_.-Alkylester, wie Methyl-, Ethyl- oder Isopropylester, oder Alkenylester, wie Allyl- oder substituierte Allylester, ein.

Die dargestellte allgemeine Formel (I) schließt mindestens 4 Stereoisomere und Gemische davon ein, und diese lassen sich durch die Formeln (la, Ib, lc und ld) darstellen .

R₁O Y

₁ Y H H

lc

Y H H

ο-

ld

Die keilförmig dargestellte Bindung -gg zeigt an, daß sich die Bindung über der Papierebene befindet. Die unterbrochen dargestellte Bindung ^¹¹¹ zeigt an, daß sie sich unterhalb der Papierebene befindet.

Die für das Kohlenstoffatom in der 8-Stellung in den Formeln la und Ib dargestellte Konfiguration wird nachfolgend als β -Konfiguration bezeichnet und in den Formeln Ic und Id als <£-Konf iguration.

Die für den Kohlenstoff in der 4-Stellung in den Formeln Ib und Id dargestellte Konfiguration wird nachfolgend als oc-Konfiguration bezeichnet und in den Formeln la und lc als ^-Konfiguration.

Im allgemeinen entspricht bei den im folgenden benannten spezifischen Verbindungen die β-Konfiguration in der 8-Stellung dem S-Isomer und die β-Konfiguration in der 4-Stellung dem R-Isomer. Die oi-Konfiguration in der 8-Stellung entspricht dem R-Isomer, und die oi-Konfiguration in der 4-Stellung entspricht dem S-Isomer. Die

Zuordnung der R- oder S-Konfiguration in der 4-Stellung und B-Stellung erfolgte nach den Regeln von Cahn. Ingold und Prelog, ExperiRntia 1956, JJ^, 81.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, bei denen sich das Kohlenstoffatom in der 8-Stellung in der β -Konfiguration befindet. Innerhalb dieser Gruppe werden jene Verbindungen, bei denen sich das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung in der oO Konfiguration befindet, besonders bevorzugt.

Eine v/eitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, bei denen die Gruppe R^ ein Wasserstoffatom oder spezieller eine Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Hydroxy-, hydroxylmethyl-, Methyl-, Cyclopentyloxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, Methoxy-, Aminoethoxy-, Phenylthio-, Methylthio- oder Methylsulfinylgruppe darstellt oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Ketogruppe oder ihr Dimethylketal bildet.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen sich das Kohlenstoffatom in der 8-Stellunq in der β -Konfiguration befindet und das Kohlenstoffatom in der 4-Stellung in der ot-Konfiguration ist, R. ein Wasserstoffatom darstellt, R„ ein Wasserstoffatom oder ein physiologisch annehmbares Kation darstellt und R-, eine Amino-, Methylamino-, Aminomethyl-, Ethoxy-, Methoxy-, Isopropoxy-, Aminoethoxy-, Methylthio-, Phenylthio-, Methylsulfinyl-, Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, und metabolisch labile Ester, Salze und Solvate davon.

Spezifische bevorzugte Verbindungen umfassen:

(4S, 8S, 9R, iOS, 12R)-4-Methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-

3 R -11-oxo-1-azatricyclo/7.2.O.O ' /undec-2-en-2-carbonsäure

und deren Salze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalz.

(4S, 8S, 9R, 1OS, 12R)-4-Methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-

Τ Q

-ll-oxo-l-azatricyclo/? . 2 . 0. 0 ' /undec-2-en-2-carbonsäure und deren Salze, ζ. B. Kalium- oder Natriumsalz.

(4S₁ OS, 9R, 10S, 12R)-4-Methylsulfinyl-10-(l-hydroxyethyI)-11-oxo-l-azatricyclo/7.2.0. O³'⁸/undec-2-en-2- -carbonsäure und deren Salze, z. B. Kalium- oder Natriumsalz .

(4S₁ 8S₁ 9R, 1OS, 12R)-4-Amino-10-(l-hydroxyethyl)-ll- -oxo-l-azatr-icyclo/? . 2 . 0 . 0 ' /undec-2-en-2-carbonsäure und deren Salze.

Die erfindungsgemäDen Verbindungen weisen nicht nur uin breites Spektrum antibakterieller Wirksamkeit gegen eine Vielzahl pathogener Mikroorganismen auf, sondern besitzen auch eine sehr hohe Beständigkeit gegenüber allen (} -Lactamasen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch relativ beständig gegenüber renaler Dehydropeptidase.

Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemaOen Verbindungen nützliche Wirksamkeitsspiegel gegen Stämme von Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Pseudonionas aeruginosa, Clostridium perfringens und Bacteriodes fragilis aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb zur

Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten eingesetzt

werden, die bei Menschen und Tieren durch pathogene Bakterien verursacht werden.

Somit wird nach einem weiteren Aspekt der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) zum Einsatz bei der Therapie oder Prophylaxe von systemischen oder lokalen bakteriellen Infektionen bei einem Menschen oder Tier zur Verfügung gestellt.

J&P'M - a -

Ein weiterer Aspekt der Erfindung beinhaltet die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für die Herstellung eines Therapeutikums für die Behandlung von systemischen oder lokalen bakteriellen Infektionen bei einem Menschen oder Tier.

Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Methode zur Behandlung des menschlichen oder nichtmenschlichen Tierkörpers zur Bekämpfung bakterieller Infektionen zur Verfugung gestellt, die die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung auf jede geeignete Art und V/eise zum Einsatz in der Human- oder Veterinärmedizin formuliert werden, und die Erfindung schließt daher in ihrem Geltungsbereich pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine für den Einsatz in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßte erfindungsgemäße Verbindung umfassen. Solche Zusammensetzungen können für die Verwendung auf herkömmliche Weise mit Hilfe eines oder mehrerer geeigneter Trägeroder Transportstoffe dargeboten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen schließen jene ein, die in einer für die parentera.le, orale, bukkale, rektale, topische, Implantations-, ophthalmische, nasale oder urogenitale Verwendung speziell formulierten Form vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Einsatz in der Human- oder Veterinärmedizin durch Injektion (z. B. durch intravenöse Bolusinjektion oder Infusion oder auf intramuskulärem, subkutanem oder intrathekalem Wege) formuliert und in Dosiseinheitsform, in Ampullen, oder anderen Dosiseinheitsbehältern oder in Mehrfachdosisbehältern, falls erforderlich mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen für die Injektion können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wäßrigen

Vehikeln vorliegen und können Formulierurigsmittel wie Suspendier-, Stabilisier-, Solubilisier- und/^der Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Form eines sterilen Pulvers zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreien Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Die erfindungsgemäOen Verbindungen können zum Einsatz in der Human- oder Veterinärmedizin auch in einer Form vorliegen, die für die orale oder bukkale Verabreichung geeignet ist, beispielsweise in Form von Lösungen, Gelen, Sirupen, Mundspülnitteln oder Suspensionen oder als trockenes Pulver zur Verdünnung auf die ,myemessene Konzentration mit Wasser oder einem anderen nt-'eii; ieten Vehikel vor der Verwendung, wahlweise mit .'esrlimacksstof fen oder Farbstoffen. Feste Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pillen, DoIi, Pulver, Pasten, Körnchen, Kugeln oder vorgemischte Präparate können ebenfalls eingesetzt werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen für die orale Applikation können nach im Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder !Mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger-und Transportstoffe enthalten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Veterinärmedizin - 'ch oral in Form eines Tranks wie einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger- oder Transportstoff verabreicht werden.

Die erfindungsgemäOen Verbindungen können beispielsweise auch als Suppositorien formuliere werden, die z. B. herkömmliche Suppositorium-Grundsubstanzen zum Einsatz in der Human- oder Veterinärmedizin enthalten, oder als Pessarien, die z. B. herkömmliche Passarium-Grundsubstanzen enthalten.

Ζ9#7σζ -ίο-

Die erfindungsgemäOen Verbindungen können für die topische Verabreichung in der Human- und Veterinärmedizin in Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Shampoos, Pulvern (einschließlich Sprühpulvern), Pessarien, Tampons, Sprays, Bademitteln, Aerosolen, Tropfen (z. B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) oder Rückenbegießungsmitteln formuliert werden.

Aerosolsprays werden geeigneterweise aus Druckpackungen unter Verwendung eines Treibmittels, z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, abgegeben.

Für die topische Anwendung durch Inhalation können die erfindungsgemäOen Verbindungen zum Einsatz in der Humanoder Veterinärmedizin über einen Vernebler zugeführt werden.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können, wenn es angemessen ist, auch andere Wirkstoffe wie Kortikosteroide oder Antimykotika enthalten.

Die Zusammensetzungen können 0,01 - 99 % Wirkstoff enthalten. Für die topische Applikation wird die Zusammensetzung im allgemeinen 0,01 bis 10 h, besser noch 0,01 bis 1 % Wirkstoff enthalten.

Für die systemische Verabreichung wird die Tagesdosis für die Behandlung eines erwachsenen Menschen im Bereich von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von 10 bis 60 mg/kg Körpergewicht, liegen, die beispielsweise je nach dem Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten in 1 bis 4 Tagesdosen gegeben wird. Wenn die Zusammensetzung in Dosierungseinheiten vorliegt, enthält jede Einheit vorzugsweise 200 mg bis 1 g Wirkstoff.

Die Behnndlungsdauer wird eher durch die Reaktionsgeschwindigkeit als durch eine willkürliche Anzahl von Behandlungstagen bestimmt.

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt wer den, indem eine Verbindung der Formel (II)

worin die Gruppe R, die oben für R-, definierten Bedeutungen hat oder eine dazu umwandelbare Gruppe ist und Y ein Sauerstoffatom oder eine Phosphingruppe ist und die Gruppen R, und R„ Hydroxyl- und Carboxyl-Schutzgruppen entsprechend der Definition für R, und R~ sind, cyclisiert wird und, wenn erforderlich oder erwünscht, die entstehende Verbindung vor oder nach einer Trennung in ihre stereochemischen Isomere einem oder mehreren der folgenden Arbeitsgänge unterzogen wird:

a) Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppen,

b) Umwandlung der Gruppe R-, in die Gruppe R-,,

c) Umwandlung einer Verbindung, in der R„ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, in ein Salz einer anorganischen oder organischen Base.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II), in der Y Sauerstoff ist, erfolgt geeigneterweise durch Erwärmen in Gegenwart eines organischen Phosphits. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bei einer Temperatur im Bereich von 60 - 200° durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln zählen Kohlenwasserstoffe mit einem angemessenen

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Siedepunkt, beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluen oder Xylen.

Geeignete organische Phosphite schließen acyclische und cyclische Trialkylphosphite, Triarylphosphite und gemischte Alkylarylphosphite ein. Besonders brauchbare organische Phosphite sind die Trialkylphosphite, z. B. Triethylphosphit oder Trimethylphosphit.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II), in der Y eine Phosphingruppierung ist, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 40 und 200 ⁰C ausgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln zählen Kohlenwasserstoffe wie aromatische Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Xylen oder Toluen, aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und Trichlorethan . Beispiele für geeignete Phosphingruppen sind Triarylphosphine, z. B. Triphenylphosphin, oder Trialkylphosphine, z. B. Tri-t-butylphosphin.

Die Hydroxyl- und Carboxyl-Schutzgruppen R₁ und R₀

la La

können durch herkömmliche Verfahren und in jeder Reihenfolge entfernt werden. Besser ist es jedoch, wenn Jie Hydroxyl-Schutzgruppe R, vor der Carboxyl-Schutzgruppe entfernt wird. Eine solche Entfernung von Schutzgruppen ist ein weiteres Merkmal der Erfindung.

Die Hydroxyl-Schutzgruppen können durch bekannte Standardverfahren wie die in "Protective Groups in Organic Chemistry" (Schutzgruppen in der organischen Chemie), S. 46 - 119, herausgegeben von J. F. W. McOmie (Plenum

Press, 1973) beschriebenen entfernt werden. Wenn R₁

ι a

zum Beispiel eine t-Butyldimethylsilylgruppe ist, wird diese durch Behandlung mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure entfernt. Dieses Verfahren wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran ausgeführt.

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Ähnlich wird, wenn R, eine Trichlorethoxycarbonylgruppe ist, diese durch Behandlung mit Zink und Essigsäure entfernt .

Die Carboxyl-Schutzgruppe R„ kann nuch durch Standaidverfahren wie die in "Protective Groups in Organic Chemistry" (Schutzgruppen in der organischen Chemie), S. 192 - 210, herausgegeben von J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschriebenen entfernt werden. Wenn R₂ zum Beispiel eine Arylmethylgruppe darstellt, kann diese durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von Wasserstoff und eines Metallkatalysators, z. B. Palladium, entfernt werden. Wenn die Gruppe R_? eine Allyl- oder substituierte Allylgrupps darstellt, dann wird sie vorzugsweise durch Behandlung mit einem Allylakzeptor in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und wahlweise in Gegenwart von Triphenylphosphin entfernt. Geeignete Allylakzeptoren umfassen sterisch gehinderte Amine wie tert-3utylarnin, cyclische sekundäre Amine wie Morpholin oder Thiomorpholin, ter:iäre Amine wie Triethylamin, aliphatische oder cycloaliphatische /3-Dicarbony!verbindungen, wie Acetylaceton, Ethylacetoacetat oder Dimedon, oder Alkansäuren oder Alkalimetallsalze davon wie Essigsäure, Propionsäure oder 2-Ethylhexansäure oder das Kalium- oder Natriumsalz davon.

Ein besonders nützlicher Allylakzeptor ist 2-Ethylhexansäure und insbesondere deren Natrium- oder Kaliumsalze.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, einem Alkanol, z. B. Ethanol, einem Ester, z. B. Methylenchlorid oder Gemischen davon. Die Umsetzung wird geeigneterweise im Temperaturbereich von 0° bis 40°, spezieller, bei Raumtemperatur durchgeführt .

Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen die Gruppe R„ ein physiologisch annehmbares Kation ist, können aus erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R_? Wasserstoff ist, durch Behandlung mit einer geeigneten Base hergestellt werden. Geeigneterweise wird das Salz in Lösung gebildet und dann erforderlichenfalls durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels, z. B. eines nichtolaren aprotischen Lösungsmittels, ausgefällt. Alternativ kann das Natriumoder Kaliumsalz durch Behandlung einer Lösung einer Verbindung der Formel (I), bei der R„ ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Lösung von Natrium- oder Kalium-2'- -ethylhexanoat in einem nichtpolaren Lösungsmittel wie Diethylether hergestellt werden.

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R-, eine Hydroxyl- oder Hydroxymethylgruppe darstellt, wird die Cyclisierungsreaktion geeigneterweise unter Einsatz einer Zwischenverbindung der Formel (II) durchgeführt, bei der R-, eine geschützte Hydroxyl- oder geschützte Hydroxymethylgruppe ist. Geeignete geschützte Hydroxylgruppen umfassen Trihydrocarbylsiy1-ether wie den Trimethylsilyl- oder t-Butyldirnethylsily 1 ether. Die Hydroxyl-Schutzgruppe kann dann in jedem nachfolgenden Staciium bei der Synthese entfernt werden, zum Beispiel gleichzeitig mit der Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe R, .

Für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R-, eine primäre oder sekundäre Aminogruppierung darstellt oder ein Substituent ist, der eine solche Aminogruppierung enthält, wird die Cyclisierung geeigneterweise mit einer Zwischenverbindung der Formel (II) ausgeführt, bei der die in R-, vorhandene Aminogruppe in geschützter Form vorliegt, z. B. als Allyloxycarbonylaminogruppe. Die Amino-Schutzgruppe kann dann durch herkömmliche Verfahren entfernt werden. Wenn es sich bei R-, um die Allyloxycarbonylamino-, Allyloxycarbonyl-

aminoethoxy- oder Allyloxycarbonylaminomethylgruppe handelt, können diese somit zum Beispiel unter den oben für die Umwandlung eines Allylesters in die entsprechende Carbonsäure beschriebenen Bedingungen in die Amino-, Aminoethoxy- oder Aminomethylgruppe umgewandelt werden.

Verbindungen der Formel (I) können in andere Verbindungen (I) umgewandelt werden. So können Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe R₇ eine Carboxyl-Schutz gruppe ist und R, die Gruppe SQR. darstellt, durch Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R-, die Gruppe SR. darstellt, hergestellt werden. Die Oxydation wird vorzugsweise unter Verwendung einer Persäure, z. B. einer Peroxybenzoesäure wie m-Chlorperoxybenzoesäure in einem organischen Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer niedrigen Temperatur, z. B. -78 ⁰C -20 ⁰C, ausgeführt.

Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe R^ und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Ketogruppe darstellen und die Gruppen R, und R„ Schutzgruppen darstellen, können durch Hydrolyse des entsprechenden Ketals der Formel (I) hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin R-, und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, ein Oimethylketal darstellen, durch Behandlung mit Siliciumdioxid in Gegenwart einer wäßrigen Säure wie wäßrige Oxalsäure oder wäßrige Schwefelsäure, in das entsprechende Keton umgewandelt werden. Die Umsetzung erfolgt geeigneterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels wie eines Halogenkohlenwasserstoffs, z. B. Methylenchlorid.

Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe R^ eine Hydroxylgruppe darstellt, können durch die Reduktion von Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe

R., und das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden ist, eine Ketogruppe darstellen, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels, wie NatriumDorhydrid, Natriumcyanoborhydrid, oder eines Trialkylborhydrids wie Lithiumtrisamy 1 borhydrid oder Lithiumtri-sec-butylborhydrid, ausgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z. B. Methanol, oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluen. So kann die Reduktion beispielsweise unter Einsatz von Natriumborhydrid in wäßrigem Methanol durchgeführt werden, und der pH des Reaktionsmediums wird durch Zusatz einer geeigneten Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, zwischen 4 und 7 gehalten.

Verbindungen der Formel (I), worin R, eine Hydroxyl-Schu ⁺ zgruppe ist, R~ eine Carboxyl-Schutzgruppe und R-, eine Alkoxygruppe, z. B. Methoxy ist, können durch O-Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R, eine Hydroxylgruppe- ist, hergestellt werden. Die Reaktion kann unter Verwendung eines geeigneten Alkyltrifluormethansulfonats in Gegenwart einer geeigneten Base wie Kalium-bis(trimethylsilyl)amid durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel (II), worin Y=O ist, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (III), worin

die Gruppen R₁ und R, die oben angegebenen Bedeutungen la j a

haben, mit einem aktivierten Derivat der Säure (IV), worin R~ die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt werden.

HOOCCO₂Ri, (IV)

ZU810Z

Geeignete aktivierte Derivate der Säure (IV) schließen die entsprechenden Sä'urehalogenide, z. B. Sä'urechlor id, ein.

Wenn das Säurehalogenid als das aktivierte Derivat der Säure (IV) verwendet wird, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer tertiären organischen Base z. B. Pyridin oder eines Trialkylamins in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan ausgeführt.

Die Verbindung der Formel (II), worin Y eine Phosphingruppe ist, kann durch Behandeln der Zwischenverbindung (V), bei der L eine Abgangsgruppe wie ein Halogen, z. B. Chlor, ist

(V)

mit dem entsprechenden Phosphin, z. B. Triphenylphosphin, in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. 2,6-Lutidin. Die Verbindungen der Formel (II) sind neuartige Verbindungen und bilden als solche einen weiteren Aspekt der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel (V) können aus dem entsprechenden Hydroxyderivat (VI) durch herkömmliche Mittel zum Umwandeln von Hydroxylgruppen in Abgangsgruppen hergestellt werden.

CO₂R₂ (VI)

So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (V), worin L ein Chloratom ist, durch Behandlung einer Verbindung der Formel (VI) mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und in Gegenwart einer tertiären organischen Base, z. B. 2,6-Lutidin, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (VI) können aus der Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit Glyoxylsäureester (VII; CHOCD₂R₂₃), vorzugsweise in Form ihres Hydrats oder Hemiacetals, gewonnen werden. Die '' ;etzung erfolgt vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluen und in Gegenwart eines aktivierten Molekularsiebs.

Verbindungen der Formel (VI) können auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II), worin Y=O ist, hergestellt weiden. Zu geeigneten Reduktionsmitteln zählen Zink/Essigsäure.

Alternativ können Verbindungen der Formel (II), worin Y=O ist, durch Oxydation einer Verbindung der Formel (VI) unter Verwendung beispielsweise von Mangandioxid hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (III) können durch Behandeln des Azetidinons (VIII) mit dem Enolation des Ketons (IX) hergestellt werden.

Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, z. ß. -78 ⁰C, in einem Lösungsmittel wie " Tetrahydrofuran durchgeführt.

Das Enolation des Kütons (IX) wird geeigneterweise

in situ durch Behandlung mit einer geeigneten Base wie Lithiurn-bis(trimethylsilyl)amid erzeugt.

Alternativ können Verbindungen der Formel (III), worin R-, ein Wasserstoff atom ist, durch die Umsetzung von Azetidinon (VIII) mit einem Enolether (X) hergestellt werden.

OSi(Rg)₃(X)R_g=C,.₄iilkyl

Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Acetonitril in Gegenwart eines aktivierten Esters von Trifluormethansulfonsäure, z. B. dem Trimethylsilylester,oder einer Lewis-Säure wie Zinntetrachlorid durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (III) können auch durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XI) hergestellt werden.

Die Reduktion kann unter Einsatz von Wasserstoff und eines Metallkatalysators, z. B. Palladium auf einem geeigneten Träger, z. B. Kohlenstoff oder Aluminiumoxid, ausgeführt v/erden. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie einem Ester, ζ. B. Ethylacetat, durchgeführt .

Die Verbindung der Formel (XI) kann durch die Unsetzung des Azetidinons (VIII) mit dem Keton (XII) oder dem Enolether (XIII) unter den oben beschriebenen Bedingungen für die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) aus dem Keton (IX) und dem Enolether (X) hergestelH werden.

OSi(R₉)₃ (XHI)

Verbindungen der Formel (III) können auch durch Oxydation des Alkohols der Formel (XIV)

worin die Gruppen R, und R, die oben definierten Bedeutungen haben, hergestellt werden. Die Oxydation kann unter Einsatz von herkömmlichen Oxydationsmitteln »jrfolgen, die im Fachgebiet für die Umwandlung eines sekundären Alkohols, wie eines Cyclohexanols, in ein Keton, wie ein Cyclohexanon, bekannt sind. So kann die Oxydation zum Baispiel unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat oder Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid durchgeführt werden. Die Reaktionen erfolgen vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid.

Der Alkohol (XIV) kann durch Reduktion des .£,- β ungesättigten Ketons (XI) hergestellt werden. Diese Reduktion wird geeigneterweise in einer zweistufigen Reaktion durchgeführt. Die erste Stufe ist die Reduktion des Ketons in den Alkohol unter Einsatz eines geeigneten MetallhydriJs wie Natriumborhydrid. Der entstehende oL -f> ungesättigte Alkohol wird dann unter Verwendung von Viasserstoff und eines Metallkatalysators gemäß obiger Beschreibung für die Herstellung des Ketons (III) aus dem υ - β ungesättigten Keton (XI) zu dem geforderten Alkohol (XIV) reduziert.

Verbindungen der Formel (III), bei denen R-, eine Alkylthiogruppe darstellt, können durch Behandeln der entsprechenden Verbindung der Formel (III), worin R-, ein Wasserstoffatom darstellt, mit einer Alkalimetallbase, z. B. Lithium-bis(trimethylsilyl)amid,und dem entsprechenden Alkylthiomethansulfonat hergestellt werden.

Bei dieser Reaktion wird eine Alkylthiogruppe am N-Stickstoffatom der Azetidinongruppe eingeführt, und somit ist es erforderlich, zwei Äquivalente der Base Lithium-bis-(trimethylsilyDamid und des entsprechenden Alkylthiomethansulfonats zu verwenden. Wenn die Reaktion schrittweise ausgeführt wird, so daß die Alkylthiogruppe am Azetidinonstickstoff eingeführt wird, bevor das zweite

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Äquivalent von Base und Alkylthioreagens zugesetzt wird, dann liefert die Reaktion hauptsächlich ein Stereoisomer in der 4-Stellung. Werden jedoch 2 Äquivalente Base und Alkylthioester zusammen zugesetzt, dann ergibt die Reaktion ein ungefähr gleichmäßiges Gemisch der beiden Stereoisomere in der 4-Stellung. Die Alkylthiogruppe am Azetidinon-Stickstoffatom kann durch Behandlung mit einem geeigneten Nucleophil, z.B. 2-Mercaptopyridin, in Gegenwart einer weiteren tertiären organischen Base wie Triethylamin entfernt werden, damit die geforderte Verbindung der Formel (III), worin R-, eine Alkylthiogruppe darstellt, entsteht.

Bei einer Modifikation dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel (III), worin R-, V/asserstoff darstellt, zuerst durch herkömmliche Mittel in ein alternatives N-geschütztes Derivat, z.B. das N-Trimethylsilylderivat, umgewandelt werden und die Alkylthiogruppe R-, dann unter den oben beschriebenen Bedingungen eingeführt werden, woran sich die Entfernung des M-Schutzgruppe anschließt.

Verbindungen der Formel (III), worin die Gruppe R-, die Bedeutung SR^ hat, können auch aus einer entsprechenden Verbindung, in der R-, Wasserstoff darstellt, über ein entsprechendes Halogenderivat hergestellt werden. So ergibt beispielsweise die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), worin R, Wasserstoff ist, mit einer geeigneten Base wie Natrium- oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in einem Lösungsmittel wie Hexan und/oder Tetrahydrofuran, woran sich Umsetzung mit Iod und dann Natriumsulfit anschließt, das entsprechende Iodderivat (III; R-, = I). Behandlung des Iods mit dem Thiol RaSH in wäßrigem Methylenchlorid in Gegenwart einer geeigneten Base wie einem Phasenübergangskatalysator, z.B. Tetrabutylammoniumhydroxid, ergibt die geforderte Verbindung (III; R₃₃ - SR₄).

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Der Alkohol der Formel (XIV), worin R, eine Alkoxygruppe ist, kann durch.Umsetzung des entsprechenden Epoxids (XV) mit dem entsprechenden Alkohol R-, OH in Gegenwart eines Säurekatalysators wie hergestellt

werden.

Der Alkohol von Formel (XIV), worin R-, eine Azidogruppe ist, kann durch Behandlung des Epoxids (XV) Jiit einem Alkalimetallazid hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Methanol, erfolgen.

Die Verbindungen von Formel (III), worin die Gruppe R-, eine Aminogruppe ist, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (III), worin die. Gruppe R-, Azido ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Einsatz von Wasserstoff und eines Metallkatalysators in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat erfolgen.

Verbindungen der Formel (III), worin R-, eine geschützte Aminogruppe ist oder enthält, können aus der entsprechenden primären Aminoverbindung durch herkömmliche Mittel, zum Beispiel durch Umsetzung mit einem geeigneten Säurechlorid wie Allyloxycarbonylchlorid hergestellt werden.

Der Alkohol der Formel (XIV), worin R^ die Gruppe NR₇Rn ist, in der R₇ ein Wasserstoffatom oder eine C,^-Alkylgruppe ist und R„ eine C-, ^-Alkylgruppe darstellt, kann durch die Umsetzung des Epoxids (XV) mit dem entsprechenden Amin R₇RnN¹H hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, z.B. Ethanol oder

-24-wäßrigem Ethanol, und in Gegenwart eines Ammoniumsalzes.

Der Alkohol der Formel (XIV), worin R-, eine geschützte sekundäre Aminog^uppe ist, kann aus dev entsprechenden sekundären Aminogruppe -NHR_n durch herkömmliche Mittel wie z.B. Umsetzungen mit einem geeigneten 'oäurechlorid, z.B. Allyloxycarbonylchlorid , hergestellt werden.

Das Epoxid der Formel (XV) kann durch Epoxydation des Cycloalkens der Formel (XVI)

(XVl)

worin R, die oben angegebenen Bedeutungen hat, hergestellt werden.

Die Epoxydation kann zweckmäßigerweise durch Behandlung des Cycloalkens der Formel (II) mit einer Persäure durchgeführt werden.

Geeignete Persäuren schließan wahlweise substituierte Perbenzoesäuren, wie Perbenzoesäure oder Metachlorperbenzoesäure, und Peralkansäuren, wie Peressigsäure und Trifluorperessigsäure, ein. Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel wie Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Dichlormeth^n, und zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von - 30 bis +30 C ausgeführt werden.

Tas Cycloalken der Formel (XVI) kann durch Behandlung des entsprechenden Tosylhydrazons (XVII)

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N NH O , s (' \) CH₃

NH

(XVIl)

worin R eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, mit einer Base, wie Methyl- oder Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, und bei einer Temperatur zwischen - 50 C und 0 ⁰C.

Das Tosylhydrazon (XVII) kann durch Behandeln des Cyclohexanonderivats (III)

(XVIIl)

worin R, eine Hydroxyl-Schutzgruppe und R-, Viasserstoff ist, mit Tosylhydrazid (XVIII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (III), worin R^ eine Hydroxylgruppe ist, können aus dem Silylenolether (XIX) durch Umsetzung mit einer Persäure wie Metachlorperbenzoesäure, woran sich Hydrolyse des Silylenolethers und der N-Silyl-Schutzgruppe anschließt, hergestellt werden.

OSi(R₉)J ^CH' ^π ° 0"'

Si(Ro)₃ ^Si(R9)j

(XIX) (^χχ)

Der Silylenolether (XIX) kann aus dem entsprechenden Keton (XX) durch Umsetzung mit einem Halogentrialkylsilan in Gegenwart einer starken Base wie Kalium- oder Lithium-bis(tri-

23$ 102 -26-

methylsilyDamid hergestellt werden.

Das Keton (XX) kann durch Umsetzung de N-geschützten Azetidinons (XXI) mit dem Ennlether (X) in Gegenwart eines aktivierten Esters von Trifluormethylsulfonsäure, z.B. des Trimethylsilylesters oder einer Lewis-Säure wie Zinntetrachlorid, hergestellt werden.

Das N-geschützte Azetidinon (XXI) kann aus dem Azetidinon (VIII) durch Umsetzung mit einem geeigneten Trihydrocarby 1-silylhalogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin und in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, hergestellt werden.

Wenn in den vorstehend dargestellten Formeln (I) bis (XX) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und keine spezifische Konfiguration angegeben ist, dann schließt die Formel alle möglichen Konfigurationen ein.

Spezifische Stereoisomere der Verbindungen von Formel (I) und gemäß Definition in den Formeln la, Ib, Ic und Id im wesentlichen frei von den anderen Stereoisomeren können nach den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren ausgehend von dem angemessenen Stereoisomer von Formel (III) hergestellt werden.

Die oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung der Verbindungen von FürüicJ (III) ergeben im allgemeinen ein Stereoisomergemisch.

Die einzelnen Stereoisomere der Verbindungen von Formel (III) können durch herkömmliche Techniken wie fraktionierte Kri-

2.9#1VZ -27-

stallisation oder insbesondere durch Säulenchromatografie un- · ter Einsatz beispielsweise einer Silicasäule gemäß Darstellung in den entsprechenden Beispielen voneinander getrennt werden.

Gie Verbindungen der Formeln (III), (XI) und (XIV) sind neuartige Verbindungen, und diese Verbindungen und deren einzelne Stereoisomere bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung .

Alternativ kann die Synthese ausgehend von einem Gemisch aus zwei oder mehr Stereoisomeren der Formel (III) durchgeführt und das geforderte spezifische Stereoisomer durch herkömmliche Techniken in einer anderen Stufe bei der Synthese abgetrennt werden. So können die Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation und/oder Säulenchromatografie getrennt werden.

Bei der Synthese von Verbindungen der Formel (I) oder der Zwischenverbindungen ist es daher notwendig, funktioneile Gruppierungen mit der Gruppe R-, zu schützen. Solche Schutz- und Schutzentferneungsschritte sind herkömmliche Methoden und befinden sich im Geltungsbereich der Erfindung. Wenn die Gruppe zum Beispiel ein primäres oder sekundäres Amin ist oder eine solche Gruppe enthält, dann kann es erwünscht sein, diese während der Synthese mit herkömmlichen Stickstoff-Schutzgruppen zu schützen.

Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X), (XII) und (XIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach analogen Verfahren zu den für bekannte Verbindungen angewendeten hergestellt werden.

Die im Anschluß gegebenen Beispiele sollen lediglich dem besseren Verständnis der Erfindung dienen.

Bei den Präparaten und Beispielen wurde, sofern nicht anders angegeben, wie folgt verfahren:

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Schmelzpunkte (Smp.) wurden mit einem Gallenkamp-Schmelzpunkt-Meßgerät bestimmt und sind nicht korrigiert. Alle Temperaturangaben erfolgen in ⁰C.

Infratot-Spektren wurden mit einem FT-IR-Instrument in ChIoroform-dl-Lösungen gemessen. Protonen-Kernresonanz-Spektren (IH-NMR) wurden bei 300 MHz mit Lösungen in Chloroform-dl aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen werden in ppm unterhalb (cT) Me^Si - als innerer Standard verwendet - angegeben und als Singuletts (s), Dubletts (d), Dublett von Dubletts (dd) oder Multipletts (m) ausgewiesen.

Die Säulenchromatografie wurde über Silicagel (Merck AG Darmstadt, Deutschland) durchgeführt.

Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. "Petrol" steht für Petroläther, Siedepunkt 40 bis 60 ⁰C.

Methylenchlorid wurde über Calciumhydrid redestilliert; Tetrahydrofuran wurde über Natrium redestilliert; ^rthylether wurde über Natrium redestilliert; Xylen wurde über Phosphorpentoxid redestilliert, und Ethylacetat wurde über aktivierten Molekularsieben getrocknet.

Folgende Abkürzungen wurden in Tabellen und Text verwendet:

EA = Ethylacetat, CH = Cyclohexan, P = Petroläther (40 - 60 ⁰C), THF = Tetrahydrofuran, MC = Methylenchlorid, EE = Ethylether. TLC steht für Dünnschichtchromatografie auf Silica-Platten.

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Zwischenverbindung 1

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2'-(l'-oxocyclohexyl)/azetidin-2-on (la) und (35 , 4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-2'-(l'-oxocyclohexyl)/azetidin-2-on (Ib) Verfahren A

1-Trimethylsilyloxycyclohexen (11 g) wurde unter Stickstoff in Methylenchlorid (400 ml) gelöst. (3R, 4R)-4-Acetoxy-3((R)-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon (9,28 g; Zwischenverbindung A) WLl.Ie der Lösung zugesetzt, das Gemisch wurde bei 23 ⁰C gerührt, und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,66 g) wurde hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann in eine eiskalte l%ige Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit V/asser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Der gewonnene ölige Rückstand wurde nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck chromatojrafiert (Gradientenelution mit EE/P), so daß die Titelverbindung (la; 2,6 g) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 70° - 80° (TLC P/EA 4/6; Rf 0,5) und die Titelverbindung (Ib; 2.63 g) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 100° (TLC P/EA 4/6; Rf 0,45) entstanden.

Verfahren B

Eine 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Hexan (250 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben, das Gemisch ui.ter Stickstoff gerührt, auf -78° abgekühlt und Cyclohexanon (15,2 g) im Verlaufe von 20 Minuten zugesetzt. Man ließ die Temperatur 10 Minuten lang ajf -55 ⁰C ansteigen und dann das Gemisch 40 Minuten lang auf -78 ⁰C abkühlen. Zwischenverbindung A (34 g) wurde zugesetzt und das entstehende Gemisch 30 Minuten bei -78 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Amnioniumchloridlösung (200 ml) gegossen und das entstehende Gemisch mit Ethylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde chromatografiert (Gradientenelution

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mit CH/EA), so daß die Titelverbindung (la; 11,6 g) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 70 - 80°, und die Titelverbindung (Ib; 12 g) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 100 ⁰C, entstanden.

Unter Einsatz von Verfahren A wurde (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-(S)-6'-(l'-oxocyclohex-2^l-enyl) azetidin-2-on (Jx; 12,7 g), Schmelzpunkt 125 ⁰C, aus 2-Trimethylsilyloxycyclohex-1,3-dien (19,2 g) und Zwischenverbindung A (14,34 g) hergestellt, mit dem Unterschied, daß die Reaktionszeit IQ Stunden betrug, und das kristalline Produkt wurde aus dem öligen Rückstand durch Kristallisation aus EE/P anstelle des chromatografischen Reiuigungsschrittes gewonnen.

Unter Einsatz von Verfahren B wurden hergestellt:

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-2¹-((R)-6¹-methyl-l'-oxocyclohexyl))azetidin-2-on (_ld: 0,5 g), Schmelzpunkt 117°, und ein Gemisch (Zwischenverbindung Ie; 3,15 g) von (3R,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/ -4-((S)-2'((S)-6'-methyl-l'oxocyclohexyl))azetidin-2-on und (3R,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2'-((S)-6'-methyl-1'-oxocyclohexyl))azetidin-2-on aus Zwischenverbindung A (14,35 g) und 2-Methyl-l-oxo-cyclohexan, 13,2 g,

(3S,4R)-3-/(R)-I-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-2'-(6¹,6'~dimethoxy-l'-cyclohexyl))azetidin-2-on (If; 0,97 g) aus Zwischenverbindung A (1,8 g) und 2,2-Dimethoxy-l-oxocyclohexan (2,0 g), mit dem Unterschied, daß die Chromatografie-Elutionsmittel EE und P waren.

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-6'· (2-methoxy-l' -oxocyclohex-2'-enyl))/azetidin-2-on (Ig) und (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((5)-6'-(2-methoxy-l'-oxo-cyclohex-2'-enyl))/azetidin-2-on (lh)

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2-Methoxy-2-cyclohexenon (11,9 g) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) und einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyDamid in Hexan (200 ml), gekühlt auf -78° und unter Stickstoff, hinzugegeben. Die Temperatur wurde weitere 30 Minuten bei -78° gehalten, Zwischenverbindung A (15 g) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten bei -78° gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in eine kalte gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) gegossen und dann mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer kalten l%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und einer kalten yösüttigten Lösung von Na t riuiiihyd rogencarbonat gewaschen, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in der Mindestmenge Ethylacetat gelöst und Petroläther (200 ml) zugesetzt, so daß die Titelverbindung (lh; 7,9 g) als weißer Feststoff entstand, Schmelzpunkt 170° (TLC Rf 0,25; CH/EA 4/6). Die Stammlaugen wurden unter vermindertem Druck eingedampft und Flash-Cnromatografie unterzogen, so daß die Titelverbinduna (Ig; 2,9 g) (TLC Rf 0,20; CH/EA 4/6) entstand.

(35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-6'-(2'-ethoxy-l'-oxocyclohex-2'-enyl))/azetidin-2-on (Ii) und (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-6'-(2'-ethoxy-l'-oxocyclohex-2'-enyl)/azetidin-2-on(l.j) Eine Lösung von 2-Ethoxy-2-cyclohexenon (24 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde einem Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran (160 ml) und einer 1 M Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Hexan (200 ml), gekühlt auf -78° und unter Stickstoff, zugesetzt, und das entstandene Gemisch wurde 1 Stunde bei -78° gehalten. Eine Lösung von Zwischenverbindung A (26,3 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde dann im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt. Eine kalte gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (320 ml) wurde zugesetzt, anschließend eine 10%ige Lösung von Chlorwasserstoff säure (70 ml). Das entstandene Gemisch wurde mit Ether (3 χ 150 ml) extrahiert, mit kalter 10%iger Chlorwasserstoffsäure (50 ml)

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und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entstand ein öliger Rückstand, der durch Flash-Chromatografie (EIutionsmittel CH/EA) gereinigt wurde, wobei ein l:l-Gemisch der Titelverbindüngen (20 g) und reine Titelverbindung (Ij; 1,3 g) (TLC Rf 0,36; CH/EA 1/1) entstanden. Das Gemisch wurde in der Mindestmenge Ethylacetat gelöst, mit Cyclohexan verdünnt und abgekühlt, so daß die Titelverbindung (Ii; 4g) als weißer Feststoff entstand (TLC Rf 0,38; CH/EA 1/1).

Zwischenverbindung 1 K

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2'-(1'-oxocyclohexyl)/azetidin-2-on und (35 , 4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/4-((S)-2'-(l'-oxocyclohexyl)/ azetj din-2-on

1-Trimethylsilyloxycyclohexen (11 g) wurde unter Stickstoff in Methylenchlorid (400 ml) gelöst. (3R,4R)-4-Acetoxy-3((R) -(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinon (9,28 g, Zwischenverbindung A) wurde zu der Lösung hinzugegeben, das Gemisch wurde bei 23° gerührt, 'und Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,66 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff gerührt und dann in eine eiskalte l^ige Lösung von Natriumhydrogencarbonat (300 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (300 ml) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Durch Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entstand ein Gemisch der Titelverbindungen als ein Öl.

