CN112028887B

CN112028887B - 一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法

Info

Publication number: CN112028887B
Application number: CN202010925679.0A
Authority: CN
Inventors: 王勇; 张稳; 王圣庆; 许向阳
Original assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Current assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date: 2020-09-04
Filing date: 2020-09-04
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2040-09-04
Also published as: CN112028887A

Abstract

本发明涉及一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法，属于医药技术领域。本发明提供的戊乙奎醚杂质如式I所示，提供的杂质对照品3‑(2‑环戊基‑2‑羟基‑2‑苯基乙氧基)奎宁‑1‑氧化物合成方法，合成原料易得，操作简单方便，成本较低，具有很好的经济价值，

Description

一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

盐酸戊乙奎醚是一种新型结构的M受体拮抗剂类的抗胆碱药物，化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，结构式如下：

现有技术领域中，盐酸戊乙奎醚除用于有机磷毒物(农药)中毒的急救治疗、中毒后期或胆碱酯酶(ChE)老化后维持阿托品化外，更成功用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌的临床使用，适用范围广泛。据各项临床前研究表明，盐酸戊乙奎醚还具有较强的安全性，主要表现在对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性存在，具有耐受性好、药理作用强等特点。目前在呼吸系统疾病及心血管疾病等临床领域开始得到广泛推广，如专利文献CN200510088052.X披露的盐酸戊乙奎醚在制药中的应用，专利文献CN200910058142.2披露的盐酸戊乙奎醚在治疗失血性休克疾病药物中的应用等。该药1999年由成都力斯特制药股份有限公司以商品名长托宁独家上市，临床上已广泛用于有机磷毒物中毒急救和麻醉前给药，目前国内已有多家企业在研，销售。

目前，随着我国对药品研发中杂质研究要求的日益严格，规范进行杂质研究，并将其控制在一个安全、和合理的限度范围内，将直接关系到盐酸戊乙奎醚的质量及安全性，基于这一目的，我们发现3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物(简称：N-氧化物)的合成意义十分重大，在实际操作过程中，N-氧化物的合成，能有效地为盐酸戊乙奎醚成品的检测提供定性及定量分析的对照品，从而提高盐酸戊乙奎醚的质量标准，为盐酸戊乙奎醚的安全用药提供保证。

目前该化合物及其制备方法未见文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸戊乙奎醚杂质及其制备方法。

本发明涉及的盐酸戊乙奎醚杂质如下式I所述：

本发明所述杂质的制备方法如下：

戊乙奎醚碱基与氧化剂在溶剂中搅拌反应一段时间后，经萃取、干燥、浓缩、柱层析纯化等后处理得到3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物。

合成路线如下：

具体地，本发明所述杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)盐酸戊乙奎醚在碱性溶液中游离，以有机溶剂萃取，洗涤、干燥、浓缩得残留物；

(2)残留物中加入溶剂及氧化剂，搅拌反应一段时间；

(3)加入碱水溶液，以有机溶剂萃取，干燥，浓缩得残留物；

(4)所得残留物经柱层析分离得3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物。

进一步地，所述步骤(1)中碱性溶液为NaOH水溶液、氨水中的一种，优选NaOH水溶液。

进一步地，所述步骤(1)中使用的萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种，优选乙酸乙酯。

进一步地，所述步骤(2)中反应溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚中一种，优选四氢呋喃。

进一步地，所述步骤(2)中氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水中一种，优选间氯过氧苯甲酸。

进一步地，所述步骤(2)中氧化剂与戊乙奎醚碱基的摩尔比为：1～3:1，优选1～2:1；

进一步地，所述步骤(2)中搅拌反应时间为12～48小时，优选24～36小时。

进一步地，所述步骤(3)中使用的碱水溶液为饱和碳酸钠溶液。

进一步地，所述步骤(3)中使用的萃取溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚中一种，优选四氢呋喃。

