CN113817012A - 一种黄体酮共晶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种黄体酮共晶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种黄体酮共晶，其由活性成分黄体酮和共晶形成物形成，其中所述共晶形成物选自苯甲酸、羟基取代的苯甲酸或羟基取代的苯甲酸甲酯。本发明中提供的黄体酮共晶中，通过选用特定的共晶形成物与黄体酮结合，从而形成了共晶，且该共晶具有好的稳定性(包括在高温、高湿、光照条件下同样具有好的稳定性)和溶解性，同时还具有好的生物利用度，可更好的用于制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性的生命质量的药物中。本发明还公开了该黄体酮共晶的制备方法和应用。

Description

一种黄体酮共晶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域。更具体地，涉及一种黄体酮共晶及其制备方法和应用。
背景技术
药物共晶是将药物分子与共晶试剂通过氢键等分子间作用力形成具有固定组成和单一熔点的“超分 子”。已有的研究结果表明，利用水溶性较好的共晶试剂与难溶性药物形成药物共晶，可在不改变药物分 子结构的情况下显著提高难溶性药物的水溶性和生物利用度，是改善药物水溶性、渗透性和稳定性等理 化性质的最新关键技术。美国FDA在2013年出台了药物共晶业界指导原则，将药物共晶列为药物赋形 剂；2016年又对该原则进行了修订，进一步将药物共晶归属为“固态”药物溶剂合物，为共晶药物的审 批和上市提供了指导原则。2014年，二个治疗糖尿病的共晶药物farxiga和Suglat被批准上市，2015年， 诺华治疗抗心衰的重磅共晶药物LCZ696批准上市。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种黄体酮共晶。
本发明的第二个目的在于提供一种黄体酮共晶的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种黄体酮共晶的应用。
本发明的第四个目的在于提供一种药物组合物。
为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
一种黄体酮共晶，其由活性成分黄体酮和共晶形成物形成，其中所述共晶形成物选自苯甲酸、羟 基取代的苯甲酸或羟基取代的苯甲酸甲酯。
进一步地，所述羟基取代的苯甲酸选自2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、 3,5-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸或3,4,5-三羟基苯甲酸中的一种。
进一步地，所述羟基取代的苯甲酸甲酯选自3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯。
进一步地，所述黄体酮与共晶形成物的摩尔比为1:1。
进一步地，所述黄体酮与共晶形成物之间通过氢键连接。
进一步地，当共晶形成物为苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000011
α＝γ＝90°，β＝98.15(3)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000012
或
当共晶形成物为2,3-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000013
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000014
或
当共晶形成物为2,4-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于正交晶系，空间群为P22121，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000015
α＝γ＝90°，β＝98.15(3)°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000016
或
当共晶形成物为3,4-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000017
α＝γ＝90°，β＝107.559(6)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000018
或
当共晶形成物为3,5-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000019
α＝113.430(5)°，β＝92.116(4)°，γ＝93.957(4)°，Z＝1，晶胞 体积为
Figure BDA0003265665440000021
或
当共晶形成物为3,4,5-三羟基苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000022
α＝γ＝90°，β＝98.748(7)°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000023
或
当共晶形成物为3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯时，所得共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数 为：
Figure BDA0003265665440000024
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000025
或
当共晶形成物为对羟基苯甲酸时，所得共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure BDA0003265665440000026
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure BDA0003265665440000027
为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
一种黄体酮共晶的制备方法，包括如下步骤：
将黄体酮与共晶形成物混合，球磨，得混合粉末；
将所述混合粉末溶解于溶剂中，使溶剂挥发，得到的无色块状物即为所述黄体酮共晶。
进一步地，上述使溶剂挥发可以为在常温下使溶剂自然挥发。
进一步地，所述溶剂选自甲醇、乙酸乙酯中的一种。
进一步地，所述混合粉末与溶剂的添加比例为100mg：3-30ml。
为达到上述第三个目的，本发明提供一种黄体酮共晶在制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制自发 性早产、改善黄体功能不全、改善继发性闭经、改善经前期综合征、抑制孕卵免疫反应或提高更年期 女性的生命质量药物中的应用。
