DE3613366A1 - Carbapenem-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Carbapenem-zwischenverbindungen und verfahren zu deren herstellung

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DE3613366A1
DE3613366A1 DE19863613366 DE3613366A DE3613366A1 DE 3613366 A1 DE3613366 A1 DE 3613366A1 DE 19863613366 DE19863613366 DE 19863613366 DE 3613366 A DE3613366 A DE 3613366A DE 3613366 A1 DE3613366 A1 DE 3613366A1
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Bristol Myers Co
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Description

Rcnstotter, Kin/ebach& Partner. Tosttadi 8bOh4". D-8000 München 8h
Dt. Werner Kinzebach* Dr. Peter Riedl Dr. Hajo Röster»
Prof. Dr. Dr. J. Reitslötter (192S- i< >«2i
Dr. Wolfram Bunte (ΐ·»58-ιΐ76ΐ
* Zugelassene Vertreter beim Europäischen Patentamt European Patent Attorneys
Telefon lO8<5) 980b5b Telex: 5 213 208 (bar Di Telefax ι08<Μ 987304 (Gr. H-IIIi Cables: Patmondial München Sternwartstr. 4, D-8000 München 80
München, den 21.04.1986
Unsere Akte: M/27 030 Our Ret
Betreff:
Rc:
Bristol-Myers Company
345 Park Avenue
New York, N.Y. 10154
USA
Carbapenem-Zwischenverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
Postanschrift: Postfach 86θο4^. D-800U München 8ö Mailing Address: PO Box
, D-8000 Munich Sb. West-German.
/Lf
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten/ die für die Synthese von Thienamycin und weiteren Carbapenem-Antiobiotika brauchbar sind.
Das Antibiotikum Thienamycin der Formel
SCH2CH2NH2 COOH
wurde ursprünglich, wie in der US-PS 3 9 50 3 57 beschrieben, durch Fermentation von Streptomyces cattleya erhalten. Thienamycin ist ein außerordentlich wirksames Breitbandantibiotikum, das hervorragende Aktivität gegenüber verschiedenen Pseudomonas-Arten, die für ihre Resistenz gegenüber ß-Lactam-Antibiotika bekannt sind, besitzt.
χ 36Ί3366
Aufgrund seiner außergewöhnlichen biologischen Aktivität wurden viele Derivate von Thienamycin hergestellt. Es wurde versucht, Derivate zu synthetisieren, die anstelle der Hydroxyethylgruppe in 6-Stellung des Carbapenemringsystems verschiedene andere Substituenten aufweisen. Dennoch wird die Hydroxyethylgruppe noch immer als der vorteilhafteste Substituent in 6-Stellung betrachtet, um optimale Wirkung zu erhalten.
Weiter wurden auch Derivate hergestellt, bei denen der Carbapenemkern in 1-Stellung mono- oder disubstituiert ist, vorzugsweise mit einer Methylgruppe (s. beispielsweise EP-A-54 917) .
Da Fermentationsverfahren zur Herstellung von Thienamycin und dessen Derivaten nicht zufriedenstellend sind, wurden mehrere TotalSynthesen in der Literatur beschrieben (s. beispielsweise die ÜS-PSen 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 und 4 290 947 und EP-A-7973 und EP-A-54 917). Die einzelnen Syntheseverfahren gehen von unterschiedlichen Ausgangsmaterialien aus, alle Verfahren laufen aber über eine gemeinsame Diazozwischenverbindung der Formel:
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R. für eine übliche Carboxylschutzgruy^e steht. Eine der bevorzugtesten Carboxylschutzgruppen für die Zwischenver-
bindung I ist die p-Nitrobenzylgruppe, die nach der Bildung des Carbapenem-Endproduktes leicht durch kata-Iytische Hydrierung entfernt werden kann. Eine weitere bevorzugte Schutzgruppe ist der Allylester, der leicht mit einem Katalysator aus einer Mischung einer Palladiumverbindung und Triphenylphosphin in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid, entfernt werden kann.
Kürzlich wurde versucht, die Zwischenverbindung I (und nachfolgend Thienamycin und weitere Carbapenemderivate) aus dem leicht erhältlichen 6-APA zu synthetisieren. Beispielsweise Karady et al. beschreiben in J.Am.Chem.Soc, J03(22), 6765-6767 (1981) ein derartiges Verfahren, das zu der Diazozwischenverbindung der Formel
0OCH
in der P für t-Butyldimethylsilyl steht, führt, und zwar durch Umsetzung (Austauschreaktion) des 0-geschützten Azetidinons der Formel
OP
mit einem Enolsilylether von Benzyl-2-diazoacetoacetat
der Formel
OSi(CH-), y ν
.33 y/V
A CO-CH- -Γ x
CO2CH2
N.
fr
In Tetrahedron Lett. 23.(22), 2293-2296 (1982) ist die Herstellung der Diazozwischenverbindung der Formel:
lOOCH
aus 4-Acetoxy-3-(1-hydroxyethyl)-2-azetidinon durch Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung mit dem entsprechenden Silylenolether der Formel:
OSi (CH3 )3
CO2CH2
beschrieben.
Yoshida et al. beschreiben in Chem. Pharm. Bull. 29(10) , 2899-2909 (1981) ein weiteres Syntheseverfahren zur Umwandlung von 6-APA in das O-geschützte Azetidinon der Formel
CH3 OSi-C(CH3)3
CH3
=** OCOCH.
10
■a
das in eine Diazozwischenverbindung der Formel I anhand des oben erwähnten und in Tetrahedron Lett, beschriebenen Verfahrens überführt werden kann.
Da die Diazozwischenverbindungen der Formel I bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen sind, wäre ein Verfahren zur Umwandlung der leicht erhältlichen Azetidinonverbindungen der allgemeinen Formel II
worin L eine übliche austretende Gruppe, wie ein Halogenatom oder eine Acetoxygruppe bedeutet und P für eine übliche Hydroxyschutzgruppe, wie eine Triorganosilylgruppe, steht, in die entsprechenden Esterzwischenverbindungen der Formel I wünschenswert.
20
Da die Lewis-Säure-katalysierte Alkylierung von Ketonen in Form ihres Silylenolethers in der Literatur beschrieben ist (s. beispielsweise Tetrahedron Lett. .23_(22), 2293-2296, 1982 und Tetrahedron Lett. 23_(4) , 379-382, 1982), könnte man erwarten, daß sich die gewünschten Esterzwischenverbindungen I oder deren hydroxygeschützte Derivate durch Lewis-Säure katalysierte Alkylierung einer geeigneten Azetidinonverbindung II mit einem Enolsilylether des Diazoacetoacetatesters der Formel
III 35
herstellen lassen. Dabei bedeuten in der Formel III R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R1 eine übliche
12 3
Carboxylschutzgruppe und R , R und R jeweils unabhängig voneinander C.-C.-Alkyl oder
R1
V ο C(CH3)
-Si-R steht für CH3 )—\ oder
R3
nu C(CH3>
65
-Si-C(CH3)3 steht.
