NL8601010A - Carbapenem-tussenprodukten en werkwijze ter bereiding daarvan. - Google Patents

Carbapenem-tussenprodukten en werkwijze ter bereiding daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8601010A
NL8601010A NL8601010A NL8601010A NL8601010A NL 8601010 A NL8601010 A NL 8601010A NL 8601010 A NL8601010 A NL 8601010A NL 8601010 A NL8601010 A NL 8601010A NL 8601010 A NL8601010 A NL 8601010A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
group
compound according
alkyl
compound
Prior art date
Application number
NL8601010A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of NL8601010A publication Critical patent/NL8601010A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
    • C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C245/18—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/12—Organo silicon halides
    • C07F7/16—Preparation thereof from silicon and halogenated hydrocarbons direct synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1896—Compounds having one or more Si-O-acyl linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

-1- VO 8062
Carbapenem-tussenprodukten en werkwijze ter bereiding daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op tussenprodukten voor de bereiding van thiënamycine en andere carbapenem-antibiotica, alsmede op een werkwijze ter bereiding daarvan.
Het antibioticum thiënamycine met de formule 1 van het formuleblad 5 werd oorspronkelijk verkregen door fermentatie van Streptomyces cattleya zoals beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.950.357. Thiënamycine is een exceptioneel krachtig breed-spectrum antibioticum, dat een opmerkelijke activiteit vertoont ten opzichte van diverse Pseudomonas species, organismen die een beruchte resistentie ten opzichte van S-lac-10 tam-antibiotica bezitten.
In verband met de exceptionele biologische activiteit van thiëna-mycine werd een groot aantal derivaten bereid. Hoewel pogingen zijn gedaan om derivaten te bereiden met diverse andere substituenten dan hydroxyëthyl op de 6-plaats van het carbapenem-ringsysteem, wordt de 15 hydroxyëthylgroep beschouwd als de voordeligste 6-substituent voor optimale activiteit.
Er zijn andere derivaten bereid, waarin de carbapenem-kem is mono-of digesubstitueerd op de 1-plaats, bij voorkeur door methyl (zie bijvoorbeeld de Europese octrooiaanvrage 54.917).
20 Daar de bereiding van thiënamycine en derivaten daarvan door fer mentatie onbevredigend is gebleken, werden in de literatuur verscheidene totale syntheseprocedures beschreven (zie bijvoorbeeld de Amerikaanse octrooischriften 4.287.123, 4.269.772, 4.282.148, 4.273.709, 4.290.947, en de Europese octrooiaanvragen 7973 en 54.917). Hoewel voor deze syn-25 theseprocedures verschillende uitgangsmaterialen worden gebruikt, verlopen zij alle via een gemeenschappelijk diazo-tussenprodukt met for-5 6 mule 2, waarin R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of methyl voorstellen en R^ een conventionele carboxyl-beschermende groep voorstelt. Een van de carboxyl-beschermende groepen, die voor tussenproduk-30 ten met formule 2 de meeste voorkeur verdienen, is de p-nitrobenzyl- groep, die gemakkelijk kan worden verwijderd door katalytische hydroge-nering na vorming van het uiteindelijke carbapenem-produkt. Een andere beschermende groep, die zeer veel voorkeur verdient, is de allylester, die gemakkelijk kan worden verwijderd met behulp van een katalysator, 35 omvattende een mengsel van een palladiumverbinding en trifenylfosfine « -2- in een aprotisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, diëthylether of methyleenchloride.
Recentelijk zijn pogingen gedaan om tussenprodukten met formule 2 (en vervolgens thiënamycine en andere carbapenem-derivaten) te be-5 reiden uit het gemakkelijk beschikbare 6-APA. Zo wordt bijvoorbeeld in J. Am. Chem. Soc. 103,(1981)6765-6767 een werkwijze beschreven, die het diazo-tussenprodukt met formule 3 oplevert in welke formule P t-butyldimethylsilyl voorstelt, door verdringing van het O-beschermde acetidinon met formule 4 met een enolsilylether van benzyl 2-diazo-10 acetoacetaat met formule 5.
Uit Tetrahedron Letters 23 (1982) 2293-2296 is een werkwijze voor de bereiding van het diazo-tussenprodukt met de formule 6 uit 4-acetoxy- 3-(1-hydroxyëthyl)-2-azetidinon bekend door een door middel van een Lewiszuur gekatalyseerde alkylering met de corresponderende silylenol-15 ether met de formule 5.
Uit Chem. Pharm. Buil. 29 (1981) 2899-2909 is een andere werkwijze bekend voor de omzetting van 6-APA in het O-beschermde acetidinon met formule 7, dat kan worden omgezet in een diazo-tussenprodukt met formule 2 met behulp van de werkwijze, beschreven in de bovengenoemde publicatie 20 in Tetrahedron Letters.
Daar de diazo-tussenprodukten met formule 2 carbapenem-tussenpro-dukten zijn, die de voorkeur verdienen, bestaat behoefte aan een werkwijze voor de omzetting van gemakkelijk beschikbare azetidinon verbindingen met de algemene formule 8, waarin L een vertrekkende groep, zoals 25 halogeen of acetoxy, en P een conventionele hydroxyl-beschermende groep, zoals triorganosilyl, voorstellen, in de overeenkomstige ester-tussen-produkten met formule 2.
Daar de door Lewiszuur gekatalyseerde alkylering van ketonen als hun silylenolethers in de literatuur is beschreven [zie bijvoorbeeld 30 Tetrahedron Letters 23 (1982) 2293-2296 en 379-382], zou te verwachten zijn dat het gewenste ester-tussenprodukt met formule 2 of een hydroxyl-beschermd derivaat daarvan zou kunnen worden bereid door een door Lewiszuur gekatalyseerde alkylering van een geschikte acetidinon-verbinding met formule 8 met een enolsilylether van de diazoacetoacetaatester met 5 6 35 formule 9, waarin R en R elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, R een conventionele carboxyl-beschermende groep 12 31 is en R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstelt, of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 ¥ ü 3 -3- of 12. Het is echter gebleken dat de bekende methode voor de bereiding van verbindingen met formule 9 niet werkt, als een beschermende p-nitro-benzylgroep wordt gewenst of als de beschermende tert-butyldimethylsilyl-hydroxylgroep wordt gebruikt. Bij de bekende methode voor de bereiding 5 van enolsilylethers van diazoacetoacetaten wordt silylering van een di-azoacetoacetaatester met de formule 13, waarin Rj een carboxyl-bescher-mende groep is, tot de enolsilyletherester met formule 14 toegepast door gebruik van een trimethylsilylhalogenide als silyleringsmiddel in tegenwoordigheid van een sterke base, bijvoorbeeld trimethylchloorsilaan, 10 met een lithiumbase, zoa-ls lithiumhexamethyldisilazide. Wanneer deze bekende methode wordt toegepast op de p-nitrobenzylester met formule 15 is de sterke base, die voor de vorming van het enolaat nodig is, onverenigbaar met de p-nitrobenzylester wegens de sterk reactieve methyleen-groep. Gebruik van zwakkere organische basen , zoals trialkylaminen, 15 met het triorganosilylhalogenide-silyleringsmiddel leidt echter niet tot de gewenste enolsilylether. Verder bleek de bekende werkwijze, die in het algemeen kan worden gebruikt voor de bereiding van trimethylsilyle-nolethers met formule 14, waarin een conventionele ester-beschermende groep anders dan een zeer reactieve ester, zoals p-nitrobenzyl, niet 20 succesvol te zijn voor de bereiding van de overeenkomstige tert-butyl-dimethylsilylenolethers, die als carbapenem-tussenprodukten bijzondere voorkeur verdienen.
Een doel van de uitvinding was het verschaffen van een nieuwe en algemene silyleringswerkwijze, die geschikt is voor de bereiding van 25 silylenolethers met formule 9, waarin R5 en R^ elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, R, een conventionele carboxyl- 1 2 3 1 beschermende groep is en R , R en R elk,onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstelt of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, uit een tussenprodukt met formule 15, waar-5 6 30 in R , R en R^ de genoemde betekenis hebben.
Succesvolle bereiding van het tussenprodukt met formule 9 maakt dan de bereiding mogelijk van het carbapenem-tussenprodukt met formule 2 of een hydroxy1-beschermd derivaat daarvan door reactie van het tussenprodukt met formule 9 met een geschikt O-beschermd acetidinon met for-35 mule 8, waarin P en L de eerder genoemde betekenis hebben, desgewenst gevolgd door verwijdering van de hydrox^i-beschermende groep.
De uitvinding berust op de ontdekking dat het p-nitrobenzyldiazo- 9 9 -4- 5 6 acetoacetaat-tussenprodukt met formule 17, waarin R en R elk , onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, met succes kan worden omgezet in het overeenkomstige enolsilylether-tussenprodukt met for- 5 6 12 3
mule 18, waarin R en R de genoemde betekenis hebben en R , R en RJ
5 elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstelt, of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, door reactie van een verbinding met formule 17 met een triorganosilyltriflaat-silyle- 12 3 ringsmiddel met formule 19, waarin R , R en R de reeds genoemde betekenis hebben, in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid 10 van een organische base. Toepassing van het silyltriflaat als silyle- ringsmiddel in plaats van het volgens de stand van de techniek gebruikte silylchloride-reagens maakt het mogelijk een organische base, zoals een trialkylamine [bijvoorbeeld tri(C^-C^)alkylamine] te gebruiken in plaats van de sterke basen van de stand van de techniek, waardoor het mogelijk 15 wordt gemaakt het gewenste silylenolether-tussenprodukt met formule 18 in hoge opbrengst te vormen ondanks de aanwezigheid van de sterk reac-tieve methyleengroep in het p-nitrobenzylgedeelte.
