CN110818582A - 一种gaba类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种GABA类似物及其盐。本发明还公开了上述GABA类似物及其盐的合成方法。本发明还公开了一种用于预防或治疗周围神经病理性疼痛的药物，包含药学上可接受的载体、上述GABA类似物及其盐。本发明还公开了上述GABA类似物及其盐在制备预防或治疗周围神经病理性疼痛的药物中的应用。本发明能选择性地作用于电压敏感性钙通道复合体的α2δ‑1亚基，并且选择性高，作用高效。

Description

一种GABA类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物
技术领域
本发明涉及化合物技术领域，尤其涉及一种GABA类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物。
背景技术
糖尿病是遗传和环境因素共同作用而引起的一组以糖代谢紊乱为主要表现的临床综合症。目前全球糖尿病病人约3.66亿，预计到2025年可达到5.52亿。据估计目前我国糖尿病病人约9240万，约占世界糖尿病病人总数的四分之一。2010年新英格兰医学杂志上发表的杨文英进行的全国研究，在普通成年人群中，糖尿病已达到流行性的比例。糖尿病及其并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题。而糖尿病最常见的慢性并发症之一就是糖尿病周围神经病变(,DPN)，在糖尿病患者中，DPN的发病率甚至可以达到60-90％。本病临床表现复杂多样，可见各种形式的疼痛、运动障碍、神经麻痹，甚则可导致足部溃疡、烫伤、感染、坏疽及糖尿病足。根据相关的文献报道，大约60-70％糖尿病足部溃疡最初表现为糖尿病神经病变，而足部的溃疡又可以进一步导致足部感染、足部坏疽，直至最后截肢。因此糖尿病周围神经病变已经成为严重影响糖尿病患者生活质量及致残的主要原因。据统计，美国约有1100万人患糖尿病，每年在DPN及其相关并发症的治疗方面大约需要10.91亿美元，为社会带来了巨大的经济负担。因此，早期防治本病具有重要的临床意义。在糖尿病神经病理性疼痛的发生过程中，多种离子通道已被报道参与该疾病的发生。
电压依赖性钙离子通道α2δ亚基配体类药物包括加巴喷丁和普瑞巴林(商品名：乐瑞卡)。近10年对于这类药物作用机制的解释取得了重大进展：其是一种新型的，与电压敏感性钙离子通道一个亚基特异性结合的药物。这类药物作为配体与钙离子通道的α2δ亚基结合，可解释药物在治疗多种临床疾病中的疗效，包括癫痫、糖尿病性周围神经痛、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛，以及泛化性焦虑症。证据表明，结合α2δ亚基与神经传递的调节过程存在一定的联系。这种调节能够减少神经递质的过度释放，这一结论已经在某些神经和精神疾病中得到证实。
2019年1月8日，日本PMDA批准了第一三共制药的Tarlige片(mirogabalinbesylate，2.5mg、5mg、10mg、15mg)上市，用于周围神经病理性疼痛(PNP)的治疗。Mirogabalin是一种选择性的α2δ-1的配体，高效且选择性地作用于电压敏感性钙通道复合体的α2δ-1亚基，其特征在于对中枢神经系统中电压敏感的钙通道复合物的α2δ-1亚基具有高效力和选择性，是近年来开发比较成功的药物之一。
Mirogabalin Besilate；其化学名称为[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单甲磺酸盐；CAS号为1138245-21-2；其分子式为C12H19NO2·C6H6O3S；分子量为367.46；其为白色至微黄色粉末；无嗅，味苦；熔点为169℃；在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲醇、无水乙醇中溶解，在水中微溶解，难溶于丙酮，在乙腈中几乎不溶，极难溶液苯甲醚及甲基叔丁醚；解离常数为：pKa1：4.1(羧基)、pKa2：11.0(氨基)；分配系数为：logP：-0.59(pH3.0)；logP：-0.05(pH7.5)；logP：-1.10(pH12.0)；其无吸湿性，用于治疗周围神经性疼痛；其结构式如下：
Mirogabalin作为医药的前景十分值得关注，基于此，力求寻找出更优良的类似物，并对其类似物进行深入的研究具有一定的理论和实用价值，尤其在合成系列新型Mirogabalin类似物的基础上并对他们的生物活性进行系统的研究具有十分重要的意义。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种GABA类似物及其盐，及其合成方法、应用、药物，本发明能选择性地作用于电压敏感性钙通道复合体的α2δ-1亚基，并且选择性高，作用高效。
本发明提出的一种GABA类似物及其盐，GABA类似物的化学结构式如式(I)所示：
其中，R1为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R2为氢原子或
Figure BDA0002281357540000032
上述GABA类似物的化学名称为：