Die Erfinder haben jedoch festgestellt, daß die bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III nicht zum Erfolg führen, wenn eine p-Nitrobenzylschutzgruppe erwünscht ist, oder wenn man die t-Butyldimethylsilyl-Hydroxyschutzgruppe verwendet. Bei den Verfahren des Standes der Technik zur Herstellung von Enolsilylethern von Diazoacetoacetaten erfolgt deshalb eine Silylierung eines Diazoacetoacetatesters der Formel
worin R1 eine Carboxylschutzgruppe ist, zu einem Enolsilyletherester der Formel
2ο
OSiMe3
unter Verwendung eines Trimethylsilylhalogenid-Silylierungsmittels in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Trimethylchlorsilan zusammen mit einer Lithiumbase/ wie Lithiumhexamethyldisilazid. Wenn man dieses bekannte Verfahren bei einem p-Nitrobenzylether der Formel
15 Jj
CO2CH
N2
zur Anwendung bringt, ist die zur Bildung des Enolats erforderliche starke Base mit dem p-Nitrobenzylester aufgrund der sehr reaktiven Methylengruppe inkompatibel Die Verwendung von schwächeren Basen, wie Trialkylamine, zusammen mit dem Triorganosilylhalogenid-Silylie· rungsmittel führt dagegen nicht zur Bildung der gewünschten Enolsilylether. Darüber hinaus führt das Verfahren des Standes der Technik, das im allgemeinen die Herstellung von Trimethylsilylenolethern der Formel
in
« 361336S
in der R- eine übliche Ester schutzgruppe, aber keinen sehr reaktiven Esterrest, wie p-Nitrobenzyl, bedeutet, erlaubt, nicht zur Bildung der entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether. Diese Enolether sind, wie unten erläutert, besonders bevorzugte Carbapenem-Zwischenverbindungen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues und allgemein anwendbares Silylierungsverfahren zu schaffen, das sich zur Herstellung von Silylenolethern der Formel
IHA
in der R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatorn oder eine Methylgruppe bedeuten, R1 eine
12 übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet und R , R und R jeweils unabhängig voneinander eine C.-C.-Alkylgruppe bedeuten, oder in der
.1 „„ C(CH3) 3
^V3
-Si-R2 für -Si-O-</ N)-C(CHO, oder
C(CH3J3
?6H5
-Si-C(CH3J3 stehty
Zl
aus einer Zwischenverbindung der Formel IVA
worin R , R und R.. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, eignet.
Die erfolgreiche Herstellung der Zwischenverbindungen III würde dann die Synthese der eine Schlüsselstellung einnehmenden Carbapenem-Zwischenverbindungen der Formel I
oder eines hydroxygeschützten Derivats davon durch Umsetzung einer Zwischenverbindung IIIA mit einem geeigneten 0-geschützten Azetidinon der Formel II
OP
N
0V VH
II
Zb
worin P und L die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und, falls gewünscht, anschließend die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe,erlauben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die p-Nitrobenzyldiazoacetoacetat-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel IV
CO2CH2
IV
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, in die entsprechende Enolsilylether-Zwischenverbindung der allgemeinen Formel III1
Ιΐτ>
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen be-
12 3
sitzen und R , R und R jeweils unabhängig voneinander für C..-C. -Alkyl stehen, oder worin
R1 C(CH3)3
-Si-R2 für ?H3 >—\ oder
'3 -Si-O (/ X)—C(CH^),
R ■ \ / 3 3
CH, ) '
C(CH3)3
C6H5
-Si-C(CH-)., steht,
C6H5
überführt werden kann, und zwar durch Umsetzung einer Verbindung IV1 mit einem Triorganosilyltriflat-Silylie rungsmittel der allgemeinen Formel V:
R1
R2-Si-0S0-CF.
k3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base. Die Verwendung des Silyltriflats als Silylierungsmittel anstelle des bekannten Silylchlorid-Reagens erlaubt die Verwendung einer organischen Base, wie eines Trialkylamins (z.B. TriiCj-C^)alkylamin) anstelle einer starken Base, wie gemäß dem Stand der Technik. Auf diese Weise ist es möglich, die gewünschte Silylenolether-Zwischenverbindung III1 trotz der Anwesenheit der sehr reaktiven Methylengruppe in der p-Nitrobenzyleinheit zu erhalten.
Die Umsetzung der Zwischenverbindung IV1 mit dem Triorganosilyltrif lat-Silylierungsmittel erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether oder Chloroform bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr -400C bis +300C.
Am zweckmäßigsten führt man die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 0 - 50C durch.
Ein geeignetes Triorganosilyltriflat kann jedes Trialkyl (C1-C4-alkyl)-silyltrifluormethylsulfonat, wie Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat, Triisopropylsilyltrifluormethylsulfonat, Triethylsilyltrifluormethylsulfonat oder t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat oder t-Butyldiphenylsilyltrifluormethylsulfonat oder 2,4,6-Tri-(t-butylphenoxy)-dimethyl-silyltrifluormethylsulfonat sein. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat.
Organische Aminbasen, wie Diisopropylethylamin, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en), DBN (1,5-Diazabicyclo[4 .3 . 0]non-5-en und insbesondere TrKC--C.) alkylamine (z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Tripropylamin, sind zur Anwendung zusammen mit dem Triorganosilyltriflat-Silylierungsmittel geeignet.
Im allgemeinen werden die organische Base, das Triorganosilyltriflat und die Zwischenverbindung IV in ungefähr äquimolaren Mengen eingesetzt, wobei die Base in geringem Überschuß zur Anwendung kommt. Das am meisten bevorzugte Molverhältnis von Zwischenverbindung IV1 : Triorganosilyltriflat : Base ist etwa 1:1,2:1,4.
Die als erste hergestellten Verbindungen der Formel III1 waren die Trimethylsilylenolether. Diese Verbindungen können mittels des oben beschriebenen Verfahrens leicht in hohen Ausbeuten hergestellt werden, sie erwiesen sich jedoch als etwas labil und aydrolysierten bei Kontakt mit Wasser oder an der Luft zu den p-Nitrobenzyl-a-
diazoacetoacetaten. Diese Zwischenverbindungen waren deshalb schwierig zu handhaben. Um dieses Problem zu überwinden, wurden die entsprechenden t-Butyldimethylsilylenolether unter Verwendung von t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat anstelle von Trimethylsilyltrifluormethansulfonat hergestellt. Im Gegensatz zu den Trimethylsilylenolethern waren die t-Butyldimethylsilylenolether gegenüber neutralem Wasser weit stabiler, so daß die Aufarbeitung in wäßrigem Medium durchgeführt werden kann. Beispielsweise p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-(t-butyldimethylsilyloxy)-3-butenoat wurde in einer verschlossenen Flasche im Kühlschrank (0 - 5°C) langer als ein Jahr ohne Hydrolyse zum Diazoacetoacetat aufbewahrt.
Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung von Silylenolethern der p-Nitrobenzylester von a-Diazoacetoacetaten hat sich allgemein für die Herstellung einer großen Zahl von a-Diazoacetoacetatestern als brauchbar erwiesen.
Die vorliegende Erfindung schafft deshalb Enolsilylether-Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IIIA:
5*2
R .OSi-R
R3
C02R1 III A
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
36Ί3366
R , R und R jeweils unabhängig voneinander C1"C4-Alkyl bedeuten, oder in der
R1
-Si-R2 R3'
für
C(CH,) ν
-Si-O
■C (CH3)
?6H5 -Si-C(CH3)
C(CH3)
steht
oder
und R1 eine übliche Esterschutzgruppe für eine Carbonsäure bedeutet.
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV A:
worin R ,R und R^ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V:
R1 R2-Si-OSO.CF7
έ3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base·
Die Reaktionsbedingungen entsprechen denjenigen, die oben im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der Formel III1 beschrieben wurden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III:
R1
• .OSi-R
\3
R"
CO2R
N.
Ill
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, R für C. .-Alkyl, p-Nitrobenzyl,
-CH0CH=CH0, -CHOCH=CHCCHC, -CH0CH=CHCO0CH-., ZZ Z DD Z Zi
-CH0C=CH0, -CH0C=CH0, -CH0CH=CHCH-.,
Cl
C6H5
-Si-C(CH-.), , -Si-CH(CH,) I I
C6H5 CH CH(CH3)
-Si-O -
1
C(CH3)3
oder CH3 ~"\ /"~C(CH3
und C(CH3) 3
steht
3ο
R , R und R3 jeweils unabhängig voneinander C -c -Alkvl bedeuten, oder in der '
ι 2 ΓΗ
-Si-ir für VH3 , ., ■ 3 -Si-O /' \X Oder
C(CH3>3
CH
Si*«*!* 3 «teht, C6H5
wobei R nicht für eine Allyl- oder
gruppe stehen kann, wenn 20
R1 für CH,
-Si-R3 ι 5
-Si-CH
R2 ι
CH-
SiCH, steht, R CH
3/7
Eine bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III1
.1
' 2
,OSi-R
0 VVv
NO
2 III1
* 2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R ,
2 3
R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C -
ι 4
Alkylgruppe bedeuten, oder worin
oder
R
-Si-R
2 für CH3 C (CH3)3
R3 -Si-O -
I
/
CH3 >
C steht. C (CH3) 3
-Si-C
I
(CH3 »3
C6H5
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
OSi-C(CH3)
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten, R für C1 ,-Alkyl, p-Nitrobenzyl,
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -
-CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3 Cl C,H
C6H5 CH3)3 , CH(CH
I
3»2 J 2 '
Si-Ci -Si-CH
I
(CH3)
S>H5 ?H3
-Si-O -
I
CH(CH
3»2
der CH3 C(CH7),
C(CH ),
-C(CH0), steht,
(CH3)
In den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen bedeuten R und R vorzugsweise beide ein Wasserstoffatom oder einer der beiden Reste bedeutet ein Wasserstoffatom und der andere eine Methylgruppe.