Zwischenverbindung 2

(35,4R)-3-/(R)-I-(t-Buty!dimethylsilyloxy)ethyl/-4/ (R)-2'-((S)-6'-methoxy-1'-oxocyclohexyl))/azetidin-2-on (2a) und (3S₁4R)-3-/(R)-I-(t-ButyldimethyIsilyloxy)ethyl/-47TR)-2'-((R)-6'-methoxy-r-oxocyclohexyl)//azetidin-2-on (2b) 10 % Palladium auf Holzkohle (1,8 g) wurde einer Lösung von Zwischenverbindung Ig (2,2 g) in Ethylacetat (200 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei einer Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration

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entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Oer ölige Rückstand wurde chromatografiert (EIutionsmittel EA/CH 9/1), so daß die Titelverbindung 2a (0,6 g) (TLC Rf 0,8; EA/CH 9/1) als hellgelbes Öl entstand. Durch weitere Elution entstand die Titelverbindung 2b (1,1 g) (TLC Rf 0,4; EA/CH 9/1) als ein Öl,

Auf ähnliche Weise wurden gewonnen:

(3S,4R)-2-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-2'-((S)-6'-methoxy-l^l-oxocyclohexyl))/azetidin-2-on (2c; 2,1 g) aus Zwischenverbindung lh (2,2 g); (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl)-4((R)-2'-((S)-6'-ethoxy-l '-oxocyclohexyl) )/azetidin-2-on (2jd; 0,95 g) (TLC Rf 0,57; Elutionsmittel EA/CH 1/1) und (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2'-((R)-6'-ethoxy-l-oxocyclohexyl))/azetidin-2-on (^e.; 3 g) (TLC Rf 0,35, Elutionsrittel EA/CH 1/1) aus Zwischenverbindung Ii (4,4 g).

Zwischenverbinduno, 3

35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2^t-(l-oxocyclohexyl))/-l-methylthioazetidin-2-on Zwischenverbindung la (9,56 g) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) unter Stickstoff gelöst und auf -78 ⁰C gekühlt. Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (32,3 ml 1 M Lösung in Hexan) wurde im Verlaufe von 8 Minuten über einen Tropftrichter zugesetzt und die Reaktion 30 Minuten bei -78° gerührt. Methylthiomethansulfonat (4,08 g) wurde zugesetzt, das Gemisch 30 Minuten bei -78° gehalten und dann auf -30 "C erwärmt. Ethylether (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 30 Minuten bei -30 ⁰C gehalten und in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer l^igen Lösung von kalter Chlorwasserstoffsäure (2 χ 50 ml), anschließend mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Das nach der Verdampfung des organischen Lösungsmittels gewonnene Öl wurde chromatografiert (Elutionsmittel E/P), so daß die Titelverbindung (5,15 g) entstand. IR (CDCl,) * _v (cm"¹) 1765 (ft-Lactam), 1709 (C = 0), 2850 und 1300 (-S-CH3)

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Zwischenverbindung 4

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2'-((S)-6'-methylthio-l'-oxocyclohexyl))/-l-methylthioazetidin-2-on

Eine 1 M Lösung in Hexan von Lithium-bis(trimethylsilyl) amid (18 ml) wurde bei -78° gekühlt und eine Lc„„ng von Zwischenverbindung 3 (5,15 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) im Verlaufe von 4 Minuten zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, das Methylthiomethansulfonat (2,27 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -78°, dann 10 Minuten bei -30 ⁰C gehalten. Diethylether (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit kalter l%iger Chlorwasserstoffsäure (2 χ 100 ml), dann mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatografie (Elutionsmittel EE/P) gareinigt, wobei die Titelverbindung (3,72 g) als gelbes Öl entstand. IR (CDCl,) ν (cm"¹) 1757 (ft-Lactam), 1699 (C = 0)

J ΓΠ 3 X

Zwischenverbindung 5

(3S,4R)-3-/(R)-I-(t-Buty!dimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-2 ' -((R)-6'-methylthio-l'-oxocyclohexyl))-l-methylthioazetidin-2-on (5a) und (35, 4R)-3-/(R)-l-(t-Butylmethylsilyloxyethyl/-4((S)-2' -((S)-6' -methylthio-1' -oxocyclohexyD-l-methylthioazetidin-2-on (5b)

Eine 1 M Lösung in Hexan von Lithium-bis(trimethylsilyl) amid (18 ml) wurde unter Stickstoff bei -78° gekühlt und eine Lösung von Zwischenverbindung Ib (2 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugesetzt.

Während des Zusatzes stieg die Temperatur auf -70 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 30 Minuten bei -78° gehalten, dann wurde Methylthiomethansulfonat (2 ml) im Verlaufe von 5 Minuten sorgsam zugesetzt. Nach weiteren 15 Minuten unter Rühren ließ man das Gemisch sich im Verlaufe von einer Stunde auf -30 ⁰C erwärmen, dann wurde es mit wasserfreiem Diethylether (40 ml) verdünnt. Das Gemisch

wurde in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer l%igen kalten Chlorwasserstoffsäurelösung (2 χ 50 ml), dann mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet. Die organische Schicht wurde eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatografie (Elution mit Petroläther/Diethylether) gereinigt, wobei din Titelverbindung 5a (1 g) entstand. (TLC Rf = 0,7 Elutionsmittel P/EE 3/7). Durch weitere Elution entstand die Titelverbindung 5b (0,84 g) als ein gelbes Öl (TLC Rf 0,35 Elütionsmittel P/EE 3/7).

Zwischenverbindung 6

(35,4R)-3-/(R)~l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-2'-((S)-6'-methylthio-l'-oxycyclohexyl))azfc;tidin-2-on 6a 2-Mercaptopyridin (1,63 g) und Triethylamin (1,49 g) wurden zu einer Lösung von Zwischenverbindung 4 (5,60 g) in Methylenchlorid unter Stickstoff hinzugegeben und bei 0° gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 23° gerührt und anschließend in kalte 2%iqe Chlorwasserstoffsäure (200 ml)gegossen. Die organische Schicht.wurde abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (2 χ 200 ml) und dann mit Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen. Der nach Verdampfung des Lösungsmittels gewonnene Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie gereinigt (Elütionsmittel EE/P), wobei die Titelverbindung 6a (3,87 g) als hellgelbes Öl entstand. H NMR (CDCl₃) ppm H₃ 2,88 (dd), H₄ 4,16 (m). Ähnlich wurde (3S,4R)-3-((R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy) ethyl-4-((S)-2'-((S)-6'-methylthio-1'-oxocyclohexyl))azetidin-2-οπ (6b; 0,6 g) H¹NMR (CDCl₃) ppm H₃ 2,70 (m), H₄ 3,68 (dd) aus Zwischenverbindung 5b (0,84 g) hergestellt, und (3S,4R)-3-/(R)-I-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-( (S)-2^l-((R)-6'-methylthio-l^l-oxocyclohexyl))azetidin-2-on (6_c_; 0,5 g) H¹NMR (CDCl₃) ppm H₃ 2,73 (m), H₄ 3,59 (dd) wurde aus Zwischenverbindung 5a (0,7 g) hergestellt.

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Zwischenverbindung 7

(3S,4R)-l-(t-Butyldimethylsilyl-4-acetoxy-3/(R)-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl/azeti.din-2-on Einer gerührten eiskalten Lösung des (3S,4R)-4-Acetoxy-3 ((R)-t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-2-azetidinons (112 g) in Oichlormethan (800 ml) wurden t-Butyldimethylohlorsilan (73 g) und Triethylamin (80 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Wasser (1 1) und Salzlösung (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl (160 g) entstand, das in einem Gemisch aus Cyclohexan/ Ethylacetat (95/5) (1600 ml) gelöst und mit Silicagel (480 g) behandelt wurde. Die Suspension wurde 15 Minuten gerührt, dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Cyclohexan/Ethylacetat (95/5; 4,8 1) gewaschen und das Lösungsmittel eingedampft, so daß die Titelverbindung (110 g) als blaßgelbes Öl entstand. (Rf = 0,85 Petrol/Diethylether = 2/1) IR (CDCl₃)

^Vmax ^(cm"^{1): 1747 (C =0)}

Zwischenverbj.ndung 8

(3S₁4R)-I-(t-Butyldimethylsilyl-3-/(R)-I-(t-buty!dimethylsilyloxy)ethyl/-4-/2'-(l'-oxocyclohexyl)/azetidin-2-on Zinntetrachlorid (35,4 ml) wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre bei -40 ⁰C tropfenweise zu gerührtem Acetonitril (400 ml) gegeben, es oildete sich ein weißer Feststoff zusammen mit weißen Dämpfen, die durch Stickstoffspülung beseitigt wurden. Man ließ die Temperatur der gewonnenen Suspension auf -10 ⁰C ansteigen, dann wurde im Verlaufe von 10 Minuten eine Lösung von l-Trimethylsilyloxycyclohexen (60,6 ml) und von Zwischenverbindung 7 (110 g) in Acetonitril (300 ml) zugesetzt. Die gelbe Lösung wurde 10 Minuten bei 0 ⁰L gerührt, dann \r, ein gerührtes, eiskaltes Gemisch aus einer 10%igFii wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (1 1), Diethylether (1 1) und Eis (500 g) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, erneut mit Natriumhydroxid (500 ml) und dann mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein gelber Feststoff (117,7 g) entstand. Der Feststoff wurde bei 40 ⁰C in Isopropanol (300 ml)

-37-

gelöst, dann bei Raumtemperatur gekühlt. Wasser wurde langsam unter Rühren zugesetzt, wobei ein Feststoff gewonnen wurde, der 30 Minuten bei 0 ⁰C gerührt, dann filtriert und mit einem l:l-Gemisch aus Isopropanol/Wasser (100 ml) gewaschen und 15 Stunden bei 40 ⁰C unter Vakuum getrocknet wurde, so daß die Titelverbindung (76 g) als Gemisch aus 2¹R- und 2'S-Isomeren in einem Verhältnis von 70 % zu 30 % entstand (das Verhältnis zwischen den beiden Isomeren wurde durch HPLC unter Einsatz von Hexan/Ethanol (99/1) als EIutionsmittel bestimmt).

'wischenverbindung 9

(3S,4R)-l-(t-Butyldimethylsilyl)-3-/(R)-l-(tbutyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/6'-(l·'-tΓi^nethyl·si¹yloxycyclohex-l'-enyl)/azetidin-2-on

Eine 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl )amid in Hexan (70 ml) wurde zu Tetrahydrofuran (150 ml) hinzugegeben, das Gemisch wurde unter Stickstoff gerührt, auf -70 ⁰C gekühlt, anschließend wurde eine Lösung der Zwischenverbindung 8 (1>,5 g) in Tetrahydrofuran (70 ml) im Verlaufe von 20 Minuten zugesetzt. Die gewonnene Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde Chlortrimethylsilan (10 ml) im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt. Man ließ die Reaktionstemperatur auf -20 ⁰C ansteigen, dann wurde das Gemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (500 ml) gegossen und das entstehende Gemisch mit Diethylether (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (200 ml), einer 2%igen eiskalten Lösung von Chlorwasserstoffsäure (300 ml), wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als ein Gemisch von 6¹R- und 6'S-Isomeren entstand.

Zwischenverbindung 10

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldiirethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)-/2'-((S)-6'-hydroxy-l'-oxocyclohexyl)/azetidin-2-on Zwischenverbindung 9 wurde bei -10 ⁰C in Dichlormethan (300 ml) gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat (2,85 g)

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behandelt. Zu der gewonnenen Suspension wurde im Verlaufe von 30 Minuten portionsweise 3-Chlorperoxybenzoesäure (8,5 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 0 ⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde festes Natriumsulfit (5 g) zugesetzt. Nach 30minütigem Rühren wurde der Feststoff filtriert und mit Oichlormethan (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde mit einer 3%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung (100 ml), gefolgt von einer eiskalten 3%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (3 χ 150 ml) und Wasser, gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein gelbes Öl entstand, das in Methanol (250 ml) gelöst wurde. Kaliumfluor id (6 g) wurde zugesetzt und die gewonnene Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlürid (500 ml) gegossen und das entstehende Gemisch mit Ethylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert. Die zusammengenommenen organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein weißer Schaum (12 g) entstand. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Petroläther und Diethylether (8/2) (25 ml) entstand die Titelverbindung (4,4 g) als weißer Feststoff, Schmelzpunkt 145 147 ⁰C

IR(CDCl-,) V (cm"¹): 3501 (OH), 3414 (NH), 1763 (C = 0),

j Nl 3 X

1713 (C = 0)

Zwischenverbindung 11

(35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethyisilyloxy)ethyl/-4-/(R)-2'-((5)6'-trimethylsilyloxy-l'-oxocyclohexyl)/ azetidin-2-on

Zwischenverbindung 10 (4,4 g) wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Trimethylsilylchlorid (7,5 ml) und dann Triethylamin (11 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, dann in Wasser (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2 χ 200 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein gelbes Öl entstand, das Triethylaminspuren enthielt. Das Öl wurde in Methanol (100 ml) gelöst, Silicagel (10 g) wurde zugesetzt und die Suspension

-39 -

eine Stunde lang gerührt, dann filtriert. Das Silicagel wurde mit Ethylacetat (2 χ 100 ml) gewaschen, und die zusammengenommenen organischen Schichten wurden unter vermindertem Druck bei 25 ⁰C eingedampft. Das gewonnene Öl wurde mit Ethylacetat (150 ml) gelöst, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein gelber Schaum entstand, der auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Petroläther und Diethylether (1/1) als EIutionsmittel (Rf 0,25) chromatografiert wurde, so daß die Titelverbindung (3,5 g) als weißer Schaum entstand. IR (CDCl.) V_m (cm"¹): 3418 (NH), 1755 (C - 0), 1717 (C = 0)

Zwischenverbindung 12

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-//(R)- l'-(4-methylphenylsulfono)hydra2ono/-cyclohex-2'-yl/azetidin-2-on(12a) und (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/7(S)-l'-(4-methylphenylsulfono)hydrazono/-cyclohex-2'-yl/azetidin-2-on (12b)

Einer Lösung von Zwischenverbindung (IK, 12,1 g) in Eisessig (120 ml) wurde bei Raumtemperatur Tosylhydrazid (6,9 g) zugesetzt. Die Reaktion wurde 3· Stunden lang gerührt, dann mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 χ 250 ml), anschließend mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung, bis der pH 7 war, und erneut mit Salzlösung (2 χ 150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der gewonnene Schaum wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur mit Diethylether (60 ml) gerührt, wobei die Titelverbindunq 12b nach Filtration und Trocknen unter Vakuum als weißes Pulver entstand (6 g; Schmelzpunkt 187 - 189 ⁰C; TLC Diethylether Rf = 0,13). IR (CDCl.) V (cn,"¹) 3416 (N-f

j ΠΊ 3 X

3304 (NNHSO₉), 1753 (Lactam), 1599 (C = N; C = C).

Die organische Schicht, die die Titelverbindung 12a in Gegenwart einer kleinen Menge der Titelverbindung 12b (durch TLC) enthielt, wurde eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatcgrafie gereinigt (Elutionsmittel Diethylether/Petroläther 7:3), so daß die Titeiverbindung 12a als

-40 -

weißes Pulver entstand (7,6 g; Schmelzpunkt 95 - 96 ⁰C;

TLC Diethylether Rf - 0,37)

IR (CDCl.) V_{m v} (cm"¹) 3410 (N-H), 3306 (NNHSO₀), 1755

J Ml d X L

(Lactam), 1599 (C-N; C = C).

Zwischenverbindung 13

(35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(S)-3'-cyclohex-l'-enyl/azetidin-2-on

Eine Lösung der Zwischenverbindung (12a, 1,12 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei -40 ³C langsam einer gerührten Diisopropylamidlösung (hergestellt aus,wasserfreiem Diisopropylamin (1,35 ml) und einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,7 ml))zugesetzt. Die Reaktion wurde langsam auf -20°/0 ⁰C erwärmt und 1 Stunde bei -20°/0 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer vorgekühlten 5%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (20 ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 χ 40 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel Diethylether/Petroläther 1/1), so daß die Titelverbindung als weißes Pulver entstand (0,45 g, Smp. 104 - 106 ⁰C; TLC Diethylether Rf = 0,73) IR 1603 (C = C).

Rf = 0,73) IR (CDCl,) V (cm ^l) 3416 (N-H), 1753 (Lactam,

j max

Zwischenverbindunq 14

(3S₁4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(l^lR₁2'5, 3'R)-l'2'-epoxycyclohex-3'-yl/azetidin-2-on Eine Lösung von Metachlorperbenzoesäure (3,76 g; Assay 55 %) in Dichlormethan (50 ml) wurde bei 0 ⁰C tropfenweise zu einer Lösung der Zwischenverbindung 13 in Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einer 10%igen Lösung von Natriumsulfit (50 ml) zugesetzt, das Gemisch wurde mit einer 5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 χ 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatografie gerei-

-41 -

nigt (Elutionsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 3/7), wobei die Titelverbindunq als weißes Pulver entstand (1,53 g; Smp. 134° - 136 ⁰C; TLC Diethylether Rf = 0,3) IR (CDCl₃) ^vm™ (cm"¹) 3413 (N-H), 1757 (Lactam).

Mi3 X .

Zwischenverbindung 15

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)-6'-((5)-2'-azido-l'(R)-hydroxycyclohex-6'-yl)/azetidin-2-on Zu einer Lösung der Zwischenverbindung 14 (1,5 g) in Methanol (150 ml) wurden unter Stickstoff Magnesiumsulfatheptahydrat (1,135 g) und Natriumazid (0,9 g) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht unter RückfluCkühlung gekocht, in Wasser (150 ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 χ 150 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft, so daß die Titelverbindung (1,49 g) entstand, Smp. 124 - 125 ⁰C; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 3/7 (Rf 0,68); IR: V (CDCl.)

1 ΠΊ 3 X J

3600, 3416, 2101, 1755 cm .

Zwischenverbindung 16

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)-6'( (5)~2'-azido-l'-oxocyclohex-6'-yl)/azetidin-2-on Einem Gemisch von Pyridiniumchlorochromat (6,67 g) in trokkenem Dichlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoff eine Lösung der Zwischenverbindung 15 in Dichlormethan (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, durch Florisil filtriert, und die entstehende Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisches im Verhältnis 1/1 als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung entstand (4 g; Smp. 134 - 135 ⁰C Zersetzung; TLC Diethylether Rf 0,68); IR: V_m^_v (CDCl-,) 3416, 2104, 1759, 1720 cm"¹.

Ml 3 X j

Zwischenverbindung 17

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)- 6'-((5)-2'-allyloxycarbonylamino-l'-oxocyclohex-6'-yl·)/

azetidin-2-on

Die Zwischenverbindung 16 (4 g) wurde in Ethylacetat (300 ml) gelöst, 10 % Pa'jladium auf Holzkohlp (3 g) wurde zugesetzt

-42-

und das Gemisch 2 Stundan bei 3 atm hydriert. Eine weitere Menge Katalysator (1 g) wurde zugesetzt und die Hydrierung 2 Stunden lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch eine Celite-Platte filtriert und die entstehende Lösung mit Allylchlorameisensäureester (1,7 g) und Pyridin (1,12 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann in eine gesättigte wäßrige Lösung von Ammoniumchlorid (350 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer l%igen Lösung von Chlorwasserstoff säure (2 χ 150 ml), dann mit einer 5%igen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 150 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie auf einer Silica-Säule unter Verwendung eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisches (1/1) gereinigt, so daß die Titelverbindung als ein Öl entstand (2 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 3/7 Rf = 0,4) IR: V. _ (CDCl,) 3414, 1765, 1709 cm"¹.

il'dX J

Zwischenverbindung 18

(3S,4R)-3-/(R)-l'-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(l"S, 2"R,6"R)-l"-hydroxy-2"-cyano-cyclohex-6"-yl/azetidin-2-on Zwischenverbindung 14 (2,4 g) wurde in einem Gemisch aus Dimethylformamid (80 ml) und Wasser (40 ml) gelöst, Kaliumcyanid (1 n) wurde zugesetzt, das Gemisch 8 Stunden bei 60 ⁰C gehalten, mit Ether (150 ml) verdünnt und zweimal mit Wasser (150 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und un+er vermindertem Druck eingedampft, so daß ein rohes Öl entstand, das durch Flash-Chromatografie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel Ether/Ethylacetat 8/2, Rf = 0,4), wobei die Titelverbindung (1,7 g) als weißer Feststoff entstand

IR (cm"¹): 3611 (OH), 3416 (NH), 1755 (CO).