2-((1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，简称为化合物I1；
2-((1R,5S,6S)-6-[[(1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基)甲酰]氨基甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，简称为化合物I2；
2-((1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-(2,2-二氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，简称为化合物I3；
2-((1R,5S,6S)-6-[[(1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基)甲酰]氨基甲基]-3-(2,2-二氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，简称为化合物I4；
2-((1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-(2-氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，简称为化合物I5；
2-((1R,5S,6S)-6-[[(1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基)甲酰]氨基甲基]-3-(2-氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，简称为化合物I6。
上述GABA为γ-氨基丁酸的简称。
优选地，R1为三氟甲基，R2为氢原子。
优选地，所述盐为药学上可接受的盐。
优选地，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐或富马酸盐。
优选地，所述盐为苯磺酸盐或酒石酸盐。
本发明还提出了上述GABA类似物及其盐的合成方法，包括如下步骤：物质4与(R)-苯乙胺反应得到物质3，将物质3氢化得到物质2，物质2接枝
Figure BDA0002281357540000041
得到物质1，此物质2或者物质1即为GABA类似物，所述GABA类似物成盐得到GABA类似物的盐，其中，物质4、物质3、物质2、物质1的结构式如下所示：
Figure BDA0002281357540000042
Figure BDA0002281357540000051
优选地，物质4由物质7与硝基甲烷反应得到物质6，物质6经脱羧反应得到物质5，再经水解即得，其中，物质7、物质6、物质5的结构式如下所示：
优选地，物质7由物质8与丙二酸二甲酯反应得到，其中，物质8的结构式如下所示：
Figure BDA0002281357540000053
优选地，物质7由物质8与丙二酸二甲酯经四氯化钛催化反应得到。
优选地，物质8由物质9与乙酸酐反应得到，其中，物质9的结构式如下所示：
Figure BDA0002281357540000054
优选地，物质9由物质10与丙二酸反应得到，其中，物质10的结构式如下所示：
Figure BDA0002281357540000055
优选地，物质10由物质11与乙酸酐、乙酸反应得到，其中，物质11的结构式如下所示：
Figure BDA0002281357540000061
优选地，物质11由物质12与丙烯醇反应得到，其中，物质12的结构式如下所示：
Figure BDA0002281357540000062
优选地，物质1的合成方法包括如下步骤：物质2与二碳酸二叔丁酯反应得到物质13，物质13与溴化苄反应得到物质14，物质14经氨基脱保护得到物质15，物质15与氯乙基氯甲酸酯反应得到物质16，物质16与异丁酸反应得到物质17，物质17氢化得到物质1，其中，物质13、物质14、物质15、物质16、物质17的结构式如下所示：
本发明还提出了一种用于预防或治疗周围神经病理性疼痛的药物，包含药学上可接受的载体、上述GABA类似物及其盐。
优选地，所述药物的剂型为人和动物可接受剂型。
优选地，所述药物为口服给药。
优选地，所述药物的剂型包括：片剂、口崩片、口服液、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、缓释片或缓释胶囊。
本发明还提出了上述GABA类似物及其盐在制备预防或治疗周围神经病理性疼痛的药物中的应用。
本发明提供的GABA类似物及其盐能选择性地作用于电压敏感性钙通道复合体的α2δ-1亚基，并且选择性高，作用高效；具有良好的社会效益和广阔的市场应用前景。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1制备化合物I1
S1、4，4-双(烯丙氧基)-1，1，1-三氟丁烷的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000071
