CN1255425C - 制备7－取代抗雌激素的方法及中间体 - Google Patents

制备7－取代抗雌激素的方法及中间体 Download PDF

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CN1255425C CNB018202705A CN01820270A CN1255425C CN 1255425 C CN1255425 C CN 1255425C CN B018202705 A CNB018202705 A CN B018202705A CN 01820270 A CN01820270 A CN 01820270A CN 1255425 C CN1255425 C CN 1255425C
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Abstract

一种制备式(II)中间体化合物的方法：其中X同说明书定义，R1为卤代烷基、烷基、链烯基、环烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基或芳基烷基；R2、R3、R4和R5为说明书中定义的有机基团，所述方法包括芳构化式(III)的化合物：其中R1、R2、R3、n、X以及R5同式(II)定义，R4为R4基团或其前体基团，其后如有必要或需要，进行一个或多个以下步骤：(i)除去任何羟基保护基团R；(ii)转化前体基团R4’为R4，或者当R4’为R4基团时，将其转化为不同的所述基团。所得化合物可用作中间体例如用于制备氟维司群。还要求保护新型中间体。

Description

制备7-取代抗雌激素的方法及中间体
本发明涉及一种用于制备药用化合物如氟维司群的新方法以及用于所述方法的新型中间体。
US4659516介绍一组具有抗雌激素活性的甾族衍生物。
氟维司群(FaslodexTM，ZD9238，ICI 182,780)(Wakeling AE.J.Steroid Biochemistry 1990c；37：771-5，Wakeling AE等，J.Endocrinology 1987；112：R7-10和Wakeling AE等，J.SteroidBiochemistry 1988；3：141-7)为此类甾族衍生物的具体实例，它是第一种新型有效的纯粹抗雌激素，完全没有现有抗雌激素如他莫昔芬伴有的部分激动剂以及雌激素样活性。
氟维司群的效能在对用他莫昔芬治疗后乳腺癌恶化的妇女进行的第II阶段试验中早已得到证实(Howell等，The Lancet，1995，345.29-30)。称为雌激素受体下调节剂的氟维司群具有新的作用机理，其明显证据是对晚期乳腺癌具有抗肿瘤活性。
氟维司群化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚硫酰基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，它用式(I)表示。
在US 4659516的第4栏等中介绍了制备氟维司群类似类型化合物的一般工艺路线。可用于制备氟维司群的一般方法概要在流程1中介绍。Bowler J.(US 4659516的共同发明者)(Steroids(1989)71-99)还介绍了一种类似下文流程1所示的工艺路线。
本发明申请者发现了上述化合物的特别改进路线。
本发明提供一种制备式(II)中间体化合物的方法，
其中X为S、SO、SO2、O、NR6、N(O)R6、(PO)R6、NR7、COO-、NR7SO2、CONR6、CSNR6、NR7CO、NR7C(NR8)NR6、NR7CS、NR7CONR6、SO2NR6或CO，其中R6为氢或C1-6烷基，R7为氢或C1-6烷基，R8为氰基、氢或硝基，
n为3-14的整数；
R为氢或羟基保护基团，
R1为卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10环烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基(例如苯基)、芳基(C1-10)烷基(例如苯基(C1-10)烷基)或二(C1-6烷基)氨基；
