CN108440315A - 氘代o-去甲基文拉法辛及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机和药物合成领域，公开一种氘代O‑去甲基文拉法辛及其制备方法和应用，其化学式为1‑[2‑(二甲基氨基)‑1‑(4‑苯酚)乙基〕‑氘代环己醇甲酸盐，本发明制备方法简短，操作非常简便，节省氘代试剂，成本低廉，易纯化。依据本发明制备的含氘O‑去甲基文拉法辛标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测O‑去甲基文法拉辛时使用的氘代内标物；可以制备药物组合物，即用于人类或动物的既抑制5‑羟色胺(5‑HT)的摄取，又抑制去甲基肾上腺素(NE)再摄取，例如用于抑郁症及/或其他疾病的治疗。

Description

氘代O-去甲基文拉法辛及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及有机药物合成技术领域，尤其涉及一种氘代O- 去甲基文拉法辛及其制备方法和用途。
背景技术
抑郁症通常指的是情绪障碍，是一种以心境低落为主要特征的综合症，表现为长时间情绪低落或悲痛欲绝，对日常生活丧失兴趣，精神萎靡不振，食欲减退，严重者甚至会出现自杀等极端自残的念头。抑郁症是一种最普遍的精神病，目前全世界抑郁症的发病率可达5％～12％，每年约有15％的抑郁症病人自杀身亡。至今，抑郁症的发病机制尚不明确，目前影响较大的几个假说主要有：5-羟色胺(5-HT)假说，去甲肾上腺素(NE)假说，多巴胺(DA)假说，乙酰胆碱假说。
O-去甲基文拉法辛是抗抑郁药—文拉法辛的活性代谢物，是第二代抗抑郁药，比第一代与神经受体无亲和力或亲和力降低很多，从而降低了副作用和毒性。目前美国惠氏公司已完成相关的临床试验，并于2007年3月获FDA的生产批文。与文拉法辛的作用机制相同，O-去甲基文拉法辛也是属于5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs),既通过抑制5-羟色胺(5-HT)又抑制去甲肾上腺素(NE)的再摄取的双重作用来发挥药理作用，被广泛用于治疗抑郁症等疾病，对各种抑郁症，包括单相抑郁、伴有焦虑的抑郁、双相抑郁、难治性抑郁症都有很好的疗效。
相对于摄入文拉法辛，直接摄入O-去甲基文拉法辛(ODV)治疗有关中枢神经系统疾病具有单一化合物原则的优势，有利于更好地调整剂量与疗效，降低副作用，降低与其他药物相互作用的风险，其适应症宽。ODV与胆碱能M胆碱受体、α1肾上腺素受体、组胺受体等的作用小，也不具有抑制单胺氧化酶的活性，从而避免或大大降低了与这些受体相互作用所产生的副反应，如口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍、体位性低血压、头昏、反射性心动过速、镇静、嗜睡、增加体重、降低血压、内分泌改变。另外，惠氏公司还发现ODV对妇女更年期综合症如潮红，盗汗，心情郁闷等有明显疗效，目前已经完成III期临床试验。
氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015％，所以如果化合物中含有超过0.015％氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。
电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。本发明的氘代O-去甲基文拉法辛(D10-ODV)结构式如下：
目前尚无氘代O-去甲基文拉法辛合成的文献报道。
发明内容
本发明的目的在于克服以上不足，并且填补研究的空白，提供一种氘代O-去甲基文拉法辛及其制备方法和应用，本发明提供了一种化合物氘代O-去甲基文拉法辛，其含氘代环己基，是5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂，及其制备方法。本发明的化合物可用于制备药物组合物，即用于人或动物的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制,例如用于抑郁症及/或其他疾病的治疗。因此，本发明化合物可治疗抑郁症。
本发明的另一个目的提供一种氘代O-去甲基文拉法辛制备方法，本发明提供的制备方法中化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)为全新的化合物，未见文献报道，本发明的制备方法简单操作性强，并且产物收率和纯度高。
本发明提供的技术方案为：
一种氘代O-去甲基文拉法辛，其化学式为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]-氘代环己醇甲酸盐，具有(Ⅰ)结构式：