在N2保护下，向干燥的2L三口圆底烧瓶中，依次加入4，4，4-三氟丁烷(63g，0.5mol)、烯丙醇(43.5g，0.75mol)和正己烷650ml，搅拌并冷却至0-5℃，加入无水硫酸镁(41g，0.35mol)，搅拌10min后，加入对甲苯磺酸一水合物(1.64g,0.09mol)，维持该温度搅拌1.5h，然后缓慢升温至室温，搅拌2h后，冷却至0-5℃，加入碳酸钾(1.0g)和水(300ml)，搅拌至澄清，静置分层，有机层用水(80ml)洗涤2次，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂Na2SO4，于60-65℃减压浓缩，得无色油状物即为4，4-双(烯丙氧基)-1，1，1-三氟丁烷，共104g，收率93.0％，GC检测(面积归一法)纯度为98.6％；
S2、2-(2,2,2-三氟乙基)戊-4-烯醛的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000081
在N2保护下，向干燥的2L三口圆底烧瓶中，依次加入S1中得到的4，4-双(烯丙氧基)-1，1，1-三氟丁烷(100g，0.446mol)、DMF 430ml，搅拌溶解，向其中逐渐加入乙酸酐210ml与乙酸9ml，升温至125-130℃，搅拌反应36h，TLC检查反应完毕，将混合物冷却至0-5℃，搅拌下加入600ml甲苯及600ml水，在搅拌下用30％氢氧化钠水溶液调节pH为8-9，静置分层得有机层和水层，水层用甲苯(250ml)萃取2次取甲苯层，将甲苯层与有机层合并，然后依次用水(250ml)和饱和食盐水(100ml)分别洗涤2次，有机层用硅藻土过滤，于60-65℃减压浓缩，得无色油状物即为2-(2,2,2-三氟乙基)戊-4-烯醛，共66g，收率89.1％，GC检测(面积归一法)纯度为97.9％；
S3、(E)-4-(2,2,2-三氟乙基)庚-2,6-二烯酸的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000082
在N2保护下，向干燥的2L三口圆底烧瓶中，依次加入S2中得到的2-(2,2,2-三氟乙基)戊-4-烯醛(63g，0.379mol)、600ml甲苯，搅拌溶解，依次向其中逐渐加入丙二酸(118g,1.137mol)、450ml乙腈与35ml吗啉及105ml吡啶，升温至90-95℃反应17-18h，TLC鉴别终点((E)-4-(2,2,2-三氟乙基)庚-2,6-二烯酸＜0.5％)，然后冷却室温，向其中加入300ml水及80ml浓盐酸，搅拌20min，静置分层得有机层和水层，水层用甲苯(250ml)萃取2次取甲苯层，将甲苯层与有机层合并，然后于0-5℃加入600ml 30％的氢氧化钠水溶液，搅拌30min，静置分层，取水层于0-5℃下用浓盐酸调节pH至3-4，保持室温搅拌10min，再用甲苯(400ml)萃取3次取甲苯层，合并甲苯层，然后依次用水(200ml)和饱和食盐水(100ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，用硅藻土过滤，于70-75℃减压浓缩，得浅黄色油状物即为(E)-4-(2,2,2-三氟乙基)庚-2,6-二烯酸，共49.7g，收率63.2％，HPLC检测(面积归一法)纯度为99.1％；
S4、(1R，5S)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000091
在N2保护下，向干燥的2L三口圆底烧瓶中，依次加入S3中得到的(E)-4-(2,2,2-三氟乙基)庚-2,6-二烯酸(48g，0.23mol)、300ml DMF，搅拌溶解，再依次加入75ml乙酸酐及86ml吗啉，加热至125-130℃搅拌反应7h，TLC检查反应完毕，冷却至0-5℃，搅拌下加入300ml二氯甲烷及100ml水，搅拌20min，静置分层得有机层和水层，水层用二氯甲烷(200ml)萃取2次取二氯甲烷层，将二氯甲烷层与有机层合并，依次用10％碳酸氢钠水溶液(150ml)、水(200ml)及饱和食盐水(100ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，用硅藻土过滤，于50-55℃减压浓缩，得无色油状物即为(1R，5S)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，共38.9g，收率88.9％，HPLC检测(面积归一法)纯度为97.5％；
S5、2-((1R，5S)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)丙二酸二甲酯的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000092