De reactie van het tussenprodukt met formule 17 met het triorgano-silyltriflaat-silyleringsmiddel wordt uitgevoerd in een inert organisch 20 oplosmiddel, zoals methyleenchloride, tetrahydrofuran, koolstoftetrachloride, dioxan, dimethoxyethaan, diëthylether of chloroform bij een temperatuur tussen -40 en +30°C. Het beste kan men de reactie laten plaatsvinden bij een temperatuur van 0 - 5°C.
Als triorganosilyltriflaat voldoet elk trialkyl (C^-C^-alkyl) 25 silyltrifluormethylsulfonaat, zoals trimethylsilyltrifluormethylsulfo- naat, tri-isopropylsilyltrifluormethylsulfonaat, triëthylsilyltrifluormethylsulf onaat of tert-butyldimethyIsilyltrifluormethylsulfonaat, ook mogelijk is tert-butyldifenylsilyltrifluormethylsulfonaat of 2,4,6,-tri-(t-butylfenoxy)dimethylsilyltrifluormethylsulfonaat. Het silylerings-30 middel, dat de meeste voorkeur verdient, is tert-butyldimethylsilyltri-fluormethylsulfonaat.
In combinatie met het triorganosilyltriflaat-silyleringsmiddel kunnen organische aminebasen worden gebruikt, zoals diisopropylethyl-amine, DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een), DBN (1,5-diazabicyclo-35 [4.3.0]non-5-een) en in het bijzonder trKC^-C^)alkylaminen (bijvoor beeld trimethylamine, triëthylamine, tributylamine, tripropylamine).
-5- £ i
In het algemeen, worden de organische base, het triorganosilyl-triflaat en het tussenprodukt met formule 17 in ongeveer equimoleculaire hoeveelheden tot reactie gebracht, waarbij de base meestal in een geringe overmaat wordt toegepast. De molverhouding van tussenprodukt met 5 formule 17 : triorganosilyltriflaat : base is bij voorkeur ongeveer 1 : 1,2 : 1,4.
De eerste verbindingen met formule 18, die bereid werden, waren de trimethylsilylenolethers. Hoewel zij met de hierboven beschreven werkwijze vlot in hoge opbrengsten werden verkregen, bleken deze tussen-10 produkten enigszins labiel: bij contact met water of met de atmosfeer hydrolyseerden zij tot de p-nitrobenzyl α-diazoacetoacetaten, zodat zij moeilijk hanteerbaar bleken. Om dit probleem te ontgaan werden de overeenkomstige tert-butyldimethy 1 silylenolethers bereid door gebruik vein tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat in plaats van trimethyl-15 silyltrifluormethaansulfonaat. In tegenstelling tot de trimethylsilylenolethers waren de tert-butyldimethylsilylenolethers veel stabieler ten opzichte van neutraal water, zodat zij in waterig milieu kunnen worden opgewerkt. Als voorbeeld kan worden genoemd dat p-nitrobenzyl 2-diazo-3-(tert-butyldimethylsilyloxy)-3-butenoaat gedurende meer dan een jaar in 20 een gesloten fles in een koelkast bij 0 - 5°C is bewaard, zonder dat enige hydrolyse tot het diazoacetoacetaat optrad.
Het is gebleken dat de hierboven beschreven werkwijze voor de bereiding van silylenolethers van de p-nitrobenzylester van a-diazoaceto-acetaten in het algemeen bruikbaar is voor een ruime variëteit van a-25 diazoacetoacetaatesters. In zijn ruimste aspect heeft de uitvinding betrekking op enolsilylether-tussenprodukten met formule 9, waarin en 6 1 R elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, R , 2 3 R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, 30 en waarin een conventionele beschermende estergroep voor een carbon- zuur voorstelt,door reactie van een verbinding met de formule 16, waar- 5 6 in R , R en R. de genoemde betekenis hebben, met een triorganosilyl- 1 12 3 triflaat-silyleringsmiddel met formule 19, waarin R , R en R de genoemde betekenis hebben, in een inert organisch oplosmiddel en in tegen-35 woordigheid van een organische base. De omstandigheden voor deze reactie zijn zoals hierboven in verband met de bereiding van verbindingen met * S 5 -6- formule 18 beschreven.
In een voorkeursvorm heeft de uitvinding betrekking op verbin- 5 6 dingen met formule 20, waarin R en R elk, onafhankelijk van elkaar, 7 waterstof of methyl voorstellen, R een estergroep is, gekozen uit 5 C -C -alkyl, p-nitrobenzyl, een groep met formule 11, 12, 21, 22, 23, 14 12 3 24, 25, 26, 27 of 28, en R , R , en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien verstande dat wanneer de 7 groep met formule 10 staat voor een groep met formule 29 R geen allyl 10 of C^-Cj-alkyl kan zijn, alsmede op de werkwijze ter bereiding van zulke verbindingen.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrek- 5 6 king op verbindingen met formule 18, waarin R en R elk, onafhankelijk 12 3 van elkaar,waterstof of methyl voorstellen en R , R en R elk, onafhan-15 kelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12.
In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding be- 5 6 trekking op verbindingen met formule 20a waarin R en R elk, onafhanke- 12 3 lijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, R , R en R methyl-7 20 groepen zijn en R een estergroep voorstelt, gekozen uit C^-C^-alkyl, p-nitrobenzyl en een groep met formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28.
5 6
In de bovenbeschreven voorkeursuitvoeringsvormen zijn R en R bij voorkeur beide waterstof of is één van deze groepen waterstof en de 25 andere methyl.
Zijn de tussenprodukten met formule 9 bereid, dan kunnen zij in een verder aspect van de uitvinding worden gebruikt voor de bereiding 4 van de bekende diazo-tussenprodukten met formule 30, waarin R waterstof of een conventionele hydroxyl-beschermende groep voorstelt, en R5, 6 7 30 R en R de bovenbeschreven betekenis hebben. Daartoe wordt het tussen- produkt met formule 9 tot reactie gebracht met een geschikt O-beschermd azetidinon met formule 31, waarin L een conventionele vertrekkende groep 4' en R een conventionele hydroxyl-beschermende groep voorstellen, in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van een Lewiszuur-35 katalysator, desgewenst gevolgd door verwijdering van de hydroxyl-be-schermende groep ter verkrijging van het overeenkomstige hydroxyëthyl-tussenprodukt.
. . 1 j -7- i i
Voorbeelden van geschikte inerte organische oplosmiddelen zijn methyleen-chloride, chloroform, koolstoftetrachloride, dioxan, diêthylether, tetrahydrofuran en dimethoxyëthaan. Voorbeelden van geschikte Lewiszuur-katalysatoren zijn zinkchloride, zinkjodide, zinkbromide, titaantetra-5 chloride, magnesiumbromide, boortrifluoride, aluminiumchloride, stanni-chloride, trimethyltrifluormethylsulfonaat (TMF.OTf), en ferrichloride.
Als oplosmiddel wordt bij voorkeur methyleenchloride gebruikt en als katalysator bij voorkeur zinkchloride,
Azetidinonverbindingen met formule 31 zijn bekende verbindingen en 10 kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid. De hydroxyalkyl-groep vein deze verbindingen wordt beschermd door een conventionele hydroxy1-beschermende groep. De aard van deze beschermende groep is niet kritisch; deze groep kan worden gekozen uit een groot aantal bekende groepen, maar is bij voorkeur een triorganosilyl-beschermende 15 groep, zoals trimethylsilyl of tert-butyldimethylsilyl, daar deze groepen gemakkelijk verwijderbaar zijn met behulp van methanolisch HC1 of met fluoride-ion (bijvoorbeeld tetra-n-butylammoniumfluoride/tetrahydro-fuian}. Andere voorbeelden van geschikte hydroxy1-beschermende groepen zijn p-nitrobenzyloxycarbonyl, verwijderbaar door katalytische hydroge-20 nering, allyloxycarbonyl, verwijderbaar door Pd(P0 )· -gekatalyseerde reactie,en 2-trihalogeenethoxycarbonyl (-CO^CH^CX^, waarin X = Cl of Br), verwijderbaar door behandeling met zink-azijnzuur in methanol. De vertrekkende groep L kan elke conventionele vertrekkende groep zijn, zoals halogeen (bijvoorbeeld chloor) of acyloxy (bijvoorbeeld acetoxy, 25 propionyloxy of t-butyryloxy), maar is bij voorkeur acetoxy. In het algemeen verdient het de voorkeur een overmaat van de silylenolether met formule 9 aan het azetidinon met formule 8 toe te voegen.
Na de alkylering ter vorming van het hydroxy 1-beschermde diazo-tussenprodukt kan de beschermende groep op bekende wijze worden verwij-30 derd ter verkrijging van het gewenste tussenprodukt met formule 30.
Triorganosilylgroepen verdienen, zoals reeds vermeld, als beschermende groepen bijzondere voorkeur, daar zij gemakkelijk kunnen worden verwijderd zonder verstoring van het resterende deel van het molecuul.
Diazo-tussenprodukt met formule 30 kan op bekende wijze worden om-35 gezet in thiënamycine en verschillende andere carbapenemderivaten met nuttige anti-bacteriële activiteit.
