CN107488205A - 一种氟维司群有关物质的制备方法及其在制剂中的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种氟维司群有关物质：化学名称2‑溴‑7α‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾‑1,3,5(10)‑三烯‑3,17β‑二醇的合成新方法。该合成方法以3,17β‑二(2‑四氢吡喃氧基)‑7α‑[9‑(4,4,5,5,5‑五氟戊基)硫壬烷基]雌甾‑1,3,5(10) ‑三烯‑ 6‑酮为起始原料，经脱保护、溴化、还原和氧化反应得到对应的有关物质。本发明提供的氟维司群有关物质的合成方法，具有操作简单，收率高，产品纯度高的优点，同时公开该杂质在成品制剂中的检测方法，为氟维司群的质量研究和控制奠定良好的基础。

Description

一种氟维司群有关物质的制备方法及其在制剂中的检测方法
技术领域
本发明涉及一种氟维司群有关物质：化学名称2-溴-7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10) –三烯-3,17β-二醇（化合物I）的合成新方法，属于医药技术领域。该有关物质具体化学结构如下：
。
背景技术
在氟维司群(Fulvestrant)是由阿斯利康公司研制开发的一种甾体类抗雌激素类药物，化学名称为：7α- [9 - (4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基 ] 雌甾- 1,3,5-(10)三烯-3,17β-二醇（化合物II），英文名称为：7α-[9-[(4,4,5,5,5,-Pentafluoropentyl)sulfinyl]nonyl] estra-1,3,5(10)-triene-3,17β-diol，化学结构如下：
。
氟维司群使用的剂型为注射剂，2002年美国FDA批准上市，商品名为Faslodex，主要用于治疗经过抗雌激素治疗疾病仍趋恶化的绝经后妇女所患的雌激素受体阳性的转移性乳腺癌，目前平均每年的销售额为6.5亿美元。实验研究表明，氟维司群无他莫昔芬的雌激素样作用或抗刺激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性，因此不良反应少于同类药品他莫昔芬。
目前，氟维司群的主要合成路线是在专利CN01820270公开中的路线，具体路线如下：
。
在专利的CN01820270中提到，在采用溴化铜作为芳构化试剂时，容易产生以下溴化杂质（化合物I）带入成品，虽然文献中提到使用乙酰化试剂如醋酐会保护原处的苯酚并防止形成卤化杂质，但是我们在实际实验过程中发现即便加入了酰化剂，只可能减小该杂质而不会完全不产生：
。
目前，该有关物质（化合物I）的合成方法还未有文献报道。有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，对其进行合成鉴定并对其有效的检测对产品最终的质量控制有着重要的意义。
发明内容
本发明提供一种方便的合成氟维司群有关物质2-溴-7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10) –三烯-3,17β-二醇（化合物I）的方法。合成路线以3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10) -三烯- 6-酮(化合物III)为起始原料，经脱保护、溴化、羰基还原和氧化反应得到化合物I。起始原料化合物III为已知化合物，其样品的获得可以通过专利WO2009/039700A1的合成方法，以雌二醇为原料制备得到样品。起始原料化合物III的合成路线如下：
。
有关物质2-溴-7 -[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)–三烯-3,17β-二醇（I）合成路线如下所示：
。
本发明经过以下合成步骤：
步骤1：3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯- 6-酮(化合物III)脱保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮 (化合物IV)。
该步反应为THP保护基的脱保护反应。其中所用的脱保护试剂为酸性脱保护试剂如醋酸、对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐、氯化氢，以上脱保护试剂中优选氯化氢。反应溶剂选自C1~C4的醇类溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇，以及四氢呋喃/水溶剂体系，优选溶剂甲醇。反应温度范围为0~60℃，优选10~20℃。
步骤2：7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物IV)溴化制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物V)
该步反应为化合物IV3-位酚羟基邻位的溴化反应，该反应的主要特征是所用的溴化试剂为溴化铜。溴化铜的加入当量为0.5~2.0当量，优选1.0~1.2当量。反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿等溶剂，优选溶剂为乙腈。反应温度范围为10~40℃，优选20~25℃。在溴化的过程中，目标产物为苯环2-位发生溴代，但是该反应同时会产生4-位溴代副产物，通过柱纯化可以得到目标产物。
步骤3：2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮 (化合物V)羰基还原制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 (化合物VI)
该步反应为羰基还原为亚甲基的反应，所用的反应体系可为三乙基硅烷/有机酸体系，所用的有机酸为三氟乙酸或乙酸，反应温度范围为10~40℃；或水合肼/无机碱体系，所用的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度范围为80~150℃；以上反应体系中优选三乙基硅烷/乙酸体系。
步骤4：2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(化合物VI)氧化制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 (化合物I)