在N2保护下，向干燥的2L三口圆底烧瓶中，依次加入S4中得到的(1R，5S)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(35g，0.184mol)、620ml THF，搅拌下冷却到-5至0℃，加入四氯化钛(70g，0.368mol)，维持此温度搅拌1h，然后向其中加入丙二酸二甲酯(31.6g，0.24mol)，搅拌1h，然后加入65ml吡啶，维持此温度搅拌2h，逐渐升温至室温搅拌15h，TLC检查反应完毕，冷却到-5至0℃，加入80ml水，搅拌10min，加入600ml甲苯，搅拌20min，静置分层，取甲苯层依次用10％碳酸氢钠水溶液(150ml)、水(200ml)及饱和食盐水(100ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，用硅藻土过滤，于50-55℃减压浓缩，得无色油状物即为2-((1R，5S)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)丙二酸二甲酯，共40.3g，收率72.0％，HPLC检测(面积归一法)纯度为96.1％；
S6、2-((1R，5S)-6-(硝基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸甲酯的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000101
向干燥的2L三口圆底烧瓶中，依次加入S5中得到的2-((1R，5S)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基)丙二酸二甲酯(31g，0.1mol)、800ml甲苯，搅拌溶解，再依次加入35ml 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)及76ml硝基甲烷，室温剧烈搅拌24h，冷却至0-5℃，搅拌下加入101ml稀盐酸，混合物用二氯甲烷(300ml)萃取2次取有机层，饱和食盐水(100ml)洗涤2次，于40-45℃减压浓缩至干得到残余物；
将残余物加入350ml DMSO、76g氯化钠及32ml水，加热至145-150℃搅拌反应15h，TLC检查反应完毕，冷却至0-5℃，搅拌下加入32ml稀盐酸，混合物用二氯甲烷(300ml)萃取2次取有机层，饱和食盐水(100ml)洗涤2次，于40-45℃减压浓缩至干，得浅棕色油状物即为2-((1R，5S)-6-(硝基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸甲酯，共19.7g，收率64.1％，HPLC检测(面积归一法)纯度为98.3％；
S7、2-((1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000111
向2L三口圆底烧瓶中，依次加入S6中得到的2-((1R，5S)-6-(硝基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸甲酯(17g，0.055mol)、6N氢氧化钠水溶液25ml及300ml乙醇，加热至50-55℃搅拌3h，反应完毕将混合物减压浓缩至体积的一半，冷却至-5-0℃，加入400ml甲苯，用稀盐酸调节pH至1-2，搅拌10min，静置分层，取甲苯层用水(200ml)洗涤2次，无水Na2SO4干燥，用硅藻土过滤，于60-65℃减压浓缩至干得到残余物；
将残余物加入520ml甲基叔丁基醚(MTBE)，室温搅拌溶解，向其中加入(R)-苯乙胺(6.7g，0.055mol)，搅拌30min后升温至70-75℃继续搅拌2h，冷却到-5至0℃，缓慢搅拌3h，过滤，滤饼用冷的少量甲基叔丁基醚洗涤，然后将滤饼溶解于300ml甲苯中，加入30ml 1N的HCl水溶液，搅拌30min，静置分层，取甲苯层依次用水(100ml)及饱和食盐水(50ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，过滤，于60-65℃减压浓缩，得无色油状物即为2-((1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸，共6.8g，收率42.6％，HPLC检测(面积归一法)纯度为98.4％，手性纯度为99.1％ee；
S8、化合物I1的制备，合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000121
在1L氢化反应釜中，依次加入100ml甲醇、S7中得到的2-((1R，5S，6S)-6-(硝基甲基)-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸(6.5g，0.022mol)、雷尼镍(0.4g)和10％的氢氧化钠水溶液11ml，于45-50℃常压氢化6h，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物中加入水(100ml)，剧烈搅拌，用稀盐酸调节pH至6.5-7.0，用甲基叔丁醚萃取(180ml)3次取甲基叔丁醚层，合并甲基叔丁醚层，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4，滤液减压浓缩至干，再用异丙醇-水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性固体即为化合物I1，共5.0g，收率86.8％，HPLC检测(面积归一法)纯度为99.6％，手性纯度99.7％ee。
试验例1