Zwischenverbindung 19

(35,4R)-3-/(R)-l'-(t-Butyldimethylsilyloxy)Gthyl/-4-/(l"R, 2"R,6"R)-l"-hydroxy-2"-(allyloxycarbonylaminoniethyl)cyclo-

6"-yl./azetidin-2-on

Zwischenverbindung 18 (1,7 g) wurde in Essigsäure (15 ml) gelöst und Platindioxid (40 mg) zugesetzt, das Gemisch

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wurde Τ·.^r· stunden lang hydriert (1 atm), dann auf einer Cd 3 +·"--Ρ¹ .· tie filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit trokkenem Dichlormethan (80 ml) bei 0 ⁰C wieder gelöst, N-Ethylpiperidin (1,8 ml) und Allylchlorannisensäureester (0,55 ml) wurden zugesetzt, und das entstehende Gemisch wurde 16 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein rohes Material entstand, das mit Ethylacetat (100 ml) wieder aufgelöst und zweimal mit Salzlösung (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß ein Öl entstand, welches durch Flash-Chromatografie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel Cyclohexar/Ethylacetat 60/40 Rf = 0,5), wobei die Titelverbindung (0,7 g) als weißer Feststoff entstand. IR (cm"¹): 3454 (NH), 3416 (NH), 1751 (CO), 1720 (CO).

Zwischenverbindung 20

(3S,4R)-3-/(R)-l'-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2"R, 6"R)- !"-OXO-2" -(ally loxycai. boriylaminomethyl )cyclohex-6"-yl/ azetidin-2-on

Zwischenverbindung 19 (0,7 g) wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und Pyridiniumchlorochrcmat (1,1 g) wurde unter kräftigem Rühren zugesetzt. Nach 2,5 Stunden wurde das Gemisch auf einer Celite-Platte filtriert, mit. Methylenchlorid (150 ml) verdünnt, mit kalter 5%iger Chlorwasserstoffsäure (20 ml) und dann mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß ein Ö] entstand, das durch Flash-Chromatografie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel Cyclohexan/Exhylacetat 30/70 Rf = 0,3), wobei die Titelverbindung (0,48 g) als weißer Feststoff eitstand.

IR V cm"¹: 3456 und 3439 (NH), 1759 (CO), i720 und 1718 max

(CO), 1603 (C - C).

29S10Z -44-

Zwischenverbindung 21

(3S,4R)-3-/(R)-I-(t-Butyldimethylsilylcxy)ethyl/-4-((R) -o'-^'-isopcopoxy-l'-oxycyclohex^'-enyl^azetidin^-on (21a) und (3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/ -4-( (S)-b'-(2'-JSOQrOpOXy-I'-ei xocyclohex-2'-enyl))azetid^! n-2-on

Einem Gemisch aus einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyl)amid in Hexan (486 ml) und wasserfreiem THF (300 ml), das sich unter einer inerten Atmosphäre befand und auf -78 ⁰C abgekühlt war, wurde tropfenweise eine Lösung von 2-Isopropoxy-2-cyclohexenon (30 g) in wasserfreiem THF (100 ml) zugesetzt. Die Temperatur wurde weitere 30 Minuten bei -78 ⁰C gehalten, dann wurde tropfenweise eine Lösung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-t-butyldimethylsilyloxy) ethyl-2-azetidinon (46,59 g) in wasserfreiem THF (100 ml) zugesetzt, die Reaktion wurde 10 Minuten bei -78 "C gehalten, dann in eine kalte gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (300 ml) gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde nach Waschen mit einer kalten l%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (150 ml) und mit einer kalten gesättigten Lösung, von Natriumhydrogencarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand wurde mit Petroläther behandelt. Nach Filtration wurde die Titelverbindung 21a als weißer Feststoff (8,4 g) gewonnen; Schmelzpunkt 130 ⁰C, Zersetzung; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 4/6 Rf 0,21; IR (Nujol),

V_{m v} (cm"¹): 3233 (NH), 1759 (C = 0, ß-Lactam, 1680 (C = 0). max

Die Stammlaugen wurden unter vermindertem Druck eingedampft und Flash-Chromatografie unterzogen, wobei die Titelverbindung 2.1k ^{als ein} Ö'¹ (9,2 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 4/6 Rf 0,21) gewonnen wurde, TR (Nujol), V_m„_v (cm"¹) 3425 (NH),

ΠΙ α Χ

1755 (C = P, fi-Lactam), 1684 (C = 0), 1684 (C = 0), 1624 (C = C).

2 -45-

Zwischenverbindung· 22

(3S,4R)-3/(R)-I-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((R)-6 ' -(2'-isopropoxy-l'-hydroxycyclohex-2'-enyl))a zetid in-2-on Zu einer eiskalten Lösung von Zwischenverbindung 2la (5,7 ) in Methanol (100 ml) und Wasser (30 ml) wurde im Verlaufe von 1,5 Stunden in 10 Portionen Natriumborhydrid (560 mg) hinzugegeben. Während der Zusätze wurde der pH mit einer 5%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure zwischen 5 und 7,5 gehalten. Am Ende wurden Dichlormathan (200 ml) und Wasser (100 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde nach Waschen mit Wasser getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung 22 als weißer Schaum (5,5 g) entstand.

Zwischenverbindung 23

(3S,4R)-3/(R)-l-(t-Butyldim6thylsilyloxy)ethyl/-4-/((R)-2'-((S)-6'-isopropoxy-l'-oxocyclohexyl))/azetidin-2-on (23a);

((R)-6*isopropoxy-l'-oxocyclohexyl))/azetidin-2-on (23b) Zwischenverbindung 22 (5,5 g) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst. Dann wurde 10 \ Palladium' auf Holzkohle (0,5 g) hinzugegeben und das Gemisch 4 Stunden bei- 3 atm hydriert. Das Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (5 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) gelöst, und Pyridiniumchlorochromat (4,2 g) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden hei 20 "C gerührt, dann wurde mehr Pyridiniumchlorochromat (2,8 g) zugesetzt. Die Reaktion wurde weitere 4 Stunden gerührt, dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und von schwarzem Gummi dekantiert, der zweimal mit Diethylether gewaschen wurde. Die organischen Lösungen wurden zusammengenommen und unter vermindertem Druck eingedampft; der ölige Rückstand wurde unter Verwendung eines Gemisches ai'd Ethylacetat/Cyclohexan (9/1) chromatografiert, wobei die Titelverbindung 23a als weißer Feststoff gewonnen wurde (0,8 g; TLC Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 Rf 0,5); IR (CDCl₃), V_max (cm"¹): 3416 (NH), 1755 (C = 0, /!-Lactam), 1705 (C = 0 Keton).

-46-

Durch weitere Elution entstand die Titelverbindung 23b als weißer Feststoff (1 g; Smp. 121 ⁰C; TLC Ethylacetat/ Cyclohexan 1/1 Rf 0,28); IR (CDCl,), V (cm"¹): 3416 (NH),

J ill 3 A

1759 (C = 0, /i-Lactam), 1722 (C = 0).

Zwischenverbindung 24

(3S,4R)-3/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyI/-4-((R)-6'-(2'-cyclopentyloxy-l'-oxocyclohex-2'-enyl))azetidin-2-on (24a) und (35,4R)-3/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((S)-6'-(2'-cyclopentyloxy-l'-oxocyclohex-2'-enyl)) azetidin-2-on (24b)

Einem Gemisch aus einer 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyDamid in Hexan (140 ml) und wasserfreiem THF (70 ml), unter inerter Atmosphäre und auf -78 ⁰C abgekühlt, wurde in wasserfreim THF (70 ml) gelöstes 2-Cyclopentyloxy-2-cyclohexenon (8,5 g) zugesetzt.

Die Temperatur wurde 40 Minuten bei -78 ⁰C gehalten, dann wurde eine gekühlte Lösung von (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-tbutyldimethylsilyloxy)ethyl-2-azetidinon (11,25 g) in wasserfreiem THF (70 ml) zugesetzi . Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten bei -78 ⁰C gehalten, dann wurde es in ein gekühltes Gemisch aus Diethylether (225 ml), 10%iger Chiorwasser·- stoffsäurslösung (63 ml), Wasser (180 ml) und einer gesättigten Lösung von Ammoniumsulfat (180 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure-(2 χ 70 ml) und Salzlösung (3 χ 70 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 9/1 bis 8/2 chromatografiert, wobei ein äquimolares Gemisch der beiden Titelverbindungen 24a und 24b (6,82 g) entstand. Die Titelverbindung 24a wurde durch Kristallisation aus THF/Petrol im Verhältnis 1/5 gewonnen (2,1 g, Smp. 111 113 ⁰C; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf 0,29) IR (CDCl₃), V (cm"¹): 3412 (NH); 1757 (C = 0, ß-Lactam); 1688 (C = );

ilia X

1626 (C = C).

Die Stammlaugen wurden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung 24b entstand, die eine kleine Menge der Verbindung 24a enthielt (2,45 g; TLC Cyclohexan/

-47 Ethylacetat 1/1 Rf 0,29) IR (CDCl.), V (cm"¹): 3425 (NH),

J ΠΊ3 X

1757 (C = 0, ^-Lactam), 1684 (C = 0), 1624 (C = C).

Zwischenverbindung 25

(35,4R)-3/(R)-.l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/((2'R, 6,'S)-6'-(2'-cyclopentyloxy-l'-oxocyclohex-6'-yl))azetidin-2-on

Zwischenverbindung 24b (3,2 g) wurde in Ethylacetat (290 ml) gelöst, 10 % Palladium auf Holzkohle (1,35 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde bei 3 atm hydriert. Der Katalysator wurde durch eine Celite-Platte abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 9/1 bis 7/3 chromatografiert. wobei die Titelverbindung als weißer Schaum (1,2 g) gewonnen wurde; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf 0,45) IR (CDCl₃), V_mg>< (cm"¹): 3418 (NH), 1755 (C = 0, ß-Lactam), 1722 (C = 0).

Zwischenverbindung 26

2-(t-ButyldimethylsilyloxymethylCyclohexanon 2-Hydroxymethylcyclohexanon (8,8 g), tert-Butyldimethylsilylchlorid (10 g) und Imidazol (4,6 g) wurden in DMF (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst.

Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, dann in Petroläther (200 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde zweimal mit kaltem 10%igem Natriumhydrogencarbonat (60 ml) gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und durch Flash-Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 95/5, Rf = 0,7), wobei die Titelverbindunq (13.6 g) als gelbes Öl entstand. IR: 'V cm"¹): 3670 und 1703.

Zwischenverbindung 27

(35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2"R, 6"R)2"-(t-butyldimethylsilyloxymethyl)l"-oxocyclohex-6"-yl/

azetidin-2-on

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2"S, 6"R)2"-t-butyldimethylsilyloxymethyl)1"-OXOCyclohex-6"-yl/

a7etidin-2-on

2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (28,3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Butyllithium 1,6 M in Hexan (125 ml) in trockenem THF (150 ml) unter Stickstoff hinzugegeben und bei -50 ⁰C gekühlt. Das entstehende Gemisch wurde 10 Minuten bei 5 ⁰C erwärmt, bei -78 ⁰C gekühlt, und Zwischenverbindung 26 (23 g) in trockenem THF (100 ml) wurde bei -70 ⁰C tropfenweise zugesetzt. Nach einer Stunde wurde (3R,4R)-4-Acetoxy-3-((R)-(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl-2-azetidinon (27,5 g) zugesetzt und das entstehende Gemisch 40 Minuten bei -78 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (300 ml) gegossen, zweimal mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das gewonnene Öl wurde durch Flash-Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 90/10, Rf = 0,3), so daß ein Gemisch der Titelverbindung (17 g) als gelber Feststof 3582, 1755 (CO (i-Lactam) , 1612.

dung (17 g) als gelber Feststoff entstand. IR: (V „ cm" ) max

Zwischenverbindung 28

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t~Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((2'S)-(U'R^-a'-iod-l'-oxocyclohex^'-yl/azetidin^-on Zu einer gerührten 1 M Lösung von Lithium-bis(trimethylsilyDamid in Hexan (48,7 ml), gelöst in wasserfreiem THF (70 ml), gekühlt auf -78 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre, wurde eine Lösung von Zwischenverbindung la /7,2 g) in THF (70 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1,5 Stunden bei -70 ⁰C gerührt, auf 78 ⁰C abgekühlt, und eine Lösung von Iod (7,4 g) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde langsam zugesetzt. Die Reaktion wurde weitere 10 Minuten gerührt, dann wurde Salzlösung (250 ml) bei -78 ⁰C zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde zweimal mit Ether (150 ml) extrahiert; die organische Schicht wurde zweimal mit einer gesättigten Lösung von Natriumsulfit (100 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft, und das rohe Material (9,5 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

1S -49 -

Zwischenverbindung 29

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-((2'S)-ί(6'S)-6'-phenylthio-l'-oxocyclohex-2'-yl)/azetidin-2-on 29a (35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxv)ethyl/-4-((2'S)-2' ((6'R)-6'-phenylthio-l'-oxocyclohex-2'-yl/azetidin-2-on 29b Thiophenol (7,424 g) wurde unter Rühren in einer Lösung von Kaliumhydroxid (5,33 g) in Wasser (740 ml) gelöst. Der entstehenden Lösung wurde Tetrabutylammoniumbromid (1,52 g) zugesetzt, ai schließend eine Lösung von Zwischenverbindung 28 (15,2 g) in Methylenchiorid (500 ml). Das entstehende Gemisch wurde 16 Stunden gerührt. Die organische Schient wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische. Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde chromatografiert (Elutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7/3), so daß Thiophenol (4,9 g) und ein Gemisch (5,34 g) der Titelverbindungen 29a und 29b und Zwischenverbindung IA entstand. Das Gemisch wurde unter Verwendung von Petroläther 40-60/Diethylether im Verhältnis 9/1 als Elutionsmittel chrⁿmatografiert, .,o daß Titelverbindung 29a (0,1 g) als erstes eluiertes Material und ein Gemisch der Titelverbindungen 29a und 25b (1,1 g) als zweites eluiertes Mate rial entstanden. Das zweite eluierte Material wurde durch HPLC (Silica, n-Hexan/Etrylacetat 8/2, 10 ml/min, UV-Nachweis bei 275) weiter gereinigt, so daß die Titelverbindung 2?a (0,7 g) als weißer Feststoff (Smp.116 - 117 ⁰C, aus Cyclohexan) und die Titelverbindung 29b (0,12 g) als hellgelber Feststoff, Smp. 65 - 67 ⁰C, entstanden.

Zwischenverbindung 30

(3S₁4R)-3-/(R)-l~(t-Buty!dimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2¹ S₁ 6 'R)-2 ' -metho:<>·-! '-hydroxycyclohex-6'-yl)/azetidin-2-on Zu einer Lösung von Zwischenverbindung 14 (0,1 g) in Methanol (10 ml) wurde bei 0° p-Toluensulfonsäuremonohydrat (10 mg) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, in Diethylether (30 ml) gegossen, mit Salzlösung (2 χ 50 ml) gegossen, getrocknet und eingedampft, wobei die rohe Titelverbindung als weißes Pulver entstand (70 mg; TLC Diethylether, Rf 0,20); IR (CDCJ.3) V_max (cm"¹) 3700, 3609, 3418, 1753.

Zwischenverbindung 31

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2'S₁ 6'R)-2'-methoxy~l'-oxocyclohex-6'-yl)/azetidin-2-on Einer Lösung von Zwischenverbindung 30 (70 mg) in trockenem Dichlormethan (8 ml) wurde ein Gemisch von Pyridiniumchlorochromat (80 ml) in trockenem Dichlormethan unter Stickstoff zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 4 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, dann mit Diethylether (30 mg) verdünnt, von schwarzem Gummi dekantiert und durch Florisil filtriert. Die organische Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, so daß die Titelverbindung als blaßgeJbes Pulver ent-stand (30 mg; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 4/6, Rf 0,43); IR (CDCl₃),

^Vmax ^(cm"^{1): 3418}> ¹⁷⁵⁷> ¹⁷¹⁸·

Zwischenverbindung 32

(35,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/rs, 2'S,6'R)-2'-methylamino-l'-hydroxycyclohex-6'-yl/azetidin-· 1-on

Einer Lösung von Zwischenverbindung 14 (5 g) in 96%igem Ethanol (150 ml) und Wasser (50 ml) wurden Ammoniumchlorid (1,67 g) und Methylamin (40 masse-%i.ge Lösung in Wasser; 30 ml) zugesetzt. Das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, dann in ein Gemisch aus Dichlormethan (150 ml) und Salzlösung (400 ml) gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 χ 120 ml) extrahiert und die organische Schicht mit Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß die Titelverbindung als weißer Schaum entstand (5,2 g; TLC CI^C^/MeOH/ NH.ÜH 23/7/0,5 Rf 0,75)· IR (CDCl.) V" (cm"¹) 3416, 1753.

Zwischenverbindung 33

(3S,4R^>>-3-/(R)-l-(t-Butyldiinethyxoilyloxy)ethyl/-4-/l'S, 2'S,6'R)-2 ' -(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)-l'-hydroxycyclonex-6'-yl)azetidin-2-on

Zu einer Lösung von Zwischenverbindung 32 (5,2 g) in trokkenerr, Dichlormethan (120 ml) wurden unter Stickstoff bei 0 ⁰C Allylchlorameisensäureester (2,2 ml) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (3,5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch

wurde 10 Minuten bei 0° gerührt, dann mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung (2 χ 100 ml), einer 5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Trituration in Diethylether (30 ml) gereinigt, so daß die Titelverbindung als weißes Pulver entstand (4,54; Smp. 159 - 161 ⁰C; TLC Dichlormethan/Methanol 9/1 Rf = 0,64)

IR: V_m (CDCl.) 3414, 1753, 1588 cm"¹.

Zwischenverbindung 34

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2'S, 6'R)-2'-N-allyloxycarbonyl-N-methylamino-l-'-oxocyclohex-6'-yl)/azetidin-2-on Verfahren A

Zu einer Lösung von Zwischenverbindi'ng 33 (1,8 g) in trokkenem Dichlormethan (50 ml) wurde unter Stickstoff Pyridiniumchlorochromat (2,2 g) gegeben. Das Reoktionsgemisch wurde 5 Stunden bei 22° gerührt, dann durch Florisil filtriert, mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen, und die entstehende Lösung wurde unter Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei ein l:l-Gemisch von Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß die Titelverbindung als weißes Pulver entstand (1,0 g; Smp. 140 - 142 ⁰C).

Verfahren B

Einer Lösung von Oxalylchlorid (3,35 ml) in trockenem Dichlormethan (15 ml) wurde unter Stickstoff bei 70 ⁰C eine Lösung von Dimethylsulfoxid (3,35 ml) in trockenem Dichlormethan (40 ml) im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung der Zwischenverbindung 33 (4,34 g) in trockenem Dichlormethan (35 ml) im Verlaufe von 20 Minuten tropfenweise zugesetzt und die Lösung 2 Stunden bei -70 ⁰C gerührt, anschließend wurde Triethylamin (14 ml) unter Erwärmen auf -40° im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid (2 χ 100 ml), Salz-

238102 52

lösung (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit einem Gemisch aus Petroläther (40 ml) und Diethylether (10 ml) trituriert, wobei die Titelverbindung als weiße? Pulver entstand (3,71 g; Smp. 140 - 142 ⁰C; TLC Diethylether Rf 0,3); IR: V (CDCl,) 3414, 1763, 1718, 1691 cm.

Zwischenverbindung 35

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-ButyldimethylsiLyloxy)ethyl/-4-/(2^lS, 6'R)-2'-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)-l-oxocyclohex-6'-yp-l-allyloxalyl / azetidin-2-on Einer Lösung der Zwischenverbindung 34 (3,77 g) in trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde festes Kaliumcarbonat (0,15 g), anschließend Allyloxalylchlorid (3 ml) bei 22° unter Stickstoff zugesetzt. Triethylamin (6 ml) wurde dann tropfenweise im Verlaufe von 5 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei 22° gerührt, dann mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (2 χ 90 ml), Salzlösung (2 χ 90 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines 1:1-Gemisches aus Petroläther und Diethylether als Elutionsmittel chromatografiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl entstand (4,0 g; TLC Diethylether Rf 0,76) IR: V (CDCl.) 1809, 1753, 1703, cm"¹.