该步反应为硫醚硫原子氧化得到亚砜的反应。该步所用氧化剂为双氧水，双氧水/醋酸体系、高碘酸钠、间氯过氧苯甲酸，优选双氧水/醋酸体系。所用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯，优选溶剂为乙酸乙酯。反应温度范围为-10~30℃，优选10~20℃。
本法发明同时还公开有关物质(化合物I)在氟维司群成品制剂中的检测方法：
色谱柱：反相十八烷基或八烷基硅烷键合为固定相的分析型HPLC色谱柱
流动相条件：梯度洗脱A：有机相：水=60:40， 有机相为甲醇：乙腈的任意比例，B：有机相：水=90:10，有机相为甲醇：乙腈的任意比例，采用以下梯度进行洗脱：
流速：1.0~2.0mL/min；波长：225nm；柱温：25~55℃；优选45℃。测定法：取氟维司群注射液用甲醇稀释成5mg/mL的溶液，或取氟维司群原料药固体用甲醇溶解为5mg/mL的溶液，作为供试溶液进样10μL。以面积法计供试液中有关物质（化合物I）的面积不得高于主峰面积0.1%。
本发明提供一条合成氟维司群有关物质（化合物I）的方法，具有操作简单，收率高，产品纯度高的优点。有关物质（化合物I）的合成和检测为氟维司群的质量研究和控制奠定良好的基础。
附图说明
附图1 氟维司群注射剂及其已知有关物质的HPLC图谱
其中： A为氟维司群注射剂色谱图，B为有关物质（化合物I）色谱图，C为已知氧化杂质色谱图，D为已知二聚体杂质色谱图；a 氟维司群峰，b化合物I，c氧化杂质，d二聚体，e制剂辅料苯甲酸苄酯，f制剂辅料苯甲醇。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明范围内。
实施例1 7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮 (化合物IV)的制备：
。
实施例1-1
将化合物III5.0g(6.5mmol)加入乙醇50mL，冷却至0℃，滴加30%氯化氢乙醇0.48g(13mmol)，加完10℃反应2.0h。 处理：用三乙胺调pH=7左右，再减压浓缩，加水50mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物IV3.77g ，收率96.4%。
实施例1-2
将化合物III5.0g(6.5mmol)加入THF：水=2：150mL搅拌，加入醋酸50mL，加完40℃反应4.5h。 处理：加入水50mL，乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物IV3.30g ，收率84.4%。
实施例1-3
将化合物III5.0g(6.5mmol)加入乙醇50mL搅拌，加入吡啶对甲苯磺酸盐1.6g(6.5mmol)，加完55℃反应3.5h。 处理：加入水60mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物IV3.65g ，收率93.3%。
实施例1-4
]将化合物III5.0g(6.5mmol)加入甲醇50mL搅拌，加入对甲苯磺酸0.60g(3.5mmol)，加完25℃反应4h。 处理：加入水60mL，乙酸乙酯30mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物IV3.17g ，收率81.1%。
实施例2 2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物V)的制备：
。
实施例2-1
将化合物V5.0g(8.3mmol)加入乙腈50mL，加入溴化铜（2.2g，9.8mmol），加完20℃反应12h。 处理：加入水100mL，乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，有机层干燥，蒸干得化合物的化合物V油状物，过柱纯化，用DCM:乙酸乙酯2:1进行冲洗，得化合物V2.67g，收率47.3%。
实施例2-2
将化合物V5.0g(8.3mmol)加入四氢呋喃50mL，加入溴化铜（3.5g，15.7mmol），加完30℃反应10h。 处理：加入水100mL，乙酸乙酯50mL分层，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，有机层干燥，蒸干得化合物的化合物V油状物，过柱纯化，用DCM:乙酸乙酯2:1进行冲洗，得化合物V2.10g，收率37.2%。
实施例3 2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇（化合物VI)的制备：
。
实施例3-1
将化合物V5.0g(7.3mmol)加入三氟乙酸50mL，搅拌下滴加三乙基氯硅烷（3.3mL，20.7mmol），加完20℃反应10h。 处理：减压蒸干，加入乙酸乙酯30mL，水30mL，搅拌分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液干燥，蒸干得化合物VI 4.53g ，收率92.4%。
实施例3-2
将化合物V5.0g(7.3mmol)加入三醋酸50mL，搅拌下滴加三乙基氯硅烷（2.3mL，14.6mmol），加完30℃反应8h。处理：减压蒸干，加入乙酸乙酯30mL，水30mL，搅拌分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液，水层用乙酸乙酯萃取两次(30mL×2)，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物VI 4.67g ，收率95.3%。
实施例3-3
将化合物V5.0g(7.3mmol)加入对二甲苯100mL，加入80%水合肼（2.3g，36.5mmol），氢氧化钠（2.9g， 73mmol）加完回流反应2h。处理：减压蒸干，加入乙酸乙酯50mL，水30mL，搅拌分层，有机层用1MHCl 50mL洗涤，水50mL洗涤，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物VI 4.15g ，收率84.7%。
实施例3-4
将化合物V5.0g(7.3mmol)加入对二甲苯100mL，加入80%水合肼（2.3g，36.5mmol），氢氧化钾（3.4g， 61mmol）加完回流反应2h。处理：减压蒸干，加入乙酸乙酯50mL，水30mL，搅拌分层，有机层用1MHCl 50mL洗涤，水50mL洗涤，有机层合并加水50mL洗一次，干燥，蒸干得化合物VI 4.03g ，收率82.2%。
实施例4 2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(化合物I)的制备：