R2为氢、C1-6烷基或羟基，
R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R4为羟基、C1-10烷酰氧基、羧基C1-10烷酰氧基或芳酰氧基(例如苯甲酰氧基)；
R5为C1-6烷基；所述方法包括式(III)化合物的芳构化，
其中R1、R2、R3、n、X和R5为式(II)的相关定义，R4’为基团R4或其前体基团，其后如果必要或需要，进行一个或多个以下步骤：
(i)除去任何羟基保护基团R；
(ii)将前体基团R4’转化为基团R4，或者当R4’为R4基团时，将其转化为其它此类基团。
具体而言，R4’为基团OR10，其中R10为保护基团，例如羟基保护基团如酰氧基、尤其是乙酰氧基。在这种情况下，用常规方法除去所述保护基团，例如Protective Groups in Organic Synthesis(第2版，Green等，由John Wiley & Sons出版)中介绍的方法。特别是脱保护，例如通过水解，优选通过用碱如碱金属氢氧化物进行的碱水解，可获得R17为羟基的式(II)化合物。
式(III)化合物的芳构化可以通过各种常规方法完成，例如Steroids(1989)71-99和Steroids(1994)621-627中介绍的方法。在一个特别优选的实施方案中，所述反应可以利用铜盐如溴化铜实施。最优选所述反应在酰化剂如酸酐如醋酸酐存在下进行。适宜将所述铜盐，也优选将醋酸酐在适当温度例如约0-40℃，适宜在约20℃下加入到式(III)化合物的有机溶剂例如乙腈溶液中。适宜同时加入盐，特别是碱金属卤化物如溴化锂以帮助所述铜盐溶解，并由此减少所需溶剂量。
发现在芳构化步骤中使用乙酰化剂如醋酸酐会保护在原处的苯酚并防止形成卤化杂质，特别是2-卤代杂质如式(A)的2-溴代杂质。
这很可能是由于在中间体中生成了乙酰氧基而不是羟基。例如，发现用先有公开的路线生产氟维司群时出现以下的2-溴杂质。
Figure C0182027000121
发现在用重结晶提纯氟维司群时很难除去这种杂质。在所述方法中使用醋酸酐大大地消除了这种杂质的形成。
此外，通过在所述反应中使用乙酰化剂，芳构化反应的产物是R为乙酰基的式(II)化合物。它可以在任选步骤(i)中轻易地除去，当R12也为酰基如乙酰基时，步骤(i)可以与步骤(ii)合并为一个反应。
在进一步的优选实施方案中，芳构化反应后接着加入硫脲以从反应混和物中沉淀出铜废料，然后进行脱乙酰步骤。
因此在一个进一步的实施方案中，本发明提供一种制备式(XIII)化合物的方法：
Figure C0182027000122
其中X、n、R1、R2、R3和R5为式(II)的相关定义，
该方法使式(XIV)化合物在醋酸酐存在下与铜盐反应，然后水解由此形成的乙酰氧基，
其中X、n、R1、R2、R2和R5为式(II)的相关定义，R20为氢或保护基团、尤其是乙酰基。
可以通过本发明方法制备的具体的式(II)化合物为用于制备式(I)氟维司群的中间体。这样的化合物为式(IIA)化合物。
Figure C0182027000131
式(III)化合物为新型中间体并构成本发明的另一方面。
这些化合物适合通过使式(IV)化合物与式(V)化合物反应来制备，
Figure C0182027000132
其中R2、R3和R5为式(II)的相关定义，R4’为式(III)的相关定义，
Figure C0182027000133
其中n、X和R1为式(II)的相关定义，Z为离去基团。
合适的离去基团Z为常规基团例如卤素、甲磺酸根以及甲苯磺酸根，但是在特别优选的实施方案中，Z为式R11-M的金属卤化物，其中M为金属离子，R11为卤素原子。
优选M选自镁、锌、铝和钛。金属原子M优选为镁。
优选R11选自氯、溴和碘。卤素R11优选为溴。因此，在一个优选实施方案中，式(V)化合物为有机金属试剂、尤其是格利雅试剂。
有机金属试剂(V)和式(IV)化合物间的偶合反应通过加入任选与包含硫或磷的配体络合的亚铜盐如卤化物或氰化物(其中优选该盐为氯化物)来促进反应，所有试剂都溶于适当的溶剂中。