实施例1中化合物I1的HPLC的检测方法如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×4.6mm，5μm)；UV检测器：λ＝350nm，流速＝1ml/min，进样体积：20μl；
流动相A为：乙腈：缓冲液＝20：80v/v，流动相B为：乙腈：缓冲液＝80：20v/v，其中，缓冲液为：1.96g磷酸和0.34g四丁基硫酸氢铵溶解于1000ml水中，梯度洗脱，洗脱程序如下所示：
Figure BDA0002281357540000122
Figure BDA0002281357540000131
实施例1中化合物I1的异构体的HPLC的检测方法如下：
流动相：正己烷：无水乙醇＝90：10v/v；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
UV检测器：λ＝215nm，柱温＝45℃，流速＝0.8ml/min，进样量：20μl。
实施例1中化合物I1的元素分析结果见下表：
Figure BDA0002281357540000132
实施例1中化合物I1的核磁、质谱检测结果如下所示：
1H—NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：δ：2.48(2H，s)，5.22(1H，s)，2.02-2.23(m，2H)，2.24-1.97(m，2H)，3.17(1H，d，J＝9.6Hz)，3.09-3.12(1H，m)，1.59-1.84(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)；
MS：m/z(M+)264(M+H)。
实施例2制备化合物I2
其合成路线如下：
Figure BDA0002281357540000141
S1、制备物质13
取化合物I1(2.6g，0.01mol)、DMF(26ml)、(4.5g，0.025mol)四甲基氢氧化铵五水合物、二碳酸二叔丁酯(Boc)2O(2.8g，0.014mol)，混合室温搅拌24h，反应完毕，浓缩至干，然后加20ml二氯甲烷与80ml水，室温搅拌10min，静置分层，取水层用枸橼酸调节pH至4.0-4.5，再用二氯甲烷(50ml)萃取2次取二氯甲烷相，饱和食盐水(10ml)洗涤2次，无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩至干，得白色结晶性固体即为物质13，共3.42g，收率94.1％；
S2、制备物质14
取S1中得到的物质13(3.3g，9mmol)、乙醇(15ml)搅拌溶解，再加入10％氢氧化钠水溶液2ml，加热至45-50℃搅拌15min，减压浓缩至干，将残余物转移至三口烧瓶中加入50ml DMF，向其中加入溴化苄(1.7g，0.01mol)、四丁基硫酸氢铵0.4g，加热回流搅拌7h，反应完毕，冷却至室温，加入50ml二氯甲烷与5ml水，搅拌10min，静置分层，取有机层依次用水(10ml)及饱和食盐水(10ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，用硅藻土过滤，于50-55℃减压浓缩，得类白色蜡状固体即为物质14，共3.9g，收率95.7％，HPLC检测(面积归一法)纯度为98.3％；
S3、制备物质15
取S2中得到的物质14(3.5g，7.7mmol)、二氯甲烷(55ml)搅拌溶解，加入1.8g三氟乙酸，室温搅拌1.5h，反应完毕，加入2ml水，用5％氢氧化钠水溶液调节pH至6.5-7.0，静置分层，取有机层依次用水(10ml)及饱和食盐水(10ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，用硅藻土过滤，于30-35℃减压浓缩，得类白色固体即为物质15，共2.3g，收率84.6％，HPLC检测(面积归一法)纯度为99.0％；
S4、制备物质16
将21ml二氯甲烷、S3中得到的物质15(2.1g，5.8mmol)、1ml三乙胺依次加入到反应釜中，搅拌溶清，冷却至0-5℃，搅拌下，滴加氯乙基氯甲酸酯(0.99g，6.9mmol)，滴入完毕，升温至回流，搅拌反应1h，每隔0.5h TLC检测(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1v/v)一次，至物质15含量≤1％时，将反应液减压浓缩至干，浓缩物依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤至水层的pH至中性，真空干燥，得淡黄色固体即为物质16，共2.5g，收率92.7％，HPLC检测(面积归一法)纯度为96.4％；
S5、制备物质17
将30ml二氯甲烷、S4中得到的物质16(2.3g，5.0mmol)、50％的氢氧化钠水溶液0.4ml、四丁基硫酸氢铵0.05g、异丙酸(0.4g，5.4mmol)依次加入到反应釜中，剧烈搅拌，加热至30-35℃反应6h，反应完毕，冷却至0-5℃，静置分层，取有机层依次用10％碳酸氢钠水溶液(3ml)、水(5ml)及饱和食盐水(5ml)分别洗涤2次，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液于50-55℃减压浓缩，得淡黄色固体即为物质17，共2.23g，收率87.3％，HPLC检测(面积归一法)纯度为97.2％；