Die Verbindungen der Formel III können erfindungsgemäß zur Herstellung der bekannten Diazozwischenverbindungen IA:
IA
33 ' ■ ' "
4
worin R ein Wasserstoffatorn oder eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet und R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet werden. Die Zwischenverbindung der Formel III wird deshalb mit einem geeigneten O-geschützten Azetidinon der allgemeinen Formel HA:
Γ r τΐ A
NH
4 ' worin L eine übliche austretende Gruppe ist und R eine übliche Hydroxyschutzgruppe bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Lewis-Säurekatalysators zur Reaktion gebracht. GewünschtenfalIs entfernt man die Hydroxyschutzgruppe, wobei man die entsprechende Hydroxyethylzwischenverbindung erhält.
Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Geeignete Lewis-Säurekatalysatoren sind beispielsweise Zinkchlorid, Zinkjodid, Zinkbromid, Titantetrachlorid, Magnesiumbromid, Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid-trimethyltrifluormethylsulfonat (TMF.OTf) und Eisen(III)-chlorid. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid und ein bevorzugter Katalysator ist Zinkchlorid.
Die Azetidinonverbindungen der Formel HA sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Hydroxylalkylgruppe dieser Verbindüngen ist mittels einer üblichen Hydroxyschutzgruppe
geschützt. Die Wahl der zur Anwendung kommenden Schutzgruppe ist nicht kritisch und kann aus einer großen Zahl derartiger, aus dem Stand der Technik bekannter Gruppen erfolgen. Vorzugsweise verwendet man eine Triorganosilylschutzgruppe/ wie die Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe, weil diese Gruppen sich leicht durch Behandlung mit methanolischer HCl oder mit Fluoridionen (z.B. Tetra-n-butylammoniumfluorid/Tetrahydrofuran) entfernen lassen. Weitere Beispiele für geeignete Hydroxyschutzgruppen sind p-Nitrobenzyloxycarbonyl, das durch katalytische Hydrierung entfernt werden kann, Allyloxycarbonyl, das durch eine Pd[P(C6H5),!.-katalysierte Reaktion entfernt werden kann, und 2-Trihaloethoxycarbonyl (-CO-CH2CX,, worin X = Cl oder Br), das durch Behandlung mit Zn-Essigsäure in Methanol entfernt werden kann. Als austretende Gruppe L kann jede übliche austretende Gruppe dienen, wie ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom) oder eine Acyloxygruppe (z.B. Acetoxy, Pripionyloxy oder t-Butyryloxy). Am bevorzugtesten ist Acetoxy. Im allgemeinen ist es bevorzugt, einen Überschuß an Silylenolether III zu dem Azetidinon II zu geben.
Im Anschluß an die Alkylierungsreaktion zur Bildung der an der Hydroxygruppe geschützten Diazozwischenverbindung kann die Schutzgruppe anhand bekannter Verfahren entfernt werden, um die gewünschte Zwischenverbindung IA zu erhalten. Triorganosilyl-Schutzgruppen, wie oben erwähnt, sind insbesondere bevorzugt, weil sie leicht ohne Zerstörung des verbleibenden Molekülteils entfernt werden können.
Die Diazozwischenverbindungen IA können anhand bekannter Verfahren in Thienamycin und verschiedene andere Carbapenemderivate mit brauchbarer antibakterieller Aktivität überführt werden.
IS
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, sie sollen diese jedoch nicht einschränken. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Gallenkamp-Schmelzpunktsapparat bestimmt und sind unkorrigiert. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer 267 Grating Infrared Spectrometer aufgenommen. Die H-Kernresonanzspektren wurden, wenn nicht anders angegeben, entweder mit einem Varian EM-360 (60 MHz) oder einem Varian CFT-20 (80 MHz) NMR-Spektrometer aufgenommen. Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet. Die chemischen Verschiebungen sind in parts per million (δ) bezogen auf den internen Standard angegeben. Die Ultraviolettspektren wurden auf einem Unicam-SP8-100 UV-Spektrometer aufgenommen. Optische Drehwerte wurden mit einem Perkin-Elmer-Model 141-Polarimeter bestimmt. Tetrahydrofuran wurde über Lithiumaluminimhydrid frisch destilliert. Wasserfreier Diethylether (Fisher) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Alle anderen Lösungsmittel waren rein und wurden vor ihrer Anwendung über Molekularsieb aufbewahrt. Triethylamin und Tetramethylethylendiamin wurden von CaH» abdestilliert und über NaOH aufbewahrt. Wasserfreies Zinkchlorid wurde unter vermindertem Druck geschmolzen und vor Gebrauch pulverisiert. Allyldiazoacetoacetat und Ethyldiazoacetoacetat wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren von Regitz* hergestellt. Die analytische Dünnschichtchromatographie (tlc) wurde auf beschichteten Platten (Silikagel 60F-254, E.Merck) durchgeführt. Das Chromatogramm wurde mittels UV-Licht, Jod oder Aiwnoniummolybdat (VI) sicht-
*(a) M. Regitz und A.Liedhegener, Chem. Ber. 99, 3128 (1966);
(b) M. Regitz, Angew.Chem. 79, 786 (1967);
(c) M. Regitz, Synthesis, 351 (1972. 35
bar gemacht. Die präparative Dünnschichtchromatographie (pic) wurde auf Silikagelplatten aus Silikagel 60 GF-254 (E. Merck) durchgeführt. Für die Saulenchromatographie wurde 70 - 230 mesh Silikagel 60 (E. Merck) verwendet.
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Herstellungsbeispiel 1 10 p-Nitrobenzylacetoacetat
15 / \ j, CO2Et + HOCH2
O 20 /\ /CO2PNB
Eine Mischung aus Ethylacetoacetat (140 g; 1,08 Mol) und p-Nitrobenzylalkohol (153 g; 1,00 Mol; vor der An-Wendung mit Diethylether gewaschen) in Toluol (1 1) wird langsam destilliert, wobei 900 ml des Lösungsmittels während 15h gesammelt wurden. Nach dem Abkühlen filtriert man unlösliches Material ab, wäscht mit Toluol und verdampft im Vakuum, wobei man 28 0 g eines rohen Öls erhält. Das öl wird bei 5 C aus Diethylether (280 ml) kristallisiert, man erhält 181,55 g (0,766 Mol; 76,6% Ausbeute) der Titelverbindung als gebrochen weiße Kristalle: Schmp. 40 - 72°C.
IR (Film) ν : 1740 (Ester), 1715 (C=O), 1515 und 1345
ηc maX -1
35 (NO.) cm ;
1HMR (CDCl3) δ: 1,98 (s, Verunreinigung); 2,32 (3H, s, CH3); 3,62 (2H, s, -COCH2CO2R); 5,08 (s, Verunreinigung); 5,28 (2H, s, -CO2CH2Ar); 7,53 (2H, "d", J=9 Hz, ArH's)
und 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz, ArH's). 5
Rf 0,45 (Diethylether).