在一个具体实施方案中，发现只有催化量的亚铜盐，例如少于0.01摩尔当量的亚铜盐是必须的。合适的溶剂为醚，优选四氢呋喃。
发现利用该反应对式(III)化合物的一种优选异构体形式有较大的优势。具体地讲，在以下拷贝的式(III)中星号所指的键可以有两个立体异构方向，这导致有α型和β型两种产物。
发现特别是在氟维司群的情况下α构型是优选的。在以前公开的制备这种化合物路线中获得约1.9∶1的α/β形式的混合物，然而使用上述的式(V)有机金属化合物，可获得更高水平的优选的α形式，例如α/β比例可达2.5∶1。
当式(V)化合物为有机金属试剂时，它可以通过在适当的溶剂如四氢呋喃或醚中将元素金属M加入式(VI)的烷基卤化物中而容易地形成，
Figure C0182027000142
其中n、R1和X为式(II)的相关定义，R11为式(V)的以上相关定义。
Z为离去基团的式(V)化合物和式(VI)化合物可以是已知化合物(参见例如WO 93/06124实施例4c)或可以通过常规方法用已知化合物制备。
式(IV)化合物与式(V)化合物之间的反应是新的方法并且构成本发明的另一方面。
具体而言，在以上化合物(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，R1为卤代烷基、尤其是式-(CH2)3CF2CF3的基团。
R2的合适实例为氢或C1-3烷基，但是优选氢。
优选R3为氢。
合适的基团R4的具体实例为羟基或烷酰氧基如乙酰氧基。特别地，在这些化合物中R4为羟基，R4’为乙酰氧基。
合适的R5为C1-3烷基、尤其是甲基。
同样在这些化合物中，n优选9。
基团X优选S、SO或SO2。但是对于本申请的目的，基团X特别优选S。
式(II)化合物为治疗用甾族衍生物或者用于制备这样的化合物的中间体。特别地，X为S的式(II)化合物可以被氧化(特别是用氧化剂如过氧化氢或高碘酸盐)以将基团X转化为基团SO，其后根据需要进一步提纯。获得的产物形式可以为游离化合物、其药学上可接受的盐、其酯或者这些化合物的任何可能溶剂化物。
本发明的方法和中间体构成制备包括氟维司群在内的某些甾族衍生物的新经济路线。制备氟维司群的这种路线适当地概述在下文流程2中。
与流程2的路线相比，流程1的路线有以下缺点：
1.从昂贵的“二烯酮”中间体开始有七个步骤。
2.在初始原料和最终产物之间没有结晶中间体。因此，这些步骤之间的分离和提纯困难。
3.收率低-二烯酮与产物氟维司群间的重量比例大约需要11∶1。
4.在二烯酮甾族化合物的7位加入侧链的步骤促使优选的α位与不需要的β位化合物比例为1.9∶1。
与流程1相比，流程2方法具有几大优势。
1.从二烯酮中间体开始只有四个步骤。
2.尽管在氟维司群的情况下，没有中间体可以结晶使得分离和提纯困难，但是整个反应可以在溶液中进行直到获得可以从溶液结晶的最终产物。
3.收率大大提高-二烯酮与产物氟维司群间的重量比例大约需要2∶1。
4.α/β比例改善至约2.5∶1。
在最终氧化步骤后重结晶提纯之前除去不需要的氟维司群β形式。
在一个具体实施方案中，本发明方法用于制备以上定义的式(IIA)化合物，该方法通过使以下定义的式(VIII)化合物反应，然后除去保护基团R12来进行。适合这种情况的R12为乙酰基并通过碱水解除去。
因此，另一方面，本发明提供一种制备氟维司群的方法，所述方法包括使式(VII)化合物与式(X)化合物偶合，
Figure C0182027000161
其中R12为保护基团，
Figure C0182027000162
其中L为适当的离去基团，
然后对生成的产物进行以下三个步骤：
(1)芳构化A-环
(2)除去保护基团R12
(3)氧化硫醚为亚砜以形成氟维司群。
具体的L为以上定义的式(V)的相关离去基团Z。
优选的保护基团R12为酰基如乙酰基。
如上所述，A-环的芳构化适宜在乙酰化试剂如醋酸酐存在下进行。这保护了原位酚环，此外，制备获得式(IX)中间体
Figure C0182027000171