S6、制备2-((1R,5S,6S)-6-[[(1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基)甲酰]氨基甲基]-3-(2,2,2-三氟乙基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙酸
在100ml氢化反应釜中，依次加入40ml乙醇、S5中得到的物质17(1.8g，3.5mmol)、10％Pt/C 0.07g，调节压力为5-5.5kg氢化2h，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物中加入水(10ml)，剧烈搅拌，用稀盐酸调节pH至2.5-3.0，用乙酸丁酯萃取(50ml)3次取乙酸丁酯层，合并乙酸丁酯层，无水Na2SO4干燥，过滤除去Na2SO4，滤液减压浓缩至干，残余物用正己烷-乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性固体即为化合物I2，共1.35g，收率91.6％，HPLC检测(面积归一法)纯度为98.4％。
上述化合物I2的核磁、质谱检测结果如下所示：
1H—NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：δ：2.47(2H，s)，5.72(1H，s)，2.01-2.22(m，2H)，2.24-1.99(m，2H)，3.11(1H，d，J＝9.6Hz)，3.17-3.19(1H，m)，1.60-1.72(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，1.16(6H，d，J＝7.5Hz)，2.56-2.62(1H，m)，1.77(3H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.50(1H，m)；
MS：m/z(M+)422(M+H)。
实施例3制备化合物I3
用4，4-二氟丁烷代替4，4，4-三氟丁烷，其他同实施例1，最终得到化合物I3，白色结晶性固体7.5g。
上述化合物I3的核磁、质谱检测结果如下所示：
1H—NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：δ：5.18(1H，t，J＝12.8Hz)，2.47(2H，s)，5.22(1H，s)，2.02-2.23(m，2H)，2.25-1.99(m，2H)，3.16(1H，d，J＝9.6Hz)，3.06-3.10(1H，m)，1.60-1.83(m，2H)，2.61-2.72(m，2H)；
MS：m/z(M+)246(M+H)。
实施例4化合物I4的制备
用化合物I3代替化合物I1，其他同实施例2，最终得到化合物I4，白色结晶性固体1.4g。
上述化合物I4的核磁、质谱检测结果如下所示：
1H—NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：δ：5.21(1H，t，J＝12.8Hz)，2.46(2H，s)，5.71(1H，s)，2.01-2.22(m，2H)，2.25-1.98(m，2H)，3.13(1H，d，J＝9.6Hz)，3.10-3.15(1H，m)，1.60-1.72(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，1.16(6H，d，J＝7.5Hz)，2.56-2.62(1H，m)，1.77(3H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.50(1H，m)；
MS：m/z(M+)404(M+H)。
实施例5化合物I5的制备
用4-氟丁烷代替4，4，4-三氟丁烷，其他同实施例1，最终得到化合物I5，白色结晶性固体10.3g。
上述化合物I5的核磁、质谱检测结果如下所示：
1H—NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：δ：4.16(2H，t，J＝12.8Hz)，2.49(2H，s)，5.18(1H，s)，2.14-2.28(m，2H)，2.33-2.14m，2H)，3.22(1H，d，J＝9.6Hz)，3.09-3.11(1H，m)，1.57-1.69(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)；
MS：m/z(M+)228(M+H)。
实施例6化合物I6的制备
用化合物I5代替化合物I1，其他同实施例2，最终得到化合物I6，白色结晶性固体0.9g。
上述化合物I6的核磁、质谱检测结果如下所示：
1H—NMR(500MHz，CDCl3/TMS，ppm)：δ：4.18(2H，t，J＝9.6Hz)，2.49(2H，s)，5.70(1H，s)，2.05-2.31(m，2H)，2.28-1.90(m，2H)，3.21(1H，d，J＝9.6Hz)，3.14-3.19(1H，m)，1.61-1.73(m，2H)，2.78-2.82(m，2H)，1.19(6H，d，J＝7.5Hz)，2.50-2.58(1H，m)，1.74(3H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.54(1H，m)；