Eine Probe der Verbindung wurde zur Analyse aus Toluol-Hexan umkristallisiert: Schmp. 47 - 49°C. 10
55 C 4 H
ber.: 55 ,70 4 ,67
gef.: ,59 ,62
Analyse für C11H1
5,91 5,85 15
Herstellungsbeispiel 2 Trimethylsilylacetoacetat
Eine Lösung aus Ethylacetoacetat (2,60 g; 20 mMol; Aldrich) und Trimethylsilylethanol (2,51 g; 21,1 mMol; Fluka) in Toluol (100 ml) wird erhitzt und langsam bei 80 - 1000C über eine Vigreaux-Kolonne (1,7 cm χ 7 cm) destilliert, wobei der Großteil des Lösungsmittels über einen Zeitraum von 10 h entfernt wird. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck über eine Vigreaux-Kolonne (1,7 cm x 7 cm) destilliert, wobei man 3,34 g (16,5 mMol; Ausbeute 82,7%) der Titelverbindung als farbloses öl erhält.
Rf 0,32 (20% EtOAc/Hex);
Sdp. 85 - 88°c (0,3 Torr);
IR (in Substanz) : 1740 (Keton) und 1720 (Ester) cm"1;
ITi el X
1HNR (CDCl3): 0,07 (9H, s, SiMe3); 1,00 (2H, 't1 J=8 Hz, SiMe3); 1,00 (2H, 't' J=8 Hz, SiCH2); 1,93 (0,45 H, s,
MeC(OH)=); 2,28 (2,55 H, s, MeCO); 3,12 (0,15 H, s, OH
der Enolform); 3,43 (1,7 H, s, COCH2); 4,2 (2H, 't',
J=8 Hz, CO2CH2) und 4,95 (0,15 H, s, Vinylproton der Enolform) ppm;
Analyse für C9I 53 C 8 H
53 ,43 8 ,97
,19 ,82
^3O3Si:
ber. :
gef.:
Herstellungsbeispiel 3
p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-ketobutoat 15
TsN3
^PNB 20
Zu einer Lösung von p-Nitrobenzylacetoacetat (134,6 g; 0,568 Mol) und Triethylamin (79,0 ml; 0,568 Mol) in CH3CN
(340 ml) gibt man bei 0 - 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre während 15 min p-Toluolsulfonylazid (130 g; 0,6 39 Mol; 97% Reinheit). Während dieses Zeitraumes beginnt die Titelverbindung auszufallen. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatür. Die Mischung wird in einem Eisbad 30 min abgekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem CH3CN (75 ml) und anschließend mit kaltem Diethylether (200 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 135,06 g (0,514 Mol; Ausbeute 90,4%) der Titelverbindung als schwachgelbes Pulver.
1HMR (CDCl3) δ: 2,50 (3Η, s, -CH3); 5,38 (2Η, s, -CO2CH2Ar); 7,53 (2H, "d", J=9 Hz, aromatische H) und 8,27 ppm (2H, "d", J=9 Hz, aromatische H).
IR (CH0Cl0) ν : 2130 (N0), 1720 (Ester), 1655 (C=O),
Z £ III ο. Χ £. ^
1520 und 1350 cm Rf 0,65 (Ethylacetat) .
Herstellungsbeispiel 4
2-Trimethylsilylethyl-a-diazoacetoacetat
Zu einer Lösung aus Trimethylsilylethylacetoacetat (10,6 g; 50,0 mMol) und Triethylamin (7,10 ml; 51,5 mMol) in Acetonitril (85 ml) gibt man in einem Eisbad p-Toluolsulfonylazid (10,0 g; 50,7 mMol) und rührt die Reaktionsmischung 20 h bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum extrahiert man den Rückstand mit Et-O (90 ml). Dieser Extrakt wird mit einer Lösung von KOH (3,0 g) in H_0 (83 ml) erneut mit einer Lösung von KOH (0,9 g) in H2O (30 ml), anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 11,6 g eines rohen Öls, das mittels Säulenchromatographie (SiO2, 150 g) unter Eluieren mit 20% EtOAc/Hexan gereinigt wird, wobei man 9,6 5 g (42,3 mMol; Ausbeute 84,5%) der Titelverbindung als gelbliches öl erhält: Rf 0,44 (20% EtOAc/Hex).
IR (in Substanz) υ , : 2130 (C=N0), 1715 (Ester) und 1660 (Keton) cm;
UV (CH0Cl0) \: 257 run (£ 7200); ί. ζ πια. χ
1HMR (CDCl3) δ: 0,07 (9H, s, SiMe3); 1,03 (2H, 't1, J=8 Hz, CH2Si); 2,47 (3H, s, COCH3) und 4,30 (2H, 't', J=8 Hz, CO0CH ) ppm.
lfo ■ '■■
Herstellungsbeispiel 5
p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valerat
CO2PNB.
CO2PNB Ö 4
Eine Lösung von 50 g ( = ,35 M) Ethyl-3-oxo-n-valerat und 54 g (=,35 M) p-Nitrobenzylalkohol in 400 ml Toluol erhitzt man ohne Rückflußkühler 18 h bei 130 - 140°c. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt ein gelbes kristallines Material, das aus Et_O-Pentan umkristallisiert wird, wobei man 75 g(86% Ausbeute) p-Nitrobenzyl-3-oxo-nvalerat (3) erhält. Schmp. 33 - 34°C. IR (KBr) γ 174 0 und 1705 cm"1.
Hz); 3,60 (2H, s); 5,28 (2H, s); 7,45 (2H, d, J=9,5 Hz).
NMR (CDCl ) δ: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,65 (2H, q, J=I1O
Zu einer Lösung von 55,5 g (0,22 M) der Verbindung 3 in 500 ml CH3CN gibt man bei O0C 45 g (0,44 M) TEA und anschließend 50 g (0,22 M) p-Carboxybenzolsulfonylazid. Man entfernt das Eisbad und rührt die Mischung 90 min. Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht mit CH-CN und konzentriert das Filtrat auf ca. 100 ml und verdünnt mit 800 ml EtOAc. Die organische Lösung wird mit wäßrigem
NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert 55 g (90% Ausbeute) der Verbindung 4 als schwach-gelbe Kristalle, Schmp. 96 - 97°C.
IR (KBr) γ 2120 und 1710 cm"1.
NMR (CDCl3) 6: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,85 (2H, q, 7,0 Hz); 5,40 (2H, s) ; 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz) und 8,15 (2H, d, J=8,0 Hz).
Herstellungsbeispiel 6 Allyldiazoacetoacetat
A. Allylacetoacetat
In einen 2 1-Kolben, der mit einem Magnetrührer, für eine Destillation mit einer Vigreaux-Kolonne, einem Heizmantel und einer N -Zuleitung ausgerüstet ist, gibt man 4,0 Mol (4 32 ml) Methylacetoacetat und 8,0 Mol (464,56 g) Allylalkohol. Die Reaktionsmischung wird bei 92°C 12 h destilliert. Man gibt 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 23 h. Anschließend gibt man 136 ml (2,0 Mol) Allylalkohol zu und destilliert die Mischung 16 h. Anschließend destilliert man die Reaktionsmischung unter Vakuum und sammelt das Produkt bei 105 - 110°C/35 mm Hg. Man erhält 414 g Allylacetoacetat (73% Ausbeute).
B. Allyldiazoacetoacetat
Zu einer Lösung von Allylacetoacetat (226,5 g; 1,594 Mol) in 3 1 Acetonitril und Triethylamin (24 3,4 ml; 1,753 Mol) gibt man p-Toluolsulfonylazid (34 5,3 ml; 1,753 Mol) während 1 h, wobei man die Temperatur mit einem Kühlbad bei ungefähr 200C hält. Die Reaktionsmischung wird gelb. Anschließend rührt man die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 18 h unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand wird in Diethylether (2,6 1) und 1M wäßriger KOH (800 ml) gelöst. Die organische Phase wäscht man 5mal mit 1M KOH (500 ml) und 1mal mit Kochsalzlösung (4 00 ml). Nach dem Trocknen über MgSO. und Konzentrieren an einem Rotationsverdampfer (Temperati man 26 0,2 g (9 7%) der Titelverbindung.
an einem Rotationsverdampfer (Temperatur < 300C) erhält
Gemäß den obigen allgemeinen Verfahren können die nachfolgenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden: 25
lfb
CO2B
N.