其中R为乙酰基，R12为以上定义。然后可以在步骤(2)将基团R与基团R12同时除去，特别是当后者为乙酰基时。
技术熟练的读者也可以按照已知技术进行氧化步骤。应当小心选择使用的试剂以及条件以避免生成砜。可以使用本领域已知的将硫醚氧化为亚砜的任何试剂，例如过氧化氢、过酸(例如高碘酸盐或3-氯代过苯甲酸或过氧乙酸)、在铂或卤素以及正价卤素源例如次氯酸钠和铈(IV)盐存在下的气态氧。所述氧化作用通常尽量在温和条件下进行以减少过度氧化的风险。在一种优选方法中，使用2.0mol当量过氧化氢。
本发明的另一特别特征是一种制备式(VIII)化合物的方法，
其中R12为保护基团，所述方法包括使式(VII)化合物，
Figure C0182027000173
其中R12为保护基团，与式X化合物偶合，
Figure C0182027000181
其中L为上述的适当离去基团。
特别地，式(X)化合物为式(XI)化合物
Figure C0182027000182
其中M为金属原子，R11为卤素原子。所述反应适合在上述式(IV)化合物与式(V)化合物的相关反应条件下进行。因此，优选M选自镁、锌、铝和钛。金属原子M优选为镁。优选R11选自氯、溴和碘。卤素R11优选为溴。有机金属试剂优选格利雅试剂。
式(XI)有机金属试剂和式(IX)化合物间的偶合反应通过加入任选与包含硫或磷的配体络合的亚铜盐如卤化物或氰化物(其中优选该盐为氯化物)促进反应，所有试剂溶于合适的溶剂中。发现只有催化量的亚铜盐是必须的。
合适的溶剂为醚，优选四氢呋喃。
在适当的溶剂如四氢呋喃或醚中将元素金属M加入式(XII)烷基卤化物中很容易生成有机金属试剂(XI)，
Figure C0182027000183
其中R11为以上定义。
本发明进一步提供一种制备氟维司群、或其药学上可接受的盐或其酯或者它们的任何水合物的方法，所述方法包括
(a)使以上定义的式(IX)化合物与以上定义的式(XI)化合物偶合；通过加入亚铜盐；所有试剂溶解于适当的溶剂以生成式(VIII)产物；
(b)芳构化A-环；
(c)除去保护基团R12；
(d)氧化硫醚基团为亚砜以生成氟维司群。
进一步的特定实施方案涉及芳构化和脱乙酰化制备氟维司群中间体。特别地，它包括制备式(XIIIA)化合物的方法，
Figure C0182027000192
该方法通过使式(XIVA)化合物
Figure C0182027000193
其中R20为氢或保护基团、尤其是乙酰基，与铜盐在醋酸酐存在下反应，然后水解由此生成的乙酰氧基。
本发明通过以下的非限制性实施例示例性说明，其中符号如EAS和PHS在下文的流程2中指明。
实施例1
制备格利雅引发剂
术语相对体积和相对重量指溴化物的重量。
将溴化物(0.2mol当量)加入镁屑(1.15mol当量)和四氢呋喃(2.0相对体积)中，然后加入碘(0.001相对重量)引发反应。将混合物用更多的四氢呋喃(2.75相对体积)稀释，然后将温度升至约45℃。分几次加入更多的溴化物(0.8mol当量)。将混合物冷却，沉淀出过量的镁，在用于下一步骤前倾析出格利雅试剂引发剂溶液。
实施例2
制备氟维司群EAS
术语相对体积指二烯酮的重量。
向保持在氮气氛下的格利雅试剂引发剂(约0.05mol当量)溶液中加入镁屑(2.19mol当量)和四氢呋喃(8.4相对体积)，将混合物加热至约45℃。加入溴化物(0.247mol当量)引发反应，然后用四氢呋喃(2.2相对体积)稀释混合物，分几次加入更多溴化物(1.54mol当量)，温度保持在约45℃。将混合物冷却，沉淀出过量的镁。为引发下一批格利雅试剂，保留17％的上述溶液，析出其余的83％溶液用于下一阶段。
将格利雅试剂(1.35mol当量)的四氢呋喃溶液用更多的四氢呋喃(2.1相对体积)稀释，冷却至-34℃。加入氯化亚铜(0.078mol当量)，接着加入二烯酮(1.00mol当量)的四氢呋喃(4.7相对体积)溶液。将反应用乙酸(4.47mol当量)的四氢呋喃(1.3相对体积)溶液猝灭，将混合物加温至20℃，然后用水(7.0相对体积)稀释。蒸馏除去四氢呋喃，再加入水(3.0相对体积)后，将产物萃取入异己烷(5.0相对体积)中。分离出有机相，用25％w/v氯化钾水溶液(4.9相对体积)洗涤。由此获得的氟维司群EAS的异己烷溶液适合直接用于下一阶段。氟维司群EAS的收率为90-95％。