为达到上述第四个目的，本发明还提供一种药物组合物，其包括如上第一个目的所述的黄体酮共 晶以及药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体包括(但不限于)稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、 填充剂、崩解剂，该组合物的恰当形式要根据用药的方式确定。
通过混合制备的并适合于口服、肠胃外或局部给药的药物组合物其剂型可以是片剂、口服液体制剂、 粉剂、锭剂、软锭剂、可再配的粉剂、注射和灌注的溶液或混悬液、栓剂和经皮组件。可口服的组合物 是优选的，特别是具有形状的口服组合物，因为它们通常便于使用。
口服的片剂和胶囊通常是单位剂量的，并含有常用的赋型剂如粘结剂、填料、稀释剂、成片剂、润 滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。这些片剂可以按本领域已知的方法包衣。
适合使用的填料包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如羟基乙酸淀粉钠。合适的润滑剂例如包 括硬脂酸镁。合适的用药可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用共混、填充、制片等常用方法制备。可以采用反复的共混操作将活性剂全面 分布到用大量填料的那些组合物中。这样做法在本领域中自然是很方便的。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性的混悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或者可以是干燥 的在使用前可用水或其它适宜的载体再组配的产品。这种液体制剂可以含常用的添加剂例如悬浮剂如山 梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或食用氢化脂肪；乳化 剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸脂或阿拉伯胶；非水性载体(可包括食用油)例如杏仁油、馏分可可油、 油状的酯如甘油、丙二醇或乙醇的酯；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或乙酯、或山梨酸，以及如果需要 还可包括常用的调味剂或着色剂。
对于非肠胃道给药，将本发明化合物和灭菌载体配制成流体单位剂型。该化合物可以是悬浮的或者 也可以是溶解的，非肠胃道给药溶液的配制一般是将活性化合物溶解在载体中，在灌入适当的小瓶或安 瓿并进行密封之前先进行过滤灭菌。最好将一些辅剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也溶在载体中。为 了提高药物组合物的稳定性，在灌入小瓶和真空除去水份之后可将其冷冻。
非肠胃道用混悬液用基本上相同的方式配制，只是活性化合物是悬浮在载体里的而不溶解，并在悬 浮到灭菌载体里之前通过用环氧乙烷处理使其灭菌。该组合物中最好加有表面活性剂或湿润剂以利于活 性化合物的均匀分布。
对于局部给药用的组合物可以是全身传递化合物的经皮软膏或贴片，其制备可以用如标准教科书 Dermatological Formulations’-B.W.Barry(Drugs andPharmaceutical Sciences-Ddkker)或Harrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)中所述的常用方法。
本发明的有益效果如下：
本发明中提供的黄体酮共晶中，通过选用特定的共晶形成物与黄体酮结合，从而形成了共晶，且 该共晶具有好的稳定性(包括在高温、高湿、光照条件下同样具有好的稳定性)和溶解性，同时还具有 好的生物利用度，可更好的用于制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制孕卵免疫反应、提高更年期女性 的生命质量的药物中。
本发明中提供的黄体酮共晶的制备方法中，采用无溶剂绿色合成的方法，对环境友好，可以进一 步促进化学工业的绿色发展，促进绿色生态建设，保障民众的健康。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1、图2示出得到的共晶的PXRD谱图。
图3、图4、图5和图6示出得到的共晶的TG-DSC谱图。
图7、图8示出得到的共晶的红外谱图。
图9、图10、图11和图12示出得到的共晶的1H-NMR谱图。
图13、图14示出得到的共晶的结构示意图。
图15、图16示出得到的共晶的稳定性试验结果曲线。。
图17和图18示出得到的共晶的溶解性试验结果曲线。
图19和图20示出得到的共晶的药时曲线。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的 部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非 限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1
各黄体酮共晶的制备，具体方法如下：
1、材料
黄体酮：浙江仙琚制药股份有限公司(纯度>99％)；
苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、3,4,5-三羟 基苯甲酸、3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸：上海毕得医药科技有限公司(纯度>99％)；
乙酸乙酯：北京化工厂(分析纯)。
2、实验方法
样品制备方法：称取943.4mg(3.0mmol)黄体酮分别与366.4mg(3.0mmol)苯甲酸、462.4mg(3.0 mmol)2,3-二羟基苯甲酸、462.4mg(3.0mmol)2,4-二羟基苯甲酸、462.4mg(3.0mmol)3,4-二羟基苯甲酸、 462.4mg(3.0mmol)3,5-二羟基苯甲酸、510.4mg(3.0mmol)3,4,5-三羟基苯甲酸、552.5mg(3.0mmol)3,4,5- 三羟基苯甲酸甲酯、414.4mg(3.0mmol)对羟基苯甲酸加入球磨机(行星式球磨机，南京驰顺科技发展有 限公司)中，无溶剂，28Hz球磨40min，即得白色粉末样品。
共晶的单晶培养方法：分别取上述粉末样品100mg，加入15ml甲醇溶解，溶剂缓慢挥发，1周左 右即得无色块状晶体，分别命名为：黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4- 二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟 基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶。
3、性能分析：
3.1热分析(TG-DSC)
仪器型号：TGA/DSC 3+；
升温速率：10℃/min；