-CH2CH=CH2 -CH2CH3 -CH2CH=CHCgH5 -CH2CH=CHCO2CH3
Cl
-CH2-C=CH2 C6H5
-CH2CH=CHCH3
-CH2CH2Si (CH3
Si-C(CH3)
C6H5
CH.
H.
-Si
CH3 CH3
Beispiel 1
Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoat
η OSiMe3
.CO2PNB S 0Tf S\ ^O2PNB
Triethylamin
*2 10
N2 N2
Zu einer Suspension von p-Nitrobenzylra-diazoacetoacetat (236 mg; 1 mMol) und Triethylamin (0,15 ml; 1,08 mMol) in CH2Cl2 (2 ml) gibt man bei 0 - 5 C und unter Stickstoff Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat (0,22 ml) und rührt die Mischung 30 min. Zu der klaren gelben Lösung gibt man eine trockene Hexanmischung (30 ml) und rührt die Mischung weitere 10 min. Nach Entfernen eines öligen Niederschlags wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft, wobei man einen gelben Feststoff erhält, der erneut in einer trockenen Hexanmischung (50 ml) gelöst wird. Das unlösliche Material filtriert man über CeIite ab und das FiItrat verdampft man im Vakuum, wobei man 277 mg(0,90 mMol; Ausbeute 90%) der Titelverbindung als gelbe Kristalle erhält.
IR (Film) ν a : 2100 (N-), 1705 (Ester), 1520 und 1345
max ., /.
cm ;
1HMR (CDCl3) δ: 0,27 (9H, s, -SiMe3); 4,23 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton); 4,93 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton); 5,32 (2H, s, -CO9CH9Ar); 7,48 (2H, "d", J=9 Hz, *■ *■
aromatische Protonen) und 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz, aromatische Protonen).
¥5 36Ί3366
Beispiel 2
Herstellung von p-Nitrobenzyl-2-diazo-3-tert.-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat
CO2 PNB TBDUS 0Tf
Zu einer Suspension von p-Nitrobenzyl-a-diazoacetoacetat (26,30 g; 0/10 Mol) und Triethylamin (14,57 g; 20,00 ml, 0,14 Mol) in trockenem Methylenchlorid (200 ml) gibt man bei 2°C t-Butyldimethylsilyltrifluormethylsulfonat (31,72 g; 27,50 ml; 0,12 Mol) während 30 min unter Stickstoffatmosphäre. Die Mischung rührt man dann 1 h bei 2°C. Die klare orange Lösung wird mit Methylenchlorid (50 ml) und mit Wasser (3 x 200 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na_SO.) und verdampft, wobei man 37,40 g (0,099 Mol; Ausbeute 99%) der Titelverbindung als gelben Feststoff erhält.
1HMR (CDCl,, EM-360A, 60 MHz) 6: 0,26 (6H, s, Si(CH0)_;
J 3
0,96 (9H, s, SiC(CH3)3); 4,25 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H); 4,97 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H); 5,32 (2H, s, -CO2CH2Ar); 7,48 (2H, "d", J=9,0 Hz, ArH's) und 8,22 ppm (2H, "d", J=9,0 Hz, ArH's).
3Q IR (Film) vmax: 2090 (N3), 1694 (Ester), 1600 (C=C)
und 1344 cm"1
34-
1 Beispiel
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2=Diazo~3-trimethylsilyloxy-3-butensäureester
10
R =
3a -\,ii»WM-vu«
3b -CH2CH2Si(CH3)
Zu einer Lösung des Allyl-, Trimethylsilylethyl- oder Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure (1 mMol) und Triethylamin (0,20 ml; 1,4 mMol) in trockenem CH-Cl- oder CCl. (2 ml) gibt man unter Rühren bei ο - 5°C Trimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,22 ml; 1,1 mMol; Aldrich) unter trockenem Stickstoff und rührt die Mischung 30 min (0 - 5 C, N2). Zu der klaren gelben Lösung gibt man eine wasserfreie Hexanmischung (5 ml) und rührt 10 min unter Stickstoffatmosphäre. Nach Entfernen eines öligen Niederschlages durch Filtrieren unter Ausnutzung der Schwerkraft wird die Hexanlösung im Vakuum verdampft und der Rückstand wird erneut in einer wasserfreien Hexanmischung (10 ml) gelöst. Man filtriert unlösliches Material erneut unter Ausnutzung der Schwerkraft ab und verdampft das Filtrat im Vakuum, wobei man gelbe Kristalle oder 3a, b und c als oranges öl in 77 - 97%iger Ausbeute erhält. Alle Arbeiten sollen unter wasserfreier Atmosphäre durchgeführt werden, weil die Produkte feuchtigkeitsempfindlich sind.
3a (Allylester); 77% Ausbeute.
IR (In Substanz) ν : 2100 (C=N-,), 1710 (Ester) und
max c, μ
1605 (C=C) cm"1; 1HMR (CCl4) δ: 0,20 (9H, s, SiMe3); 4,15 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton); 4,63 (2H, d, J=5 Hz, CO2CH2); 4,95 (1H, d, J= 2 Hz, Vinylproton) und 5 - 6,2 (3H, m, Vinylprotonen) ppm.
in 3b (Trimethylsilylethylester): 97% Ausbeute.
IR (in Substanz) ν : 2090 (C=N9), 1705 (Ester) und
1604 (C=C) cm;
1HMR (CCl4) 6: 0,07 (9H, s, SiMe3); 0,25 (9H, s, OSiMe3);
1,00 (2H, 't1, J=8 Hz, CH2Si); 4,15 (1H, d, J=2 Hz,
Vinylproton); 4,23 (2H, 't1 J=8 Hz, CO2CH2); 4,98 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton) ppm.
3c (Ethylester): 78% Ausbeute.
nn IR (in Substanz) ν : 2090 (C=N-), 1710 (Ester) und ζυ max δ -
1605 (C=C) cm" ;
1HMR (CCl4) δ: 0,25 (9H, s, SiMe3); 1,32 (3H, t, J=7 Hz, CH3); 4,17 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton); 4,23 (2H, g, J=7 Hz, C3); 4,17 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton) ppm. 25
Beispiel 4
Allgemeines Verfahren zur Herstellung von 2-Diazo-3-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-3-butensäureester
OSi-C(CH,),
■ I 3 3
10
N.
4a -CH2CH=CH2
15
4b -CH2CH2Si(CH3J3
4c -CH2CH3
Zu einer Lösung des Allyl-,Trimethylsilylethyl- oder Ethylesters der a-Diazoacetoessigsäure (1 mMol) und Triethylamin (0,20 ml; 1,4 mMol) in trockenem CEJZl2 (2 ml) gibt man unter Rühren bei 0 - 5°C t-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat (0,28 ml; 1/2 mMol; Fluka) unter Stickstoffatmosphäre und rührt die gelbe Mischung 15 min bei 0 - 5°C. Diese Mischung wird mit einer Hexanmischung (20 ml) verdünnt, mit verdünnter NaHCO,-Lösung und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na3SO4 und verdampft, wobei man 4a - 4c als oranges öl in 93- bis 99%iger Ausbeute erhält.
35
So
4a (Allylester): 96% Ausbeute; Rf 0,6 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt) ;
IR (Film) υ : 2100 (C=N-); 1715 (Ester) und 1610 c max ζ
(C=C) cm-1;
UV (CH0Cl0) λ : 280 nm (£ 6000); ζ. ι max
1HMR (CDCl3) δ: 0,23 (6H, s, SiMe2); 0,93 (9H, s, sitBu) ; 4,20 (1H, d, J=5 Hz, CO2CH2); 4,95 (1H, d, J=2 Hz, Vinylproton) und 5 - 6,3 (3H, m, Vinylproton) ppm.