本发明还提供一种根据权利要求1所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，包括如下步骤：
(1)对羟基苯乙腈与叔丁醇钾的四氢呋喃溶液生成中间产物对羟基苯乙腈碳负离子，然后中间产物对羟基苯乙腈碳负离子与十氘代环己酮的亲核加成反应制得2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈；
(2)化合物2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈进行钯碳加氢将氰基还原反应得到3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺；
(3)3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺与多聚甲醛还原胺化得到所述氘代O-去甲基文拉法辛。
根据权利要求2所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述 2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈，具有(Ⅱ)结构式：
优选的是，所述3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺，具有(Ⅲ)结构式：
优选的是，在步骤(1)中：反应溶剂可为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；对羟基苯乙腈与十氘代环己酮的反应摩尔比为1：(0.5～2)，反应碱为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，反应时间2～8小时。
优选的是，在步骤(2)中：反应溶剂可为甲醇或乙醇，还原催化剂可为5％-Pd/C、10％-Pd/C或Pd(OH)2/C,反应催化剂与2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈的反应摩尔比5％～20％，时间为2～6小时，反应温度可为25～60℃。
优选的是，在步骤(3)中：反应溶剂可为甲醇或1,2-二氯甲烷，还原催化剂为醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠，甲基化试剂为甲醛的水溶液或多聚甲醛，反应弱酸为甲酸或乙酸， 3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐与还原催化剂反应摩尔比为1：(1～ 3)。
本发明提供的一种药物组合物，包含所述的氘代O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐以及在药学上可接受的载体。
优选的是，所述药物组合物为硬胶囊、混悬剂、散剂、颗粒剂、非水性液体制剂或水包油乳液中的一种。
本发明提供的一种所述的药物组合物在制备重摄取抑制剂中的用途，其中所述重摄取抑制剂为5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，用于治疗抑郁症。
有益效果：
本发明提供的一种氘代O-去甲基文拉法辛，本发明化合物可治疗抑郁症。本发明的制备方法以氘代环己酮为起始原料，未见文献报道，本发明制备方法简短，操作非常简便，节省氘代试剂，成本低廉，易纯化。依据本发明制备的含氘O-去甲基文拉法辛标准品纯度高，化学性质稳定；可方便用于分析用标准品的配制。本发明制备方法可用于生产分析检测O-去甲基文法拉辛时使用的氘代内标物；可以制备药物组合物，即用于人类或动物的既抑制5-羟色胺(5-HT)的摄取，又抑制去甲基肾上腺素(NE)再摄取，例如用于抑郁症及/或其他疾病的治疗。
附图说明
图1为氘代O-去甲基文拉法辛的HNMR谱图；
图2为氘代O-去甲基文拉法辛的LC-MS谱图。
具体实施方式
结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
一种氘代O-去甲基文法拉辛的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将对羟基苯乙腈加入到溶剂中，加入碱反应约5～45分钟，然后加入氘代环己酮 -d10(CAS：51209-49-5)，反应制得化合物(Ⅱ)，
(2)将化合物(Ⅱ)溶解在溶剂中，加入还原剂，氢气置换三次，进行加氢还原反应制备化合物(Ⅲ)，
(3)将化合物(Ⅲ)溶解在溶剂中，加入多聚甲醛，弱酸，然后加入还原剂进行还原胺化反应制备化合物(Ⅰ)氘代O-去甲基文法拉辛；