实施例3
制备氟维司群PHS
术语相对体积指氟维司群EAS的重量。
从氟维司群EAS(标称为1.00mol当量)的溶液蒸出异己烷，用乙腈(3.0相对体积)替代。在约3小时内加入溴化铜(2.36mol当量)、溴化锂(1.66mol当量)和醋酸酐(1.15mol当量)的乙腈(3.0相对体积)溶液，温度保持在约20℃。加入另一份醋酸酐(0.85mol当量)，四小时后将溶液倾入硫脲(3.78mol当量)、甲苯(3.0相对体积)和水(5.0相对体积)的冷却至10℃以下的混合物中。加入磷酸氢二钾(2.20mol当量)调节混合物的pH至约3，过滤除去沉淀出的铜络合物。将滤饼用甲苯(4.0相对体积)洗涤，将包含氟维司群乙酰基PAS的甲苯溶液用10％w/v氯化钠溶液(3.0相对体积)在约60℃洗涤三次。蒸馏除去甲苯，用甲醇(3.0相对体积)替代。加入47％w/w氢氧化钠溶液(2.80mol当量)，将混合物在30℃保持5小时。在水解结束时，将甲醇水溶液用异己烷(2.7相对体积)萃取三次，用乙酸(2.37mol当量)中和。蒸馏除去甲醇，残余物在水(1.3相对体积)和乙酸乙酯(4.0相对体积)间分配。蒸馏浓缩有机相获得氟维司群PHS的约50％w/w乙酸乙酯溶液，它适合直接用于下一阶段。氟维司群PHS的收率为80-85％。
实施例4
制备氟维司群
术语相对体积指氟维司群PHS的重量。
将氟维司群PHS(标称为1.00mol当量)的乙酸乙酯溶液用乙酸乙酯(2.5相对体积)稀释。加入乙酸(6.00mol当量)，接着加入17％w/v过氧化氢水溶液(2.00mol当量)，将混合物在23℃搅拌8小时。加入另一份乙酸乙酯(2.0相对体积)，用亚硫酸钠(1.50mol当量)的水(3.5相对体积)溶液破坏过量的过氧化氢。将混合物用稀氢氧化钠水溶液(6.30mol当量)中和，分离出有机相，用水(2.0相对体积)洗涤。干燥乙酸乙酯溶液，蒸馏浓缩(至约2.5相对体积)，然后冷却至10℃，加入晶种促进结晶。滤出固体用冷乙酸乙酯(1.0相对体积)洗涤。进一步用乙酸乙酯(约2.5相对体积)结晶以达到要求的纯度。从二烯酮获得氟维司群的收率约为30％。
                      流程1
Figure C0182027000231
                       流程2
Figure C0182027000241

Claims (29)

1.一种制备式(II)中间体化合物的方法，
Figure C018202700002C1
其中X为S、SO、SO2或O；
n为3-14的整数；
R为氢或羟基保护基团；
R1为卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10环烷基、羧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、苯基、苯基(C1-10)烷基或二(C1-6烷基)氨基；
R2为氢、C1-6烷基或羟基；
R3为氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；
R4为羟基、C1-10烷酰氧基或羧基C1-10烷酰氧基；
R5为C1-6烷基；所述方法包括式(III)化合物的芳构化
Figure C018202700002C2
其中R1、R2、R3、n、X和R5为式(II)的相关定义，R4’为基团R4或OR10，
其中R10为羟基保护基团，其后如果必要或需要，进行一个或多个以下步骤：
(i)除去任何羟基保护基团R；
(ii)转化OR10为基团R4，或当R4’为R4基团时，将其转化为一个不同的R4基团。
2.权利要求1的方法，其中R为酰基。
3.权利要求2的方法，其中R为乙酰基。
4.权利要求2的方法，其中R10为可通过碱水解除去的酰基。
5.权利要求1的方法，其中R和R10都为乙酰基，任选步骤(i)和步骤(ii)在一个脱酰步骤中一起进行。