温度范围：40-400℃；
气体氛围：氮气。
3.2红外吸收光谱(IR)
仪器型号：Bruker EQUINOX 55FT-IR；
实验方法：取适量样品置于探头中间测试。
3.3 1H-NMR核磁共振谱
仪器型号：AVANCE III HD 400/500MHz型核磁共振波谱仪；
溶剂：d6-DMSO(TMS内标)。
3.4X-射线单晶衍射(SXRD)
仪器型号：Rigaku AFC-10；
实验方法：选取0.31mm 0.22mm 0.18mm大小的无色晶体，采用石墨单色化Mo-K射线，辐射 波长
Figure BDA0003265665440000041
测定温度：173.00(15)K。结构解析和精修采用SHELXT-14以及Olex2程序完成。利 用直接法确定原子位置，然后用差值函数法和最小二乘法求出全部非氢原子坐标，用最小二乘法对结构 进行修正。
3.5粉末X射线衍射谱(PXRD)
仪器型号：德国Bruker公司D8 ADVANCE型X射线粉末仪。
测定条件：铜靶，40KV/40mA，起始角5°，终止角40°/60°，步宽0.02，扫描速度17.7秒/步， 波长
Figure BDA0003265665440000042
石墨单色器。
3.6扫描电镜图谱
仪器型号：Jeol JSM-6100。
3.7稳定性试验
仪器型号：综合药品稳定性试验箱(上海一恒科学仪器有限公司)；
实验方法：稳定性实验考察样品在高温、高湿、光照条件下的稳定性和转变规律。取100mg测试样 品粉末装入称量瓶中，将样品开口放置分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx) 条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。
3.8溶解性试验
仪器型号：天大天发RC806D溶出试验仪；
实验方法：样品过100目筛，称取供试品各2g，分别加入1000mL去离子水中，浆法，于37℃、 100rpm条件下搅拌，分别在5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、180min、240min、 300min和360min取样2mL，过滤膜，取滤液作为供试品，进样2针，HPLC检测。
液相条件：高效液相色谱仪：Waters；色谱柱:Waters XBridge C18 4.6*150mm，3.5μm色谱柱；流 动相：乙腈:水＝45:55；检测波长:280nm；流速：0.8mL/min；柱温：40℃；进样量：20μL；运行时间： 15min。
3.9生物利用度试验
试验步骤：
3.9.1动物
健康雌性SD大鼠(7-9周龄，体重220±30g，每组5只)购自北京维通利华实验动物技术有限公 司。
3.9.2动物给药方法
所有动物在12小时/12小时的光照/黑暗循环下饲养，每笼5只，自由饮食。黄体酮及其共晶与 PBS(phosphate buffered solution，磷酸盐缓冲液，含0.1％的DMSO)配成溶液，剂量为相当于黄体酮5.0 mg/kg，肌肉注射给药。
3.9.3生物样品制备方法
于规定时间(15、30min和1、1.5、2、3、5、7、12、24、48h)分批取50μL颈静脉血液样本收集到肝素化管。血液随即离心15min。血浆样本于-20℃保存。将50μL大鼠血浆、5μL甲醇和200μL内标物溶液(丁螺环酮，5ng/mL)加至1mL甲醇：乙腈(1:1，v/v)中。将上述血浆标本涡旋1min，4000rpm离心15min，用甲醇：水(1:1，v/v，0.1％三氟乙酸)稀释上清20倍进样。
3.9.4生物样品分析方法
LC-MS/MS仪器型号：AB Sciex 5500；LC-MS/MS定量分析软件：1.6.3；电离方式：电喷射正离子； 扫描方式：多反应监测(MRM)；分析物MRM：EE-DNS，530.4/171.0；内标MRM：丁螺环酮，386.2/122.2；
液相条件：Shimadzu LC-30AD，ACE Excel 5C4(50mm*2.1mm)，进样量10μL；流动相：A:5mM 醋酸铵(0.05％三氟乙酸)，B:乙腈(0.1％三氟乙酸)，流速0.8mL/min，流动相A与B的梯度如下表 1所示。
表1流动相A与B的梯度
时间(min) A(％) B(％)
0.4-1.8 80.0 20.0
1.8-2.7 5.00 95.0
2.7-3.5 80.0 20.0
4实验结果：
(1)共晶的PXRD谱图分析
得到的各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共 晶、黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、 黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的PXRD谱图分别如图1中a-d和图 2中e-h所示。共晶的粉末X射线衍射特征峰以2θ角值表示，其中：
从图1中a可知，黄体酮-苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.119°、10.66°、12.26°、12.76°、 13.759°、14.403°、14.622°、15.38°、16.24°、16.883°、17.664°、17.961°、18.221°、19.076°、19.599°、 20.642°、21.059°、21.458°、22.261°、22.598°、23.761°、24.362°、25.399°、25.781°、26.576°、26.799°、 27.739°、30.061°。
从图1中b可知，黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在4.254°、8.499°、 10.541°、11.199°、12.441°、14.218°、14.662°、15.138°、16.477°、17.698°、18.281°、19.316°、19.525°、 20.099°、20.881°、21.299°、21.84°、22.282°、22.559°、24.556°、25.041°、25.799°、27.1°、27.417°、27.798°、 31.56°。
从图1中c可知，黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在4.419°、8.579°、 11.658°、12.72°、14.121°、16.681°、17.122°、17.799°、18.338°、18.639°、19.6°、21.719°、22.5°、23.7°、 25.137°、25.36°、27.219°、27.483°、31.602°、32.336°、32.82°、34.86°、35.101°、36.04°、36.63°、38.595°。