. V * -8-
De volgende voorbeelden dienen ter toelichting van de uitvinding zonder de omvang daarvan te beperken. De smeltpunten werden bepaald met behulp van een Gallenkamp-smeltpuntapparaat en werden niet gecorrigeerd. De infraroodspectra werden opgenomen op een Perkin-Elmer 267 5 Grating Infrared Spectrometer. De ^H-nucleaire magnetische resonantie-spectra werden opgenomen met een Varian EM-360 (60 MHz), of met een Varian CFT-20 (80 MHz) NMR-spectrometer. Tetramethylsilaan werd gebruikt als inwendige standaard en chemische verschuivingen zijn opgegeven in dln per miljoen ten opzichte van de inwendige standaard. De ultraviolet-10 spectra werden opgenomen op een Unicam SP8-100 uv-spectrometer. Optische draaiing werd gemeten met een Perkin-Elmer Model 141-polarimeter. Tetra-hydrofran werd vers gedestilleerd over lithiumalluminiumhydride. Water-vrij diëthylether (Fisher) werd gebruikt zonder verdere behandeling. Alle andere oplosmiddelen waren van reagenskwaliteit en werden voor het ge-15 bruik bewaard boven moleculaire zeven. Triëthylamine en tetramethyl-ethyleendiamine werden over CaH^ gedestilleerd en bewaard boven NaOH. Watervrij zinkchloride werd onder verlaagde druk gesmolten en voor het gebruik verpoederd. Allyldiazoacetoacetaat en ethyldiazoacetoacetaat werden bereid volgens de algemene methode van Regitz [zie (a) Chem. Ber. 20 99 (1966) 3128, (b) Angew. Chem. 79 (1967) 786 en (c) Synthesis; (1972) 351]. Analytische dunnelaagchromatografie (tic) werd uitgevoerd op tevoren beklede platen (silicagel 6QF-254, E, Merck). Visualisering werd verkregen door ultraviolet licht, jodium of ammoniummolybdaat (VI). Pre-paratieve laagchromatografie (plc) werd uitgevoerd op silicagelplaten, 25 bereid uit silicagel 60 GF-254 (E. Merck). Voor kolomchromatografie werd silicagel 60(E. Merck) met een deeltjesgrootte van 0,062 - 210 mm gebruikt.
De uitgangsmaterialen werden als volgt bereid.
Bereiding 1: p-nitrobenzylacetoacetaat volgens reactievergelijking A (zie formuleblad) ._ 30 Een mengsel van ethylacetoacetaat (140 g, 1,08 mol) en p-nitro- benzylalcohol (153 g, 1,00 mol, voor het gebruik gewassen met diëthylether) in tolueen (1 1) werd langzaam gedestilleerd, waarbij in de loop van 15 uur 900 cm3 van het oplosmiddel werd verzameld. Na afkoeling werd onoplosbaar materiaal verwijderd over Celite, gewassen met tolueen 35 en in vacuo verdampt, waarbij 280 g van een ruwe olie werd verkregen.
Deze olie werd bij 5ÖC gekristalliseerd in diëthylether (280 cm3), waar- * £ -9- bij 181,55 g (0,766 mol, opbrengst 76,6 %) van de gewenste verbinding als vuilwitte kristallen werd verkregen; smeltpunt 40 - 42 °C; ir (film) v : 1740 (ester), 1715 (C=0), 1515 en 1345 (NO )cm S Hmr (CDCl^) δ: 1,98 (s, verontreiniging), 2,32 (3H, s, CH^), 5 3,62 (2H, s, -CQCH„CQ^R), 5,08 (s, verontreiniging), 5,28 (2H, s, -CO^CH^Ar), 7,53 (2H, "d", J=9 Hz, ArH's), en 8,23 dpm, (2H, "d", J=9 Hz, ArH's); Rf 0,45 (diëthylether). Een analytisch monster werd verkregen door herkristallisatie in tolueen-hexaan; smeltpunt 47 - 49 °C.
Analyse: berekend voor cnHj_iN05: c' 55,70; H, 4,67; N, 5,91 10 gevonden: C, 55,59; H, 4,62; N, 5,85.
Bereidincr 2: trimethylsilylacetoacetaat.
Een oplossing van ethylacetoacetaat (2,60 g, 20 mmol; Aldrich) en trimethylsilylethanol (2,51 g, 21,1 mmol, Fluka) in tolueen (100 cm3) werd verwarmd en met een Vigreaux-kolom (1,7 cm x 7 cm) gedestilleerd 15 bij 80 - 100°C,waarbij in de loop van 10 uur het grootste gedeelte van het oplosmiddel werd verwijderd. Het residu werd gedestilleerd onder verlaagde druk met een Vigreaux-kolom (1,7 cm x 7 cm) , waarbij 3,34 g (16,5 mmol, opbrengst 82,7 %) van de gewenste verbinding als een kleurloze olie werd verkregen: Rf 0,32 (20 % EtOAc/Hex); kookpunt 85 - 88°C
20 (0,3 Torr); ir (neat)v : 1740 (keton) en 1720 (ester) cm ; ^mr max (CDC13)6: 0,07 (9H, s, SiMe^, 1,00 (2H, 't' J=8 Hz, SiCH2), 1,93 (0,45 H, s, MeC(OH=), 2,28 (2,55JS, s, MeCO), 3,12 (0,15 H, s, OH van de enolvorm), 3,43 (1,7 H, s, C0CH2), 4,2 (2H, 't', J=8 Hz, C02CH2), en 4,95 (0,15 H, s, vinylproton van de enolvorm dpm; 25 Analyse: berekend voor C H O Si: C, 53,43, H 8,97 y io j gevonden: C, 53,19, H 8,82
Bereiding 3: p-nitrobenzyl 2-diazo-3-ketobutoaat volgens reactieverge-lijkinq B)._;_
Aan een oplossing van o-nitrobenzylacetoacetaat (134,6 g, 0,568 mol) en triëthylamine (79,0 cm3, 0,568 mol) in CH^CN (340 cm3) werd bij 30 0 - 5°C onder een stikstofatmosfeer in de loop van 15 minuten p-tolueen- sulfonylazide (130 g, 0,639 mol; zuiverheid 97 %) toegevoegd. Tijdens deze periode begon de gewenste verbinding te precipiteren·
Het koelbad werd verwijderd en het mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten gekoeld 35 in een ijsbad, waarna het preeipitaat werd afgefiltreerd, gewassen met koude CHjCN (75 cm3) en vervolgens met koude diëthylether (200 cm3), -10- en gedroogd, waarbij 135,06 g (0,514 mol, opbrengst 90,4 %) van de gewenste verbinding als een lichtgeel poeder: 1Hmr (CDC13) <5: 2,50 (3H, s, -CH3) , 5,38 (2H, s, -O^CH^Ar) , 7,53 (2H, "d", J=9 Hz, aromatisch Hs) en 8,27 dpm (2H, "d", 5 J=9 Hz, aromatisch Hs); ir (CH^Cl )v : 2130 (N ), 1720 (ester), — .21 max 1 1655 (C=0), 1520 en 1350 cm (NC^); Rf 0,65 (ethylacetaat).
Bereiding 4: 2-trimethylsilylethyl a-diazoacetoacetaat.
Aan een oplossing van trimethylsilylethylacetoacetaat (10,6 g, 50,0 mmol) en triëthylamine (7,10 cm3, 51,5 mmol) in acetonitrile 10 (85 cm3) werd in een ijsbad p-tolueensulfonylazide (10,0 g, 50,7 mmol) toegevoegd, waarna het reactiemengsel gedurende 20 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Na verdamping van het oplosmiddel in vacuo werd het residu geëxtraheerd met diëthylether (90 cm3),waarna het extract werd gewassen met een oplossing van KOH (3,0 g) in H^O (83 cm3) vervolgens 15 met een oplossing van KOH (0,9 g) in H20 (30 cm3) dan met pekel en daarna gedroogd (Na0SO.). Verdamping van het oplosmiddel in vacuo gaf 11,6 g 2 4 van een ruwe olie, die door kolomchromatografie (SiO^, 150 g) werd gezuiverd, waarbij werd geëluéerd met 20 % EtOAc/hexanen, waarbij 9,65 g (42,3 mmol, opbrengst 84,5 %) van de gewenste verbinding als een gelige 20 olie werd verkregen:
Rf 0,44 (20 % EtOAc/hex)? ir (neat)v : 2130 (C=N0), 1715 (ester), en * Π33Χ 2 * 1660 (keton) cm ? uv (CH.C1-) λ : 257 nm (e7200); Hmr __ 2 2 nicix (CDC13)<5: 0,07 (9H, s, SiMe^ , 1,03 (2H, 't' J=8 Hz, C^Si) , 2,47 (3H, s, C0CH3), en 4,30 (2H, 't' J=8 Hz, C02CH2dpm.
25
Bereiding 5: p-nitrobenzyl-2-diazo-3-oxo-n-valeraat volgens reactie-vergelijking C._____________________
Een oplossing van 50 g (0,35 mol) ethyl 3-oxo-n-valeraat en 54 g (0,35 mol) p-nitrobenzylalcohol in 400 cm3 tolueen werd gedurende 18 uur zonder refluxcondensor verhit op 130 - 140°C. Verdamping van oplosmiddel 30 gaf een geel kristallijn materiaal, dat in diëthylether-pentaan werd her- kristalliseerd, waarbij 75 g (86 % opbrengst) p-nitrobenzyl 3-oxo-n- valeraat (verbinding b) werd verkregen. Smeltpunt 33 - 34°C.
R (KBr) γ 1740 en 1705 cnf1. NMR (CDCl )δ l,20(3H,t,J=7,OHz), 2,65(2H,q, J=7,OHz), 3,60(2H,s), 5,28 (2H,s), 7,45(2H,d,J=9,5Hz), en 8,18(2H,d,J«9, 35 5Hz). Aan een oplossing van 55,5 g (0,22 mol) van verbinding b in 500 cm3 CH3CN werd bij 0°C 45 g (0,44 mol) TEA toegevoegd, gevolgd door 50 g -11- (0,22 mdl)p-carboxybenzeensulfonylazide. Het ijsbad werd verwijderd, waarna het mengsel gedurende 90 minuten werd geroerd- Het precipitaat werd af gefiltreerd, gewassen met CH^CN en het filtraat werd tot een volume van ongeveer 100 cm3 geconcentreerd en verdund met 800 cm3 5 . EtOAc. De organische oplossing werd gewassen met waterige natriumbi carbonaat en met pekel en vervolgens gedroogd (MgSO^). Verdamping van het gedroogde oplosmiddel gaf 55 g (90 % opbrengst) van verbinding c als lichtgele kristallen. Smeltpunt 96 - 97°C- IR (KBr) γ 2120 en 1710 cm"1. NMR (CDC13) δ 1,20(3H,t,J=7,OHz), 2,85(2H,q,J=7,OHz), 10 5,40(2H,s), 7,50 (2H,d,J=8,0Hz), en 8,15(2H,d,J=8,0Hz).