进一步地，所述步骤(4)中柱层析的步骤为：

A、拌样：将残留物溶于四氢呋喃中，加入适量中性三氧化二铝，蒸干拌样，其中三氧化二铝与残留物的质量比为1～5:1，优选1～2:1。

B、装柱：称取中性三氧化二铝(200-300目)，加入乙酸乙酯匀浆，倒入玻璃柱中沉降，其中固定相三氧化二铝与残留物质量比为10～50:1，优选10～30:1。

C、洗脱：加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液洗脱，收集产品点，其中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1～10:1，优选3～6:1。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

本发明所述方法主要应用于盐酸戊乙奎醚成品的检测过程中，不仅能有效地为盐酸戊乙奎醚成品的检测提供定性及定量分析的对照品，达到提高盐酸戊乙奎醚质量标准的目的，同时，还能为盐酸戊乙奎醚安全用药提供保证，实用性强。

本发明提供的杂质对照品3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物合成方法，合成原料易得，操作简单方便，成本较低，具有很好的经济价值。目前该化合物及其制备方法未见文献报道。

附图说明

附图1为3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物的高效液相色谱图(HPLC)。

具体实施方式

以下结合具体实施例和附图详细说明本发明，目的是使本发明的优点更详实，而非限制本发明。本领域技术人员应该理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法，任何对本发明进行的同等替换、组合、改良或修饰，均包含于本发明内。

本发明中使用的原料为戊乙奎醚，可购自于市售产品，也可通过现有技术合成得到。戊乙奎醚采用实施例1的方法制备。

实施例1戊乙奎醚碱基制备：

250ml烧杯中加入20g盐酸戊乙奎醚，50ml 10％NaOH溶液，100ml乙酸乙酯搅拌澄清，静置分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次(200ml/次)，合并有机相，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩干得无色油状物。

实施例2：式I所示化合物的制备方法

500反应瓶中加入实施例1制备的所有油状物，300ml THF，搅拌溶解，分批加入15.7g间氯过氧苯甲酸，加毕，室温搅拌36小时。

向反应液中加入200ml饱和碳酸钠溶液，调至pH为8-9，静置分层，水相再以四氢呋喃萃取两次(200ml/次)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩干得黄色油状物15.3g。

将粗品用100ml四氢呋喃溶解，加入15.3g中性三氧化二铝(200-300目)，减压浓缩干，样品备用。另将153g中性三氧化二铝(200-300目)加入至2L乙酸乙酯中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实，将拌好的样品加入至玻璃柱中，用乙酸乙酯：甲醇＝5:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物，白色固体9.5g，收率56％，纯度99.1％，HPLC见附图1。

¹H NMR(500MHz，CDCl3)：δ_H 7.413-7.442(m，2H)，7.282-7.324(m，2H)，7.211-7.225(m，H)，3.688-3.732(m，H)，3.610-3.672(m，2H)，3.420-3.469/3.519-3.551(m，1H)，3.374(br.s，1H)，3.129-3.286(m，5H)，2.118-2.369(m，1H)，1.925-1.972(m，1H)，1.256-1.770(m，12H)。

¹³C NMR(125MHz，CDCl3)：δ_C 145.188/145.031，127.798/127.749，126.511/126.433，125.423/125.348，77.356，75.843/75.629，75.037/75.001，70.015/69.805，62.781/62.027，47.099/46.913，26.946/26.910，26.465/26.432，25.927/25.874，25.066/25.019，24.260/23.782，22.947/22.904，20.617/20.361ppm。

实施例3式I所示化合物的制备方法

(1)500反应瓶中加入实施例1制备的所有油状物，300ml THF，搅拌溶解，分批加入15.7g间氯过氧苯甲酸，加毕，室温搅拌28小时。

(2)向反应液中加入200ml饱和碳酸钠溶液，调至pH为8-9，静置分层，水相再以四氢呋喃萃取两次(200ml/次)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩干得黄色油状物16.0g。

(3)将粗品用100ml四氢呋喃溶解，加入32g中性三氧化二铝(200-300目)，减压浓缩干，样品备用。另将320g中性三氧化二铝(200-300目)加入至2L乙酸乙酯中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实，将拌好的样品加入至玻璃柱中，用乙酸乙酯：甲醇＝5:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物，白色固体10.3g，收率60.7％，纯度98.4％。

实施例4式I所示化合物的制备方法

(1)500反应瓶中加入实施例1制备的所有油状物，300ml甲基叔丁基醚，搅拌溶解，分批加入15.7g间氯过氧苯甲酸，加毕，室温搅拌12小时。

(2)向反应液中加入200ml饱和碳酸钠溶液，调至pH为8-9，静置分层，水相再以四氢呋喃萃取两次(200ml/次)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩干得黄色油状物15.8g。

(3)将粗品用100ml四氢呋喃溶解，加入23.7g中性三氧化二铝(200-300目)，减压浓缩干，样品备用。另将237g中性三氧化二铝(200-300目)加入至2L乙酸乙酯中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实，将拌好的样品加入至玻璃柱中，用乙酸乙酯：甲醇＝8:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物，白色固体10.1g，收率59.5％，纯度99.4％。

实施例5式I所示化合物的制备方法

(2)向反应液中加入200ml饱和碳酸钠溶液，调至pH为8-9，静置分层，水相再以四氢呋喃萃取两次(200ml/次)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩干得黄色油状物16.2g。

(3)将粗品用100ml四氢呋喃溶解，加入48.6g中性三氧化二铝(200-300目)，减压浓缩干，样品备用。另将486g中性三氧化二铝(200-300目)加入至2L乙酸乙酯中，搅拌均匀后加入至玻璃层析柱中沉降，加压将柱子压实，将拌好的样品加入至玻璃柱中，用乙酸乙酯：甲醇＝3:1的混合溶剂进行洗脱，收集目标点并减压蒸干，得3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物，白色固体9.8g，收率57.7％，纯度98.7％。

实施例6

3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物HPLC检测方法：

检查方法：中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法

供试品溶液浓度：1mg/ml(50％甲醇)

试验条件：Agilent Eclipse Plus C8，4.6mm×250mm，5μm

检测器：UV检测器

检测波长：214nm

柱温：35℃

流速：1.5ml/min

流动相A：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调pH值至4.0)(20:80)

流动相B：甲醇-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(含0.2％三乙胺，用磷酸调pH值至4.0)(80:20)

梯度洗脱时间程序如下表：

其中精密量取供试品(实施例1)溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。N-氧化物有2个峰，取两峰面积和按面积归一化法计算，主含量为99.1％，结果见附图1。

Claims

1.一种式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)戊乙奎醚加入有机溶剂、氧化剂，搅拌反应12-48小时；

(2)加入碱水溶液，有机溶剂萃取，干燥，浓缩得残留物；

(3)所得残留物经柱层析分离得3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁-1-氧化物；

所述步骤(1)中氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水中一种。

2.根据权利要求1所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)与步骤(2)中的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚中一种或几种。

3.根据权利要求1所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中氧化剂与戊乙奎醚的摩尔比为1～3:1。

4.根据权利要求1所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的碱水溶液为饱和碳酸钠溶液。

5.根据权利要求1所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述的柱层析分离的为：

步骤A、拌样：将权利要求2的步骤2中所述的残留物溶于四氢呋喃中，加入适量中性三氧化二铝，蒸干拌样，其中三氧化二铝与残留物的质量比为1～3:1；

步骤B、装柱：取中性三氧化二铝200-300目，加入乙酸乙酯匀浆，沉降，其中固定相三氧化二铝与残留物质量比为10～30:1；

步骤C、洗脱：加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液洗脱，收集产品点，其中乙酸乙酯和甲醇的体积比为1～10:1。

6.根据权利要求5所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A中三氧化二铝与残留物的质量比为1～2:1。

7.根据权利要求5所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤B中固定相三氧化二铝与残留物质量比为10～20:1。

8.根据权利要求5所述式I所示的戊乙奎醚杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤C洗脱：加入乙酸乙酯和甲醇的混合溶液洗脱，其中乙酸乙酯和甲醇的体积比为3～8:1。