4b (Trimethylsilylethylester) : 94% Ausbeute; Rf 0,7 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt);
IR (Film) ν : 2100 (C=N0), 1710 (Ester) und 1610 max 2.
(C=C) cm-1.
UV (CH0Cl0) m : 280 nm (ε 7600);
1HMR (Aceton-dc; CFT-20) δ: 0,06 (9H, s, SiMe0); 0,25 (6H, s, SiMe2); 0,94 (9H, s, Si-tBu); 1,05 (2H, t, J=8,3 Hz, CO2CH2CH2SiMe3); 4,31 (1H, d, J=I,8 Hz, Vinylproton) ppm.
4c (Ethylester); 99% Ausbeute; Rf 0,66 (20% EtOAc/Hex; das Produkt hat sich auf der Platte in das a-Diazoacetat zersetzt);
IR (Film) ν : 2090 (C=N0), 1710 (Ester) und 1610 (C=C) max .. ζ.
cm ;
UV (CH2Cl2) ^max: 282 nm (£ 7950);
1HMR (Aceton-d; CFT-20) δ: 0,25 (6H, s, SiMe2); 0,94 (9H, s, Si-tBu); 1,26 (3H7 t, J=7,1 Hz, CO2CH2CH3); 4,25 (2H, q, J=7,1 Hz, CO2CH2CH3); 4,28 (1H, d, J=I,9 Hz, Vinylproton) ppm
35
Beispiel 5
Herstellung von 1-p-Nitrobenzyloxycarbonyl-1-diazo-2-t-butyldimethylsilyloxy-2-buten
0Si4- * I '
CO2PNB
"2 N2
Zu einer gekühlten (00C) Lösung von 54 g (0,2 M) der Verbindung 4 in 4 00 ml CH-Cl_ gibt man während 4 0 min 41,4 g (0,4 M) TEA und anschließend 56 g t-Butyldimethylsilylchlorid in 30 ml von CH-Cl». Die Lösung wird 120 min gerührt und anschließend mit Eiswasser gewaschen. Das CH-Cl- wird getrocknet (MgSO.), filtriert und im Vakuum verdampft, wobei man 68 g (89% Ausbeute) an Verbindung 5 als gelben Feststoff
-1
erhält. Schmp. 54 - 55°C.
IR (KBr) γ 2080 und 1695 cm
25
Das NMR-Spektrum der Verbindung 5 zeigt, daß die Verbindung 5 bezüglich der Olefineinheit als E/Z-Mischung in einem Verhältnis von 9:1 vorliegt.
NMR (CDCl3, Hauptbestandteil): δ 0,15 (6H, s); 0,90
(9H, s); 1,58 (3H, d, 3=1,0 Hz); 5,15 {2H, s); 7,30 (2H, d, J=9,0 Hz) und 8,0 (2H, d, J=9,0 Hz).
1 Beispiel 6
wenn „an die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen allgemeinen Verfahren wiederholt und dabei die entsprechenden Aminoverbindungen einsetzt, erhält ,an folgende Verbindungen:
10
R5
\
\ / R1
.OSi-R2
^ 7
.CO2R
/—"X
R6 ' N2
ή «I-
R^ Isopropyl p-Nitrobenzyl
yi Isopropyl -CH2CH=CH,
H H
-CH CH=CHr H.
0 3
25 H H "
-CH2CH=CHCO2CH3
HH"
-CH2C=CH2
Cl
30 H H » . „
-CH2C=CH2
C6H5 HH"
-CH2CH=CHCH3
C.:HC
HH" 1. „ 16 5
-Si-C έ6Η5
H H
CH(CH3) 2 -Si-CH(CH3) CH(CH3)2
10
15
H H
H H
-CH2CH2Si(CH3)
C(CH3)3
—C(CH3)
20
25
30
35
CH3 H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
H H
p-Nitrobenzyl
-CH2CH=CH2 -CH2CH=CHC6H5 -CH2CH=CHCO2CH3
-CH2C=CH 2 3>3
I
CI
-CH0C=CH
2I
C6H5
2
-CH2CH=CHCH3
?6H5
-Si-C(CH
έ6Η5
St
HH"
5
H H
10
HH" - « -Si-O-// W-,
CH,
H H C6H5 t-Butyl C5H5 p-Nitroben2yl 20 H H " „ -CH2CH=CH2
26 H H " " -CH2CH=CHCO2CH3
H H " * ■ -CH2C=CH,
Cl
H H " " " -CH C=CH
30 2? CH2
C6H5
HH"
-CH2CH=CHCH
35 HH" ι· „ |b b
-Si-C(CH,)
C6H5
361336S
HH" CH(CH3)
-Si-CH(CH,)
CH(CH3)
10
15
H H
HH" C(CH,),
CH-, ^ 3 3
-Si-O
I
CH.
-C(CH3)
t-Butyl
p-Nitrobenzyl
H H -CH2CH=CH2
H H -CH-CH=CHCCHC
25
30
H H
H H
H H
H H H H
•CH 2CH=CHCO2CH3
■CH 2C=CH2
Cl
CH 2?=CH2
C6H5
CH 2CH=CHCH3
-Si-C(CH-J,
• J Jj
H H
CH (CH3) 2 -Si-CH(CH3) CH(CH3)
10
H H
15
25
H H
H H CH.
η H
H H
H H
H H
C(CHj)3
-C(CH3)
CH.
p-Nitrobenzyl
-CH2CH=CH2
-CH2CH=CHC6H5 -CH2CH=CHCO2CH
2^3
-CH9C=CH Cl
30
H H
H H -CH C=CH
* t
C6H5
-CH2CH=CHCH,
H H -Si-C(CH,),
C6H5
H H
-Si-CH(CH,)
3'2
CH(CH3)
15
H H
H H
CH3 H CH3
H H
(CH3)
CH3
n -Si-C
CH
c (CH3) 3
C(CH3)
p-Nitrobenzyl -CH .,CH=CH „
H H -CH-CH=CHC .-H1.
25
H H
H H CH2CH=CHCO2CH3
CH-C=CH
Cl
30
H H -CH2C=CH2
H H -CH2CH=CHCH3
H H -Si-C(CH3)
C6H5
45"
H H
CH(CH3)2 -Si-CH(CH3) CH(CH3)2
10
H H
(CH3)
15
HH"
-C(CH3)
C(CH-)
CH3 CH3 CH3
t-Butyl
CH.
p-Nitrobenzyl
η Η -CH2CH=CH2
H H -CH2CH=CHC6H5
25
H H
HH" -CH2CH=CHCO2CH3
-CH2C=CH2 Cl
30
H H
CH2C=CH2
H H
-CH2CH=CHCH3
H H
<T6H5
-Si-C(CH3J3
C6H5
H H
-Si-CH(CH3)2 CH(CH3J2
10
H H
15
H H
-C(CH3J3
C(CH3J3
CH, CH, CH,
CH.
CH.
p-Nitrobenzyl
H H
-CH2CH=CH2
H H
-CH-CH=CHCCHC & ob
25
H H
H H
-CH2CH=CHCO2CH3
-CH0C=CH-Cl
30
H H
-CH„C=(
C6H5
H H
-CH2CH=CHCH3
H H
?6Η5
-Si-C(CH3)
έ6Η5
20 25 30
36Ί3366
H H
-Si-CH(CH3)
10
H H
-CH2CH2Si(CH3)
15
H H
CH, Cv(CH3>3
" -Si-O
!
CH.
-C(CH3)
C (CH3)
35
(ρή
Beispiel
Herstellung von (3S,4R)-3-[(1R)-HydroxyethylJ-A-[3-(4-nitrobenzyloxy) carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on
OSi
OCOCH.
osi 4-
ι t I
ZnCl.