Bereiding 6; Allyldiazoacetoacetaat.
A. Allylacetoacetaat volgens reactievergelijking D.
In een kolf van 21, voorzien van een magnetische roerder, een 15 Vigreaux-kolom voor destillatie, een verhittingsmantel en werd 4,0 mol (432 cm3) methylacetoacetaat en 8,0 mol (464,6 g) allylalcohol gebracht. Het mengsel werd gedurende 12 uur bij 92°C gedestilleerd. Vervolgens werd 136 cm3 (2,0 mol) allylalcohol toegevoegd en werd het mengsel gedurende 23 uur gedestilleerd. Daarna werd 136 cm3 (2,0 mol) allyl-20 alcohol toegevoegd em werd het mengsel 16 uur gedestilleerd. Tenslotte werd het reactiemengsel onder vacuüm gedestilleerd en werd produkt verzameld bij 105 - 110°C/35 mm Hg. Men verkreeg 414 g allylacetoacetaat (73 % opbrengst).
B. Allyldiazoacetoacetaat volgens reactievergelijking E.
25 Aan een oplossing van allylacetoacetaat (226,5 g, 1,594 mol) in 3 1 acetonitrile en triëthylamine (243,4 cm3, 1,753 mol) werd p-tolueen-sulfonylazide (345,3 cm3 , 1,753 mol) in de loop van 1 uur toegevoegd terwijl de temperatuur met behulp van een koelbad op ongeveer 20°C werd gehouden. Het reactiemengsel werd geel. Vervolgens werd het reactie-30 mengsel gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder een stikstofatmosfeer geroerd. Daarna werd het mengsel in een roterende verdamper geconcentreerd. Het residu werd opgelost in diëthylether (2,6 1) en 1M waterige KOH (800 cm3). De organische fase werd 5 x gewassen met 1M KOH (500 cm3) en 1 x met pekel (400 cm3). Na drogen boven MgSO^ en concen-35 treren in een roterende verdamper (temperatuur ten hoogste 30°C) verkreeg men 260,2 g (97 %) van de gewenste verbinding.
-12-
Onder toepassing van de bovenbeschreven algemene methoden kunnen uitgangsmaterialen met formule 32 worden bereid, waarin R een groep voorstelt met formule 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 33, 34, 35 en 36.
5 Voorbeeld I.
Bereiding van p-nitrobenzyl 2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-butenoaat volgens reactievergelijking F._
Aan een suspensie van p-nitrobenzyl a-diazoacetoacetaat (236 mg, 1 mmol) en triëthylamine (0,15 cm3, 1,08 mmol) in (2 cm3) werd 10 bij 0 - 5°C onder een stikstofatmosfeer trimethylsilyltrifluormethyl- sulfonaat (0,22 cm3) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 minuten werd geroerd. Aan de helder gele oplossing werden droge hexanen (30 cm3) toegevoegd, waarna het reactiemengsel 10 minuten werd geroerd. Na verwijdering van de olie-achtige afzetting werd de oplossing in vacuo in-15 gedampt, waarbij een gele vaste stof werd verkregen, die werd opgelost in droge hexanen (50 cm3). Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd over Celite en het filtraat werd in vacuo ingedampt, waarbij 277 mg (0,90 mmol, opbrengst 90 %) van de gewenste verbinding als gele kristallen werd verkregen: -1 20 ir (film)v : 2100 (N_), 1705 (ester), 1520 en 1345 cm (NO-); μ Π13Χ & a 1Hmr (CDC13) 6: 0,27 (9H, s, -SiMe^, 4,23 (1H, d, J=2 Hz, vinylproton), 4,93 (1H, d, J=2 Hz, vinylproton), 5,32 (2H, s, -CO^CH^r) , 7,48 (2H, "d", J=9 Hz, aromatische protons), en 8,23 dpm (2H, "d", J=9 Hz, aromatische protons).
25
Voorbeeld II.
Bereiding van p-nitrobenzyl 2-diazo-3-tert-butyldimethylsilyloxy-3-butenoaat volgens reactievergelijking G.
Aan een suspensie van p-nitrobenzyl a-diazoacetoacetaat (26,30 g, 30 0,10 mol) en triëthylamine (14,57 g, 20,00 cm3, 0,14 mol) in droge methyleenchloride (200 cm3) werd bij 2°C tert-butyldimethylsilyl- trifluormethylsulfonaat (31,72 g, 27,50 cm3, 0,12 mol) in de loop van 30 minuten onder een stikstofatmosfeer toegevoegd. Vervolgens werd het mengsel gedurende 1 uur bij 2°C geroerd. De heldere oranje oplossing 35 werd verdund met methyleenchloride (50 cm3) , gewassen met water (3 x 200 cm3) en vervolgens met pekel (100 cm3), gedroogd (Na^SO^) en ingedampt, waarbij 37,40 g (0,099 mol, opbrengst 99 %) van de gewenste verbinding als een gele vaste stof werd verkregen: c * -13- 1Hnir (CDC13, EM-360A, 60 MHz) δ: 0,26 (6H, s, SKCHg) ) , 0,96 (9H, s, SiC(CH3)3), 4,25 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H), 4,97 (1H, d, J=2,5 Hz, 4-H), 5,32 (2H, s, -CC^C^Ar) , 7,48 (2H, "d", J=9,0
Hz, ArH's) en 8,22 dpm (2H, "d", J=9,0 Hz, ArH's); ir (film) 5 v : 2090 (N ), 1964 (ester), 1600 (C=C) en 1344 cm 1 (NO.). max 2 2
Voorbeeld III.
Algemene methode voor de bereiding van 2-diazo-3-trimethylsilyloxy-3-buteenzuuresters volgens reactievergelijking H, waarin:_ (a)ïR = formule 21 10 (b):R * formule 28 (c): R = formule 33.
Aan een geroerde oplossing van α-diazoacetoazijnzuuresters, allyl, trimethylsilylethyl en ethyl, (1 mmol) en triëthylamine (0,20 cm3, 1,4 mmol) in droge CH^C^ of CC1^(2 cm3) werd bij 0 - 5®C onder een droge 15 stikstofatmosfeer trimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (0,22 cm3, .
1,1 mmol; Aldrich) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 30 minuten bij 0 - 5°C onder een stikstofatmosfeer werd geroerd. Aan de verkregen helder gele oplossing werden watervrije hexanen (5 cm3) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 10 minuten onder een stikstof atmosfeer 20 werd geroerd. Na verwijdering van de olie-achtige afzetting door filtratie onder invloed van de zwaartekracht werden de hexanen in vacuo verdampt en werd het residu opgelost in watervrije hexanen (10 cm3). Het onoplosbare materiaal werd andermaal door filtratie onder invloed van de zwaartekracht verwijderd, waarna het filtraat in vacuo werd inge-25 dampt, waarbij gele kristallen of (a), (b) en (c) als oranje-achtige olie in een opbrengst van 77 - 97 % werden verkregen. De hele bereiding dient onder een watervrije atmosfeer te worden uitgevoerd, daar de produkten gevoelig zijn voor vocht.
(a): (allylester): 77 % opbrengst: ir (neat) v : 2100 1 max , 30 (ON2), 1710 (ester), en 1605 (C=C) cm ; Hmr (CCi4)5: 0,20 (9H, s, SiMe3), 4,15 (1H, J=2 Hz, vinylproton), 4,63 (2H, d, J=5 Hz, C02CH2) , 4,95 (IE, ,d, J=2 Hz, vinylproton), en 5-6,2 (3H, m, vinylprotons) dpm.
35 (b): (trimethylsilylethylester): 97 % opbrengst? ir (neat) v : . . ZQcl2v 2090 (C=N2), 1705 (ester), en 1605 (C=C) cm“/Hmr (CC14)5: -14- 0,07 (9H, s, SiMe3), 0,25. (9H, s, OSiMe3), 1,00 (2H, 't', J=( Hz, CH^Si), 4,15 (1H, d, J=2 Hz, vinylproton), 4,23 (2H, *t' J=8 Hz, CO^ca^)' 4/98 (1H, d, J=2 Hz, vinylproton) dpm.
5 (c): (ethylester): 78 % opbrengst; ir (neat) v : 2090 (ON ) 1710 λ λ max 2 (ester, en 1605 (C=C) cm ; Hmr (CC1 )6:0,25 (9H, s, 4
SiMe3), 1,32 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 4,17 (1H, d, J=2 Hz, vinylproton) 4,23 (2H, q, J=7 Hz, ^), 4,17 (1H, d, J=2 10 Hz, vinylproton) dpm.
Voorbeeld IV.
Algemene methode voor de bereiding van 2-diazo-3-(tert-butyldimethyl-silyloxy)-3-buteenzuurester volgens reactievergelijking J, waarin: 15 (a): R = formule 21 (b) : R = formule 28 (c) : R = formule 33
Aan een geroerde oplossing van α-diazoacetoazijnzuuresters, allyl, trimethylsilylethyl en ethyl, (1 mmol) en triëthylamine (0,20 cm3, 1,4 20 mmol) in droge CH^Cl^ (2 cm3) werd bij 0 - 5°C onder een stikstofatmos- feer tert-butyldimethylsilyltrifluormethaansulfonaat (0,28 cm3, 1,2 mmol:
Fluka) toegevoegd, en het gele mengsel werd gedurende 15 minuten bij 0 - 5°C geroerd. Het mengsel werd vervolgens verdund met hexanen (20 cm3), gewassen met verdunde natriumbicarbonaatoplossing en vervolgens met pekel, 25 gedroogd (Na SO ) en ingedampt, waarbij de verbindingen (a) , (b) en (cj 2 4 als oranje-achtige olie in een opbrengst van 93 - 99 % werden verkregen.