ΓΠ3 X J

Zwischenverbindung 36 2-(2-Benzyloxyethoxy)cyclohexanon

Ein Gemisch aus dimerem 2-Hydroxycyclohexanon (13,7 g), 2-Benzyloxyethanol (20 g) und p-Toluensulfonsäure (2 g) wurde in Xylen (500 ml) in einem mit einem Dean-Stark-Apparat ausgestatteten Rundkolben gelöst und 10 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die entstehend!? Lösung wurde gekühlt, mit Natriumhydrogencarbonat (3 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe Ul wurde dann durch Flash-Chromatografie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 60/40 als EIutionsmittel gereinigt, wobei 20 g der Titelvurhindung (Rf = 0,5) entstanden

IR, CDCl₃, (cm"¹): 1722 (C = 0), 1630 (C = C).

Zwischenverbindung 37

(3S,4R)3-/(R)-l-(t-Butyldimethyls.iyloxy)ethyl/-4-/(R)2'-/ (S)6'-(2-benzyloxyethoxy)-l'-oxocyclohexyl//azetidin-2-on 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (12,7 g) wurde in eine Lösung von n-Butyllithium 2,5 M in Hexan (33 ml) in Tetrahydrofuran (150 ml) bei -70 ⁰C unter einer Stickstoffatomosphäre getropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 10 ⁰C erwärmt, erneut auf -70 ⁰C abgekühlt, und Zwischenverbindung 36 (18,72 g) wurde langsam zugesetzt, wä^l end die Temperatur unter 70 ⁰C gehalten wurde. Nach Abschluß des Zusatzes wurde die Lösung 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten, dann wurde Zwischenverbindung A (11,48 g), gelöst in THF (200 ml), im Verlaufe von 30 Minuten zugesetzt, während die Temperatur unter -70 ⁰C gehalten wurde. Die Reaktion wurde nach 5 Minuten nit einem Gemisch aus Ammoniumchlorid (100 ml gesättigte Lösung) und Chlorwasserstoffsäure (200 ml 10%ige Lösung) abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und durch Flash-Chromatografie unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 85/15 bis 30/70 als Elutionsmittel gereinigt; Titelverbindung (2,2 g, Rf = 0,65). IR, CDCl₃ (cm"¹): 3418 (NH), 1757 (C = 0 Lactam), 1718 (C = 0), 1603 (C = 0).

Zwischenverbindung 38

(3S,4R)-3-/(R)-:.-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)2'-/(S)6'-(2-azidoethoxy)-l'-oxocyclohexyl//azetidin-2-on Zu ei.ier gerührten Lösung der Zwischenverbindung 37 (3,7 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 ml) wurden Triphenylphosph.in (2,6 g) und Natriumazid (1,8 g) gegeben. Anschließend wu"de irn Verlaufe von 10 Minuten Tetrabromkohlenstoff O,': y) zugesetzt. Nich 2 Stunden wurde das entstehende Gp^i^ch mit Diethylether (50 ml) verdünnt und dreimal mit WdoScj- (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocki et und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Sili.r jgel chromatograf iert, wobei ein 7:3-Gemisch aus Ethylacet? :/Cyclohexan als Elutionsmittel verwendet wurde, se Jaß c^;i3 Titelverbindung als farbloses Öl entstand (2,6 g,

29*40Z 54

TLC Ethylacetat/Cyclohexan 9/1 Rf = 0,8).

IR (CDCl, V_m_ (cm"¹) 3161 (N-H), 1759 (Lactam), 1707 (C = 0)

Zwischenverbindung 39

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)2'-/(S)6'-(2-azidoethoxy)-(R/S)-l'-hydroxycyclohexyl//azetidin -2-ΟΠ

Zu einer Lösung von Zwischenverbindung 38 (2,6 g) in Methylalkohol (70 ml) wurde bei -10 ⁰C Natriumborhydrid (0,4 g) im Verlaufe von 15 Minuten hinzugegeben; nach einer Stunde wurde das Gemisch dann mit einer gesättigten Lösung vtm Ammoniumchlorid (100 ml) und Ethylacetat (2 χ 150 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, so daß die Titelverbindung (2,8 g) als Gemisch von zwei Diastereoisomeren entstand (TLC Rf 0,6 Ethylacetat/Cyclohexan 95/5)

IR (CDCl₁, V (cm"¹) 3416 (N-H OH), 2108 (N_x) 1753 (Lactam).

Zwischenverbindung 40

(3S,4R)-3-/(R)-l-(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(R)2'-/(5)6'-(2-allyloxycarbonylaminoethoxy)-l'-oxocyclohexyl//azetidin-2-on

Einer Lösung von Zwischenverbindung 39 in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Triphenylphosphin (1,6 g) zugesetzt, das Gemisch wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Wasser (0,09 ml) hinzugegeben. Nach 12 Stunden wurde das Gemisch bei -5 ⁰C gekühlt, und N-Ethylpiperidin (0,9 ml) und Allylchlorameisensäureester (0,8 ml) wurden zugesetzt. Nach 3 Stunden wurde das Gemisch mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit einer gekühlten 5%igen Chlorwasserstoffsäurelösung (2 χ 30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines 6:4-Gemisches von Ethylacetat/Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt. Das auf diese V/eise gewonnene Material wurde in Dichlormethan (30 ml) (|elöst, Pyridiniumchlorochromat (2,6 g) wurde im Verlaufe von 40 Minuten zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückflußkühlung gekocht. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch auf Celite filtriert und mit einer gekühlten 5%igen Lösung von

Chlorwasserstoffsäure (2 χ 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und auf Silicagel chromatografiert, wobei Ethylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 2/8 als Elutionsmittel eingesetzt wurde, so daß die Titelverbindung als farbloses Öl entstand (0,75 g), TLC Ethylacetat/Cyclohexan 9/1 Rf = 0,4).

IR (CDCi₃ V_max (cm"¹) 3458 und 3418 (N-H) 1757 (Lactam), 1718 (C = 0), 1603 (C = C).

Zwischenverbindunp, 41

Benzy 1-2-/(3S₁ 4R)-3-/(R)-I-(t-Buty !dimethyls ilyloxy)ethy 1/·· 4-/(2'S,6'R)-2'-methoxy-l"-oxocyclohex-6"-yl/azetidirt-2-onl-yl/-2-hydroxyacetat

Zu einer Lösung von Zwischenverbindung 2a (0,6 g) in trockenem Toluen (5 ml) wurden Benzylglyoxylat (0,83 g) und 3 A Molekularsiebe gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, wobei ein Dean-Stark-Gerät (Dean Stark trip) zur Wasserbeseitigung eingesetzt wurde, dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines 8/2-Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel chromatografiert, wobei die Titelverbindung als Gemisch von zwei Isomeren entstand (0,67 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1; Rf = 0,61 und 0,72). IR (CDCl₃ V_max (cm"¹) 3490 (0-H), 1753 (C = 0, /J-Lactam), 1713 (C = 0, Ester).

Zwischenverbindung 42

Ethyl-2-/(3'S,4'R)-3'-/(R)-l"-(t-butyldimethylsilyloxy) ethyl/-4'-/(2' "S,6' "R)-2'-mathoxy-1' "-oxocyclohex-6' ""-yl-/azetidin-2On-I'-yl/-2-hydroxyacetat Zu einer Lösung von (3S ,4R)-3-/(R)-l'(t-Butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-/(2S",6R")-2-methoxy-l"oxocyclohex-6"-yl/ azetidin-2-on (0,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurden Ethylglycxylat (0,5 g), N,N,N-Triethylamin (0,02 ml) und 3 A Molekularsiebe gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 17 Stunden bei 22° gerührt, danach mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt, mit Salzlösung (3 χ 70 ml) gewaschen,

getrocknet und unter Vakujm eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei Diethylether/ Petroläther 3/7 als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß die Titelverbindung als farbloses Öl (0,1 g) entstand (1/1-Gemisch von Isomeren in 2-Steliung; TLC Diethylether; Rf = 0,63 und 0,51).

IR (CDCl₁,) V cm"¹: 3524 (0-H)₁ 1747 (C = 0 Lactam), 1715 (C = 0 Ester).

Beispiel 1 Beispiel la

Allyl(4S,8⁽3, 9R₁IQS, 12R)-4-methylthio-IQ-(I-(t-buty!dimethyls i Iy loxy) ethyl ), -ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0'⁸ / undec-2-en-2-carboxylat

Einer eiskalten Lösung von Zwischenverbindur.g 6a (3,85 g) in 200 ml Dichlormethan wurde Kaliumcarbonat (3 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 häuten lang gerührt, dann wurde Oxalylchlorid (5,57 g), gefolgt von Pyridin (3,48 g) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 25 ⁰C gerührt, anschließend mit Dichlormethan verdünnt, filtriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels entstand die rohe Oxalimido-Zwisichenverbindung (5,37 g), die in trockenem Xylen (150 ml) gelöst und mit Triethylphosphit (9,97 g) behandelt wurde. Die gewonnene Lösung wurde erhitzt und 6 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung eines EE/P-Gemisches (3/7)als Elutionsmittel chromatografiert, wobei die Titelverbindung (1,78 g) als gelbes Öl entstand. IR:

V (CDCl.) 1772 und 1717 cm"¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl.) rn 3 χ y j

6,00 (m), 5,43 (m), 5,26 (m), 4,75 (m), 4,70 (m), 4,17 (m), 3,41 (m), 3,20 (dd), 2,02 (s), 1,9 - 1,7 (m), 1,23 (d), 0,88 (s) und 0,080 (s) ppm.

Nach dem gleichen allgemeinen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel Ib

Ally1(8R,9R,1OS,12R)-10-(l-(t-butyIdimethylsi Iyloxy )ethyI)-

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel Ic

Ally1(4S,8S,9R,1OS,12R)-4-ethoxy-10-(l-(t-butyldimethyl-

3 8 silyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-

2-en-2-carboxylat.

Beispiel ld

Allyl(8S,9R,1OS,12R)-10-(l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-

3 fl ll-oxo-l~azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel Ie

Ally1(4S,8R,9R,1OS,12R)-4-methyl-10-(l-(t-butyldimethylsilyloxy)-et^ l)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0' /undec-2-en-2-carbox\ at.

Beispiel If

Ally1(4R,8R,1OS,12R)-4-methylthio-10-(l-(t-butyldimethyl-

7 Q

silyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel Ig

AllyK8R.9R,1OS,12R)-4,4-dimethoxy-10-(l-(t-butyldimethyl-

3 ρ silyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-

2-en-carboxylat.

Beispiel lh

Allyl(4S.8R,9R,1OS,12R)-4-methylthio-10-(l-(t-butyldimethyl

3 H silyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7 . 2. 0. 0 ' /undec-

2-en-2-carboxylat.

Beispiel Ii

Ally1(4S,8R,9R,1OS,12R)-4-methoxy-10-(l-(t-butyldimethyl-

ζ η

silyloxy)ethyl)-ll-o\'o-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel Ij

Al Iy1(4R,8R,9R,1OS,12R)-4-methy 1-10-(l-(t-butyldimethyl-

3 B silyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-

2-en-2-carboxylat.

Beispiel Ik

Allyl(4S,8S,9R,1OS,12R)-4-methyl-10-(l-(t-butyldimethyl-

3 8 silyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0' /undec-

2-en-2-carboxylat.

Beispiel 11 Allyl(4R,8S,9R_l10S_l12R)-4-methoxy-10-(l-(t-butyldimethyl-

•7 η

= ilyloxy)ethyl)-ll-^r:xo-l-azatricyclo/7. 2 . 0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel Im

Allyl(8S,9R,'.0S,12R)-4-methoxy-10-(l--(t-butyldimethylüilyloxy)ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2,4-dien-2-carboxylat.

Beispiel In

Allyl(BR,9R_>10S,12R)-4-methoxy-10-(l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl)-11-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2,4-dien-2-carboxylat.

Die physikalischen Merkmale der obengenannten Verbindungen werden zusammen mit Modifikationen bei den Reaktionsbedingungen in der nachfolgenden Tabelle gegeben.

Beispiel 1

Beisp. Nr.	Ausgangs- Zwischen- verbdg.	Vol. von CH2Cl2	200	Masse von Allyloxalyl- chlorid (g)	Base	Mas se (g)	Masse Zeit von (h) K2CO3	1.5	Vol. von Xylen (ml)	Vol. von D(OEt). (ml) 5	Zeit [ Ch) : r	ilutions- .ösungs- nittel	- Aus beute (g)	IR (CQCl3) ß-Lactam (cm"1)	1H-NMR (CDCl,) H* H9 (ppm)
	Nr.	Masse(g)(ml)	250				(g)	3	150	10
la	6a	3.85	520	5.57	Py	3.48	3	2.5	250	15	6	EE/P 7:3	1.8	1772	3.4l(m) 4.17(m)
Ib	Ib	5.0	80	8.8	Py	5.0	5	1.5	60	4	4	C H/E A 3:1	4.2	1772	3.00(m) 3.60(dd)
lc	2d	0.93	200	0.71	TEA	0.8	0.265	2	100	5.8	3	C H /EA 8:2	2.1 Cng	1774	3.16(m) 4.13(dd)
ld	la	2.9	30	2.6	Py	1.5	2.46	2	200	15	5.5	CH/EA 8:2	1.2	1769	2.78(m) 4.10(dd)
le	le	6.2	800	4.4	TEA	1.7	6	4	30	1.5	7	CH/EA 9:1	0.4	1772	3.01(m) 3.62(dd)
If	6c	0.5	35	1.0	Py	0.6	0.47	1.5	200	71	6	P/EE 2:1	0.3	1753	3.40(m) 3.65(dd)
I Ig	If	32.2	20	49.3	Py	26.3	22.4	1	30	2	5	P/EE 1:1	27	1778	2.91(rr.) 3.78(dd) I
lh	6b	0.6	1.5	Py	1.0	0.47	50	5	3.5	P/EE 2:1	0.1	1772
Ii	2c	2.3	1.9	TEA	1.1	0.8	2.5	CH/EA 9Tl	1.3	1772	2.91(m) 3.75(dd)

_p3eisp. Ausgangs- Vol. Masse von Base Mas- Masse Nr. Zwischen- von Allyloxalyl- se von vf:rbdg. CH₂Cl₂ chlorid (g) (g) K₂CO₃

Nr.	Masse(g)	(ml)
ld	1.2	30
le	2.3	60
2b	1.1	50
ig	2.4	75
lh	2.5	50

0.Θ

1.8

0.8

3.9

2.1

Zeit Vol. Vol. Zeit Elutions- Aus- IR (CDCl₃) H-NMR (CDCl₃)

(h) von von (h) lösungs- beute ß-Lactam _U8 jj9

Xylen P(QEt), mittel (g) ,_-]...

(ml) (ml) ^

(cnf )

TEA	0.7	1.5	4	30	3	4	P/EE 9:1	0.1
1ΕΛ	0.4	2.5	0.3	100	8	8_	CH/EE 9:1	0.6
TEA	0.5	0.8	1.5	100	5	5	CH/EA 9:1	0.3
Py	2.1	3.7	1	100	5	3	EE/P 1:1	1.2
TEA	12.2	0.8	1	ioo	5	2	CH/EA 8:2	0.7

1772

1772

1772

1772

1774

(ppm)

2.91(m) 3.64(dd)

3.10(π0 4.07(dd)

2.eO(m) 4.20(dd)

3.35(m) 4.10(dd)

3.21(m) 3.77(dd)

Py = Pyridin

TEA = Triethylamin

Beispiel 2 Allyl(4S.8S.9R,IPS,12R)-4-methoxy-IP-(l-(t-buty!dimethyl-

3 R sJ..lylcxy)uthyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7. 2 .0. O ' /undec-2-

en-^-carboxylat

Zwischenverbindung 2a (0,5 g) wurde in Methylenchlorid ^20 ml) gelöst, wasserfreies Kaliumcarbonat (150 mg) wurde zugesetzt um: das Geri.scr. unter Stickstoff bei 23° gerührt. AllyloxalylchloL-id (0,2 ml) wurde zugesetzt, anschließend Triethylamin (0,2 ml). Das Reakcionsgemisch wurde 40 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (50 ml), einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), anschließend mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der ölige Rückstand wurde in trockenem Xylen (30 ml) gelöst. Triethylphosphit (2 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch unter Rühren 3 Stunden bei 140° gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand chromatografiert (Elutionsmittel CH/EA 8:2), so daß die Titelverbindung (80 mg) als farbloses Öl entstand.

IR (CDCl₃) V_ma (cm"¹): 1772 (ß-Lactam), 1717 (C = 0), 1634 (C = C) H-NMR & (CDCl₃): 6,0 (m), 5,45 (m), 4,98 (m), 4,74 (m), 4,22 (m), 4,15 (dd), 3,28 (s), 3,22 (m), 3,21 (m), 2,07 (m), 1,84 (m), 1,66 (m), 1,6 - 1,2 (m), 1,25 (d), 0,? (s), 0,08 (s) ppm.

Beispiel 3 AllyK8R.9R,IPS,12R) -4-oxo-10-(l-(t-butyldimethylsilyloxy )-

3 R ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 '/undec-2-en-2-carboxylat Eine wäßrige Lösung von 10 %iger Oxalsäure wurde unter kontinuierlichem Magnetrühren zu einer Suspension von Silicagel (10 g, Silicagel 60, für Säulenchromatografie, 70 - 230 mesh (Siebnurnmer)) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Nach 2 bis 3 Minuten wurde die Verbindung von Beispiel Ig (4,31 g) zugesetzt und das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die feste Phase wurde filtriert und der Feststoff mit Methylenchlorid (200 ml) gewaschen. Die zusammengenommenen Methylenchloridschichten wurden mit einer 1 %igen

63

wäßrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß die Titelverbindung (3,15 g) als ein gelbes Öl entstand

IR. V> _v (CDCl.) 1786, 1736 und 1696 cm"¹.

Beispiel 4

Ally1(4S.8R,IQS,12R)-4-ltydroxy-10-(l-(t-buty!dimethylsilyloxy)ethyl)-ll-üxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Einer eiskalten Lösung der Verbindung von Beispiel 3 (1 g) in Methanol (20 ml) und Wasser (10 ml) wurde Natriumborhydrid (180 mg) im Verlaufe von 10 Minuten in 5 Portionen zugesetzt. Während der Zusätze wurde der pH mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (I⁵OIg) zwischen 4 und 7 gehalten. Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden danach zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß die Titelverbindung (980 mg) als weißes ül entstand. IR: \? (CDCl_x) 1774 und 1693 cm"¹.

Μία Λ J

Beispiel 5

Beispiel 5a

Allyl(4S,BS,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-

3 Q

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Einer eiskalten Lösung der Verbindung von Beispiel la (1,75 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) wurden Essigsäure (2,32 g) und Tetrabutylanmoniumfluorid (3,05 g) (11,7 ml Lösung 1,0 M in THF) zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 25 °C gerührt, dann mit Diethylether (250 ml) verdünnt und mit einer 2 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Eiswasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter Vakuum eingedampft, so daß ein dickes Öl entstand, das auf Silicagel unter Verwendung eines EE/P-Gemisches (7/3) als Elutionsmittel chromatografiert wurde, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl (0,52 g) entstand. IR: V (CDCl,) 1772 und 1720 cm"¹;

ΓΠ 3 X j

¹H-NMR (300 MHz CDCl₃) 6 5,96 (m), 5,43 (dq), 5,27 (dq), 4,80 (m), 4,67 (m), 4,21 (dd), 4,20 (m), 3,48 (m), 3,25 (dd), 2,01 (s), ?,10 - 1,60 (m), 1,50 - 1,30 (m) und 1,32 (d) ppm.

die folgenden Verbindungen wurden nach dem gleichen allgemeinen Verfahren hergestellt.