从图1中d可知，黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在4.419°、8.579°、 11.658°、12.72°、14.121°、15.18°、16.681°、17.122°、17.799°、18.338°、18.639°、19.6°、21.719°、22.5°、 23.7°、25.137°、25.36°、27.219°、27.483°、32.336°、32.82°、34.86°、35.101°、36.04°。
从图2中e可知，黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在9.122°、9.739°、11.913°、12.201°、12.861°、13.121°、13.477°、14.676°、15.759°、16.342°、16.879°、18°、18.538°、19.382°、 20.303°、20.78°、21.16°、21.697°、22.125°、23.74°、24.437°、24.817°、25.422°、25.716°、26.335°、26.538°、 27.04°、27.706°、29.278°、30.964°、32.557°。
从图2中f可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在7.079°、7.595°、 9.561°、13.341°、13.822°、14.083°、14.92°、15.377°、15.921°、16.116°、16.902°、17.301°、17.819°、 18.457°、19.532°、21.236°、21.737°、21.88°、22.92°、23.336°、24.121°、24.394°、25.145°、26.6°、27.018°、 27.822°、27.979°、30.422°、30.853°、31.187°、32.145°、32.701°。
从图2中g可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在8.962°、 11.92°、12.421°、14.299°、14.934°、16.12°、17.925°、18.416°、18.937°、19.42°、19.959°、20.917°、21.498°、 22.781°、22.923°、23.8°、24.136°、24.588°、26.184°、26.436°、26.802°、27.183°、28.362°、28.879°、 29.995°、31.663°、36.583°、38.191°。
从图2中h可知，黄体酮-对羟基苯甲酸共晶的粉末X射线衍射特征峰出现在6.796°、11.181°、13.02°、 13.961°、14.297°、14.641°、15.139°、15.78°、16.277°、17.38°、17.62°、18.835°、19.282°、20.3°、20.54°、 21.12°、22.601°、22.775°、22.983°、23.211°、23.417°。
(2)共晶的TG-DSC谱图分析
得到的各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共 晶、黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、 黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的TG-DSC谱图如图3-图6所示。
其中：
从图3中a可知，黄体酮-苯甲酸共晶的熔点为82.2℃，热重分析(TGA)显示：在测试温度范围内 观察到苯甲酸的分解与黄体酮的分解。
从图3中b可知，黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶的熔点为133.3℃，热重分析(TGA)显示：在测试 温度范围内观察到2,3-二羟基苯甲酸的分解与黄体酮的分解。
从图4中c可知，黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶熔点为199.33℃，热重分析(TGA)显示：在测试温 度范围内观察到2,4-二羟基苯甲酸的分解与黄体酮的分解。
从图4中d可知，黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶熔点为179.5℃，热重分析(TGA)显示：在测试温度 范围内观察到3,4-二羟基苯甲酸的分解与黄体酮的分解。
从图5中e可知，黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶熔点为137.1℃，热重分析(TGA)显示：在测试温度 范围内观察到3,5-二羟基苯甲酸的分解与黄体酮的分解。
从图5中f可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶熔点为120.87℃，热重分析(TGA)显示：在测试温 度范围内观察到共晶的分解。
从图6中g可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶熔点为163.0℃，热重分析(TGA)显示：在测 试温度范围内观察到共晶的分解。
从图6中h可知，黄体酮-对羟基苯甲酸共晶熔点为144.8℃，热重分析(TGA)显示：在测试温度 范围内观察到共晶的分解。
(3)共晶的红外谱图分析
得到的各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共 晶、黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、 黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的红外谱图如图7-图8所示。其中， 各共晶主要的红外吸收峰数据如下所示：
从图7中a可知，黄体酮-苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：2939.02、2881.26、1662.61、1638.22、1449.94、1291.49、1238.24、1168.78、885.25、782.17、719.07、685.18、666.53、651.08。
从图7中b可知，黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：2881.95、1657.97、 1458.02、1275.25、1224.86、1151.59、1071.44、865.23、837.05、762.52、737.31、726.20、635.54。
从图7中c可知，黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：2932.2、1646.6、 1464.9、1423.8、1331.2、1224.9、1181.0、791.5。
从图7中d可知，黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：3329.1、3060.5、 2933.1、1698.5、1647.2、1603.6、1513.8、1453.2、1377.6、1285.8、1193.9、1109.3。