作为优选方案，以上所述的氘代O-去甲基文法拉辛的制备方法，步骤(1)中所述的溶剂可为干燥的四氢呋喃、DMF、DMSO；对羟基苯乙腈与十氘代环己酮的反应摩尔比为 1：(0.5～2)，反应碱可为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，反应时间2～8小时；更为优选的是溶剂为干燥的四氢呋喃，对羟基苯乙腈与十氘代环己酮-d10的反应摩尔比为1：0.9，反应碱为叔丁醇钾，反应6小时；
作为优选方案，以上所述的氘代O-去甲基文法拉辛的制备方法，步骤(2)中所述的反应溶剂可为甲醇、乙醇，还原催化剂可为5％-Pd/C,10％-Pd/C，Pd(OH)2/C，反应催化剂与化合物(Ⅱ)的反应质量比5％～20％：1，时间为2～6小时，反应温度25～60℃；更为优选的是乙醇作溶剂，还原催化剂为10％-Pd/C,反应催化剂与化合物(Ⅱ)的反应摩尔比15％：1，反应温度为40℃，反应4小时；
作为优选方案，以上所述的氘代O-去甲基文法拉辛的制备方法，步骤(3)中所述的反应溶剂可为甲醇、1,2-二氯甲烷，还原催化剂为醋酸硼氢化钠和氰基硼氢化钠，甲基化试剂为甲醛的水溶液或多聚甲醛，反应弱酸为甲酸或乙酸，化合物(Ⅲ)与还原催化剂反应摩尔比为1：(1～3)；更为优选的是反应溶剂为1,2-二氯甲烷(DCE)，反应催化剂为醋酸硼氢化钠，甲基化试剂为多聚甲醛，反应弱酸为甲酸，化合物(Ⅲ)与还原催化剂反应摩尔比为1：2.5；
本发明的药物组合物可以通过口服给药，可以制成不同剂型，如片剂、硬胶囊，混悬剂，散剂，颗粒剂，非水性液体制剂和水包油乳液。
本发明的化合物可通过已知化合物的一般制备方法制备，以下实施例作为说明。除非另有说明，所有的反应均在经烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氮气环境下用磁力搅拌进行。敏感液体和溶液用注射器或导管通过橡胶皮塞加入反应容器。
使用预制羟甲基纤维素硅胶薄层玻璃板(0.25mm)进行薄层层(TLC)。薄层板检视可采用下列一种或数种技术：1)紫外线照射，2)置碘蒸气中，3)喷以10％磷钼酸乙醇液，加热显色，4)喷以硫酸铈溶液，加热显色。
柱层析法使用200～300目的住层层析硅胶。
核磁共振氢谱(HNMR)，采用Bruker 400MHz核磁共振仪，以Me4Si(δ0.00ppm) 或残余质子溶剂(CHCL3,δ:7.26ppm,MeOHδ:3.30ppm,DMSOδ:2.49ppm)为标准进行检测。化合物的结构通过核磁共振谱(NMR),质谱(LC-MS)加以确证。
本发明所述的氘代O-去甲基文拉法辛甲酸盐的合成工艺路线如下：
实施例1：
(1)化合物(Ⅱ)的制备：
将4-羟基苯乙腈(1.46g,11mmol)加入到100mL干2燥的三颈烧瓶中，电吹风加热下，用氮气置换三次，除去三口烧瓶内空气和水分，然后冰浴至0℃，将干燥叔丁醇钾的四氢呋喃溶液20mL(1mol/L，20mmol)缓慢滴加加入到三口瓶中，保持三口瓶内温度不超过10℃，滴加完毕，0℃下反应30分钟，然后缓慢滴加十氘代环己酮(1.08g， 10mmol)，氮气保护下搅拌反应6小时，反应温度慢慢由0℃逐渐升至室温，反应完毕，加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去乙酸乙酯得粗产物。粗产物经柱层析(PE/EA＝6/1)，得1.48g化合物(Ⅱ)，yield：61％,LCMS[M+H]＝242.2。
(2)化合物(Ⅲ)的制备：
将化合物(Ⅱ)(1.20g，5mmol)加入到盛有10mL EtOH的100mL单口瓶中，加入0.18g10％的Pd/C,氢气只换三次，氢气氛围下40℃反应4小时，TLC和 LCMS监测反应基本完成，将反应溶液过滤，甲醇洗涤三次，旋转蒸发浓缩滤液，得到化合物(Ⅲ)1.1g，yield:91％,LCMS[M+H]＝246.2。
(3)化合物氘代O-去甲基文法拉辛的制备：
将化合物(Ⅲ)1.23g，1.2g多聚甲醛，1mL甲酸加入到盛有20mL 1,2-二氯乙烷的100mL单颈烧瓶中，磁力搅拌下反应5分钟，然后加入3.2g NaBH(OAc)3，然后室温下反应55分钟，TLC监测显示反应基本完成，加入5mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，旋转蒸发除去乙酸乙酯得粗产物，粗产物溶解在5mL 甲醇中，分5次加入到快速分离色谱的40G-C18反向柱中，RO级别纯水配制成0.001％的甲酸水溶液和色谱级甲醇作为流动相，梯度洗脱，洗脱浓度从色谱甲醇/0.001％的甲酸水溶液的体积浓度(0％-100％)，洗脱制备过程中收取19％组分为纯的组分液。合并制备的纯化组分液，旋转蒸发除去组分液中的甲醇，冷冻干燥得到650mg化合物氘代O- 去甲基文法拉辛，LCMS[M+H]＝274.3.HPLC:100％,HNMR(400MHz,MEOD),δ:7.20(d, J＝5.2,2H),6.84(d,J＝6.8,2H),3.60-3.71(m,2H),2.96-3.0(m,1H),2.83(s,6H)。