Beispiel 5b Allyl(8R?R,10S,12R)-in-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/

7.2.0.0^3>8/undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 5c

Allyl(4S,8S,9R,1OS,12R)-4-ethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-11-

3 D

oxo-l-azatricyclo/?.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5d

Allyl(8S,9R,1OS,12R)-IO-(I-hydroxyethyl )-ll-oxo-l-azatricyclo

/7.2.0.0^3>8/undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5e

Allyl(4S,8R,9R,10S,12R)-4-methyl-10-(l-hydroxyethyl)-ll-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5f

AlIyI(4R,8R,9R,1OS,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-

3 R ll-oxo-l-azatricyclo/?.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5g

Allyl(4S,8R,9R,10S,12R)-4-hydroxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5h

Allyl(4S,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-

3 8 ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5i

Allyl(4S,8R,9R,1OS,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyI)-Il-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5k

Allyl(4S_l8S,9R,10S_l12R)-4-methyl-10-(l-hydroxyethyl)-lloxo-l-azatricOlo/7. 2. 0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 51 Allyl(4R,8S₎9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll

7 η

oxo-l-azatricyclc/? . 2 . 0 . 0 ' /unciec-2-en-2-carboxylat

Beispiel 5

Beisp. Nr.	Ausgangs- Zwischen- verbd.	Masse (mg)	Masse von TBAF (g)	Masse von AcOH (g)	Vol. von THF (ml)	Zeit Ch)	ilutions lösungs mittel	- Aus beute (mg)	IR (CDCl3) ß-Lactam (cm"1)	1H-NMR (CDCl,) H8 · H9 (ppm)
5a	Nr.	3.05	1.75g	3.05	2.23	70			1772	3.48(m) 4.2(dd)
5b	la	900	1.Θ0	1.40	30	20	EE/? 7:3	520	1772	2.86(m) 3.69(dd)
5c	Ib	220	0.16	0.26	20	48	EE/P 3:1	300	1771	3.25(m) 4.14(dd)
5d	lc	1.02g	1.96	1.51	30	24	CH/EA 9:1	20	1769	2.80(m) 4.15(dd)
5e	ld	220	0.54	0.52	7	16	EÄ/CH 8:2	380	1771	3.05(m) 3.69(dd)
5f	le	250	0.47	0.35	7	24	CH/EA 7:3	110	1771	3.43(m) 3.72(dd)
5g	If	ig	2.50	1.42	30	20	EE	60	1774	2.97(m) 3.76(dd)
5h	10	400	0.70	0.44	10	18	F.E	320	1771	3.06(m) 3.75(dd)
5i	lh	800	2.35	1.15	50	24	EE	110	1774	2.94(m) 3.80(dd)
5j	Ii	500	2.18	1.05	25	24	EA/CH 1:1	430	1772	2.93(m) 3.69(dd)
5k	Ij	400	0.78	0.84	20	16	CH/EA 1:1	180	1769	3.10(m) 4.13(dd)
51	lh	270	0.81	0.40	30	24	CH/EA 1:1	100	1772	2.83(m) 4.20(dd)
Ii	CH/EA 6:4	80

67

Beispiel 6 AIIyI(AS,BS,9R,IPS_>12R)-4-methoxy-10-(l-hydr._Jxy)ethyl)-

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.O.O ' /undec-2-en-2-carboxylat Die Verbindung von Beispiel 2 (80 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, Essigsäure (0,09 ml) wurde zugesetzt, anschließend eine 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,45 ml). Die Reaktion wurde 48 Stunden bei 23 ⁰C gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit einer 5 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 χ 50 ml), dann mit Salzlösung (50 ml) extrahiert. Der Rückstand nach der Eindampfung wurde durch I-lash-Chromatografie gereinigt (Elutionsmittel CH/EA-Uemisctie), so daß die Titelverbindung, 20 mg, als ein Öl yewonnen wurde. IR (CDCl,) t> _v (cm"¹): 3609 (0-H)₁ 1772 ( Lactam) 1717 (C = 0), 1642 (C = C)

H^X-NMR s (CDCl₃): 5,96 (ni), 5,43 (m), 5,27 (m), 4,96 (m), 4,82 (m), 4,68 (m), '4,237 (m), 4,19 (dd), 3,25 (s), 3,28 (m), 3,20 (m), 2,08 (m), 1,9 - 1,8 (m), 1,65 (m), 1,45 (m), 1,32 (d) ppm.

Beispiel 7 Beispiel 7a

Ally1(4S,8S, 9R , IQS, 12R)-4-methylsulfinyl-IQ-(I-hydroxyethyl)-

3 R ll-oxo-l-azatricyclo/^.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5a (0,15 g) in trockenem Dichlormethan (30 ml) bei -78 ⁰C wurde im Verlaufe von 15 Minuten tropfenweise 3-Chlorperoxybenzoesäure (0,77 g) i' Dichlormethan (10 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei -78 ⁰C gerührt, dann mit einer 3 %igen wäßrigen Natriumsulfitlösung, anschließend mit einer eiskalten 3 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, so daß die Titelverbindung als klares Öl (0,10 g) entstand. IR: \>_max (CDCl₃) 1778, 1717 und 1040 cm"¹. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) b 5,96 (m), 5,35 (m), 4,77 (m), 4,23 (m), 3,29 (m), 3,10 (m), 2,68 - 2,55 (m), 2,58 (s), 2,2 - 1,6 (m), 1,5 - 1,4 (m) und 1,30 (d) ppm.

Nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren, aber bei einer Reaktionstemperatur von -40 ⁰C,wurde Allyl(4S,8R,9R,10S,12R)-4-methylsulfinyl-10-(l-hydroxyethyl)-

•7 Q

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-carboxylat /7B), 113 mg, aus der Verbindung von Beispiel 5h (190 mg) und 3-Chlorperoxybenzoesäure (96 mg) hergestellt.

Beispiel 8 Beispiel 8a

Kalium(4S,BS,9R,IQS, 12R)-4-methylthio-IQ-(I -hydroxyethyl)-

3 fl ll-oxo-l-azatricyclo/7. 2.0. 0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 5a (500 mg) und Triphenylphosphin (78 mg) in einem Gemisch aus trockenem Dichlormethan (3 ml) und Ethylacetat (3 ml) wurde eine Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (246 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (86 mg) in Dichlormethan (4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde. 30 Minuten gerührt, dann wurde Diethylether (25 ml) zugesetzt und de2r gewonnene Feststoff filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, so daß die Titelverbindung (400 mg) als gelber Feststoff entstand. IR: ν (Nujol) 1749, 1701 und 1589 cm"¹; ¹H-NMR (300 MHz,

fTl 3 X

D₂0-Aceton) s 4,53 (m), 4,06 (m), 4,02 (m), 3,24 (m), 3,18 (m), 1,83 (s), 1,85 - 1,50 (n), 1,4 - 1,2 (m) und 1,10 (d) ppm.

Nach dem obigen allgemeinen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt, und spezifische Einzelheiten sind in der Tabelle gegeben.

Beispiel 8b

Kaiium(8R,9R,lüS,12R)-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-l-

3 fl azatiicyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8c

Kaiium(4S,8S,9R,1OS,12R)-4-ethoxy-10-(l-hydroxyethyI)-Il-

3 ο oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

29$ 10Z

Beispiel 8d

Kalium(8S,9R,10S₎12R)-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-iazatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8e

KaliumC4S,8R,9R,1OS,12R)-4-methyl-10-(1-hydroxyethyI)-Il-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8f

Kalium(4R,8R,9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(1-hydroxyethyI)-

-1 Q

ll-oxo-l-azatricyclo/7 . 2. 0. 0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8g

Ka1ium(4S,8R,9R,1OS,12R)-4-hydroxy-lO-C1-hydroxyethyl)-11-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8h

Kalium(4S,8R₎9R,10S,12R)-4-methylthio-10-(l-hydroxyethyl)-

3 R ll-oxo-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel Bi

Kalium(4S,8R,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8j

KaliumC4R,8R,9R,1OS,12R)-4-methy1-10-(1-hydroxyethyI)-Il-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8k

KaliumC4S,8S,9R,1OS,12R)-4-methy1-10-(1-hydroxyethyI)-11-

3 8 oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 81

KaliumC4R,8S,9R,1OS,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-11-

7 Π

oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel 8m

Kalium(4S,8R,9R,10S,12R)-4-methyl3ulfinyl-10-Cl-hydroxyethyl) 11-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.O^,8/undec-2-en-2-carboxylat.

Beispiel B

Beisp. Nr.	Ausgangs stoff	Masse (mg)	Masse von PPH3 (mg)	Masse von einem K+ (g)	Masse von Pd(Ph3)4 (mg)	Lösungs mittel	Vol. (ml)	Zeit (h)	Vol. von Diethyl ether (ml)	Aus beute (mg)	IR (Nujol) ß-Lactam (cm"1)	1H-NMR (D20-Aceton) H8 H9 (ppm)
8a	Bei sp. Nr.	500	78	246	85	MC/EA 1:1	6	30	25	400	1749	3.18(m) 4.02(m)
I Bb	5a	35	6	25	9	MC/EA 1:1	2	10	5	10	1778	2.75(m) 3.50(m)
Bc	5b	50	4	25	5.2	MC/EA 2:3	5	60	5	6	1738	3.13(m) 4.11(dd)
Bd	5c	200	36	127	48	MC/EA 1:1	5	30	10	112	1755	2.70(m) 4.06(dd)
|8e	5d	100	10	60	10	MC/EA 1:1	5	5	5	60	1751	3.00(m) 3.49(dd)
8f	5e	70	9	45	14	MC/EA 1:1	2	45	10	40	1753	3.15(m) 3.52(dd)
Sg	5f	280	52	230	63	THF	7	10	10	110	1767	2.95(m) 3.54(dd)
8h	5g	100	9	72	15	MC/EA 1:1	4	30	7	20	1742	2.91(m) 3.59(dd)
Bi	5h	200	20	182	15	MC/EA 2:1	6	30	2	30	1751	2.84(m) 3.62(dd)
5i

Beisp. Nr.	Ausgangs stoff	Masse (mg)	Masse von PPH3 (mg)	Masse von einem K+ (g)	Masse von Pd(Ph3)4 (mg)	Lösungs mittel	Vol. (ml)	Zeit (h)	Vol. von Diethyl ether (ml)	Aus beute (mg)	IR (Nujol) ß-Lactam (cm"1)	1H-NMR (D'20-Aceton) H8 H9 (ppm)
8j	Bei sp. Nr.	150	13.5	88	20	MC/EA 1:1	10	10	10	120	1751	2.75(m) 3.53(dd)
8k	5j	100	9	58	13	MC/EA 1:1	6	240	10	60	1751	2.97(m) 3.90(dd)
Θ1	5k	80	15	45 .	8	MC/EA 1:1	2	60	3	65	1751	2.68(m) 4.05(m)
8m	51	90	6	54	15	MC/EA 1:1	4	30	5	40	1751	2.93(m) 4.04(dd)
	5m

71

Beispiel 9 Kalimn(4S,8S,9R,10S,12R)-4-niethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-

•7 Q

oxo-l-azatricyclo/7.2 .0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Die Verbindung von Beispiel 6 (17 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) gelöst, und eine aus einer 0,5 molaren Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat (0,1 ml), Palladium(tetrakis)triphenylphosphin (5 mg) und Triphenylphosphin (3 mg) in Tetrahydrofuran (1,5 ml) hergestellte Lösung wurde zugesetzt, die Reaktion wurde 20 Minuten bei 23 ⁰C gerührt und dann mit einem 1/1-Gemisch aus Ethylether und Petroläther verdünnt. 0er gewonnene Feststoff wurde filtriert, mit Ethylether/Petroläther-Gemischen gewaschen und getrocknet, so daß die Titelverbindung (5 mg) als weißer Feststoff entstand

IR (CDCl.) V (cm"¹): 1751 (ß-Lactam), 1589 (C = 0)

Ί J IT) 3 X

H-NMR b (CDCl₃): 4,76 (m), 4,07 (m), 4,03 (m), 3,26 (dd), 3,08 (s), 2,99 (m), 1,84 (m), 1,71 (m), 1,53 (m), 1,41 (m), 1,2 (m), 1,11 (d) ppm.

Beispiel 10

-lO-Cl-hydroxyethyl)-

"7 η

ll-oxo-l-azatricyclo/7 . 2 . 0 . 0 ' /ur.dec-2-en-2-carboxylat Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 7a (160 mg) und Triphenylphosphin (9 mg) in 4 ml eines 1/1-Gemisches aus trockenem Dichlormethan und Ethylacetat wurden Kalium-2-ethylhexanoat (80 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (20 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten gerührt, dann wurde trockener Diethylether (5 ml) zugesetzt. Der gewonnene Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, so daß die Titelverbindung (25 mg) als gelber Feststoff entstand. IR: ν (Nujol) 1751 cm ;

ι ΓΠ 3 X

¹H-NMR 6 (D₂0-Aceton): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22 - 1,6 (m) , 1,27 (m) und 1,09 (d) ppm.

72

Beispiel 11

Allyl(4S,8S,9R,IPS,12R)-4-trimethylsilyloxy-10-/l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatricyclo/7. 2. 0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Einer eiskalten Lösung der Zwischenverbindung 11 (2,7 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,8 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt, dann wurde Triethylamin (2,7 ml) zugesetzt. In Gichlormethan (5 ml) gelöstes Allyloxalylchlorid wurde tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang gerührt, dann filtriert, mit V/asser (3 χ 200 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels entstand die rohe Oxalimido-Zwischenverbindung, die in trokkenem Xylen (50 ml) gelöst und mit Triethylphosphit (6,7 ml) behandelt wurde. Die gewonnene Lösung wurde erhitzt und 3,5 Stunden unter RückfluOkühlung gekocht, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Petroläther und Diethylether (8/2) als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung (1,6 g) als gelbes Öl entstand. IR (CDCl,) v" (cm"¹): 1771 (C = 0), 1751 (COO), 1634

J IUd X

(C = C).

Beispiel 12

Allyl(4S,85,9R,105,12R)-4-hydroxy-lQ-/l-(t-buty!dimethylsilyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatricyclo//.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Die Verbindung von Beispiel Ii (1,4 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und das Gemisch bei 0 ⁰C gerührt. Essigsäure (0,5 ml) wurde zugesetzt, anschließend 1,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,8 ml). Die Reaktion wurde 45 Minuten bei 0 °C gerührt, dann wurden etwas mehr Essigsäure (0,5 ml) und Tetrabutylammoniumf luorid in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt. Die Reaktion wurde 45 Minuten gerührt, dann in ein gerührtes, eiskaltes Gemisch aus Diethylether (150 ml) und einer 2,5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 χ 200 ml),

Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß di3 Titelverbindung (1,1 g) als klares Öl entstand. IR (CDCl.) V_111nv (cm"¹): 1772 (C = 0), 1717 (COO), 1634

j Πι α Χ

(c = c).

Beispiel 13

Ally1(4S₁BS,9R,. IQS,12R)-4-methoxy-10/1-(t-butyldimethy1-silyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-az3tricyclo/7.2.0.0³'⁸/undec-2-en-2-carboxylat

Die Verbindung von Beispiel 12 (1 g) wurde in Diethylether (100 ml) unter Stickstoff gelöst und bei -78 ⁰C gekühlt. Methyltrifluormethansulfonat (0,54 ml) wurde zugesetzt, anschließend wurde Bis(trimethylsilyl)amid (7,8 ml), 0,5 M Lösung in Toluen) tropfenweise im Verlaufe von 2 Stunden hinzugegeben, am Ende wurde etwas weiteres Methyltrifluormethansulf onat (0,3 ml) hinzugegeben, woran sich ein tropfenweiser Zusatz von Kalium~bis(trimethylsilyl)amid (4 ml, 0,5 M in Toluen) anschloß. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (300 ml) gegossen und abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit einer 1 %igen Lösung kalter Chlorwasserstoffsäure (2 χ 200 ml), Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Petroläther und Diethylether (7/3) als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung (370 ng) als farbloses Öl entstand (Rf 0,45)

IR (CDCl.) V (cm"¹: 1772 (C = 0), 1717 (COO), 1634

J ΓΠ α Χ

(C = C).

Beispiel 14 Allyl(4S.8S.9R,IQS,12R)-4-methoxy-10-(1-hydroxyethyI)-Il-

oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Die Verbindung von Beispiel 13 (370 mg) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) gelöst, Essigsäure (0,5 ml) wurde zugesetzt, daran anschließend eine 1,1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (2,85 ml). Die

Reaktion wurde bei Raumtemperatur 30 Stunden lang gerührt, dann mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit einer 5 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 χ 200 ml), dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, so daß ein gelbes Öl entstand, das durch Chromatografie unter Verwendung von Diethylether als Elutionsmittel (Rf 0,4) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (180 mg) als weißes Öl entstand

IR (CDCl.) V (cm"¹): 3609 (OH), 1772 (C = 0), 1717 (COO),

j FlI 3 X

1642 (C = C).

Beispiel 15

Kalium(45,BS,9R,10S₁12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat

Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 14 (420 mg) und Triphenylphosphin (15 mg) in trockenem Tetrahydrofuran wurden schnell eine Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (30 mg) in Tetrahydrofuran (2 ml) und eine 0,5 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (3 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten gerührt,.dann wurde der gewonnene weiße Feststoff zentrifugiert, mit einem Gemisch aus Diethylether und Tetrahydrofuran (8/2) (3 χ 10 ml) und Diethylether (2 χ 10 ml) gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, so daß die Titelverbindung (400 mg) en+stand. IR (Nujol) V_{m v} (cm"¹): 3609 (OH), 1772 (C = 0), 171 (CuT), 1642 (C = C) H-NMR S (O₂O-AcBtOn): 4,6 (m), 4,07 (m), 4,04 (dd), 3,34 (dd), 2,93 (m), 2,50 (s), 2,22 - 1,6 (m), 1,27 (m), 1,09 (d) ppm.

Beispiel 16 Allyl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-allyloxycarbonylamino-iO-/l-t-

3 R butyldimethylsilyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /

undec-2-en-l-carboxylat

Zu einer eiskalten Lösung von Zwischenverbindung 17 (2 g) in wasserfreiem Dichlormethan (100 ml) wurde festes Kaliumcarbonat (0,680 g) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, danach wurden Allyloxalylchlorid (0,88 g), gefolgt

75

von Triethylamin (0,59 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden weiteres Allyloxalylchlorid (0,88 g) und Triethylamin (0,59 g) zugesetzt. Nach 15 Minuten wurdd das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan verdünnt, filtriert, mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäurelösung, 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels entstand die rohe Oxalimido-Zwischenverbindung, die in trockenem Xylen (130 ml) gelöst und mit Triethylphosphit (7,4 ml) behandelt wurde. Die gewonnene Lösung wurde 2 1/2 Stunden am Rückflußkühler gekocht, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Diethylether/Petroläther (9/1) als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung als gelbes Öl entstand (1,7 g); IR: V (CDCl_x)

ι Π13 X j

3425, 1769, 1742, 1649 cm .

Beispibl 17

Allyl(45,8S,9R,105,12R)-4-allyloxycarbonylamino-10-(l-

3 8 hydroxyethyD-ll-oxo-l-azatricyclo/?. 2.0 .0 ' /undec-2-en-

2-carboxylat

Zu einer eiskalten Lösung der Verbindung von Beispiel 16 (0,98 g) in trockenem Tetrahydrofuran (60 ml) wurden Essigsäure (0,93 g) und festes Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (1,83 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3 χ 180 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Methylenchlorid/Methanol (9/1) als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung als weißer Schaum entstand (0,4 g); IR: V_mev (CBCl_x) 3447, 1772, 1717 cm"¹.

ΓΠ 3 X j

Beispiel 18

(4S.8S.9R,IPS,12R)-4-Amino-10-(1-hydroxyethyI)-ll-oxo-l-

•7 Q

azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carbonsäure Eine Lösung der Verbindung von Beispiel 17 (0,4 g) und Essigsäure (0,24 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 15 Minuten unter Stickstoff gerührt. Dann wurde Tetrakis (triphenylphosphin)palladium (0,650 g), gelöst in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml), zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Der gewonnem Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, so daß die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (0,230 g) entstand;

IR: V (Nujol) 3364-2669, 1767, 1872, cm"¹; ¹H-MMR m 3 χ

(300 MHz, D₂0-Aceton) 5,0 (m), 4,12 - 4,0 (m), 3,32 (m), 3,09 (m), 2,0 - 1,5 (m), 1,25 (m), 1,12 (d).