。
实施例4-1
将化合物VI 5.0g(7.5mmol)加乙酸乙酯25mL，搅拌均匀，加入醋酸2.7g(45mmol)、17.5% H2O2溶液2.9g(15mmol)，20℃搅拌反应10h。处理：加入乙酸乙酯25mL ，加入亚硫酸钠1.5g溶于水17mL，冰浴下滴加47%NaOH溶液调pH=5左右，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(20mL×2)，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用乙酸乙酯5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.81g，收率93.9%，HPLC纯度：98.4%。HRMS(ESI+): [M+H]+ = 685.2384,687.2345; [M+Na]+ =707.2151,709.2119. 1H NMR(400M，CDCl3): δ 0.776 (3H, s), 0.931-1.772 (m, 23H),1.894-1.925 (d, 1H, J =12.4Hz),2.111- 2.231 (m, 8H), 2.665-2.805 (m, 6H),3.759 (t, 1H, J = 8.4Hz), 6.720(s, 1H), 6.347 (s, 1H)。
实施例4-2
将化合物VI 5.0g(7.5mmol)加乙酸乙酯25mL，搅拌均匀，加入17.5% H2O2溶液3.9g(20mmol)，25℃搅拌反应10h。处理：加入乙酸乙酯25mL ，亚硫酸钠3.9g溶于39mL，冰浴下滴加47%NaOH溶液调pH=5左右，分层，水层用乙酸乙酯萃取2次(20mL×2)，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用乙酸乙酯5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.45g， 收率86.9%，HPLC纯度：95.2%。
实施例4-3
将化合物VI 5.0g(7.5mmol)加二氯甲烷50mL，搅拌均匀，0℃下滴加高碘酸钠3.6g(17mmol)溶于36mL水，0℃搅拌反应5h。处理：分层，加水20mL洗涤，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用二氯甲烷5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.40g，收率85.9%，HPLC纯度：94.8%。
实施例4-4
将化合物VI 5.0g(7.5mmol)加二氯甲烷50mL，搅拌均匀，0℃下滴加间氯过氧苯甲酸1.7g(10mmol)溶于25mL水，0℃搅拌反应1h。处理：分层，加水20mL洗涤，有机层干燥，过硅藻土抽滤，用二氯甲烷5mL洗涤滤饼，蒸干得化合物I 4.16g，收率81.2%，HPLC纯度：92.9%。
实施例5 杂质检测
色谱柱：Symmetry C8 150mm×4.6mm， 5μm；流动相条件：A：甲醇-乙腈-水（27:33:40）；B：甲醇-乙腈-水（41:49:10），甲醇（色谱级，honeywell），乙腈（色谱级，honeywell），水（纯化水）；按表一的梯度进行检测；流速：1.5mL/min；波长：225nm；柱温： 45℃。
。

Claims (8)

1.一种合成2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇（化合物I）的方法，
包含如下步骤：
(a) 3,17β-二(2-四氢吡喃氧基)-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯- 6-酮(化合物III)脱保护制备7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物IV)，
;
(b) 7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮( (化合物IV)溴化制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮(化合物V)，
;
(c) 2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇- 6-酮 (化合物V)羰基还原制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 (化合物VI)，
;
(d) 2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(化合物VI)氧化制备2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇 (化合物I)，
。
2.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物III脱保护制备化合物IV时，所用的脱保护试剂为酸性脱保护试剂醋酸、对甲苯磺酸、吡啶对甲苯磺酸盐、氯化氢。
3.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物IV溴化制备化合物V时，所用的溴化试剂为溴化铜。
4.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物V还原羰基制备化合物VI时，反应体系为三乙基硅烷/有机酸体系或水合肼/无机碱体系。
5.如权利要求1或6所述的化合物VI的合成方法，其特征是所述的有机酸为三氟乙酸或醋酸，所述的无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
6.如权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征是所述的化合物VI氧化制备化合物I时，所用的氧化剂为双氧水，双氧水/醋酸体系，高碘酸钠，间氯过氧苯甲酸。
7.2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇-6-酮(化合物V)。
8.2-溴-7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊基)硫壬烷基]雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇(化合物VI)。
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