从图8中e可知，黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：9.122、9.739、11.913、 12.201、12.861、13.121、13.477、14.676、15.759、16.342、16.879、18、18.538、19.382、20.303、20.78、 21.16、21.697、22.125、23.74、24.437、24.817、25.422、25.716、26.335、26.538、27.04、27.706、29.278、 30.964、32.557。
从图8中f可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：3377.2、3187.3、 2933.0、2591.6、2242.9、1688.6、1658.8、1606.3、1536.9、1465.4、1446.9、1417.2、1363.0、1313.7、 1283.7、1234.1、1203.1、1162.7、1038.5、933.0、879.2、860.2、774.4、711.9。
从图8中g可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：3396.85、 2914.73、2853.01、1699.60、1651.00、1604.69、1537.69、1448.68、1391.08、1298.19、1237.82、1088.22、 1036.58、1001.74、880.60、773.53、726.46、644.19。
从图8中h可知，黄体酮-对羟基苯甲酸共晶主要的吸收峰波数(ν/cm-1)为：3295.82、2928.36、2874.36、 2634.70、1685.63、1630.11、1606.89、1587.97、1510.36、1263.73、1233.02、1208.48、1100.46、848.59、 778.20、701.87、684.21、615.81。
(4)共晶的1H-NMR谱图分析
得到的各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共 晶、黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、 黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的红外谱图如图9至图12所示。其 中：
从图9中a可知，得到的黄体酮-苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(500MHz,d6-DMSO) δ＝12.90(s,1H),7.96(d,2H),7.62(t,1H),7.49(t,2H),5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m,2H), 2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H),1.18-1.14(m,5H), 0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图9中b可知，得到的黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ＝14.80-12.80(s,1H),12.20-10.50(s,1H),9.25(s,1H),7.25(d,1H),7.00(d,1H),6.72(t,1H),5.63(s, 1H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m,2H),2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m, 5H),1.43-1.38(m,2H),1.18-1.14(m,5H),0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图10中c可知，得到的黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(500MHz, d6-DMSO)δ＝10.35(s,1H),7.62(d,1H),6.35(d,1H),6.26(d,1H),5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m, 2H),2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H),1.18-1.14(m, 5H),0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图10中d可知，得到的黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(500MHz, d6-DMSO)δ＝12.80-11.90(s,1H),10.10-9.50(s,1H),10.50-9.90(s,1H),7.33(s,1H),7.29(d,1H),6.79(d,1H), 5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m,2H),2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H), 1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H),1.18-1.14(m,5H),0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图11中e可知，得到的黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ＝13.05-12.30(s,1H),9.95-9.35(s,1H),6.80(d,1H),6.41(d,1H),5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H), 2.42-2.33(m,2H),2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H), 1.18-1.14(m,5H),0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图11中f可知，得到的黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(500 MHz,d6-DMSO)δ＝12.20(s,1H),9.17(s,1H),8.80(s,1H),6.85(d,1H),5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H), 2.42-2.33(m,2H),2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H), 1.18-1.14(m,5H),0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图12中g可知，得到的黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR (400MHz,d6-DMSO)δ＝9.15(s,3H),6.94(s,2H),5.63(s,1H),3.74(s,3H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m,2H), 2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H),1.18-1.14(m,5H), 0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