20 25 30 35
CO2P-NB
Zu einer Suspension von wasserfreiem Zinkchlorid (34 mg; 0,25 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) gibt man unter Stickstoff eine Lösung von (11R, 3R, 4R)-3-(1'-t-Butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acetoxyazetidin-2-on (144 mg? 0,5 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) und anschließend festes 4-Nitrobenzyl-2-diazo-3-t-butyldimethylsilyloxy-3-butenoat (350 mg; 0,93 mMol). Die Mischung rührt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4,5 h. Die Mischung wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2 χ 25 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SCK) und ver dampft, wobei man einen öligen gelben Feststoff als Rohprodukt erhält. Dieser wird mittels Säulenchromatographie [(SiO2, 30 g); Elution mit Methylenchlorid:Ethylacetat 4:1] gereinigt, wobei man 198 mg (0,405 mMol; 81%) der Titelverbindung als öl erhält. Diese Verbindung ist identisch (TLC^HMR) mit einer anhand eines publizierten Verfahrens hergestellten Probe.
Gd
36Ί3366
Beispiel
Herstellung von (3S,4R)-3-[(1R)-Hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy) carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on
CO2PNB
IN HC1/M ethanol
OH
CO2PNB
Zu einer Lösung von ( 3£?, 4R) -3- [ (1R) -(t-butyldimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on (72 mg; 0,15 mMol) in Methanol (1,0 ml) gibt man 1N wäßrige HCl (0,2 ml) und rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur. Ein Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat) nach dieser Zeit zeigt, daß die Reaktion vollständig ist.
Während dieses Zeitraums ist die Titelverbindung ausgefallen. Sie wird abfiltriert und mit kaltem CH3OH-H2O (9:1) und anschließend mit kaltem Diethylether gespült, wobei man 4 3 mg (0,11 mMol; Ausbeute 73%) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhält. In gleicher Weise wird die Titel verb indung aus (3S,4R)-3-{(1R) - [ (2,4 ,6-Tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl)-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]-azetidin-2-on erhalten.
Beispiel
Herstellung von (3S,4R)-3-{{1R-[(2,4,6-Tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethyl>-4-[3-(4-nitrobenzyl)- oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl)-azetidin-2-on
PNB
N.
ZnCl.
OSi-
-WV^
O^
CO2PNB
Die Titelverbindung wird in 84%iger Ausbeute aus (3R,4R und 4S)-4-Acetoxy-3-{(1R-[(2,4,6-tri-t-butylphenoxy)-dimethylsilyloxy]-ethylJ-2-azatidinon gemäß dem oben für das entsprechende t-Butyldimethylsilylderivat beschriebenen Verfahren hergestellt.
1HMR (CDCl3, 80 MHz) 6: 0,26 (3H, s, SiMe); 9,40 (3H, s, SiMe); 1,27 (9H, s, t-Bu); 1,41 (18H, s, (t-Bu)2); 2,92 (1H, dd, J3-1I= 4,7 Hz, J3_4=2,5 Hz, 3-H); 2,97 (1H, dd, ^gem=17'6 Hz' -1" -4=9'6 HZ/ 1"~Hb); 3'40 {1H' dd'
J β =17,6 Hz, J1lt b .=3,5 Hz, 1"-H); 3,98 - 4,24 (1H, m,
—gern — a~*
4-H) ; 4,32 - 4,57 (1H, m, T-H); 5,35 (2H, s, -CO2CH2Ar) 5,95 (1H, br s, NH); 7,22 (2H, s, ArH's des Ethers); 7,52 (2H, "d", J=8,7 Hz, ArH's des Esters) und 8,25 ppm (2H, "d", J=8,7 Hz, ArH's des Esters).
IR (in Substanz)
> : 3300 (br, NH), 2137 (-N-), 1755 max 2.
(β-Lactarn), 1720 (Ester), 1651 (C=O), 1523 und 1345 cm"1 (NO2).
Beispiel 10
4ß-1-Methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxopropyl)-3a-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidin-2-on
<t?if
H2
OSi-f-
Ί "C0_PNB
I O 2
.NH
Zu einer Suspension von 12,5 g (0,1 M) wasserfreiem ZnCl2 in 700 ml CH2Cl gibt man 60,4 g (0,21 M) an Verbindung 6, rührt 15 min bei 23°C und kühlt anschließend auf 00C. Zu der Reaktionslösung tropft man dann während 90 min eine Lösung von 106 g (0,27 M) der Verbindung 5 in 200 ml CH2Cl2 und rührt anschließend 120 min ohne Kühlbad. Die Reaktionsmischung wird mit wäßrigem NaHCO3 (4 χ 150 ml), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO.). Verdampfen des getrockneten Lösungsmittels liefert ein dunkles öl, das über eine SiO^-Säule gereinigt wird. Man eluiert die Säule mit EtOAc-CH-Cl. (1:9) und erhält 51,5 g (54%) Verbindung 7 als weißes kristallines Material. Schmp. 112 - 114°C.
IR (KBr) γ 2130, 1760 und 1720 cm"1.
Das 360 MHz NMR-Spektrum der Verbindung 7 zeigt, daß 35
die Verbindung 7 bezüglich der 1-Methylstellung als eine
is
Mischung im Verhältnis 2:1 vorliegt.
NMR (CDCl3) 6: 0,3 - 0,6 (6H, 2s); 0,8Z (9H, 2s);
1,05 - 1,15 (6H, m) ; 2,68 (o,66H, q, J=6,6 und 2,0 Hz);
2,88 (0,34, g, J=6,6 und 2,0 Hz); 3,57 (1H, m); 3,84
(1H, m); 4,09 (1H, m) ; 517 (2H, zwei); 5,84 (0,66H, s);
5,95 (0,34H, s); 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz) und 8,23
_(2H, d, J=8,5 Hz)

Claims (42)

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
R7 für
, p-Nitrobenzyl,
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, -CH0C=CH0, -CH C=CH0, -CH0CH=CHCH^,
-Si-C(CH-J , I
C6H5
CH(CH,)o
I * l
-Si-CH(CH3)
CH(CH3)2
-CH2CH2Si(CH3J3
oder
ίΗ3 -Si-O
CH.,
C(CH3)3
'—C(CH-
C(CH3J3
steht und
R / R und R jeweils unabhängig voneinander C1-C. ■ Alkyl bedeuten, oder in der
-Si-R' R3
C(CH
für
?6Η5 -Si-C(CH3)
έ6Η5 -
?Η3 -Si-O
CH,
steht,
C(CH
C(CH3)
oder
wobei R nicht für eine Allyl- oder C.-C.-Alkylgruppe stehen kann,
R1
ι wenn -Si-R für
R2
Si-CH
ι -
CH,
steht,
2. Verbindungen der allgemeinen Formel:
P.-
R1
ι -OSi-P/
R3
CO2CH2
N.
worin
R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R ,
2
R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C4-
Alkylgruppe bedeuten, oder worin 1
x-K2
υ**
C(CH3J3
-Si-R L 3
C(CH3)
für
'—C(CH3)
<T6H5 -Si-C(CH3)
steht.
oder
3. Verbindungen der allgemeinen Formel
12 3 worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander
eine C.-C.-Alkylgruppe bedeuten oder worin
„1 C(CH,),
R CH v J
-Si-R2 für _si-o —(/ \^_c(CH3)3 oder
C«CH3>3
CH,.
-Si-C(CH3J3 steht.
12 3
4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R , R und R eine Methylgruppe bedeuten.
1 3
5. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R und R eine
Methylgruppe und R eine t-Butylgruppe bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei
R CH
1 2 ' 3 /7\
-Si-R für -Si-0—// M-C(CH) steht
R CH > '
C(CH3)3
7. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei
R1 CßH
1 2 ■ 5
-Si-R für -Si-C(CH-)- steht. • 3 ι ->J
R C6H5
8. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R , R und R eine Isopropylgruppe bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel: 35
,OSi-R
N.
12 3
10 worin R , R und R jeweils unabhängig voneinander eine C1-C4-Alky!gruppe bedeuten, oder worin
CH
2 für 4i!o _// \\_,
R3 CH0
R -Si-R
-C(CH3)
oder
C(CH3)
-Si-C(CH ) steht. C6H5
12 3
10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R , R und R
eine Methylgruppe bedeuten.