MS：m/z(M+)386(M+H)。
实施例7化合物I1苯磺酸盐的制备
取化合物I1，用10倍量的乙酸乙酯-无水乙醇混合液(v/v＝5：1)搅拌溶解，冷却到-5至0℃，缓慢搅拌下，滴加用10倍量的乙酸乙酯-无水乙醇混合液(v/v＝5：1)溶解的苯磺酸，其中化合物I1与苯磺酸的摩尔比为1：1.4，滴加结束，继续搅拌2h，过滤，干燥即得白色粉末状固体0.8g。
实施例8化合物I3苯磺酸盐的制备
用化合物I3替代化合物I1，其他同实施例7，最终得到白色粉末状固体1.2g。
实施例9化合物I5苯磺酸盐的制备
用化合物I5替代化合物I1，其他同实施例7，最终得到白色粉末状固体1.6g。
实施例10-12化合物I1苯磺酸盐片剂的制备
取实施例7制得的化合物I1苯磺酸盐为主成分，片剂处方如下表所示：
Figure BDA0002281357540000191
片剂的制备工艺为：
预处理：化合物I1苯磺酸盐、D-甘露醇、羧甲基纤维素钙、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁分别粉碎过100目筛；
总混：化合物I1苯磺酸盐和D-甘露醇混匀后加入硬脂酸镁以增加流动性，混匀再加入其他组分，混匀；
压片：直接压片，压片间温度20-25℃，相对湿度控制在35-45％。
实施例13对痛性糖尿病周围神经病变大鼠血清疼痛物质的影响
1)实验动物：健康雄性Wistar大鼠350只，体重200-250g，由中国医科大学动物室提供；饲养，白天12h，晚上12h，温度恒定在20±2℃；大鼠自动取食；动物一般状态良好，皮毛光泽，进食与活动正常；适应性喂养一周后进行实验。
2)分组：适应性喂养一周后，按体重层次随机分组，将造模成功后的糖尿病大鼠，继续喂养；在造模后第21天进行疼痛敏感性筛选(预实验疼痛敏感率82％)，电脑随机选取270只痛性糖尿病周围神经病变大鼠随机分组，每组10只痛性糖尿病周围神经病变大鼠，分组如下：模型3w、模型5w、模型9w、化合物I1-I6的3w、化合物I1-I6的5w、化合物I1-I6的9w、苯妥英钠3w、苯妥英钠5w、苯妥英钠9w、Mirogabalin Besilate 3W、Mirogabalin Besilate5W、Mirogabalin Besilate 7W。
3)动物造模：
取大鼠，造模前禁食12h，单次腹腔内注射2％链脲佐菌素溶液(STZ)53mg/kg(PH4.2的0.1mol/l枸椽酸缓冲液配制)诱发糖尿病，72h后通过强生稳步型血糖仪测定大鼠尾静脉血血糖，血糖大于16.7mmol/L者列入观察对象；
空白对照组：正常24只大鼠禁食12h后一次性腹腔注射相等容积0.1mol/l枸椽酸缓冲液；
实验期间全部大鼠予普通饲料喂养，自由进食和水。
4)糖尿病疼痛敏感性测定：
采用机械缩足反射阈值(PWMT)法测定，在糖尿病造模21天测定机械缩足反射，将一有机玻璃箱(22×12×22cm)置于金属筛网上，待大鼠在箱中适应15min后，用10克尼龙丝机械刺激器垂直刺激大鼠后肢足底中部，持续时间≤4s；大鼠出现抬足或舔足行为视为阳性反应，否则为阴性反应。刺激由小到大，每个强度反复刺激l0次(次与次间隔3-5s)，将出现缩足反射5次左右的强度定为PWMT，排除没有达到疼痛敏感阈值(缩足反射阈值)大鼠。
5)给药方法：
化合物I1-I6组：按10ml/kg/d(每毫升药液含0.1mg)灌胃；
Mirogabalin Besilate组：按10ml/kg/d(每毫升药液含0.1mg)灌胃；
苯妥英钠组：按10ml/kg/d灌胃，用时压碎用温开水配成混悬液(1.25mg/ml)；
空白对照组：予生理盐水(10ml/kg/d)，灌胃；
模型组：予生理盐水(10ml/kg/d)，灌胃；
以上各组均从造模后第21天开始每天给药一次至各组实验结束。
6)观察指标及方法：
血糖情况：分别于治疗前0w、治疗后3w、5w、9w尾静脉取血，用美国强生公司稳步型血糖仪测定。
ELISA法检测化合物I1-I6对痛性糖尿病周围神经病变大鼠血清疼痛物质5-羟色胺(5-HT)、内啡肽、组胺、缓激肽的影响。
给药干预3w、5w、9w后，最后一次给药后0.5h，大鼠麻醉，腹主动脉取血，获取血清，用于检测致痛物质，其检测方法如下：
①加样：分别设空白孔(空白对照孔不加样品，其余各步操作相同)、标准品孔、待测样品孔，然后在标准品孔中加入标准品50μl，在待测样品孔中先加入待测样品10μl再加入样品稀释液40μl(样品最终稀释度为5倍)，盖上封板膜，轻轻振荡混匀，37℃温育45min；
②配液：将20倍浓缩洗涤液用蒸馏水20倍稀释后备用；
③洗涤：小心揭掉封板膜，弃去液体，甩干，每孔加满洗涤液，静置30秒后弃去，如此重复4次，拍干；
④加生物素标记的抗-IgG抗体：每孔加入生物素标记的抗-IgG抗体50μl，37℃温育30min，洗涤同③；
⑤加链霉亲和素-HRP：每孔加入50μl的链酶亲和素-HRP，轻轻振荡混匀，37℃温育30min，洗涤同③；
⑥显色：每孔先加入显色剂A 50μl，再加入显色剂B 50μl，轻轻震荡混匀，37℃避光显色15min；