6.权利要求1的方法，其中所述式(III)化合物的芳构化在醋酸酐存在下进行以制备R为乙酰基的式(II)化合物。
7.权利要求1或6的方法，其中芳构化用铜盐进行。
8.权利要求7的方法，其中所述铜盐为溴化铜。
9.权利要求7的方法，其中所述芳构化反应在碱金属盐存在下进行。
10.权利要求7的方法，其中在所述芳构化后用硫脲沉淀出铜废料。
11.权利要求1或6的方法，其中式(III)化合物的制备通过使式(IV)化合物
其中R2、R3、R4’和R5如权利要求1的定义，与式(V)化合物反应
其中n、X和R1如权利要求1的定义，Z为式R11-M的金属卤化物，其中M为金属离子，R11为卤素原子。
12.权利要求11的方法，其中M为镁。
13.权利要求11的方法，其中偶合反应在催化量亚铜盐存在下进行。
14.权利要求13的方法，其中所述亚铜盐为氯化亚铜。
15.权利要求11的方法，其中在式(II)化合物中，X为S，然后将其氧化为SO基团。
16.权利要求15的方法，其中所述氧化利用过氧化氢或高碘酸盐进行。
17.一种式(III)化合物，该化合物的定义如权利要求1。
18.权利要求17的化合物，该化合物为式(VIII)化合物，
Figure C018202700004C1
其中R12为保护基团。
19.权利要求18的化合物，其中R12为乙酰基。
20.一种制备权利要求17-19中任一项的化合物的方法，所述方法包括使式(IV)化合物
Figure C018202700004C2
其中R2、R3、R4’和R5如权利要求1的定义，与式(V)化合物反应，
其中n、X和R1如权利要求1的定义，Z为式R11-M的金属卤化物，其中M为金属离子，R11为卤素原子。
21.权利要求20的方法，其中M为镁。
22.权利要求20的方法，其中偶合反应在催化量亚铜盐存在下进行。
23.权利要求22的方法，其中所述亚铜盐为氯化亚铜。
24.权利要求1的方法，其用于制备式(IIA)化合物，
Figure C018202700005C2
所述方法包括芳构化权利要求18定义的式(VIII)化合物，然后除去保护基团R12。
25.权利要求1的方法，其用于制备氟维司群，所述方法包括使式(VII)化合物
Figure C018202700005C3
其中R12为保护基团，与式(XI)化合物偶合，
Figure C018202700005C4
其中M为金属原子，R11为卤素原子，对生成的产物进行以下三个步骤：
(1)芳构化A-环
(2)除去保护基团R12
(3)氧化硫醚为亚砜以生成氟维司群。
26.权利要求20的方法，其用于制备式(VIII)化合物，
Figure C018202700006C1
其中R12为保护基团，所述方法包括使式(VII)化合物，
其中R12为保护基团，与式(XI)化合物偶合，
Figure C018202700006C3
其中M为金属原子，R11为卤素原子。
27.一种制备式(I)氟维司群或其药学上可接受的盐或酯、或者它们的水合物的方法，
所述方法包括
(a)使权利要求26中定义的式(VII)化合物与权利要求26中定义的式(XI)化合物偶合；通过加入亚铜盐；所有试剂溶解于适当的溶剂以生成式(VIII)产物；
Figure C018202700007C1
(b)芳构化A-环；
(c)除去保护基团R12；
(d)氧化硫醚基团为亚砜以生成氟维司群。
28.一种制备式(XIII)化合物的方法
Figure C018202700007C2
其中X、n、R1、R2、R3和R5如式(II)的相关定义，该方法使式(XIV)化合物
Figure C018202700007C3
其中X、n、R1、R2、R3和R5如式(II)的相关定义，R20为氢或保护基团，与铜盐在醋酸酐存在下反应，然后水解由此生成的乙酰氧基。
29.权利要求28的方法，其用于制备式(XIIIA)化合物，
该方法使式(XIVA)化合物
Figure C018202700008C2
其中R20为氢或保护基团，与铜盐在醋酸酐存在下反应，然后水解由此生成的乙酰氧基团。
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