(a) : (allylester): 96 % opbrengst; Rf 0,6 (20 % EtOAc/Hex; gedeeltelijk ontleed tot α-diazoacetaat op de plaat; ir (film) v : 2100 (C=N„), 1715 (ester), en 1610 (C=C) j max 2 λ 30 cm"1; uv (CH„C1J v : 280 nm (e6000) ; XHmr (CDC1,)<$: 2 2 max 2 0,23 (6H, s, SiMe2), 0,93 (9H, s, si-tBu), 4,20 (1H, d, J-5 Hz, C02CH2), 4,95 (1H, d, J=2 Hz, vinylproton) en 5-6,3 (3H, m, vinylproton) dpm.
(b) :(trimethylsilylethylester): 94 % opbrengst, Rf 0,7 (20 % 35 EtOAc/Hex; gedeeltelijk ontleed tot α-diazoacetaat op de plaat); ir (film) v : 2100 (C=Nn), 1710 (ester), en . max 2 .
1610 (C=C) cm ; uv (CH„C10) : λ : 280 nm (ε7600); Hmr 2 2 max -15- (aceton d_; CFT-20)S : 0,06 (9H, s, SiMe,), 0,25 (6H, s, 6- 3
SiMe2), 0,94 (9H, s, Si-tBu), 1,05 (2H, t, J=8,3 Hz, C02CH2CH2SlMe2), 4,31 (1H, d, J=l,8 Hz, vinylproton) dpm.
5 (c): (ethylester): 99 % opbrengst, Rf 0,66 (20 % EtOAc/Hex; gedeeltelijk ontleed tot α-diazoacetaat op de plaat); ir (film) v : 2090 (C=N_), 1710 (ester), en 1610 (C=C) 1_ ΙΠ&Χ £ λ cm ; uv (CH Cl_) λ : 282 nm (e7950); Hm-r (aceton-d_; 2 2 max 6 10 CFT-20)δ :0,25 (6H, s, SiMe2), 0,94 (9H, s, Si-tBu), 1,26 (3H, t, J-7,1 Hz, C02CH2CH3); 4,25 (2H, q, J=7,l Hz, O^C^CH^) , 4,28 (1H, d, J=1,9 Hz, vinylproton) dpm.
Voorbeeld V.
15 Bereiding van l-p-nitrobenzyloxycarbonyl-l-diazo-2-t-butyldimethylsilyl- cxv-2-buteen volgens reactieverceliikinq K._,_
Aan een gekoelde (0°C) oplossing van 54 g (0,2 mol) van verbinding a in 400 cm3 CH Cl_ werd 41,4 g (0,4 mol) TEA toegevoegd, gevolgd door
A H
56 g (0,21 mol) tert-butyldimethylsilylchloride in 30 cm3 CE^Cl^ in de 20 loop van 40 minuten. De oplossing werd gedurende 120 minuten geroerd en daarna met ijswater gewassen. Het mengsel werd gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en in vacuo ingedampt, waarbij 68 g (89 % opbrengst) van verbinding b als gele vaste stof werd verkregen. Smeltpunt: 54 - 55°C. IR
-1 (KBr) γ 2080 en 1695 cm . De NMR van verbinding b toonde dat deze ver-25 binding was verkregen als een E/Z-mengsel op de alkenische positie in een verhouding van 9 : 1. NMR (CDCl^ overwegend isomeer) <5 0,15(6H,s), 0,90(9H,s), 1,58(3H,d,J=7,OHz), 5,15(2H,s), 7,30(2H,d,J=9,0Hz) en 8,0 (2H, d, J=9, 0Hz).
30 Voorbeeld VI.
Volgens de algemene methoden van voorbeelden I - V en onder toepassing van de geschikte uitgangsmaterialen kunnen de volgende verbindingen met formule 37 worden bereid: -16- 3 6 1 2 3 7 R R R_ R_ R_ R (formule) Η H isopropyl isopropyl isopropyl p-nitrobenzyl Η Η " " 21 5 Η Η " " » 22 Η Η " " " 23 Η Η " " 24 Η Η " " " 25 Η Η " " " 26 10 Η Η " " " 12 Η Η " " " 27 Η Η " " " 28 Η Η " " 11 CH3 Η " " " p-nitrobenzyl 15 Η Η " " " 21 Η Η " " 22 Η Η " " 23 Η Η " " " 24 Η Η " " 25 20 Η Η " " " 26 Η Η " " " 12 Η Η " " " 27 Η Η " " 28 Η Η " " " 11 25 Η Η CLH t-butyl C Η p-nitrobenzyl o o o o Η H " " 21 Η H " " " 22 Η H " " 23 Η H " " " 24 30 Η H " " " 25 Η H .. .. .. 26 Η H " " 12 Η H " " " 27 Η H " " 28 35 Η H " " " 11 -17- „5 6 „1 2 „3 „7 R R R R R R (formule) CH H C H t-butyl C H p-nitrobenzyl 3 6 5 6 5 Η H " " " 21 Η H " " " 22 5 Η H " " " 23 Η H '* " " - 24 Η H " " 25 Η H " *' ” 26 Η H " " 12 10 Η H " " 27 Η H " 28 Η H " '* 11 Η H CH^ formule 38 CH^ p-nitrobenzyl Η H " " " " 21 15 Η H " " " " 22 Η H " " " '* 23 Η H " " " " 24 Η H " " " " 25 Η H " " ” 26 20 Η H " ,r ” " 12 Η H » 27 Η H " " " 28 Η H " .... .. :1 CH^ H CS3 formule 38 CH^ p-nitrobenzyl 25 Η H " " " " 21 Η H ” " " " 22 Η H " " " 23 Η H " " " " 24 Η H " - " " 25 30 Η H .. .. .. .. 26 Η H '* " ,r 12 Η H " " " 27 Η H " " " " 28 Η H " " " " 11 -18- R^ R^ R^ R^ (formule) CH^ CH^ CIÏ3 t-butyl CH^ p-nitrobenzyl Η H .... 21 Η H " " 22 5 Η H 23 Η H " " 24 Η H " " " 25 Η H " " 26 ' Η H 12 10 Η H " " " 27 Η H " " 28 Η H " " 11 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 p-nitrobenzyl Η H " " 21 15 Η H " " " 22 Η H " " 23 Η H " .. .. 24 Η H " " 25 Η H " " 26 • 20 Η H " " " 12 Η H " " 27 Η H " " 28 Η H " " 11 -19-
Voorbeeld VII.
Bereiding van (3S,4R)~3-[(lR)-hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)car-bonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidine-2-on volgens reactievergelijking L.
Aan een suspensie van watervrij zinkchloride (34 mg, 0,25 mmol) 5 in methyleenchloride (2 cm3), werd onder een stikstofatmosfeer een oplossing van (l'R, 3R, 4R)-3-(1'-tert-butyldimethylsilyloxyethyl)-4-acet-oxyazetidine-2-on (144 mg, 0,5 mmol) in methyleenchloride (4 cm3) toegevoegd, gevolgd door vast 4-nitrobenzyl-2-diazo-3-tert-butyldimethyl-silyloxy-3-butenoaat (350 mg, 0,93 mmol). Het mengsel werd gedurende 10 4,5 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat (50 cm3), gewassen met verzadigd natriumbicarbonaat (2 x 25 cm3) en vervolgens met pekel (30 cm3) , gedroogd (Na^SO^) en ingedampt, waarbij een ruwe olie-achtige gele vaste stof werd verkregen, die door kolomchromatografie[(SiO^, 30 g), geêlueerd met methyl-15 eenchloride : ethylacetaat 4:1) werd gezuiverd, waarbij 198 mg (0,405 mmol, 81 %) van de gewenste verbinding werd verkregen in de vorm van een olie, identiek (tic, *Hmr) met een authentiek monster, bereid volgens een gepubliceerde methode.
20 Voorbeeld VIII.
Bereiding van (3S,4R)-3-[(IR)-hydroxyethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)car-bonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidlne-2-on volgens reactievergelijking M.
Aan een oplossing van (3S,4R)-3-[(IR)-(tert-butyldimethylsilyloxy) ethyl]-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl]azetidine-2-25 on (72 mg, 0,15 mmol) in methanol (1,0 cm3) werd IN waterig HC1 (0,2 cm3) toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 2 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Na deze periode toonde tic (ethylacetaat) dat de reactie voltooid was.
Tijdens deze periode werd de gewenste verbinding geprecipiteerd.
30 Deze verbinding werd af gefiltreerd en gespoeld met een koud mengsel van methanol en water) : 1 en vervolgens met koude diëthylether, waarbij 43 mg (0,11 mmol, opbrengst 73 %) van de gewenste verbinding als een witte vaste stof werd verkregen. De gewenste verbinding werd eveneens verkregen uit (3S,4R)-3-{(lR)-[(2,4,6-tri-tert-butylfenoxy)dimethyl-35 silyloxy]ethyl }-4-[3-(4-nitrobenzyloxy)-carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl] azetidine-2-on.
-20-
Voorbeeld IX.