Beispiel 19

Allyl(4S,85,9R,l·0S,l·2R)-4-(allyloxycί^Γbonylaminomethyl·)-10-/l·-(t-butyldimethyl·silyloxy)ethyl/-ll·-oxo-l-azatricyclo /7.2.0.0^3>8/undec-2-en-2-carboxylat Zwischenverbindung 20 (0,48 g) wurde in trockenem Methylenchlorid (20 ml) bei Raumtemperatur gelöst, Kaliumcarbonat (1 g) wurde zugesetzt, anschließend Allyloxalylchlorid (0,18 ml) und Triethylamin (0,18 ml). Nach 5 Stunden wurde das Gemisch filtriert, mit Methylenchlorid (80 ml) verdünnt, mit einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der mit trockenem Xylen (100 ml) gelöst wurde, Triethylphosphix (0,8 ml) und Hydrochinon (0,05 g) wurden zugesetzt und das Gemisch 3,5 Stunden lang unter Rückflußkühlung gekocht.

Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, so daß ein Öl entstand, das durch Flash-Chromatografie auf Silicagel (Elutionsmittel Ether und Cyclohexan 80/20 Rf = 0,7) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung (0,30 g) als gelbes Öl entstand

IR (cm"¹): 3450 (NH), 1769 (*C0), 1744 (CO), 1715 (CO).

Beispiel 20

Allyl(4S,8S,9R, IQS₁12R)-4-(allyloxycarbonylaminomethyl)-

lQ-d-hydroxyethyD-ll-oxo-l-azatricyclo/? . 2.0. Q ' /undec-

2-en-2-carboxylat

nie Verbindung von Beispiel 19 (0,30 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst, Essigsäure (0,3 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (2,5 ml M Lösung in THF) wurden zugesetzt und das Gemisch 30 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und zweimal mit Salzlösung (100 ml) und mit einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rückstand verblieb, der durch Flash-Chromatografie auf Silicagel gereinigt wurde (Elutionsmittel Cyclohexan und Ethylacetat 50/50 Rf = 0,1), so daß die Titelverbindung

(0,06 g) als farbloses Öl entstand.

IR (V _v cm"¹): 3605 (OH), 3447 (NH), 1717(CO), 1717 (CO),

1620 (C = C).

Beispiel 21

(45,83^,105,^)-4-(Απΰηο[τΐ6^ν1)-10-(1-ΐΊναΓοχν6^ν1)-11-oxo-l-azatricyclo/7.2 0.0 ' /undec-2-en-2-carbonsäure Die Verbindung von Beispiel 20 (0,06 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (1 ml) gelöst, Essigsäure (0,036 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,09 g) wurden zugesetzt. Das eine Stunde lang gorührte Gemisch wurde mit einem Gemisch aus Ether (8 ml) und Petroläther (·'► ml) verdünnt. Der gewonnene Feststoff wurde zweimal mit einem Gemisch aus Ether (8 ml) und Petroläther (4 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (5 ml) gelöst und auf Umkehrphasen-Silicagel C-18 chromatojrafiert (Elutionsmittel Wasser), und die Lösung wurde gefriergetrocknet, so daß die Titelverbindung (0,04 g) als weißer Feststoff entstand. IR (Nujol, cm"¹): 3300 - 2650 (NH3+, OH, NH₂), 1751 (CO), 1582 (C = C, CO), NMR (020 ppm): 7,62 (m), 4,78 (m), 4,07 (m), 4,00 (dd), 3,9 - 3,65 (m), 3,24 (m), 3,3 - 2,9 (m), 2,1 1,95 (m), 1,8 - 1,4 (m), 1,3 - 1,0 (m), 1,11 (d), 1,02 (d), UV (V_max nm): 268,5.

78

Beispiel 22

a) Allvl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-10-/l-(t-butyldi-

3 8 methylsilyloxy)e^r.hyl/-ll-oxo-l-azatricyclo/7 . 2 . O. O ' /undec-

2-en-2-carboxylat

Zu einer eiskalten Lösung von Zwischenverbindung 23a (1,13 g) in wasserfreiem Dichlormethan (150 ml) wurde festes K₂CO-, gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Stickstoff gerührt, dann wurde Allyloxalylchlorid (4,43 ml), gefolgt von Triethylamin (5 ml) in mehreren Portionen im Verlaufe von 40 Stunden bei 25 ⁰C zugesetzt, bis die Umwandlung des Ausgangsstoffes vollständig war. Nach der Filtration wurde die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (1,05 g), der der rohen Oxalimid-Zwischenverbindung entsprach, wurde in trockenem Xylen (40 ml) gelöst, und Triethylphosphit (1,445 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rühren bei 140 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, unter vermindertem Druck eingedampft und chromatografiert, wobei ein Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 1/1 als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß die Titelverbindung als ein gelbes Öl (0,33 g) gewonnen wurde; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 Rf 0,68; IR (CDCl₃) V 1717 (C = 0 Allylester).

Rf 0,68; IR (CDCl.) V (cm"¹): 1772 (C = 0 ß-Lactam),

J ΓΠ α λ

b) Auf ähnliche Weise wurde

Ally1(4R.8S, 9R₁IOS, 12R)-4-isopropoxy-IQ-/l-(t-buty!dimethyl-

3 R silyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-

en-2-carboxylat

(0,2 g TLC Cyclohexan/Ethylacetat 7/3 Rf 0,67); IR (CDCl₃),

V_mev cm"¹): 1765 (C = 0 ß-Lactam), 1744 (C = 0 Allylester),

IM 3 X

1612 (C = C) aus Zwischenverbindung 23b (1,64 g) gewonnen, mit dem Unterschied, daß es sich bei dem Chromatografie-Elutionsmittel um ein 7/3-Gemisch aus Cyclohexan/Ethylacetat handelte.

29$ 4OZ 79

Beispiel 23 AlIyK4S ,8S ,9R,IPS,12R)-4-isopropoxy-10-(!-hydroxyethyl)-

•7 η

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2. 0. 0 ' /undec^-en^-carboxylat' Die Verbindung von Beispiel 22a (0,330 g) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und Essigsäure (0,325 ml) wurde zugesetzt, anschließend Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,674 g). Gas Gemisch wurde 20 Stunden bei 20 ⁰C gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit einer 2 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Flash-Chromatografie unter Verwendung eines 1/1-Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, so daß die Titelverbindung als ein Öl entstand (0,12 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 Rf 0,15); IR: V cm"¹

Tl 3 X

3614 (OH); 1772 (C = 0 ß-Lactam), 1717 (C - 0 Ester), 1632 (C = C; H^L-NMR (CDCl₃);

Allyl·(4R,8S,9R₁l·0S_<12R)-4- isopΓopoxy-l·0-(l-hydΓOxyethyl)-

3 R ll-oxo-l-azatricyclo/7 .2 . 0 . 0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Die Verbindung von Beispiel 22b (0,2 g) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst, und Essigsäure (0,197 ml) wurde zugesetzt, anschließend Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,408" g) Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 20 ⁰C gerührt. Dann wurde Salzlösung (50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 χ 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 χ 25 ml), dann mit Salzlösung extrahiert. Nach der Einengung wurde der Rückstand durch Flash-Chromatografie unter Verwendung eines 7/3-Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, so daß die Titelverbindung als ein Öl gewonnen wurde (0,04 g, TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1, Rf 0,13); IR (CDCl,), V (cm"¹), 1776 (C = 0 ß-Lactam);

j ill 3 X

1720 (C = 0 Allylester), 1609 (C = C) 3600 (OH).

Beispiel 24 Kalium(4S, 8S.9R, IPS, 12R)-4-isopropoxy-10-(!-hydroxyethyl)-

-ι ρ

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Die Verbindung von Beispiel 23a (0,12 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (20 ml) gelöst, und Triphenylphosphin (0,09 g), gefolgt von Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) (0,13 g) und einer 0,5 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (0,568 ml) wurden zugesetzt. Der durch Filtration gewonnene rohe Feststoff (22 mg) wurde durch Umkehrpnasen-Chromatografie gereinigt (R 18; Wasser als Elutionsmittel). Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengenommen und gefriergetrocknet. Die Fitelverbindunn wurde als weißer Feststoff (10 mg) gewonnen; IR Nujol, V (cm"¹): 3375 (OH), 1731

ffl 3 X

(C = Q ß-Lactam), 1593 (bb C = C und C = 0 Carboxylat) H¹-NMR (H₂0/Aceton): 4,99 (m), 4,08 (M), 4,0 (m), 3,49 (m), 3,26 (m), 3,05 (m), 1,8 - 1,2 (m), 1,11 (d), 0,98 (m), ppm.

Kalium(4R,8S,9R,10S,12R)-4-isopropoxy-lQ-(l-hydroxyethyl·)-

3 R ll-oxo-l-azatricyclo/?.2.0.0 ' /uhdec-2-en-2-carboxylat Die Verbindung von Beispiel 23b (0,03 g) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) gelöst. Dann wurde Triphenylphosphin (0,0022 g) zugesetzt, anschließend Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) (0,0033 g) und 0,05 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat (0,16 ml). Das Reaktionsgemisch wurde zwei Stunden unter Stickstoff gerührt, dann wurde das Lösungsmittel auf ein kleines Volumen verdampft, und das entstehende Gemisch wurde mit Diethylether (5 ml) verdünnt. Der gewonnene Feststoff wurde filtriert, mit Diethylether/Petroläther gewaschen und getrocknet, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,022 g) entstand, IR (CDCl-,), V_mQv (cm"¹): 1751 (C = 0 ß-Lactam), 15?5

J 111 Cj X

(C = 0, C = C)

H^L-NMR D₂O: 4,02 (m), 4,1 - 4 (m), 3,6 (q), 3.24 (dd), 2,67 (m), 2,05 (m), 1,79 (m), 1,6 (m), 1,1 (d), 0,9 (s), 1,4 (m) ppm.

Beispiel 25 Allyl(45,8S₎9R,10S,12R)-4-cyclopentyloxy-10-/l-(t-butyl-

3 fl dimethylsilyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-

2-en-2-carboxylai

Zu einer eiskalten Lösung der Zwischenverbindung 25 (1,2 g) in wasserfreiem Dichlormethan (60 ml) wurden festes K₇CO-, (300 mg) und 4 A Molekularsiebe gegeben. Der gerührten Lösung wurden Allyloxalylchlorid (0,48 mg"* und Triethylamin (0,33 mg) zugesetzt, und das entstehende Gemisch wurde bei 20 ⁰C unter Stickstoff 3 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, und die Lösung wurde mit 10 ^iger NaHCCL-Lösung, Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die rohe Oxalimid-Zwischenverbindung wurde in trockenem Xylen (50 ml) gelöst, und Triethylphosphit (4,6 ml) wurde zugesetzt. Die entstehende Lösung wurde eine Stunde lang unter Rühren bei 80 ⁰C, dann 3 Stunden bei 140 ⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan als Elutionsmittel chromatografiert, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl entstand (0,75 g, TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 Rf 0,6) IR (CDCl.), V_m_ (cm"¹): 1771 (C = 0

j ITl 3 X

Q-Lactam), 1738 (C = 0), 1601 (C - C).

Beispiel 26 AnylUS^S^OS^R^-cyclopentyloxy-lOd-hydroxyethyl)-

3 R ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Zu der gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 25 in trockenem THF (40 ml) wurden Essigsäure (0,75 mg) und Tetrabutylammoniumtrihydrat (1,80 g) gegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 20 ⁰C gerührt, dann in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert; die organische Schicht wurde mit 10 %iger Lösung von NaHCO-,, Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatografie unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 8/2 als Elutionsmittel gereinigt, so daß die Titelverbindung 4b als ein Öl gewonnen wurde.

82

(0,19 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 3/7 Rf 0,3). IR (CDCl₅), V (cnT¹): 3600 (OH), 1776 (C = 0 ß-Lactam), 1736 (C = 0), 1603 (C = C).

Beispiel 27

Kaiium(AS,85,9R,1OS,12R)-4-cyclopentyloxy-10-(!-hydroxyethyl)-

3 R 11-oxo-l-azabicyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Zu der gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 26 (0,17 g) in trockenem Ethylacetat (9 ml) und trockenem Methylenchlorid (9 ml) wurden Triphenylphosphin (18 mg), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (23,6 mg) und 0,5 M Lösung von Kaliumethylhexanoat (0,85 ml) gegeben. Das Gemisch v/urde bei 20 ⁰C 4 Stunden unter Stickstoff gerührt. Eine 1/1-Lösung von Diethylether/Petrol (15 ml) wurde dann zugesetzt, der gewonnene Feststoff wurde abfiltriert, mit einer 1/1-Lösung von Diethylether/Petrol (3 χ 15 ml) gewaschen und getrocknet, so daß die Titelverbindung entstand (0,10 g; TLC Methylenchlorid/Essigsäure 9/1 Rf 0,2. IR (Nujol), V_m (cm"¹): 1772 - 1680 (C = 0); 1640, 1585 (C = C).

φα Χ

H-NMR (D₂O): 4,05 (m), 3,89 (m), 3,62 (dd), 3,22 (dd), 2,83 (m), 1,9 - 1,0 (m), 1,11 (d)'.

Beispiel 28

AlIyK4S,8S,9R,IQS,12R)-4-(-butyldimethylsilyloxymethyl )-10/l·-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatΓicyclo /7,2,0,0^3>8/undec-2-en-2-carboxylat Zwischenverbindung 27 (5,2 g) wurde in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) gelöst und wasserfreies Kaliumcarbonat (1 g) zugesetzt. Allyloxalylchlorid (1,9 ml) und Triethylamin (1,9 ml) wurden der gerührten Lösung bei Raumtemperatur zugesetzt, und das entstehende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang gerührt, filtriert und zweimal mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (80 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das nach der Eindampfung gewonnene Öl wurde durch Flash-Chromatografie teilweise von polaren Verunreinigungen gereinigt (Elutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 98/2 Rf = 0,7). Die Elutions-

mittel wurden durch Verdampfung entfernt, und der Rückstand wurde in trockenem Xylen (150 ml) gelöst, und Triethylphosphit (8,3 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde auf Silica chromatografiert (Elutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 98/2, Rf = 0,7), so daß die Titelverbindung (1,8 g)

als ein gelbes Öl entstand. IR: (V_mov cm"¹) 1769, 1715 und 1647.

Ill 3 X

Beispiel 29

Allyl·(45,85,9R,10S,12R)-4-(hydroxymethyl)-10-(l-hydΓOx'yethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-cirboxylat

Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 28 (90 mg) - gelöst in wasserfreiem THF (15 ml) - wurden Essigsäure (0,1 ml) und Tetrabutylammoniumfluorid (0,82 ml 1 M Lösung in THF) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 30 Stunden gerührt, dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit 2 tigern wäßrigen Natriumhydrogencarbonat, Eiswasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, so daß ein Öl entstand, das auf Silicagel chromatografiert wurde (izlutionsmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50/50 Rf = 0,2), so daß die Titelverbindung als ein farbloses Öl entstand (25 mg).

IR: (V_{m v} cm"¹) 3605, 3497, 1771, 1713 und 1620. ms χ

Beispiel 30 Kalium(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(hydroxymethyl)-10-(l-hydroxy-

•I D

ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0' /undec-2-en-2-carboxylat

Die Verbindung von Beispiel 29 (25 mg) wurde in wasserfreiem THF (1,5 ml) gelöst, Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (10 mg), Tliphenylphosphin (10 mg) und Kalium-2-ethylhexanoat (0,14 ml 0,5 M in Ethylacetat) wurden in 0,5 ml wasserfreiem THF gelöst und zu der Lösung gegeben, das Gemisch wurde eine Stunde gerührt, dann mit trockenem Ether (15 ml) und Petroläther (10 ml) verdünnt. Der Feststoff wurde zweimal

mit trockenem Ether (15 ml) und Petroläther (10 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (0,2 ml) gelöst und auf Umkehrphasen-Silicagel C-18 (Elutionsmittel Wasser) chromatografiert, die Lösung wurde gefriergetrocknet, so daß die Titelverbindung (10 mg) als weißer Feststoff entstand.

IR: (Nujol, cm"¹) 1751 und 1583;

NMR (d ppm, D₂O) 4,06 (m), 3,57 (m), 3,178 (dd), 3,51 (m), 2,92 (m), 1,50 (m).

Beispiel 31 Ally1(4S,8S,9R,IQS,12R)-4-(l)-phenylthio-10-/l-(t-butyl-

3 R dimethylsilyloxy)ethyl/-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-

2-en-2-carboxylat

Zu einer Lösung von Zwischenverbindung 29a (0,75 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (25 ml) wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (0,24 g) gegeben und das Gemisch 15 Minuten bei 23 ⁰C gerührt. Das Gemisch wurde bei 0 ⁰C gekühlt und Allyloxalylchlorid (0,385 g) wurde mit einer Spritze zugesetzt, anschließend Triethylamin (0,36 ml). Die Reaktion wurde 0.5 Stundun bei 23 ⁰C gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert und lit Methylenchlorid (20 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und zu dem entstehenden Gemisch wurden Ethylether (40 ml) und Salzlösung (20 ml) gegeben. Die beiden Schichten wurden extrahiert und abgetrennt, die organische Phase wurde mit Salzlösung (20 ml), 5 %igem Natriumhydrogencarbonat (6 χ 20 ml), Wasser (20 ml), einer kalten 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (3 χ 20 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen. Nach dem Eindampfen ergab die organische Schicht ein gelbes Öl (0,85 g), das in wasserfreiem Xylen gelöst wurde, Triethylphosphit (2,87 g) wurde zugesetzt, und die entstehende Lösung wurde 16 Stunden unter Rühren erhitzt, die Reaktion wurde eingedampft und der ölige Rückstand Flash-Chromatografie (CH/EA 8/2) unterzogen. Die Titelverbindung (0,29 g. 32,6 %) wurde als weißes Wachs gewonnen, Rf = 0,7, CH/EA 7/3.

22$4OZ ⁸³

IR (cm"¹) 1774 (ß-Lactam), 1717 (Carboxyl); 1651 (Doppelbindung); 1626 (Doppelbindung); 1583 (Doppelbindung). ¹H-NMR (ppm) 7,37 (m); 7,20 (m); 5,81 (m); 5,25 (m), 5,17 (m); 4,54 (m); 4,13 (m); 4,06 (dd); 3,39 (m); 3,14 (dd); 2,04 (m); 2,0 - 1,8 (m); 1,8 - 1,65 (m); 1,37 (m); 1,9 (d); 0,85 (s).

Beispiel 32 AlIyK4S,8S,9R,IQS,12R)-4-phenylthio-10-(l-hydroxyethyl)-

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2¹en-2-carboxylat Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 31 (0,13 g) in wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff Essigsäure (0,116 ml) mit einer Spritze hinzugegeben, anschließend eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,239 g) in THF (6 ml). Das entstehende Gemisch wurde 20 Stunden gerührt und mit Salzlösung (10 ml) verdünnt, dreimal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde zweimal mit einer 5 %igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat (30 ml) und mit Salzlösung (30 ml) gewaschen. Der nach der Eindampfung verbleibende Rückstand wurde durch Flash-Cromatografie gereinigt (CH/EA-Gradientenelution von 7/3 bis 1/1), wobei 2 (0,08 g) zuerst eluierte und die Titelverbindung (0,03 g, 30 %) danach als farbloses Öl eluierte (Rf = 0,3, CH/EA 1/1).

IR (cm"¹) 3612 (Hydroxyl); 1772 (ß-Lactam); 1717 (Carboxy); 1649 (Doppelbindung); 1626 (Doppelbindung); 1583 (Doppelbindung) .

¹H-NMR (ppm) 7,38 (m); 7,26 (m); 5,83 (m); 5,22 (sa); 4,58 (m); 4,20 (m); 4,15 (dd); 3,51 (m); 3,22 (dd); 2,2 1,5 (m); 1,4 (m); 1,3 (d).

Beispiel 33 Kalium(45,85,9R₁10S,12R)-4-(l-phenylthio-10-((l-hydroxy)

3 R ethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-car-

boxylat

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 32 (30 mg) in einem 1/1-Gemisch aus Methylenchlorid und Ethylacetat (2 ml)

86

wurde unter Stickstoff eine Lösung von Triphenylphosphin (2 mg) in Methylenchlorid (0,5 ml) hinzugegeben, anschließend eine Lösung von Palladium-tetrakis(triphenylphosphin) in Methylenchlorid (0,5 ml) und eine 0,5 M Lösung von Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat (0,125 ml). Die Lösung wurde eine Stunde lang gerührt. Gas sich bildende Präzipitat wurde nach Zentrifugation abgetrennt, dreimal mit Ethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (6 mg, 20 ^?s) entstand.