1 3
11. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R und R eine
Methylgruppe und R eine t-Butylgruppe bedeuten.
12. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei
C(CHJ ,
30 -Si-R" für -Si-
R-3 CH..
J C(CH.
7 W-c
steht.
13. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei
R1 C.H,
-Si-R für -Si-C(CH-). steht.
ίο
14. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei R , R und R eine Isopropylgruppe bedeuten.
15. Verbindungen der allgemeinen Formel:
CH,
in π5 '
R .OSi-C(CH3)3
CH3
E6 N2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und R für C1-C4-Al]CyI, p-Nitrobenzyl,
-CH0CH=CH-, -CH-CH=CHC,H_, -CH-CH=CHCO-CH , 2 2 2 DD 2. 2. j
-CH0C=CH0, -CH-C=CH-, -CH CH=CHCH,, 25
Cl C6H5
C,HC CH(CH..)-
I6 5 I 3
-Si-C(CH3J3 , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)
C6H5 CH(CH3)2
C(CH.)
—C(CH3J3 steht.
7 36133S6
16. Verbindungen der allgemeinen Formel:
OSi-C(CH3)
worin R für C.-C.-Alkyl, p-Nitrobenzyl,
-CH0CH=CH0, -CH0CH=CHC^Hp, -CH0CH=CHCO0CH-, 2 2 2 ob 2 2
-CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3,
Cl C6H
C6H5 CH(CH3),
-Si-C(CH )7 , -Si-CH(CH )o , -CH9CH Si(CH7)
ι ι -
C,HC CH(CH-.)
Db 5
C(CH0K
ίΗ3 oder -Si-O —(/ x)—C(CH7J7 steht.
CH7
C(CH7)
17. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für steht.
18. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R fü-
-CHOCH=CHCCH_ steht. 2 6
19. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für
-CH2CH=CHCO2CH3 steht.
20. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH C=CH. steht. . Cl
21. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH9C=CH9 steht. C,HC
22. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH-CH=CHCH, steht.
23. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für
?6H5
-Si-C(CH,), steht.
C6H5
24. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für CH(CH3)2
-Si-CH(CH3)2 steht.
CH(CH3J2
25. Verbindung nach Anspruch 16, wobei R für -CH2CH2Si(CH3)3 steht.
26. Verbindung nach Anspruch 16, worin R für
"~ηι )—Λ
steht.
27. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R für C1-C4-AIkYl, p-Nitrobenzyl,
-CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, ~CH2C=CH2' "CH2<T=CH2' -CH2CH
Cl C6H5
CfiH CH(CH-),
,b b , 3
Si-C(CH3J3 , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3)
C6H5 CH(CH3)
C(CH-.
CH., \3 I 3
oder -Si-O —U \\—C(CH3)
CH3 Γ^
C(CH3)
steht.
28. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für C1-C4 steht.
29. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH2CH=CH steht.
30. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH-CH=CHCcHj. steht.
31. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH2CH=CHCO2CH3 steht.
32. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH3C=CH2 steht. Cl
33. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH0C=CH0
steht. CCHC
b D
1
34. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für -CH2CH=CHCH steht.
35. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für
-Si-C(CH )7 steht.
ι -J ·*
C6H5
36. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für 10 CH(CH3)2
-Si-CH(CH3)2 steht.
CH(CH3J2
37. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für
15 -CH0CH0Si(CH-.)-. steht. 2. 2. 3 3
38. Verbindung nach Anspruch 27, wobei R für
C(CH-.) .
20 -Si-O —(/ Λ—C(CH-.).. steht.
I \ / 3 0
CH-. > '
C(CH3)3
39. Verfahren zur Herstellung von Carbapenem-Zwischen-25 verbindungen der allgemeinen Formel:
R1
5 ' 2
R OSi-R
30 \=S /CO2R7
R6/ Y
N2
worin R und R jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe bedeuten,
R für C1-4-AlJCyI, p-Nitrobenzyl, 5 -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3,
-CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3,
Cl C6H5
C6H5 CH(CH3)2
-Si-C(CH3) , -Si-CH(CH3)2 , -CH2CH2Si(CH3J3
C6H5 CH(CH3)
steht und
1 R , R un
Alkyl bedeuten, oder in der 25
12 R , R und R jeweils unabhängig voneinander C1-C4-
R1 2 für TH3
-Si-O -
C(CH
\
3)3
-Si-R
' 3
CH3 -G >-C(CH3)3
(CH3)3 steht, C(CH 3>3 CcH1-
,6 5
-Si-C
έ6Η5
oder
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV:
IV
n worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Silyltriflat der allgemeinen Formel V:
R1
2 I
R-Si-OSO CF-. V
2
1 P 3
worin R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer organischen Base umsetzt,
40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -4 00C bis +300C durchführt.
41. Verfahren nach Anspruch 39 oder 40, dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base ein Cj-C.-Trialkylamin und als Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
42. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 38 bei der Synthese von Thienamycin und Carbapenem-Antibioti ka.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772683A (en) * 1986-02-24 1988-09-20 Bristol-Myers Company High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates
JP2675625B2 (ja) * 1989-01-12 1997-11-12 鐘淵化学工業株式会社 エノールシリルエーテル化合物の製造方法
NZ234411A (en) * 1989-07-18 1991-05-28 Merck & Co Inc Preparation of 2-diazo-3-silyloxy-3-butenoate esters
US5340927A (en) * 1989-07-18 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates
DE4014649A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
JP2000166962A (ja) * 1998-12-08 2000-06-20 Tatsu Ifukube 触覚刺激装置及び方法
ATE454388T1 (de) 2003-08-28 2010-01-15 Ranbaxy Lab Ltd Verfahren zur herstellung von estern von 2-diazo- 3-trimethylsilyloxy-3-butensäure
US20070037971A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Meeran Hashim Nizar P N Process for desilylation of carbapenem intermediates
CA2732619A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
CN102690282A (zh) * 2011-07-07 2012-09-26 深圳市海滨制药有限公司 晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法
CN102643211A (zh) * 2012-04-10 2012-08-22 平顶山佳瑞高科实业有限公司 一种2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法
US10695322B2 (en) 2016-01-29 2020-06-30 The Johns Hopkins University Inhibitors of bacterial growth
CN106565535B (zh) * 2016-11-15 2018-07-17 山西师范大学 2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法
CN107556212B (zh) * 2017-09-14 2020-03-24 台州昌霖化工科技有限公司 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法
CN114516820A (zh) * 2022-02-25 2022-05-20 山东艾孚特科技有限公司 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0075026A1 (de) * 1981-04-03 1983-03-30 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Kochverfahren
DE3408196A1 (de) * 1983-03-07 1984-09-13 Bristol-Myers Co., New York, N.Y. Carbapenem-zwischenverbindungen, verfahren zu deren herstellung und zu deren weiterverarbeitung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444685A (en) * 1981-04-27 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Stereospecific synthesis of thienamycin from penicillin
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
US4525582A (en) * 1982-06-22 1985-06-25 Merck & Co., Inc. Silyl, benzyl, p-nitrobenyl, or methyl esters of diazoacetate, a synthon used in the conversion of penicillin to thienamycin
CA1269978A (en) * 1982-09-28 1990-06-05 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0075026A1 (de) * 1981-04-03 1983-03-30 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Kochverfahren
DE3408196A1 (de) * 1983-03-07 1984-09-13 Bristol-Myers Co., New York, N.Y. Carbapenem-zwischenverbindungen, verfahren zu deren herstellung und zu deren weiterverarbeitung

Also Published As

Publication number Publication date
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IL78533A (en) 1992-05-25
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IL78533A0 (en) 1986-08-31
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PT82435A (en) 1986-05-01
YU65886A (en) 1988-04-30
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AU599022B2 (en) 1990-07-12
HUT41040A (en) 1987-03-30
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LU86401A1 (fr) 1986-11-05

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