⑦终止：每孔加终止液50μl，终止反应(此时蓝色立转黄色)；
⑧测定：以空白空调零，450nm波长依序测量各孔的吸光度(OD值)，测定应在加终止液后15min以内进行；
⑨计算：以标准物的浓度为横坐标，OD值为纵坐标，在坐标纸上绘出标准曲线，根据样品的OD值由标准曲线查出相应的浓度；再乘以稀释倍数；或用标准物的浓度与OD值计算出标准曲线的直线回归方程式，将样品的OD值待入方程式，计算出样品浓度，再乘以稀释倍数，即为样品的实际浓度。
7)统计学分析：
数据行正态性检验，非正态资料进行数据转化，以(x±S)表示；组间比较用单因素方差分析，方差齐用SNK法进行组间两两比较，方差不齐用Dunnett’C进行组间两两比较，上述过程均采用SPSS 11.0软件完成。
8)结果：
给药后3周血清疼痛物质(X±S)
Figure BDA0002281357540000231
由上表可以看出，本发明具有优良的动物实验活性，预期可作为周围神经病理性疼痛的预防药或治疗药。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种GABA类似物及其盐，其特征在于，GABA类似物的化学结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002281357530000011
其中，R1为氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R2为氢原子或
Figure FDA0002281357530000012
优选地，R1为三氟甲基，R2为氢原子。
2.根据权利要求1所述GABA类似物及其盐，其特征在于，所述盐为药学上可接受的盐；优选地，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐或富马酸盐；优选地，所述盐为苯磺酸盐或酒石酸盐。
3.一种如权利要求1或2所述GABA类似物及其盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：物质4与(R)-苯乙胺反应得到物质3，将物质3氢化得到物质2，物质2接枝
Figure FDA0002281357530000013
得到物质1，此物质2或者物质1即为GABA类似物，所述GABA类似物成盐得到GABA类似物的盐，其中，物质4、物质3、物质2、物质1的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000021
4.根据权利要求3所述GABA类似物及其盐的合成方法，其特征在于，物质4由物质7与硝基甲烷反应得到物质6，物质6经脱羧反应得到物质5，再经水解即得，其中，物质7、物质6、物质5的结构式如下所示：
5.根据权利要求4所述GABA类似物及其盐的合成方法，其特征在于，物质7由物质8与丙二酸二甲酯反应得到，其中，物质8的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000023
优选地，物质7由物质8与丙二酸二甲酯经四氯化钛催化反应得到。
6.根据权利要求5所述GABA类似物及其盐的合成方法，其特征在于，物质8由物质9与乙酸酐反应得到，其中，物质9的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000024
7.根据权利要求6所述GABA类似物及其盐的合成方法，其特征在于，物质9由物质10与丙二酸反应得到，其中，物质10的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000031
优选地，物质10由物质11与乙酸酐、乙酸反应得到，其中，物质11的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000032
优选地，物质11由物质12与丙烯醇反应得到，其中，物质12的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000033
8.根据权利要求3所述GABA类似物及其盐的合成方法，其特征在于，物质1的合成方法包括如下步骤：物质2与二碳酸二叔丁酯反应得到物质13，物质13与溴化苄反应得到物质14，物质14经氨基脱保护得到物质15，物质15与氯乙基氯甲酸酯反应得到物质16，物质16与异丁酸反应得到物质17，物质17氢化得到物质1，其中，物质13、物质14、物质15、物质16、物质17的结构式如下所示：
Figure FDA0002281357530000034
9.一种用于预防或治疗周围神经病理性疼痛的药物，其特征在于，包含药学上可接受的载体、如权利要求1或2所述GABA类似物及其盐；优选地，所述药物的剂型为人和动物可接受剂型；优选地，所述药物为口服给药；优选地，所述药物的剂型包括：片剂、口崩片、口服液、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、缓释片或缓释胶囊。
10.一种如权利要求1或2所述GABA类似物及其盐在制备预防或治疗周围神经病理性疼痛的药物中的应用。
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