IR (Nujol, cm"¹) 3344 (Hydroxyl); 1765 (ß-Lactam); 1645 (Doppelbindung); 1591 (Doppelbindung).

Beispiel 34

Allyl(4S,8S,9R,105,12R)-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methylamino)-lO-/l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl·/-ll-oxo-l·-azatΓl·cyc lo/7.2.0.0'^)B/undec-2-en-2-carboxylat Eine Lösung der Zwischenverbindung 35 in wasserfreiem Xylen (120ml) wurde in Gegenwart von 4 A Molekularsieben bei 22 ⁰C unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt, dann wurde Triethylphosphit (25 ml) zugesetzt und die Lösung 7 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, anschließend wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei ein Gemisch aus Diethylether/Petrol (7/3) als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß die Titelverbindung als gelbes Öl entstand (3 g, TLC Diethylether Rf 0,76); IR: V_mo (CDCl₇) 1767, 1744, 1693, 1649 cm"¹.

Beispiel 35

Allyl(4S,8S,9R,10S,12R)-4-(N-allyloxycarbonyl-N-methyIamino)-10-(1'-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.O³⁾⁸/undec-2-en-2-carboxylat

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 34 (3,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Essigsäure (2,6 ml) und eine Lösung von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (5,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) hinzugegeben. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, dann in Wasser (200 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 χ 80 ml) extrahiert.

87

Die organische Schicht wurde mit 5 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 80 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei ein Gemisch aus Methylenchlorid/Methanbl (9/1) als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß die Titelverbindung als farbloses Öl (0,77 g) entstand; IR: V_max (CDCl₃) 3612, 1776, 1720, 1713, 1700 cm"¹.

Beispiel 36

(45, 8S.9R, 105,12R)-4-Methylamino-10-(l-hydroxyethy I)-U-

3 R oxo-l-azatricyclo/7.2 . 0.0 ' /undec-2-en-2-carbonsäure Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 35 (1,2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Dimedon (1,67 g) unter Stickstoff bei 22 ⁰C hinzugegeben. Die Lösung wurde 15 Minuten gerühmt, dann wurde eine Lösung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Diethylether (200 ml) wurde tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 5 Minuten zugesetzt, und der entstehende Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether (3 χ 15 ml) gewaschen und getrocknet. Dann wurde der Feststoff in Wasser (19 ml) gelöst, mit Ethylacetat (5 χ 15 ml) gewaschen und eisgetrocknet, so daß die Titelverbindung als blaßgelber Feststoff (0,6 y) entstand;

IR: V (Nujol) 3370-1700, 1767, 1597, Cm^-1J¹H-NMR (300 MHz, m 3 x

D₂0-Acetcn) 4,81 (m); 4,15 - 4,02 (m); 3,36 (dd); 3,03 (m); 2,47 (s); 2,01 - 1,9 (m); 1,33 (m); 1,10 (d).

Beispiel 37 Allyl(4S,85,9R,10S,12R)-4-(2-allyloxycarbonylaminoethoxy)-

10-/l-(t-butyldimethylsilyloxy)ethyl-ll-oxo-l-azatricy-

clo/7.2.0.0^3>8/undec-2-en-2-carboxylat

Zu einer Lösung von Zwischenverbindung 40 in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) wurden festes Kaliumcarbonat (0,5 g), anschließend Allyloxalylchlorid (0,4 ml) und Triethylamin (0,4ml) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nach drei Stunden wurde

29440Z 88

das Gemisch mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, filtriert und mit kalter 5 %iger Lösung von Natriumhydrogencarbonat (2 χ 40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Xylen (100 ml) gelöst, Hydrochinon (0,02 g), Triethylphosphit (1,6 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde drei Stunden bei 110 ⁰C gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines 3/7-Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung (0,52 g TLC; Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 Rf = 0,8) entstand

IR (CDCl.) V (cm"¹) 3454 (N-H), 1774 (Lactam), 1718

J Ml α Χ

(C = 0), 1651 (C = 0).

Beispiel 38

Ally 1(4S,8S,9R₁IOS,12R)-4-(2-allyloxycarbonylaminoethoxy)-lO-Zl-hydroxyethyp-ll-oxo-l-azatricyclo/? . 2 . 0 . 0 ' /undec-2-er.-2-carboxylat

Einer Lösung der Verbindung von B.eispiel 37 (0,52 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Essigsäure (0,4 ml) und eine 1 M Tetrabutylammoniumfluoridlösunp (5,5 ml) in trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wurde 36 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (1 χ 40 ml) und einer 5 %igen Natriumhydrogencarbonatlösung (2 χ 40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, eingedampft und auf Silicagel unter Verwendung eines 6/4-Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan als Elutionsmittel chromatografiert, so daß die Titelverbindung (0,2 g, TLC; Ethylacetat/Cyclohexan 6/4 Rf = 0,1) entstand. IR (CDCl₃ V_max (cm"¹) 3609 und 3499 (N-H, OH), 1722 ( Lactam), 1718 (C = 0).

Beispiel 39

ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-^-en^-carbonsäure Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 38 (0,04 g) in trockenem Tetrahydrofuran (2 ml) wurden Essigsäure (0,05 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0,05 g) in Tetrahydrofuran (0,5 ml) zugesetzt. Nach '\ Stunden wurden Diethylether (10 ml) und Petroläther (5 ml) hinzugegeben, und der entstehende Feststoff wurde zentrifugiert, mit Diethylether (3 χ 10 ^ gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde auf C-18 (Patrone, SEP-PAK Water Associates) unter Verwendung von Viasser als Elutionsmittel gereinigt, anschließend wurde die Probe in Viasser gelöst und gefriergetrocknet, so daß die Titelverbindung (1 mg) als weißer Feststoff entstand.

IR (CDCl₃ V_max (cm"¹) 3358 - 3100 (MH₂), 1763 (Lactam), 1595 (C = 0, C=CH ¹^-NMR (D₂O): 4,91 (m), 4,08 (m), 4,04 (dd), 3,58 - 3,40 (m), 3,28 (dd), 3,12 - 2,93 (m), 1,9 (m), 1,80 1,30 (m), 1,25 (m), 1,11 (d).

Beispiel 40

Benzyl-4-methoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0³⁾⁸/undec-2-en-2-carboxylat Zu einer Lösung d-jr Zwischenverbindung 41 (0,54 g) in trokkenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurden unter Stickstoff bei 0 ⁰C Thionylchlorid (0,15 ml) und 2,6-Lutidin (0,27 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 22° gerührt, mit Ethylacetat (2 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (2 - 25 ml), 5 %igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (2 χ 25 ml), Salzlösung (2 χ 25 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (0,56 g) wurde in 1,4-Dioxan (10 ml) und 2,6-Lutidin (0,18 ml) gelöst, Natriumbromid (0,21 g) und Triphenylphosphin (0,54 g) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, anschließend 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (2 χ 50 ml) und Salz-

lösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines 9/l-Gemisches aus Petroläther und Diethylether als Elutionsmittel chromatografiert, wobei ein farbloses Öl (0,16 g) entstand. Dieses wurde in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst, Essigsäure (0,14 ml) und eine 1,1 M Lösung von N,N,N-Tetrabutylammoniumfluorid in trokkenem Tetrahydrofuran (0,84 ml) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt und mit 5 %igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (3 χ 25 ml), Salzlösung (2 χ 25 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 3/7 als Elutionsmittel chromatografiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl entstand (35 mg; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1; Rf = 0,3). IR (CDCl. V_{m v} (cm"¹) 3600 (0-H), 1772 (C = 0,

j Π13 X

ß-Lactam), 1718 (C = 0 Ester), 1632 (C = C).

Beispiel 41 Kalium(4S,8S,9R,10S,12R)-4-inethoxy-10-(l-hydroxyethyl)-ll·-

3 R oxo-l-azatricyclo/?.2 . 0. 0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 40 (30 mg) in Ethylacetat (1 ml) wurden Ethylalkohol (1 ml) und Palladiumschwarz (11 mg) zugesetzt, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) 25 Minuten bei 25 ⁰C gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung mit 0,4 %igem Kaliumhydrogencarbonat (2,5 ml) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde unter Vakuum eingeengt, anschließend durch Umkehrphasenchromatografie gereinigt. Die wäßrige Lösung wurde gefriergetrocknet, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (20 mg) entstand.

Beispiel 42

Benzyl-4-methoxy-10-/(l-hydroxyethyl-ll-oxo-l-3zatricyclo-/7.2.0.Q^3>8/undec-2-en-2-carboxylat

Einer Lösung der Zwischenverbindung 41 (1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurden unter Stickstoff bei 0 ⁰C Thionylchlorid (0,27 ml) und 2,6-Lutidin (0,^8 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (2 χ 50 ml), 5 %igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (2 χ 50 ml), Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand (1,1 g) wurde in 1,4-Dioxan (20 ml) und 2,6-Lutidin (0,33 ml) gelöst, Natriumbromid (0,39 g), Triphenylphosphin (0,98 g) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, dann in gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (50 ml) und Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter verhindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines 3/7-Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan als Elutionsmittel chromatografiert, so daß ein Öl entstand (1,0 g, TLC Ethylacetat/Cyclohexan 1/1; Rf = 0,6). Das Öl wurde in Acetonitril (15 ml) gelöst, und Essigsäure (1,3 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurden bei Eiskühlung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei 0 ⁰C gerührt, dann in kaltes 5 ^iges wäßriges Natriumhydrogencarbonat (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, so daß ein weißer Schaum entstand (0,9 g, TLC Ethylacetat/Cyclohexan; 25/5 Rf = 0,36). Dieser wurde in 1,4-Dioxan (20 rni) gelöst, 5 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, und danach wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1/1 als Elutionsmittel chromatografiert, so daß

die Titelverbindung als farbloses Öl entstand (0,26 g; TLC Ethylacetat/Cyclohexan 1/1 Rf = 0,3)

Beispiel 43

Natrium(4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-10-(l-hydroxyethvl)-ll·- oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0^>>'^o/undec-2-en-2-carboxylat Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 42 (0,195 g) in Ethylacetat (8 ml) wurden Ethylalkohol (8 ml) und Palladiumschwarz (75,3 mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Vlasserstoffatmosphäre (1 atm) bei. 25 ⁰C 25 Minuten gerührt, dann wurde der Katalysator abfiltriert und Natrium-2-ethylhexanaat (87 mg) zugesetzt. Die organische Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Natriumsalzrückstand wurde mit Wasser verdünnt und durch Umkehrphasenchromatografie gereinigt. Die wäßrige Lösung wurde eisgetrocknet, so daß die Titelverbindung als weißer Feststoff (90 mg) entstand

IR (CDCl.) V cm"¹: 3375 (0-H)₁ 1749 (C = 0 ß-Lactam),

J ITl α Χ -ι

1595 (C = 0 & C = C); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 4,77 (m), 4,16 - 4,06 (m), 4,08 (dd), 3,31 (dd), 3,11 (s), 3,03 (m), 1,89 (m), 1,75 (m), 1,6 - 1,2 (m), 1,14 (d).

üeisspiel 44

-j R

lyloxy)ethyl-l·l·-oxo-l·-aza^LΓicyclo/7 . 2. 0. 0 ' /undec-2-en-2 -carboxylat

Zu einer Lösung der Zwischenverbindung 42 (0,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurden unter Stickstoff bei -10 ⁰C Thionylchlorid (0,24 ml) und 2,6-Lutidin (0,41 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -10 ⁰C gerührt, dann mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (2 χ 80 ml) und Salzlösung (2 χ 70 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand (0,72 g) wurde in 1,4-Dioxan (10 ml) und 2,6-Lutidin (0,28 ml) gelöst, Natriumbromid (0,33 g) und Triphenylphosphin (0,85 g) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, dann mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wäßrigen Ammoniumchlorid (2 χ 50 ml) und Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt.

93

Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 8/2 als Elutionsmittel chromatografiert, so daß ein farbloses Öl entstand (0,66 g), TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1; Rf = 0,3).

Eine Lösung des rohen Öls (0,66 g) in 1,4-Dioxan (10 ml) wurde 4 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht, mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 χ 50 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei Cyclohexan/Ethylacetat im Verhältnis 9/1 als Elutionsmittel verwendet wurde, so daß ein farbloses Öl entstand (0,13 g; TLC Cyclohexan/Ethylacetat 1/1 Rf = 0,66).

IR (CDCl.) V cm"¹: j m 3 x

Ester), 1632 (C = C).

IR (CDCl.) V cm"¹: 1774 (C = 0, ß-Lactam), 1715 (C - 0 j m 3 x

Beispiel 45 Ethyl(4S,8S, R,105,12R)-4-methoxy-10-(1-hydroxyethyl)-ll-

3 8 oxo-l-azatricyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-2-carboxylat Einer Lösung der Verbindung von Beispiel 45 (0,1 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurden Essigsäure (0,1 ml) und eine 1,1 M Lösung von N,N,N,N-Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat (0,22 g) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 17 Stunden bei 22 ⁰C gerührt, dann mit Diethylether (20 ml) verdünnt und mit 5 %igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Verwendung von Diethylether/Petroläther im Verhältnis 1/1 als Elutionsmittel chromatografiert, so daß ^ie Titelverbindung als farbloses Öl entstand (40 mg; TLC Diethylether; Rf - 0,32)

IR (CDCi,) V_{m w} cm"¹·. 3607 (0-H), 1772 (C = ß-Lactam),

J Μία Χ

1715 (C - 0 Ester), 1632 (C = C);

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): 4,96 (t), 4,46 - 4,22 (m), 4,19 (dd), 3,23 (s), 3,35 - 3,17 (m), 3,24 (dd), 2,08 (n), 1,92 - 1,2 (m), 1,36 (d), 1,33 (t).

298<0Z 94

Pharmazeutisches Beispiel Trockenpulver zur Injektion

Pro Phiole Natrium(4S,8S,9R,10S,12R)-4-methoxy-

10-(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-l-azatri- 538 mg

3 R cyclo/7.2.0.0 ' /undec-2-en-carboxy-

Sterile Phiolen mit dem sterilen Natriumsalz füllen. Phiolenkopfraum mit sterilem Stickstoff spülen; Phiolen mit Gummi-

topfen verschließen und mit Metall versiegeln (durch Anquetschen anbringen). Das Produkt kann durch Lösen in VJasser zur Injektion (10 ml) oder anderen geeigneten sterilen Trägersubstanzen zur Injektion kurz vor der Verabreichung zur entsprechenden Konzentration verdünnt werden.

Claims (15)

1. Patentansprüche:

   1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

   COOR₂

   (i)

   R. ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt,

   R ' ein Wasserstoff atom oder eine Carboxyl-Scnutzgruppe darstellt; und

   R-, ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe, eine C, -,-Alkylgruppe oder eine Gruppe XR. darstellt, in der X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe S(O) darstellt, in der η Null ocer die ganze Zahl 1 oder 2 ist, und R. eine C, ,--Alkyl-, C-, ..-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe darstellt oder, wenn X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, R. auch die Gruppe AIkNR₅R, darstellen kann, in der Alk eine gerade oder verzweigte C₂_/--Alkylenkette darstellt und R₅ und R. je unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C,_.-Alkylgruppe darstellen oder Rr eine Formyl-, Acetyl- oder Iminomethylgruppe darstellt und R. ein Wasserstoff atom darstellt oder R₁- und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino- oder Piperidinoring bilden, oder R-, eine Gruppe (^CH2^_m ^NR7^R8 darstellt, in der m 0 oder 1 ist und R₇ und Rq unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom jder eine C, .-Alkylgruppe darstellen oder R₇ eine Formyl-, Acetyl- oder Iminomethylgruppe und R_ß ein Wasserstoff atom darstellt,

   23ZJOZ -36-

   oder R₃ und das Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Ketogruppe oder ein Ketalderivat davon darstellen, und Salze (einschließlich innere Salze, wo angemessen), metabolisch labile Ester und Solvate davon.
2. 2. Verbindungen gemäß Patentanspruch i, worin R₁ und R₂ Wasserstoffatme darstellen und phy; lologisch annehmbare Salze (einschließlich innere Salze), metabolisch labile Ester und Solvate davon.
3. 3. Verbindungen gemäß Patentanspruch 2, worin R₃ eine
   Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Methyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, Cyclopentoxy-, Aminoethoxy-, Methylthio-, Phenylthio- oder Methylsulfinylgruppe darstellt oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Keto- oder Dimethylketalgruppe darstellt.
4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)

   OH H

   (Ie)
   COOH

   worin R₃ eine Amino-, Aminomethyl-, Methylamino-, Hydroxy-, Hydroxymethyl-, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, Aminoethoxy-, Methylthio- oder Phenylthiogruppe darstellt und physiologisch annehmbare Salze, metabolisch labile Ester und Solvate davon.
5. 5. (4S,8S,9R,10S,12R)-4-Methoxy-10(l-hydroxyethyl)-ll-oxo-lazatricyclo[7.2.0.O^3-8]undec-2-en-2-carbonsäure und physiologisch annehmbare Salze, metabolisch labile Ester und Solvate davon.

   29$ Ml
6. 6. Die Verbindungen:

   (4S,BS,9R,10S,12R)-4-Methylthio-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo[7 . 2.0.0³'⁸]undec-2-en-2-carbonsaure,

   (4S,8S,9R,10S,IiR)-4-Methylsulfinyl-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxol-azatricyclo[7.2.0.0³'⁸]undec-2-en-2-carbonsäure,

   (4S,8S,9R,10S,12R)-4-Amino-10-(1-hydroxyethyl)-11-oxo-1-azatricyclo[7 .2.0.0³·⁸] undec-2-en-2-carbonsäure,

   und physiologisch annehmbare Salze, metabolisch labile Ester und Solvate davon.
7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II)

   (ID

   worin R_la eine Hydroxyl-Schutzgruppe ist, R_2a eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und R_3d der Definition für R₃ entspricht oder eine dazu umwandelbare Gruppe darstellt und Y ein Sauerstoffatom oder eine Phosphingruppe ist, und danach, falls notwendig oder erwünscht, Unterziehen der entstehenden Verbindung, entweder vor oder nach einer Trennung in ihre stereochemischen Isomere, einem oder mehreren der folgenden Arbeitsgänge:

   a) Umwandlung einer Gruppe R₃, in d\e gewünschte Gruppe R₃,

   b) Entfernung einer oder mehrerer Schutzgruppen, oder

   c) Umwandlung einer Verbindung, in der R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist, in ein entsprechendes Salz, metabolisch labilen Ester oder Solvat.
8. 8. Verfahren gemäß Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II), worin Y ein Sauerstoffatom ist, durch Erwärmen in Gegenwart eines organischen Phosphits bewirkt wird.
9. 9. Verfahren gemäß Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (1), worin R₂ eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt und R₃ eine Gruppe SR₄ darstellt, worin R₄ wie in Anspruch 1 definiert ist, zu einer Verbindung (I), -worin R₃ eine Gruppe SOR₄ darstellt, oxidiert wird.
10. 10. Verfahren gemäß Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (I), worin R₂ eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Ketalgruppe darstellt, zu einer Verbindung (I) hydrolysiert wird, worin R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es. gebunden ist, eine Ketogruppe darstellt.
11. 11. Verfahren gemäß Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (I), worin R₂ eine Carboxyl-Schutzgruppe ist und R₃ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das es gebunden ist, eine Ketogruppe bedeutet, zu einer Verbindung (I), worin R₃ eine Hydroxygruppe ist, reduziert wird.
12. 12. Verfahren gemäß Patentanspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (I), worin R₁ eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, R₂ eine Carboxyl-Schutzgruppe darstellt und R₃ eine Hydroxylgruppe darstellt, zu einer Verbindung (I), worin R₃ eine Alkoxygruppe darstellt, O-alkyliert wird.
13. 13. Verbindungen gemäß einem der Patentansprüche 2 bis 6 zur Verwendung bei der Therapie oder Prophylaxe systemischer oder topischer bakterieller Infektionen von Mensch oder Tier.

    29&10Z -S3-
14. 14. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Patentansprüche 2 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe systemischer oder topischer bakterieller Infektionen bei Mensch oder Tier.
15. 15. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung gemäß einem der Patentansprüche 2 bis 6 in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Hilfsstoffen.