从图12中h可知，得到的黄体酮-对羟基苯甲酸共晶的1H-NMR具体数据包括：1H-NMR(400MHz, d6-DMSO)δ＝12.35(s,1H),10.15(s,1H),7.80(d,2H),6.83(d,2H),5.63(s,1H),2.57-2.55(t,1H),2.42-2.33(m, 2H),2.25-2.23(m,2H),2.18-2.14(m,6H),1.77-1.64(d,1H),1.61-1.52(m,5H),1.43-1.38(m,2H),1.18-1.14(m, 5H),0.96-0.93(m,2H),0.57(S,3H)。
(5)共晶的SXRD结果分析
得到的各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共 晶、黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、 黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的SXRD结果如图13-图14所示。 其各自具体参数如下表2所示。
表2
Figure BDA0003265665440000081
Figure BDA0003265665440000091
从黄体酮-苯甲酸共晶结构解析结果可知，得到的该共晶的结构中，黄体酮-苯甲酸-水的分子比例为 2:2:1，三者通过氢键相连。
从黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶结构解析结果可知，黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶分子比例为1:1， 二者通过氢键相连。
从黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶结构解析结果可知，黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶分子比例为1:1， 二者通过氢键相连。
从黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶结构解析结果可知，黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶分子比例为3:2， 二者通过氢键相连。
从黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸-水共晶结构解析结果可知，黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸-水共晶分子比例 为2:1:1，二者通过氢键相连。
从黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶结构解析结果可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸-甲醇共晶分子比 例为1:1:1，三者通过氢键相连。
从黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶结构解析结果可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶分 子比例为1:1，二者通过氢键相连。
从黄体酮-对羟基苯甲酸共晶结构解析结果可知，黄体酮-对羟基苯甲酸-水共晶分子比例为1:1:1， 三者通过氢键相连。
(6)共晶的稳定性试验结果分析
各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶、黄 体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、黄体酮 -3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的稳定性试验结果依次如图15中a-d和16 中e-f所示。
其中，各粉末图谱中，从下至上均分别为：共晶在常温，高温5天，高温10天，高湿5天，高湿 10天，光照5天，光照10天。
结果表明：各共晶在高温、高湿、光照条件下均是稳定的。
(7)共晶的溶解性试验结果分析
各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶、黄 体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、黄体酮 -3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的溶解性试验结果依次如图17中a-d和图 18中e-h所示。
从图中可知，相比较黄体酮本身，形成的共晶显著增加了黄体酮的水溶性。
(8)共晶的生物利用度试验结果分析
各共晶(黄体酮-苯甲酸共晶、黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶、黄 体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶、黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶、黄体酮 -3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶、黄体酮-对羟基苯甲酸共晶)的生物利用度试验结果如图19-图20所示。
可知，黄体酮达峰时间为1h；
从图19中a可知，黄体酮-苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax(最大血药浓度)为黄体酮的 1.8倍；
从图19中b可知，黄体酮-2,3-二羟基苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的1.6倍。
从图19中c可知，黄体酮-2,4-二羟基苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的1.6倍。
从图19中d可知，黄体酮-3,4-二羟基苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的2.0倍。