Bereiding van (3S,4R)-3-{(lR-[(2,4,6-tri-tert-butylfenoxy)dimethylsilyl-oxy] ethyl}-4- [3- (4-nitrobenzyl) oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl] azetidine -2-on volgens reactievergelijking N._
De gewenste verbinding werd in een opbrengst van 84 % bereid uit 5 (3R,4R en 4S)-4-acetoxy-3-{(IR— £(2,4,6-tri-tert-butylfenoxy)-dimethyl- silyloxy]ethyl}-2-azetidinon volgens de methode, hierboven beschreven voor het overeenkomstige t-butyldimethylsilylderivaat: 1HMr (CDC13, 80 MHz) 6: 0,26 (3H, s, SiMe), 0,40 (3H, s, SiMe), l, 27 (9H, s, t-Bu), 1,41 (18H, s, (t-Bu)2>, 2,92 (1H, dd, J ,= 10 4,7 Hz, J. =2,5 Hz, 3-H), 2,97 (1H, dd, J =17,6 Hz, J. „ = —J-4 —gem —1—4 9,6 Hz, 1"-H^) , 3,40 (1H, dd, £^*17,6 Hz, _4=3,5 Hz, 1"-H ), 3,98-4,24 (1H, m, 4-H), 4,32-4,57 (1H, a cl m, 1'-H), 5,35 (2H, s, -CC^O^Ar) , 5,95 (1H, br s, NH, 7,22 (2H, s, ArH's van de ether), 7,52 (2H, "d", J=8,7 Hz, ArH's van 15 de ester) en 8,25 dpm (2H, "d", J=8,7 Hz, ArH's van de ester): ir (neat)v : 3300 (br, NH), 2137 (-N.), 1755 (S-lactam) , max 2 , 1720 (ester), 1651 (C=0), 1523 en 1345 cm (N02).
Voorbeeld X.
20 Bereiding van 4B-l-methyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo- propyl)-3a-[1-(R)-t-butyldimethylsilyloxyethyl]-azetidine-2-on volgens reactieverqlijking O. _ ______—---——
Aan een suspensie van 12,5 g (0,1 mol) watervrij zinkchloride in 700 cm3 CH2Cl2 werd 60,4 g (0,21 mol) van de verbinding a toegevoegd, waarna de suspensie gedurende 15 minuten bij 23°C werd geroerd en ver-25 volgens werd afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van 106 g (0,27 mol) van de verbinding b in 200 cm3 CH2Cl2 werd in de loop van 90 minuten druppelsgewijze aan het verkregen mengsel toegevoegd, waarna het mengsel gedurende 120 minuten zonder koelbad werd geroerd. Het reactiemengsel werd gewassen met waterige bicarbonaat (4 x 150 cm3) , water en pekel en daarna 30 gedroogd (MgSO^). Verdamping van het oplosmiddel gaf een donkere olie, die gezuiverd werd over een SiC>2-kolom; elutie van de kolom met EtOAc-CH2C12 (1:9) gaf 51,5 g (54 %) van verbinding c als een wit kristallijn materiaal. Smeltpunt 112 - 114°C. IR (KBr) γ 2130,1760 en 1720 cm *. De 360 MHz nmr van verbinding c toonde dat deze verbinding was verkregen 35 als een mengsel op de 1-methyl-positie in een verhouding van 2:1. NMR (CDC13)c5 0,3-0,6 (6H, 2s) , 0,8Z(9H,2s), 1,05-1,15 (6H,m) , 2,68(0,66H,q, « * N i t -21- J=6,6 en 2,0Hz), 2,88 (0,34,q,J=6,6 en 2,0Hz) 3,57(lH,m) , 3,84 (lH,m) , 4,09(lH,ia) , 517 (2H,tweeën) , 5,84(0,66H,s), 5,95(0,34H,s) , 7,52(2H,d,J= 8,5Hz) en 8,23(2H,d,J=8,5Hz) .

Claims (3)

1. Verbinding met formule 20 (zie formuleblad), waarin R^ en 7 R elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, r' een estergroep is, gekozen uit C^-C^-alkyl, p-nitrobenzyl en de groepen met de formules 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28, en waarin 12 3
5 R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien verstande dat wanneer de groep met formule 10 een groep 7 met formule 29 voorstelt, R geen allyl of C -C -alkyl kan zijn, en 5 6 "** 2 2 dat wanneer R en R waterstof voorstellen, en R , R en R alkyl voor- 7 10 stellen, R geen p-nitrobenzylgroep is. 5 6
1. Verbinding met formule 20 (zie formuleblad), waarin R en R elk, 7 onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, R een ester- groep is, gekozen uit C-C -alkyl, p-nitrobenzyl en de groepen met de 14 12 formules 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28, en waarin R , R en 3 5. elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien verstande dat wanneer de groep met formule 10 een groep met formule 29 7 voorstelt, R geen allyl of C -C -alkyl kan zijn. ’ 5 6
2. Verbinding met formule 18, waarin R en R elk, onafhankelijk 12 3 van elkaar, waterstof of methyl voorstellen en R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen, of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien verstande 1. 2 3 5 6 15 dat R , R en R geen alkylgroepen voorstellen wanneer R en R waterstof zijn.
3. Verbinding met formule 39 waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12.
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de 20 groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11.
5. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 12. 12 3
6. Verbinding met formule 40, waarin R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen, of waarin de groep met 25 formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12. 1 2
7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R , R 3 en R elk methyl voorstellen.
8. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R^ en 3 2 R elk methyl voorstellen en R tert-butyl voorstelt.
9. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11. -W » V 1 ij I U - 3θ-
10. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 12. 1 2
11. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat R , R 3 en R elk isopropyl voorstellen. 5 6
12. Verbinding met formule 20a, waarin R en R elk, onafhanke- , 7 lijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, en R een estergroep is, gekozen uit C -C. -alkyl, p-nitrobenzyl, en groepen met formule 11, 14 7 12. 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28, met dien verstande dat R geen 5 6 p-nitrobenzylgroep is wanneer R en R waterstof voorstellen. 7
13. Verbinding met formule 41, waarin R een estergroep is, ge kozen uit C^-C^-alkyl en de groepen met formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28. 7
14. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 21 voorstelt. 7
15. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 22 voorstelt. 7
16. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 23 voorstelt.
17. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat r"^ een 20 groep met formule 24 voorstelt. 7
18. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 25 voorstelt. 7
19. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 26 voorstelt. 7
20. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 12 voorstelt.
21. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R^ een groep met formule 27 voorstelt. 7
22. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een 30 groep met formule 28 voorstelt. 7
23. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat R een groep met formule 11 voorstelt. 7
24. Verbinding met formule 42, waarin R een estergroep is, gekozen uit C^-C^-alkyl, p-nitrobenzyl en groepen met de formule 11, 12, 35 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28.
25. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R -&r C,-C -alkyl voorstelt. 4 . . 7
26. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een groep met formule 21 voorstelt. . . 7
27. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een 5 groep met formule 22 voorstelt. 7
28. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een groep met formule 23 voorstelt. 7
29. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een groep met formule 24 voorstelt.
30. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat bJ een groep met formule 25 voorstelt. 7
31. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een groep met formule 26. voorstelt. 7
32. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een 15 groep met formule 12 voorstelt.
33. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat r"7 een groep met formule 27 voorstelt. 7
34. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een groep met formule 28 voorstelt. 7
35. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat R een groep met formule 11 voorstelt.
36. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 20, 5 6 waarin R en R elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, Έ? een estergroep is, gekozen uit CL-C.-alkyl, p-nitrobenzyl en ^ ^ 1 2 25 groepen met formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28, en R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien 7 5 6 verstande dat R geen p-nitrobenzylgroep is wanneer R° en R waterstof 12 3 voorstellen en R , R en R alkyl voorstellen, door reactie van een ver- 30 binding met formule 43, waarin R^, R^ en R*7 de genoemde betekenis hebben, 12 3 met een silyltriflaat met formule 19, waarin R , R en R de genoemde betekenis hebben, in een inert oplosmiddel en in tegenwoordigheid van een organische base.
37. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat de reactie 35 wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -40 en +30°C.
38. Werkwijze volgens conclusies 36-37, met het kenmerk, dat als organische base een C^-C^-trialkylamine en als oplosmiddel methyleen-chloride wordt gebruikt. " Λ ·. Λ ·. tv V r j -J j > c A O /V^COjEt + t0l“e!.l-> o A/02hib B o A tsn3 A / \ -1-> ' \ /CO-PNB \^^C02PNB Et3N/CH3CN 2 c · HOCH —N0 2 -L-±=L—^ X\j^Aco2pnb- 0 q Δ b N2 _/Nj.j^S.cOjPNB c ' D ^X^sC02CZ3 · + ^N/oh _^ O yvyj' A/CC^/ E 0 /v/* tsN-3 9 /v^ -?-5. 5 i F
0 OSiMe3 y\ TMS OTf /y\ CO-PNB / \ -:—> κ V/ 2 triethylamine JJ N2 N2 G , o osi-f- B N(C2S5>3 JL £«2 * H OSi (CS 3) 2 V --" n2 CH- J Ί OSi-C CCH3) 3 A^, —> N2 k 1 osi + O λ . CO-PNB O^00*”8--> n! 2 2a b O 1 , ó4t+ °|S'i+ OSi+ ' CH, H, Λ. /°*c ^S^C°2?IIB -> ^ w/V^co2pnb + N- i__NH 0 Jr-NH 2 c osi-f- osi—f— "\^ca2P-m X >.ococh3 h2 '—Γ -> . ZnCl- OSi-l— N2 Vf\A I γ co2p-nb J-\° M osi-f- Jjz λ-|^^Sv^/^Ss*cd2PNB 1N HCl/methanol . 0^“Nh N2 OH JT A- N osi-o|ö>- ί^ο2ΡΝΒ A_J®» Λ—/γ\β.ίη Γ I Nz N 0 •j ? 3 Γ ) . "2 OH H R5 RS + ' SCHjCHjNHj ?V <y ^OOOH i_N-H ^ 3 ^ »2 oo2rx OP H JL. = ^ 1-0P H 5 OSi(CH-), ik 6 /y/"«ü Χ._|^γ N2 xs. y~~ ·>. O ^000¾^ 7 /CH3 8 O^-C(CH) op 9 i V A. -: τ Γ 8 rt* ?v?r2 ar ^ -tv" 11 . )0 _*_, 12 f* φ '.ft -fi-R2 ~εί~°~Τ >-CtCS3>3 ^^3)3 b =¾ W 605 n c^r . //\yco2Ri »2 » Λ li 0 15 IT Ν2 w2 2 16 B\s^2 22 g/NS\/' R1 R o- 5 °^7“r2 17 a^Q-, < H N2 rS. »2 s aA^ 19 R if 1 8 2f R -Si-0S0,CF, i3 20 R1 -,, \ 2 21 OSi-R l\3 -CH,CH=CH- IR & 2 22 R3 J 7 Nv /00^ -CH2CH=CHC6H5 jjs $ -CH2CH=CHC02CH3 2i» 25 26 27 '^Γ2 -CH2C=CH2 -CH-CH-CHCH- Cf(CH3)2 ~Q Vs 2 3 -Si-CH(CH3)2 29 CH(CH,) CH, 28 3 2 I 3 —Si-OL· -CH2CH2Si(CH3)3 CH3 %· 0¾ 20α 30 JOsj-CtCEj13. r5 r6 «3 ®4 |V/ CBjB.7 <·'ι- Xl \ / J-m Rs \/ N2 2
31 O 32 33 36 °f a ö “CH.cH, ciï3 /V.coj». -csrc<CH3>3 J—NB «2 35 36 ch3 CB, Ca3 /^•ch3 ch, “Al / CH I )-\ ,^3 -Si-<f3 —Si - o-/ O V-^4 Cn3 A “3 ^ CH, CH, C^T \
2. Verbinding met formule 18, waarin R en R elk, onafhankelijk van 12 3 10 elkaar,waterstof of methyl voorstellen en R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen, of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12. 12 3
3. Verbinding met formule 39 waarin R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 15 staat voor een groep met formule 11 en 12. 12 3
4. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R , R en R elk methyl voorstellen. 1 3
5. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R en R elk 2 methyl voorstellen en R tert-butyl voorstelt.
6. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11.
7. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 12. 12 3
8. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R , R en R 25 elk isopropyl voorstellen. 12 3
9. Verbinding met formule 40, waarin R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen, of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12. 12 3
10. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R , R en R 30 elk methyl voorstellen. 1 3
11. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R en R elk 2 methyl voorstellen en R tert-butyl voorstelt.
12. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11. -23-
13. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 12. ' 12 3
14. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R , R en R elk isopropyl voorstellen. 5 6
15. Verbinding met formule 20a, waarin R en R elk, onafhankelijk van 7 elkaar, waterstof of methyl voorstellen, en R een estergroep is,gekozen uit C -C-alkyl, p-nitrobenzyl, en groepen met formule 11, 12, 21, 22, X 23, 24, 25, 26, 27 en 28. 7
16. Verbinding met formule 41, waarin R een estergroep is, gekozen 10 uit C^-C^-alkyl, p-nitrobenzyl en de groepen met formule 11, 12, 21, 22, 23,-24, 25, 26, 27 en 28. 7
17. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep met formule 21 voorstelt. 7
18. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep 15 met formule 22 voorstelt.
19. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R^ 'een groep met formule 23 voorstelt. 7
20. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep met formule 24 voorstelt. 7
21. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep met formule 25 voorstelt.
22. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R^ een groep met formule 26 voorstelt. 7
23. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep 25 met formule 12 voorstelt. 7
24. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep met formule 27 voorstelt.
25. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R^ een groep met formule 28 voorstelt. 7
26. Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat R een groep met formule 11 voorstelt. 7
27. Verbinding met formule 42, waarin R een estergroep is, gekozen uit Cj-C^-alkyl, p-nitrobenzyl en groepen met de formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28. 7
28. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R C^-C^- alkyl voorstelt. 7
29. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 21 voorstelt. 7 t -24-
30. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 22 voorstelt. 7
31. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 23 voorstelt. 7
32. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 24 voorstelt. 7
33. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 25 voorstelt. 7
34. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep 10 met formule 26 voorstelt. 7
35. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 12 voorstelt. 7
36. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 27 voorstelt. 7
37. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 28 voorstelt. 7
38. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat R een groep met formule 11 voorstelt.
39. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 20, waarin 5 6
20 R° en R° elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof of methyl voorstellen, 7 R een estergroep is, gekozen uit C-C -alkyl, p-nitrobenzyl en groepen 14 12 3 met formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28, en R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, door 5 6 7 25 reactie van een verbinding met formule 43, waarin R , R en R de genoem- 1 2 de betekenis hebben, met een silyltriflaat met formule 19, waarin R , R en R^ de genoemde betekenis hebben, in een inert oplosmiddel en in tegenwoordigheid van een organische base.
40. Werkwijze volgens conclusie 39, met het kenmerk, dat de reactie 30 wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen -40 en +30°C.
41. Werkwijze volgens conclusies 39 - 40, met het kenmerk, dat als organische base een C^-C^-trialkylamine en als oplosmiddel methyleen-chloride wordt gebruikt. -iC- formule 18 beschreven. In een voorkeursvorm heeft de uitvinding betrekking op verbindingen 5 6 met formule 20, waarin R en R elk, onafhankelijk van elkaar, waterstof 7 of methyl voorstellen, R een estergroep is, gekozen uit C^-C^-alkyl, 5 p-nitrobenzyl, een groep met formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 of 12 3 28, en R , R , en R elk, onafhankelijk van elkaar, C^-C^-alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien verstande dat wanneer de groep met formule 10 staat voor een groep met formule 29 R^ geen allyl of C-C.-alkyl kan zijn, en dat wanneer 5 6 1 x2 * 3 "7 10. en R waterstof voorstellen, en R , R^ en R alkyl voorstellen, R geen p-nitrobenzylgroep is; alsmede op de werkwijze ter bereiding van zulke verbindingen. In een andere voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking 5 6 op verbindingen met formule 18, waarin R en R elk, onafhankelijk van 12 3 15 elkaar, waterstof of methyl voorstellen en R , R en R elk, onafhankelijk van elkaar, C-C -alkyl voorstellen of waarin de groep met formule 10 X 4 12 staat voor een groep met formule 11 of 12, met dien verstande dat R , R en 3 5 6 R geen alkylgroepen voorstellen wanneer R en R waterstof zijn. In een verdere voorkeursuitvoeringsvorm heeft de uitvinding betrekking 5 6 20 op verbindingen met formule 20a waarin R en R elk, onafhankelijk van 12 3 elkaar, waterstof of methyl voorstellen, R , R en R methylgroepen zijn 7 en R een estergroep voorstelt, gekozen uxt C^-C^-alkyl, p-nitrobenzyl en een groep met formule 11, 12, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 en 28, met dien ver- 5 6 7 stande dat wanneer R en R waterstof voorstellen, R geen p-nitrobenzyl-25 groep voorstelt. 5 6 In de bovenbeschreven voorkeursuitvoeringsvormen zijn R en R bij voorkeur beide waterstof of is één van deze groepen waterstof en de andere methyl. Zijn de tussenprodukten met formule 9 bereid, dan kunnen zij in een 30 verder aspect van de uitvinding worden gebruikt voor de bereiding van de be- 4 kende diazo-tussenprodukten met formule 30, waarin R waterstof of een con- 5 6 7 ventionele hydroxy1-beschermende groep voorstelt, en R , R en R de bovenbeschreven betekenis hebben. Daartoe wordt het tussenprodukt met formule 9 tot reactie gebracht met een geschikt O-beschermd azetidinon met formule 31, 4' 35 waarin L een conventionele vertrekkende groep en R een conventionele hydroxy1-beschermende groep voorstellen, in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van een Lewiszuurkatalysator, desgewenst gevolgd door verwijdering van de hydroxy1-beschermende groep ter verkrijging van het overeenkomstige hydroxyethyl-tussenprodukt. ς - a · Λ 1 0 -16- R R^ R* R R^ (formule) Η h isopropyl isopropyl isopropyL 21 5 Η Η " ·· 22 Η Η " " '· 23 Η Η " '· 24 Η Η " » 25 Η Η " " 26 10 Η Η " " " 12 Η Η " " '· 27 Η Η " " 28 Η Η '· " · 11 CH3 η " " ” p-nitrofaenzyl 15 " Η " " '* 21 " Η " » .. 22 " Η " " " 23 " Η " " " 24 " Η " " " 25 20 "Η " " " 26 " Η " " " 12 " Η " " '· 27 " Η " " " 28 " Η " ·· 11 25 Η Η C6H5 t-butyl C6H5 p-nitrobenzyl Η Η " " 21 Η Η " " 22 Η Η " " 23 Η Η " " " 24 30 Η Η " " '· 25 Η Η " " 26 Η Η " " 12 Η Η " " 27 Η Η " " 28 35 Η Η " " 11 Γ5 5 .η 3 ·Λ 1 Γ) ϋ 0 V - V 3 υ -17- R^ R® R^ R^_ R7 (formule) CH_ H C-H_ t-butyl C H p-nitrobenzyl j 0 3 6 b tr g II ii n 21 " H " 22 5 " H ” '· 23 " H ” " ” · 24 .. g « .. .. 25 " H " " " 26 " H " " “ 12 10 " H ” " " 27 " H " " " 28 I* g » i» ii jj Η H CH^ formule 38 CH^ p-nitrobenzyl g g " II II II 21