对比实施例1
化合物(Ⅱ)的制备：将4-羟基苯乙腈(1.46g,11mmol)和叔丁醇钾(2.24g,20mmol)加入到100mL干燥的三颈烧瓶中，电吹风加热下，用氮气置换三次，除去三口烧瓶内空气和水分，然后冰浴至0℃，加入新蒸馏的干燥的无水四氢呋喃，0℃下反应30分钟，然后缓慢加入十氘代环己酮(1.08g，10mmol)，氮气保护下搅拌过夜，反应温度慢慢由 0℃逐渐升至室温，反应完毕，加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋转蒸发除去乙酸乙酯得粗产物。粗产物经柱层析 (PE/EA＝6/1)，得0.52g化合物(Ⅱ),yield：21％。
尽管发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的配比示例。

Claims (10)

1.一种氘代O-去甲基文拉法辛，其特征在于：其化学式为1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]-氘代环己醇甲酸盐，具有(Ⅰ)结构式：
2.一种根据权利要求1所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)对羟基苯乙腈与叔丁醇钾的四氢呋喃溶液生成中间产物对羟基苯乙腈碳负离子，然后中间产物对羟基苯乙腈碳负离子与十氘代环己酮的亲核加成反应制得2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈；
(2)化合物2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈进行钯碳加氢将氰基还原反应得到3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺；
(3)3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺与多聚甲醛还原胺化得到所述氘代O-去甲基文拉法辛。
3.根据权利要求2所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈，具有(Ⅱ)结构式：
4.根据权利要求2所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，所述3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺，具有(Ⅲ)结构式：
5.根据权利要求2所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中：反应溶剂可为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；对羟基苯乙腈与十氘代环己酮的反应摩尔比为1：(0.5～2)，反应碱为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，反应时间2～8小时。
6.根据权利要求2所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中：反应溶剂可为甲醇或乙醇，还原催化剂可为5％-Pd/C、10％-Pd/C或Pd(OH)2/C,反应催化剂与2-(1-羟基氘代环己基)-2-(4-羟基苯基)乙腈的反应摩尔比5％～20％，时间为2～6小时，反应温度可为25～60℃。
7.根据权利要求2所述的氘代O-去甲基文拉法辛的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中：反应溶剂可为甲醇或1,2-二氯甲烷，还原催化剂为醋酸硼氢化钠或氰基硼氢化钠，甲基化试剂为甲醛的水溶液或多聚甲醛，反应弱酸为甲酸或乙酸，3-(1-羟基氘代环己基)-3-(4-羟基苯基)丙胺盐酸盐与还原催化剂反应摩尔比为1：(1～3)。
8.一种药物组合物，包含权利要求1-7中任一所述的氘代O-去甲基文拉法辛或其药学上可接受的盐以及在药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为硬胶囊、混悬剂、散剂、颗粒剂、非水性液体制剂或水包油乳液中的一种。
10.一种根据权利要求8所述的药物组合物在制备重摄取抑制剂中的用途，其中所述重摄取抑制剂为5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)，用于治疗抑郁症。
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