从图20中e可知，黄体酮-3,5-二羟基苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的1.9倍。
从图20中f可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的1.6倍。
从图20中g可知，黄体酮-3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的2.1 倍。
从图20中h可知，黄体酮-对羟基苯甲酸共晶达峰时间为1.5h，共晶Cmax为黄体酮的2.5倍。
对比例1
重复实施例1，区别在于，将上述“2,3-二羟基苯甲酸”换成“L-抗坏血酸”，其余条件不变，虽 然L-抗坏血酸水溶性很好，但是不能和黄体酮形成共晶。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方 式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化 或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变 化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims (10)

1.一种黄体酮共晶，其特征在于，其由活性成分黄体酮和共晶形成物形成，其中所述共晶形成物选自苯甲酸、羟基取代的苯甲酸或羟基取代的苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的黄体酮共晶，其特征在于，所述羟基取代的苯甲酸选自2,3-二羟基苯甲酸、2,4-二羟基苯甲酸、3,4-二羟基苯甲酸、3,5-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸或3,4,5-三羟基苯甲酸中的一种。
3.根据权利要求1所述的黄体酮共晶，其特征在于，所述羟基取代的苯甲酸甲酯选自3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的黄体酮共晶，其特征在于，所述黄体酮与共晶形成物的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求1所述的黄体酮共晶，其特征在于，所述黄体酮与共晶形成物之间通过氢键连接。
6.根据权利要求1所述的黄体酮共晶，其特征在于，
当共晶形成物为苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为：
Figure FDA0003265665430000011
Figure FDA0003265665430000012
α＝γ＝90°，β＝98.15(3)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure FDA0003265665430000013
或
当共晶形成物为2,3-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure FDA0003265665430000014
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure FDA0003265665430000015
或
当共晶形成物为2,4-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于正交晶系，空间群为P22121，晶胞参数为：
Figure FDA0003265665430000016
α＝γ＝90°，β＝98.15(3)°，Z＝4，晶胞体积为
Figure FDA0003265665430000017
或
当共晶形成物为3,4-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure FDA0003265665430000018
α＝γ＝90°，β＝107.559(6)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure FDA0003265665430000019
或
当共晶形成物为3,5-二羟基苯甲酸时，所得共晶属于三斜晶系，空间群为P1，晶胞参数为：
Figure FDA00032656654300000110
α＝113.430(5)°，β＝92.116(4)°，γ＝93.957(4)°，Z＝1，晶胞体积为
Figure FDA00032656654300000111
或
当共晶形成物为3,4,5-三羟基苯甲酸时，所得共晶属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：
Figure FDA00032656654300000112
α＝γ＝90°，β＝98.748(7)°，Z＝4，晶胞体积为
Figure FDA00032656654300000113
或
当共晶形成物为3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯时，所得共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure FDA00032656654300000114
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure FDA00032656654300000115
或
当共晶形成物为对羟基苯甲酸时，所得共晶属于正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数为：
Figure FDA00032656654300000116
α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为
Figure FDA00032656654300000117
7.如权利要求1-6任一项所述的黄体酮共晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将黄体酮与共晶形成物混合，球磨，得混合粉末；
将所述混合粉末溶解于溶剂中，使溶剂挥发，得到的无色块状物即为所述黄体酮共晶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自甲醇、乙酸乙酯中的一种；
所述混合粉末与溶剂的添加比例为100mg：3-30ml。
9.如权利要求1-6任一项所述的黄体酮共晶在制备保护子宫内膜、安胎保胎、抑制自发性早产、改善黄体功能不全、改善继发性闭经、改善经前期综合征、抑制孕卵免疫反应或提高更年期女性的生命质量药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的黄体酮共晶以及药学上可接受的载体。
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