15. H " " " " 22 g H II ·· ·· I, 23 Η H " " " 24 Η Η .1 I. I. I, 25 g H .1 I, I, „ 26
20. H " " " " 12 g g I. I, I. „ 27 Η H " " " 28 Η H " ...... i i CH^ H CH^ formule 38 CH^ p-nitrobenzyl
25 I. g .. I. .... 21 M Η lf 11 11 11 22 w jj η t« ff tr 23 ii ii η ii ii 24 II If II II ft 25
30. H " " ” " 26 II II I* II tl J2 H II II Η II 2*7 II JJ II II II II 28 If JJ If If If If s ' ·', .1. ·] O V '4* V i * V -18- R^ R^ R^ R^ R^ (formule) CH^ CH^ CH^ t-butyl CH^ p-nitrobenzyl . tl „ II II If 21 II II ·· II II 22 5 " it " « » 23 II II II II II 24 It II It II II 22 ii i, n ii ii 26 <' II I' 11 it J2 10 " " " " " 27 I* II II tl II 28 Η II II II II J CH^ Cïï^ CH^ CH^ CH^ p-nitrobenzyl 'II II II tl II 22 15 11 11 11 ii ii 22 II *1 I* II II 23 II II II II II 24 ii η ii ii ii 22 11. ii II II II 26 20 " " " " " 12 II II II II II 27' II " II II II 20 II II II II II J J ,Λ iK Λ S 5(¾ .iyil i y ]y CONCLUSIES;
3 CH- CH- 37 t 2 38 OSi-B. „. V3 C(CT3) 3 «*7 \ 0(033)3 S 1 *6 ^ f2 CSi-R4 (V 39 “2 w~ . * r1 Osi-R2 I*3 "2 CE ü ®3 CSi-CCCH3)3 te 62 f3 0Si«C(CH-)3 r\ * J ca3 \^\ 63 ”2 <yj R6 /^Νχγ///^Χ®2!ΐ7 o
NL8601010A 1985-04-22 1986-04-21 Carbapenem-tussenprodukten en werkwijze ter bereiding daarvan. NL8601010A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/725,594 US4683296A (en) 1983-03-07 1985-04-22 Carbapenem intermediates
US72559485 1985-04-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8601010A true NL8601010A (nl) 1986-11-17

Family

ID=24915191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8601010A NL8601010A (nl) 1985-04-22 1986-04-21 Carbapenem-tussenprodukten en werkwijze ter bereiding daarvan.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4683296A (nl)
JP (1) JPS61275284A (nl)
KR (1) KR890004347B1 (nl)
CN (1) CN86102077A (nl)
AR (1) AR244236A1 (nl)
AT (1) AT386208B (nl)
AU (1) AU599022B2 (nl)
BE (1) BE904645A (nl)
CA (1) CA1302426C (nl)
CH (1) CH667273A5 (nl)
CS (1) CS266585B2 (nl)
DD (1) DD251352A5 (nl)
DE (1) DE3613366A1 (nl)
DK (1) DK182386A (nl)
ES (1) ES8708234A1 (nl)
FI (1) FI861633A (nl)
FR (1) FR2580653B1 (nl)
GB (1) GB2173801B (nl)
GR (1) GR861064B (nl)
HU (1) HU195824B (nl)
IE (1) IE59042B1 (nl)
IL (1) IL78533A (nl)
IT (1) IT1213061B (nl)
LU (1) LU86401A1 (nl)
MY (1) MY102926A (nl)
NL (1) NL8601010A (nl)
NO (1) NO861558L (nl)
NZ (1) NZ215263A (nl)
OA (1) OA08235A (nl)
PT (1) PT82435B (nl)
SE (1) SE8601824L (nl)
YU (1) YU43696B (nl)
ZA (1) ZA862987B (nl)
ZM (1) ZM6286A1 (nl)
ZW (1) ZW8986A1 (nl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772683A (en) * 1986-02-24 1988-09-20 Bristol-Myers Company High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates
JP2675625B2 (ja) * 1989-01-12 1997-11-12 鐘淵化学工業株式会社 エノールシリルエーテル化合物の製造方法
US5340927A (en) * 1989-07-18 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates
NZ234411A (en) * 1989-07-18 1991-05-28 Merck & Co Inc Preparation of 2-diazo-3-silyloxy-3-butenoate esters
DE4014649A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
JP2000166962A (ja) * 1998-12-08 2000-06-20 Tatsu Ifukube 触覚刺激装置及び方法
ES2335889T3 (es) 2003-08-28 2010-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de esteres de acido 2-diazo-3-trimetilsililoxi-3-butenoico.
US20070037971A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Meeran Hashim Nizar P N Process for desilylation of carbapenem intermediates
AU2009277936B2 (en) * 2008-07-30 2014-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
WO2011048583A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of carbapenem compounds
CN102690282A (zh) * 2011-07-07 2012-09-26 深圳市海滨制药有限公司 晶体形式的1β甲基碳青霉烯类抗生素中间体及其制备方法
CN102643211A (zh) * 2012-04-10 2012-08-22 平顶山佳瑞高科实业有限公司 一种2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的制备方法
US10695322B2 (en) 2016-01-29 2020-06-30 The Johns Hopkins University Inhibitors of bacterial growth
CN106565535B (zh) * 2016-11-15 2018-07-17 山西师范大学 2-重氮-1-芳基酮类化合物的制备方法
CN107556212B (zh) * 2017-09-14 2020-03-24 台州昌霖化工科技有限公司 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法
CN114516820A (zh) * 2022-02-25 2022-05-20 山东艾孚特科技有限公司 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1982003445A1 (en) * 1981-04-03 1982-10-14 Nagamoto Shunichi Display unit of a cooking apparatus for selectively displaying image signals from several image signal sources
US4444685A (en) * 1981-04-27 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Stereospecific synthesis of thienamycin from penicillin
CA1190236A (en) * 1981-10-23 1985-07-09 Edward J.J. Grabowski Antibiotic synthesis
US4525582A (en) * 1982-06-22 1985-06-25 Merck & Co., Inc. Silyl, benzyl, p-nitrobenyl, or methyl esters of diazoacetate, a synthon used in the conversion of penicillin to thienamycin
CA1269978A (en) * 1982-09-28 1990-06-05 Choung U. Kim Carbapenem antibiotics
CA1220215A (en) * 1983-03-07 1987-04-07 Yasutsugu Ueda Carbapenem intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
IT8620164A0 (it) 1986-04-21
AU5616786A (en) 1986-11-06
YU65886A (en) 1988-04-30
PT82435A (en) 1986-05-01
ATA106886A (de) 1987-12-15
FI861633A0 (fi) 1986-04-17
KR890004347B1 (ko) 1989-10-31
NZ215263A (en) 1989-03-29
IL78533A (en) 1992-05-25
CH667273A5 (de) 1988-09-30
DD251352A5 (de) 1987-11-11
IE59042B1 (en) 1993-12-15
GB8609662D0 (en) 1986-05-29
GB2173801A (en) 1986-10-22
CS266585B2 (en) 1990-01-12
FR2580653B1 (fr) 1989-06-16
DK182386D0 (da) 1986-04-21
ZM6286A1 (en) 1987-04-30
GB2173801B (en) 1989-08-23
LU86401A1 (fr) 1986-11-05
AT386208B (de) 1988-07-25
IE861047L (en) 1986-10-22
CS287386A2 (en) 1989-04-14
DK182386A (da) 1986-10-23
SE8601824L (sv) 1986-10-23
FR2580653A1 (fr) 1986-10-24
JPS6358836B2 (nl) 1988-11-17
DE3613366A1 (de) 1986-11-20
BE904645A (fr) 1986-10-21
ZA862987B (en) 1987-12-30
PT82435B (pt) 1988-08-17
MY102926A (en) 1993-03-31
US4683296A (en) 1987-07-28
JPS61275284A (ja) 1986-12-05
KR860008191A (ko) 1986-11-12
YU43696B (en) 1989-10-31
IT1213061B (it) 1989-12-07
SE8601824D0 (sv) 1986-04-21
ES8708234A1 (es) 1987-10-01
ES554217A0 (es) 1987-10-01
NO861558L (no) 1986-10-23
HUT41040A (en) 1987-03-30
CN86102077A (zh) 1987-01-28
OA08235A (fr) 1987-10-30
IL78533A0 (en) 1986-08-31
AR244236A1 (es) 1993-10-29
GR861064B (en) 1986-09-01
FI861633A (fi) 1986-10-23
ZW8986A1 (en) 1986-12-03
HU195824B (en) 1988-07-28
CA1302426C (en) 1992-06-02
AU599022B2 (en) 1990-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8601010A (nl) Carbapenem-tussenprodukten en werkwijze ter bereiding daarvan.
Buynak et al. Useful chemistry of 3-(1-methylethylidene)-4-acetoxy-2-azetidinones: A formal synthesis of (.+-.)-asparenomycin C
HU192415B (en) New process for peneme derivatives
EP0752984B1 (en) Process for the preparation of cyclohexyl-azetidinones
US4443373A (en) Process for the production of antibiotic penems
EP0146730B1 (en) Process for the production of penems
CA1261318A (en) Stereocontrolled acetoxyazetidinone process
US5340927A (en) Process for the preparation of 2-diazo-3-trisubstituted silyloxy 3-butenoates
KR0154534B1 (ko) 2-디아조-3-삼치환된 실릴옥시-3-부테노에이트의 제조방법
JPH0827168A (ja) カルバペネム中間体
EP0204440B1 (en) Azetidine derivatives production
JP2810731B2 (ja) β―ラクタム化合物の製法
KR100201564B1 (ko) 아제티디논 화합물 및 그 제조방법
RU2175971C2 (ru) Способ получения 2-галогенметилпенемов и производные 2-азетидинона в качестве промежуточных соединений
JP3213734B2 (ja) 新規β−ラクタム化合物
NZ237433A (en) Preparation of penem esters and medicaments
JPS63218659A (ja) β−ラクタム化合物およびその製造法
JPH07112951A (ja) 光学活性シクロヘキセノン誘導体の合成法
IE66998B1 (en) Process for preparing an enol silyl ether compound
JPS63190884A (ja) 光学活性β−アミノ酸誘導体ならびにその塩、およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed