KR100278465B1 - 11베타 위치에 티오탄산화 사슬이 있는 신규한 19-노르 스테로이드, 그 제조방법, 중간체, 의약으로서의 용도 및 조성물 - Google Patents

11베타 위치에 티오탄산화 사슬이 있는 신규한 19-노르 스테로이드, 그 제조방법, 중간체, 의약으로서의 용도 및 조성물 Download PDF

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쟝-조르쥐 뙤취
드 벨드 파트릭 방
앙드레 클로스네
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장-끌로드 비에이으포스
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Abstract

본 발명은 하기 식
[상기 식에서, R17및 R′17은 함께 케톤 관능기, 옥심관능기, 히드라조 관능기 또는 메틸렌기를 형성하거나, 또는 R17이 히드록실기, 히드록시메틸기 또는 아실옥시이고, R′17이 수소, 또는 임의로 치환된 알킬기, 알케닐 또는 알키닐기; R3는 수소, 또는 알킬기, 시클릭 알킬기 또는 아실기; R16은 수소, 할로겐 또는 알킬기; m은 0, 1 또는 2; X는 메틸렌기, 탄소 원자에 의해 스테로이드에 결합하고 아릴렌 또는 아릴렌옥시기; Y는 임의로 산소에 의해 차단된 포화 또는 불포화 또는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬; Z는 아릴기, 아릴알킬기 또는 분지쇄 알킬기] 로 표시되는 화합물 및 그의 부가염, 그이 제조 방법, 중간체, 의약으로서의 용도 그를 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
11베타 위치에 티오탄산화 사슬이 있는 신규한 19-노르 스테로이드, 그 제조방법, 중간체, 의약으로서의 용도 및 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 11 베타 위치에 티오탄산화된 사슬에 있는 신규한 19-노르 스테로이드, 그의 제조 방법 및 중간체, 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 부가염이다.
상기 식에서, R17및 R′17은, -R17및 R′17이 함께 케톤 관능기, 옥심관능기, 히드라조 관능기 또는 메틸렌기를 형성하거나, 또는 - R17이 히드록실기, 히드록시메틸기 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시기이고, R′17이 수소 원자, 최고 8개의 탄소 원자를 갖고 각각의 치환체들이 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고, - R3는 수소 원자, 선형 또는 분지쇄 알킬기 또는 최고 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기 또는 최고 12개의 탄소 원자를 갖는 아실기이고, - R16은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 최고 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, m은 0, 1또는 2의 정수이고, - X는 메틸렌기, 탄소 원자에 의해 스테로이드에 결합하고 있는 최고 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴렌기 또는 아릴렌옥시기이고, - Y는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖고 산소 원자에 의해 임의로 차단되어 있는 포화 또는 불포화 선형 또는 분지쇄 지방족 사슬이고, - Z는 1 내지 8개의 탄소 원자를 임의로 치환된 선형 또는 분지쇄 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬기 (여기서, 알킬 라디칼은 최고 6개의 탄소 원자를 갖고, 아릴기는 5 또는 6개의 원으로 구성된 모노시클릭기 또는 8 내지 의원으로 구성된 축합된 고리로 이루어진 기로서, 이들 기는 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선택된 한개 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있음)이고, R′17및 Z로 나타낼 수 있는 알킬기, R′17로 나타낼 수 있는 알케닐 또는 알키닐기 및 Z로 나타낼 수 있는 아릴 또는 아릴알킬기는, - 할로겐, - 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노(여기에서, 알킬(들)는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐), - 히드록실, - 유리, 에스테르화 또는 염화된 카르복시, - 탄소 원자가 1 내지 8개이고 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬, - 옥소, 시아노, 니트로 또는 포르밀, - 탄소 원자가 최고 12개인 아실 또는 아실옥시, - 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시 또는 알킬티오, - 카르바모일, - 탄소 원자가 최고 4개인 알케닐 또는 알키닐, 또는 - 상기 정의한 바와 같은 아릴 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 임의로 치환된다.
아실옥시기는 특히, 포화 또는 불포화 지방산 또는 고리지방산의 유도체, 및 그 중에서도 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 부티르산 또는 이소부티르산, 발레르산 또는 운데실산과 같은 알카노산, 히드록시아세트산과 같은 히드록시알카노산, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실카르복실산과 같은 시클로알킬카르복실산 또는 시클로펜틸 아세트산 또는 프로피온산 또는 시클로헥실 아세트산 또는 프로피온산과 같은 시클로알킬알카노산, 벤조산, 살리실산, 또는 페닐아세트산 또는 페닐프로피온산과 같은 페닐알카노산, 예를 들면, 디에틸아미노아세트산 또는 아스파르트산과 같은 아미노산, 포름산 또는 예를 들면, 부탄디오산 또는 그의 일나트륨염과 같은 임의로 염화된 이산(diacid)의 유도체이다. 아세트산 프로피온산 또는 부티르산의 유도체가 바람직하다.
아실기는 상기 아실옥시기에 상응하는 기이다.
알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 부틸 이소부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디-메틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실 또는 3-메틸 3-에틸 펜틸기중 하나이다.
메틸기가 바람직하다.
R3가 시클릭알킬기인 경우에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기일 수 있다. 시클로펜틸기가 바람직하다.
알콕시기는 특히, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시 또는 부틸옥시기이고, 알킬티오기는 특히, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 부틸티오기이다.
알케닐기는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 알릴, 2-메틸알릴, 부테닐 또는 이소부테닐기이다. 비닐 또는 프로페닐기가 바람직하다.
알키닐기는 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐 또는 이소부티닐기이다. 에티닐 또는 프로피닐기가 바람직하다.
R16이 할로겐 원자일 경우에는, 브롬, 염소, 불소 또는 요오드 원자이고, 브롬 원자가 바람직하다.
X가 아릴렌기일 경우에는, 페닐렌기가 바람직하다.
X가 아릴렌옥시기일 경우에는, 페닐렌옥시기가 바람직하다.
Y가 포화 또는 불포화 선형 또는 분지 지방족 사슬일 경우에는, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌 또는 삼급부틸렌, n-펜틸렌, n-헥실렌, 2-메틸펜틸렌, 2,3-디메틸부틸렌, n-헵틸렌, 2-메틸헥실렌, 2,2-디메틸펜틸렌, 3,3-디메틸펜틸렌, 3-에틸펜틸렌, n-옥틸렌, 2,2-디메틸헥실렌, 3,3-디메틸헥실렌, 3-메틸 3-에틸펜틸렌, 노닐렌, 2,4-디메틸헵틸렌, n-데실렌, n-운데실렌, n-도데실렌, n-트리데실렌, n-테트라데실렌, n-펜타데실렌, n-헥사데실렌, n-헵타데실렌 또는 n-옥타데실렌이고, 바람직하게는 n-펜틸렌, n-헥실렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌 또는 n-노닐렌기 중의 하나이다.
또한, 비닐렌, 이소프로페닐렌, 알릴렌, 2-메틸 알릴렌, 이소부테닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌 또는 옥테닐렌기일 수도 있고, 헥세닐렌기가 바람직하다.
또한, 에티닐렌, 프로피닐렌, 프로파르게닐렌, 부티닐렌, 이소부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌, 헵티닐렌 또는 옥티닐렌기일 수도 있고, 프로피닐렌, 헥시닐렌 또는 옥티닐렌기가 바람직하다.
Z가 선형 또는 분지쇄 알킬기인 경우에는 상기 정의한 기들 일 수 있고, 프로필, 부틸, n-펜틸이 바람직하다.
Z가 아릴알킬기인 경우에는, 상기 정의한 기들 중의 하나, 그중에서도 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, n-펜틸 또는 n-헥실기일 수 있으며, 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
아릴알킬기에 함유될 수 있는 아릴기는 :
- 카르보시클릭 모노시클릭기, 예컨대 페닐기, - 헤테로시클릭 모노시클릭기, 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴기 뿐만 아니라, 이 기들이 함유할 수 있는 헤테로원자(들) 위치에서의 이성질체, - 카르보시클릭 축합 고리로 구성된 기, 예를 들면, 나프틸기 또는 페난트레닐기, - 헤테로시클릭 축합 고리로 구성된 기, 예를 들면, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 베타-카르볼리닐. 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이미다조피리딜, 이미다조피리미디닐, 또는 푸로[2,3-b]피롤 또는 티에노[2,3-b]푸란과 같이 상기 정의한 헤테로시클릭 모노시클릭으로 구성된 축합된 폴리시클릭계이다.
Z가 아릴 또는 아릴알킬기인 경우에는, 아릴기의 예로서 특히 페닐, 2-푸릴과 같은 푸릴, 2-이미다졸릴과 같은 이미다졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜과 같은 피리딜, 피리미드-2-일과 같은 피리미디닐, 티아졸-2-일과 같은 티아졸릴, 티아졸린-2-일과 같은 티아졸리닐, 트리아졸-2-일과 같은 트리아졸릴, 테트라졸-2-일과 같은 테트라졸릴, 벤즈이미다졸-2-일과 같은 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸-2-일과 같은 벤조티아졸릴, 푸린-7-일과 같은 푸리닐 또는 4-퀴놀릴과 같은 퀴놀릴기를 들 수 있고, 아릴알킬기의 예로서는 특히 상기한 아릴기중 하나로 치환된 메틸 또는 에틸기를 들 수 있다.
R′17및 Z로 나타내는 알킬기, R′17로 나타내는 알케닐 또는 알키닐기, 및 Z로 나타내는 아릴 또는 아릴알킬기에 적용되는 임의로 치환되다는 표현은, 이들 기가 앞서 정의된 기 특히, - 할로겐 : 불소, 염소, 브롬, 요오드, - 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노와 같은 알킬아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노와 같은 디알킬아미노, - 히드록실, - 알콕시 카르보닐과 같은 유리, 에스테르화 카르복시, 예를 들면, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 또는 예컨대, 나트륨 또는 칼륨 원자에 의해 염화된 카르복실, - 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 삼급부틸과 같이 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 트리플루오로메틸과 같이 한 개 또는 그 이상의 할로겐 원자 예를 들면 불소에 의해 임의로 치환된 알킬기, - 옥소, 시아노, 니트로, 포르밀, - 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일과 같은 아실, - 아세톡시와 같은 아실옥시, n=1 내지 5인 일반식 -O-CO-(CH2)n-COOH을 갖는 기, - 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시 또는 부틸옥시와 같은 알콕시, - 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 또는 부틸티오와 같은 알킬티오, - 카르바모일, - 비닐 또는 프로페닐과 같은 알케닐, - 에티닐 또는 프로피닐과 같은 알키닐, - 페닐, 푸릴 또는 티에닐과 같은 알릴기들 중에서 선택된 한 개 또는 그 이상의 동일 또는 이종의 기들로 임의로 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
이와 같이 치환된 기로서는 트리플루오로에틸, 트리플루오로부틸, 펜타플루오로프로필, 펜타플루오로부틸, 펜타플루오로펜틸, 헵타플루오로부틸 또는 노나플루오로부틸기와 같은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자(예 : 불소)에 의해 치환된 알킬기, 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기와 같은 아릴기, 및/또는 펜타플루오로벤질, 펜타플루오로페닐에틸, 펜타플루오로페닐프로필 또는 4-트리플루오로메틸-2,3,5,6-테트라플루오로벤질 등과 같은 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기에 의해 치환된 알킬기를 예로 들 수 있다.
하나 또는 그 이상의 할로겐 원자 예를 들면 염소에 의해 치환된 아릴기는 2,3,5,6-테트라클로로 4-피리딘, 아미노기에 의해 치환된 아릴기는 4,6-디아미노 2-피리미디닐, 히드록실기에 의해 치환된 아릴기는 2,6-디히드록시 4-피리미디닐, 에스테르화된 카르복실, 예를 들면 메톡시카르보닐에 의해 치환된 아릴기는 2-메톡시카르보닐 페닐, 알킬 예를 들면 메틸에 의해 치환된 아릴기는 N-메틸 이미다졸릴, N-메틸 트리아졸릴 또는 N-메틸 테트라졸릴, 할로겐 원자(예, 불소)에 의해 임의로 치환된 알킬기에 의해 치환된 아릴기는 7-(트리플루오로메틸) 4-퀴놀릴, 옥소기 및 알킬기 예를 들면 메틸기에 의해 치환된 아릴기는 1,3-디메틸-2,6-디옥소푸린-7-일을 각각 그 예로 들 수 있다.
본 발명은 일반식(I)의 화합물의 염도 당연히 포함하는데, 일반식(I) 화합물이 아미노 관능기를 가지는 경우에는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 초산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 메탄 또는 에탄술폰산과 같은 알칸술폰산, 벤젠 또는 파라톨루엔 술폰산과 같은 아렌술폰산 및 아릴카르복실산과 같은 산에 의해 형성된 염, 또는 일반식(I) 화합물이 산 관능기를 가지는 경우에는 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 또는 임의로 치환된 암모니움에 의해 형성된 염을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 일반식(I)의 화합물로서는, 특히 R3및 R16이 수소 원자인 화합물을 들 수 있다.
본 발명에서 바람직한 일반식(I)의 화합물로서는, m=1이고, 및 m=2인 화합물을 들 수 있다.
특히, R17이 히드록실기이고 R′17이 수소 원자 또는 메틸기인 일반식(I)의 화합물을 본 발명의 일반식(I) 화합물로 들 수 있다.
본 발명의 화합물들 중에는 특히, X가 메틸렌기이고 Y가 탄소원자수 7 내지 9의 포화 선형 사슬인 일반식(I)의 화합물, X가 페닐렌기이고 Y는 탄소 원자수 3 내지 8의 포화 도는 불포화 선형 사슬[사슬이 불포화된 경우에는 페닐렌기에 직접 연결된 비닐렌 또는 에티닐렌를 갖는다고 이해됨] 및 X가 페닐렌옥시기이고 Y가 임의로 산소 원자에 의해 차단되고 탄소 원자가 4내지 7개인 포화 선형 사슬인 일반식(I)의 화합물을 들 수 있다. X가 페닐렌옥시기인 경우에는, 바람직하기로 Y는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다.
본 발명의 화합물들 중에서, 특히 바람직한 것으로는, 특히 Z가 탄소 원자수 1 내지 5의 선형 알킬기, 탄소 원자수 2 내지 4의 트리플루오로알킬기, 탄소 원자수 4 또는 5의 펜타플루오로알킬기, 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 노나플루오로알킬기;
중에서 선택된 치환 페닐기를 가진 기[여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기이고, q는 1,2 또는 3의 정수임];
중에서 선택된 5원 헤테로환을 가진 기;
중에서 선택된 6원 헤테로환을 가진 기;
중에서 선택된 2개의 고리가 축합된 헤테로환을 가진 기인 일반식(I)의 화합물을 들 수 있다.
Z는 보다 구체적으로 펜틸기 및 펜타플루오로알킬기를 들 수 있는데, 특히 펜타플루오로프로필, 펜타플루오로부틸 또는 펜타플루오로펜틸기가 바람직하다.
그러므로, 본 발명의 바람직한 화합물로는 11베타-[8-[(2-피리디닐메틸)티오]옥틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[3-[(1-메틸 1H-아미다졸-2-일)티오]1-프로피닐]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5[(2-푸라닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(2-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(3-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타 -[4-[5-(펜틸술포닐)펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 또는 11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]17알파-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올을 들 수 있는데, 이들 화합물의 제조 방법은 후술되는 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 하기 일반식
[상기 식 중, R17a 및 R′17a는 R17a 및 R′17a에 대한 정의와 같고 (여기에 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호됨) X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, R′3는 수소 원자 또는 히드록실 관능기의 보호기이며, hal은 할로겐 원자 또는 토실레이트와 같은 의사-할로겐(pseudo-halogen)기임]의 화합물과 하기 일반식
[상기 식중, Za는 Z에 대한 상기 정의와 같고 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호됨]의 머캅탄 또는 그의 염을 반응시키고, 적절하다면, 탈보호제를 적용시켜 m=0인 일반식(I)의 화합물에 해당하는 일반식(IA)의 화합물을 얻고, 필요하다면, 일반식(IA)의 화합물을 - R17및 R′17이 함께 나타낼 수 있는 케톤 관능기의 환원 반응, - R17및 R′17이 나타낼 수 있는 케톤 관능기에 대한 하기 일반식
(상기 식 중, M은 금속 원자이고 R′17a는 상기 정의한 바와 같으나, 수소 원자는 아님)의 금속 착체의 부가 반응, - R17및 R′17이 함께 나타낼 수 있는 케톤 관능기의 옥심 관능기, 히드라조노 또는 메틸렌기로의 전환 반응, - R17이 히드록실인 경우 17번 위치에서 선택적 아실화 반응, - 16번 위치에서 할로겐화 또는 알킬화 반응, - 3번 위치에서 히드록실기의 알킬화 또는 아실화 반응, - Y가 불포화 사슬인 경우 에티닐렌기의 부분 또는 전체 환원 반응, - 황 원자의 술폭시화물 또는 술폰화물로의 산화 반응, - 산 또는 염기에 의한 임의적인 염형성 반응, 들 중 하나의 반응을 순서에 관계 없이 거치도록 하는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법도 그 주제로 하고 있다.
m=0인 일반식(I)의 화합물에 해당하는 일반식(IA)의 화합물은 일반식(II)의 화합물(여기에서, hal은 염소원자, 브롬원자 또는 토실레이트를 예로 들 수 있고, OR3는 예를 들면 아세틸, 삼급티오브틸 또는 테트라히드로피라닐기에 의해 임의로 보호된 히드록실기이며, R17a′및 R′17a는 통상의 방법에 따라 임의로 보호시킨 반응성 관능기를 가짐)을 바람직하기로는 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 소듐 메틸레이트 또는 에틸레이트의 부가 반응에 의해 형성된 염의 형태의 일반식(III)의 화합물과 메탄올, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드(HMPT) 또는 아세토니트릴(CH3CN)등의 중성 용매 또는 그의 혼합물 중에서 약 50 ℃ 또는 환류하에서, 필요하다면, 요오드화나트륨과 같은 시약 존재하에 반응시키고, 이어서, 적절하다면, 생성된 화합물을 반응성 관능기의 탈보호제와 반응시켜서 제조한다.
보호기 R′3에 따라, 일반식(IA)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 나타낼 수 있다.
아미노 또는 히드록실기와 같은 반응성 관능기를 보호하는데 사용될 수 있는 보호기는 유기 화학, 보다 구체적으로, 펩타이드 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 기중에서 선택할 수 있다. 이와 같은 일련의 기들에 대한 목록과 해당하는 제거 반응에 대해서는 그 내용이 본 출원에 참고 문헌으로 삽입되어 있는 프랑스 특허 FR 2,499,955에 기재되어 있다. 예를 들면, 테트라히드로피라닐 또는 트리틸기를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서는 :
- 11베타 위치에 말단 부분이 할로겐 또는 의사 할로겐 예를 들면 -O-OS2-ø-CH3기 (여기서 ø는 하기의 실시예에서 열거한 바와 같이 페닐렌기를 나타냄)인 사슬을 가진 일반식(II)의 화합물과 하기 실시예에서 열거한 일반식(III)의 화합물을 사용할 수 있다. 2-머캅토 벤조산, 푸르푸릴머캅탄, 2- 티아졸린-2티올, 2-머캅토 티아졸, 2-머캅토 1-메틸 이미다졸, 1-메틸 5-머캅토-1,3,4-티아졸, 1-메틸-5-머캅토 1,2,3,4-티트라졸, 2-피리딘메탄티올, 4,6-디아미노피리미딘-3-티올, 2,3,5,6-테트라클로피리딘-4-티올, 2-머캅토벤조티아졸, 7-트리플루오로메틸 4-퀴놀린티올 및 4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄티올의 메틸에스테르를 들 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
일반식(IA)의 화합물이 보호된 반응성 관능기를 함유하는 경우, 표준 시약 예를 들면 알콜성 매질 내에서 포타쉬(postsh)와 같은 비누화제 또는 염산과 같은 가수분해제를 작용시켜 대응하는 탈보호 화합물을 얻는다. 탈보호에는 역시 프랑스 특허 FR 2,499,995호에 기재된 탈보호 방법을 사용할 수 있다.
일반식(IA)의 화합물이 17 위치에 케톤 관능기를 가질 경우에는 메탄올과 같은 중성 용매 중에서 소듐 보로하이드라이드와 같은 환원제를 작용시켜 대응하는 히드록실화 17베타 화합물을 얻고, - 유럽 특허 EP 57115에 기재된 방법에 따라서 리튬 착체와 같은 화합물(IV)를 부가시켜 R′17기가 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기인 대응 화합물을 얻고, - 예를 들면, 환류온도에서 알콜중에서 약염기 존재하에 예를 들면 염산염 형태인 히드록실아민을 작용시켜 17 위치에 옥심 관능기를 가진 대응 화합물을 얻고, - 파라톨루엔술폰산과 같은 산 존재하에서 히드라진 유도체, 특히 히드라진 수화물을 작용시켜 17 위치에 히드라조노 관능기를 가진 대응 화합물을 얻고, - 염기성 매질에서 예를 들면, 브롬화 메틸트리페닐포스포늄을 사용하는 위티그(wittig) 반응을 이용하여 17 위치에 메틸렌 관능기를 가진 대응 화합물을 얻는다.
일반식(IA)의 화합물이 3 또는 7 위치에 히드록실 관능기를 가지는 경우에는, 피리딘내의 아세트산 무수물과 같은 선택적 아실화제를 작용시켜 대응하는 3 또는 17베타 아실옥실화된 화합물을 얻는다.
일반식(IA)의 화합물이 에틸렌기를 가진 경우에는, 부분적인 또는 전체적인 환원제를 작용시켜, 비닐 결합을 갖는 대응 화합물 또는 포화된 대응 화합물을 얻는데, 부분적인 환원 반응에는 임의로 피리딘 또는 퀴놀린 등의 염기의 존재하에서 활성탄 또는 환산 바륨상에서 팔라듐 존재하에 수소를 사용하거나, 또는 전체 환원 반응에는 수산화 팔라듐만을 사용한다.
16위치에 알킬기를 갖는 화합물은 예를 들면 리튬 착체 존재하에서 요오드화틸 또는 요오드화 에틸과 같은 할로겐화 알킬을 작용시켜 얻는다.
16위치에 할로겐을 갖는 화합물은 예를 들면 산매질 특히 초산 존재하에서 브롬을 작용시키거나, N-브로모 또는 N-클로로 숙신이미드 또는 N-브로모 또는 N-클로로 아세트아미드 또는 3급 부틸 차아염소산염 등의 할로겐화제를 작용시켜 얻는다.
m=1인 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 일반식(IA)의 화합물을 술폭시화제 예를 들면 소듐 메타페리오데이트 또는 메타클로로퍼벤조산과 반응시키고, m=2인 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해서는 술폰화제 예를 들면 퍼프탈산 또는 메타클로로퍼벤조산과 반응시킨다.
또한, 본 발명은 하기 일반식
[상기 식 중, R17a 및 R′17a는 R17및 R′17에 대한 상기 정의와 같고 (여기서 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호됨), X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, R′3는 수소 원자 또는 히드록실 관능기의 보호기이고, W는 수소 원자 또는 아실-COR기 (여기서, R은 탄소 원자가 1 내지 5개인 알킬임)임]의 화합물과 하기 일반식
[상기 식 중, Za에 대한 상기 정의한 바와 같고(여기서 임의의 반응성 관능기는 임의로 보호됨), hal′는 할로겐, 또는 메실레이트 또는 토실레이트기 등의 의사할로겐과 같은 반응성기임]의 화합물 및 그 염을 염기 존재하에서 반응시키고, 적절하다면, 상기 정의한 바와 같은 일반식(IA)의 화합물을 얻기 위해 탈보호제를 작용시키고, 필요하다면, 상기 일반식(IA)의 화합물에 관하여 나타낸 반응들 중 어느 하나의 반응을 거치는 것을 특징으로 하는 일반식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 이러한 변형 방법에 따르면, m=0인 일반식(I)의 화합물에 해당하는 일반식(IA)의 화합물은, 임의로 가열된(예를 들면, 약50℃까지 또는 환류 하에서) 메탄올 또는 디메틸포름아미드 등의 용매 중에서 소듐 메틸리이트 또는 농축수산화나트륨 등의 염기 존재하에 일반식(V)(여기서, W가 아세틸, 프로피오닐, 부틸기 등의 아실기일 때 OR′3가 예를 들면 아세틸, 3급 부틸 또는 테트라히드로피라닐기에 의해 임의로 보호된 히드록실기이고 R17a 및 R′17a에 함유될 수 있는 반응성 관능기는 통상적인 방법에 의해 임의로 보호됨)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물 또는 예를 들면 염산 염과 반응시켜서 얻는다.
본 발명의 바람직한 태양에서는 :
- 11베타 위치에 말단 부분이 티올 또는 티오아세틸기인 사슬을 가진 일반식(V])이 화합물과 후술하는 일반식(VI)의 화합물이 사용된다.
일반식(VI)의 화합물로서는 3-클로로메틸피리딘, 4-클로로메틸피리딘, 6-(클로로메틸)우라실, 2-클로로메틸벤즈이미다졸, 7-(2-클로로에틸)티오필린 및 그의 염산염과 같은 부가염이거나, 또는 요오도펜탄 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 펜타플루오로펜틸할라이드 또는 트리플루오로부틸, 바람직하게는 하기의 예에서 기술한 4,4,5,5,5-펜타플루오로요오드 펜탄, 4,4,4-트리플루오로부탄을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 제조 방법이 기재된 4,4,5,5,5-펜타플루오로 요오도펜탄은 대응하는 알콜인 4,4,5,5,5-플루오로펜탄올을 요오드화시켜서 얻는다. 4,4,5,5,5-플루오로펜탄올은, 예컨대, 문헌 [J. Am. Ahem, Soc., 티 키타주메 에 알.(T. Kitazume et al.), 107, 5186-5191(1985)]에 기재되어 있는 부분저으로 불포화된 대응하는 4,4,5,5,5-펜타플루오로-2-펜텐-1-올을 메탄올 중에서 라니 니켈 또는 에탄올 중에서 플라티눔옥사이드 등의 촉매 존재하에 수소화반응시켜서 제조할 수 있다.
상기한 중간체로 사용되는 포화 알콜은 문헌 [Journal of Flourine Chemistry 20, 엔. 오 브레이스(N.O.Brace), 313-327(1982)]에 기재된 방법에 의해서도 제조할 수 있는데, 이에 따르면 요오도-펜타플루오로에탄을 출발물질로 하여 아자이소 부티로니트릴(AIBN), 에탄올 중의 라니 니켈 또는 헥산중의 테트라 키스(트리페닐포스피노) 팔라듐 및 메탄올 중의 초산은 및 초산 주석등의 촉매 존재하에서 가압하면서 알릴 알콜과 축합시켜 2-요오도-4,4,5,5,5-펜타플루오로펜탄올을 얻고, 생성물을 다시 메탄올중의 10% 산화마그네슘 및 팔라듐 또는 에탄올중의 라니 니켈 존재하에 수소와 반응시키거나, 아조이소부티로니트릴 존재하에서 트리부틸틴 수화물과 반응시켜 수소화 반응시킨다.
상기 변형 방법에 의해 얻어진 일반식(IA)의 화합물은 일반식(I)의 화합물을 얻기 위해, 필요하다면, 상기에서 제시한 반응중 하나를 다시 행한다.
일반식(I)의 화합물은 유용한 약물학적 특성을 가지고 있다. 호르몬 수용체에 대한 화합물의 연구 결과, 하기 기재된 시험 결과에 나타나 있는 바와 같이 이들 화합물이 특히 항에스트로겐 활성 및 항생식성을 가진다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물은 항난착상 활성도 함께 가지고 있다.
이러한 특성 때문에 일반식(I)의 화합물은 예를 들면 몇몇 유형의 무배란 불임증에 수정률을 조절하는데 유용하고, 피임약으로서 특히 성교후 피임약으로서 출생조절에 유용할 뿐만 아니라 유방암 및 그의 전이된 암과 간은 호르몬-의존성 암의 치료 및 유방 초기 종양의 치료에도 유용하다.
그러므로, 본 발명은 의약품으로서의 일반식(I)의 화합물도 그 대상으로 한다.
본 발명에서의 의약품들로서는 실험 부분에 기재된 화합물 및 특히 실시예의 화합물들을 들 수 있다.
이들 화합물 중에서 의약품으로서 본 발명의 특별한 대상은 다음과 같은 일반식(I)의 화합물이다 :
11베타-[8-[(2-피리디닐메틸)티오]옥틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[3-[(1-메틸 1H-이미다졸-2-일)티오]1-프로피닐]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(2-푸라닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(2-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(3-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[-6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[[4-[5-[(펜틸술포닐)펜틸옥실]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올, 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]17알파-메틸에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올.
유효한 일회 투여량은 치료해야할 질병 및 투여 경로에 따라 다양한데, 예를 들면 성인에게 경구 투여할 경우 1일 투여량의 범위는 1mg부터 100mg까지이다.
본 발명은 상기 정의한 의약품중 적어도 하나를 유효 성분으로서 함유하는 약제 조성물도 포함한다.
일반식(I)의 화합물은 경구 투여, 비경구 투여 또는 경피같은 국소 투여되어 사용된다. 이들 화합물은 나정 또는 당의정, 캡슐제, 과립제, 좌제, 질좌제, 주사제, 연고제, 크림제, 겔제, 미세 비드, 이식제, 패취 등의 형태로 제형화될 수 있고 이들 제형은 통상의 방법에 따라 제조된다.
약제 조성물에서 유효성분(들)은 활석, 아라비아고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아르산, 코코아 버터, 수용성 또는 비수용성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 다양한 습윤제, 분산제 또는 유화제, 보존제 등과 같은 통상적으로 사용되는 첨가제들과 함께 사용된다.
일반식(II) 또는 (V)의 중간체중 일부는 새로운 화합물이므로, 본 발명은 상기 정의한 일반식(II) 및 (V)의 화합물 역시 그 대상으로 한다.
신규한 일반식(II)의 중간체 화합물은 하기 기재한 바와 같은 제조 방법에 따라 제조된다.
일반적으로, 일반식(II)의 화합물은 다음과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다 :
-하기 일반식
[상기 식에서, R17a 및 R′17a는 상기 정의한 바와 같고, K는 메틸렌기에 의해 스테로이드 핵에 연결된, 탄소 원자가 2 내지 19개인 지방적 사슬이다]의 화합물에, a) K가 지방족 사슬인 경우에는, 피리딘 중의 토실클로라이드와 같은 알콜 관능기의 활성화제 또는 중성용매 중에서 트리페닐포스핀 존재하에 사염화탄소 또는 사브롬화탄소와 같은 할로겐 형성제와 작용시키거나, 또는 b) K가 아릴렌기인 경우에는, 하기 일반식
[상기 식에서, Y는 상기 정의한 바와 같고, hal는 할로겐이다]의 할로겐화 화합물을 염기 존재하에 작용시키고 난 후, 두 경우 모두 메탄올 중의 산화마그네슘상의 수산화 팔라듐 또는 브롬화 아세틸-초산무수물 혼합물 등의 방향족화제를 작용시켜 X가 메틸렌기인 일반식(II)의 화합물, 및 X가 아릴렌옥시기인 일반식(II)의 화합물을 각각 얻거나, - 또는, 상기 정의한 바와 같은 일반식(VII)의 화합물을 먼저 상기한 방향족화 반응을 시키고, 이어서 상기 a) 또는 b)의 반응을 행하거나, - 또는 하기 일반식
[상기 식에서, R′3, R17a 및 R′17a는 상기 정의한 바와 같고, X′는 아릴렌기이고 Y′은 X′으로 나타낸 아릴렌기와의 결합으로 2개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의한 Y를 나타낸다]의 화합물을 트리페닐포스핀 존재하에 중성 용매 중의 사염화탄소 또는 피리딘 중의 토실클로라이드와 같은 알콜 관능기의 활성제와 반응시켜 일반식(II)의 화합물(여기에서, X는 아릴렌기이고, Y는 에틸렌기에 의해 직접 X에 결합됨)을 얻고, 필요하면 이 생성물을 부분 또는 전체 삼중 결합 반응시킨다.
본 발명의 제조 방법을 실시하는데 필요한 일반식(VII)의 화합물 중 일부는 공지된 화합물이다. 그 제조 방법은 참고 문헌인 유럽 특허 출원 EP 384842호의 실시예 43 및 실시예 50의 화합물의 제조 제조예에 기재되어 있다. 일반식(VII)의 신규한 화합물은 상기 특허 출원에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법을 실시하는데 필요한 일반식(IX)의 화합물은, 하기 일반식
[상기 식에서 R′3, R17a 및 R′17a 및 X′는 상기 정의한 바와 같음]의 화합물을 사용하여 공지된 방법에 의해 제조한다.
일반식(IX)의 화합물은 Y′가 메틸렌기인 경우에는, 일반식(IX)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 중성 용매하에서 염화부틸 및 염화리튬 존재하에 피라포름알데히드를 반응시키거나, Y′가 적어도 2개의 탄소 원자를 가진 지방족 사슬인 경우에는, 강염기 존재하에서 Rp-O-Y1-Hal1(여기서, Hal1는 할로겐이고, Rp는 알콜 관능기의 보호기임)을 반응시켜 제조한다. 이러한 제조예는 후술되는 실험예 부분에 기재되어 있다.
hal가 할로겐인 일반식(II)의 화합물의 일부도 역시 강염기 존재하에서 Hal2-Y′-Hal1(여기서, Hal1,및 Hal2는 각각 할로겐임)의 할라이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(X)의 화합물은 예컨대 유럽 특허 출원 EP 384842호에 개시되어 있고, 일반식(X)의 다른 화합물도 상기 출원의 실시예 31에 기재된 제조 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 일반식(V)의 신규한 중간체 화합물은 하기에서 예시한 것과 같은 제조방법에 따라 제조된다.
일반적으로, 일반식(V)의 화합물은 다음과 같은 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 정의한 일반식(II)의 화합물에 대응하는 일반식(II′)(여기서, hal가 염소 또는 브롬원자임)의 화합물을, -임의로 환류하에서 가열시킨 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 중성 용매 중에서 요오드화 나트륨과 같은 요오드화제와 반응시키고, 이어서 하기 일반식
(상기 식에서, R은 상기 정의한 바와같음.)
의 티오카르복실산의 염과 반응시켜 W가 아실기인 일반식(V)의 화합물을 얻거나, 또는 - 상기 정의한 일반식(XI)의 의 화합물과 반응시켜 하기 일반식
(상기 식에서, R3,X,Y,R17a 및 R′17a는 상기 정의한 바와 같음)의 디술피드 화합물을 얻고, 생성 화합물에 수용성 유기 용매와 같은 중성 용매 중에서 트리-n-부틸포스핀과 같은 디술피드의 환원제를 작용시켜 W가 수소 원자인 일반식(V)의 화합물을 얻는다.
하기의 실시예는, 본 발명을 제한하지 않는 범위에서 설명하고 있으며, R17이 히드록실, R′17이 수소 원자, m은 0,1 또는 2의 정수이고, X, Y 및 Z는 아래표에 기재된 기인 일반식(I)의 화합물 역시 본 발명의 범위내에서 제조할 수 있는 화합물이다.
[실시예 1]
[11베타-[8-[2-피리디닐메틸]티오]옥틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[단계 A]
[17베타-아세틸옥시 11베타-[8-(아세틸옥시)옥틸]에스트라-4,9-디엔-3-온]
초산 무수물 3.6 cm3및 4-(디메틸아미노)피리딘 95mg을 피리딘 10 cm3에 용해 시킨 17베타-(아세틸옥시) 11베타-(8-히드록시 옥틸)-아스트라-4,9-디엔-3-온(유럽 특허 출원 EP 384 84호의 실시예 50의 제조 단계 D와 유사한 방법에 의해 제조됨)에 가한다. 이용액을 상온에서 한시간 동안 교반하고 0。/+5℃에서 10분간 교반한 후 염화암모늄 포화용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출 및 염화나트륨 포화용액으로 세척하여 톨루엔에 비말 동반된 피리딘을 얻은 후 가압하에서 건조상태가 될 때까지 건조 및 증발시켰다. 조 생성물 1.61g을 얻어서 실리카 크로마토 그래피(용출제;에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)하여 목적물 1.28g을 수득하였다.
[단계 B]
[11베타-[8-(아세틸옥시)옥틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올 디아세테이트]
전단계에서 얻은 생성물 1.273g을 초산무수물 1.3 cm3와 아세틸브로마이드 0.65 cm3와 함께 염화메틸렌 13 cm3에 용해세켜 0℃에서 10분 그리고 상온에서 1시간 30분 동안 교반시킨 후 냉각시키고 여기에 물 2적 및 메탄올 3cm3을 가하였다. 반응물을 탄산수소나트륨의 포화용액에 붓고, 염화메틸렌으로 추출 및 물로 세척한 후 감압하에서 건조상태가 될 때까지 건조 및 증발시켰다. 목적물 1.378 g을 얻었다.
[단계 C]
[11베타-(8-히드록시 옥틸)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
전단계에서 수득한 생성물 1.377g을 메탄올 42 cm3에 용해시킨 용액에 2N수산화나트륨 20 cm3을 천천히 가하고 상온에서 2시간 30분 동안 교반시켰다. 2N 염산 21.5cm3을 가한 후 전체 용액을 탄산수소나트륨 포화용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출 및 염화나트륨 포화수로 세척한 후 감압 하에서 건조상태가 될 때 까지 건조 증발시켰다. 목적물 1.119g을 얻어 다음 단계에 사용하였다.
[단계 D]
[11베타-(8-브로모 옥틸)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
전단계에서 얻은 생성물 1.107g을 아세토니트릴 32.5cm3에 용해시킨 용액에 염화메틸렌 8.1 cm3에 용해시킨 트리페닐포스핀 2.88g의 용액을 테트라히드로퓨란 8.1cm3및 사브롬화탄소 2.561g과 함께 40℃에서 적가하였다. 반응물을 상온에서 한시간 동안 교반시키고 감압하에서 건조상태로 될 때까지 증발시켰다. 목적물 6.05g을 얻어서 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세티이트-시클로헥산 3/7)에 건다. 목적물 283 mg을 얻었다.
[단계 E]
[11베타-[8-(2-피리디닐메틸)티오]옥틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
2-피리딘 메탄티올 125mg과 메탄올 1cm3당 소듐메틸레이트 51.3mg이 용해된 용액 0.98cm3의 혼합물을 5분간 교반한 후 상온에서 전단계에서 얻은 생성물 155mg을 메탄올 4cm3에 용해시킨 용액을 가하였다. 여기에 요오드화 나트륨 60 mg을 가한 후 전체 용액을 환류 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출 및 염화나트륨 포화수로 세척한 후 감압 하에서 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피로 생성물 224mg을 수득하였다. (용출제 : 염화메틸렌-메탄올 97.5/2.5(1차), 에틸아세테이트-시클로헥산 40/60(2차))
[실시예 2]
[11베타-[4-3[(1-메틸 1H-이미다졸-2-일)티오]1-프로피닐]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[단계 A]
[3,17베타-비스-(테트라히드로 2H-2-피라닐옥시)11베타-(4-에티닐 페닐)에스트라-1,3,5(10)-트리엔]
클로로부탄 0.1cm3, 리튬 분말 14 mg, 3-[4-[3,17-베타-비스-(테트라히드로 2H-2-피라닐옥시)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일]페닐]프로프-2-인-1-올(특허 출원 EP 384842의 실시예 31. 제조 방법 B의 단계 D에서 얻어진 화합물) 540mg 및 테트라히드로퓨란 2cm3의 혼합물을 초음파 탱크내에서 30/35℃에서 30분간 교반하였다. 여기에 파라포름 알데히드 29mg을 가하고 다시 30/35 ℃에서 수분간 교반한 후 물로 희석 및 인산이수소나트륨염으로 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출하여 감압하에서 건조상태로 될 때까지 건조 및 증발시켰다. 생성물 613mg을 얻고 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 1/1)하여 목적물 40mg을 수득하였다(융점=214℃).
[단계 B]
[3,17베타-비스-(테트라히드로 2H - 2-피라닐옥시) 11베타-[4-(3-클로로-1-프로피닐)페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔]
전단계에서 수득한 생성물 570mg, 사염화탄소 14cm3, 테트라히드로퓨란 2 cm3및 아세토니트릴 4 cm3그리고 트리페닐포스핀 530 mg을 포함하는 용액을 상온에서 1시간 그리고 환류하에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 실리카 5g을 첨가하고 감압하에서 건조 상태가 될 때까지 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 8-2)하여 목적물 370mg을 수득하였다.
[단계 C]
[3,17베타-비스-(테트라히드로 2H-2-피라닐옥시)11베타-[4-[3-[(1-메틸 1H-이미다졸-2-일)티오]-1-프로피닐]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔]
오일상의 50% 분산액에 함유된 수소화나트륨 38mg을 2-머캅토-1-메틸 이미다졸 90mg 및 테트라히드로퓨란 2cm3을 포함하고 0℃까지 냉각시킨 용액에 가한다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 전단계에서 수득한 생성물 2g을 테트라히드로퓨란 2cm3에 용해시킨 용액을 가하였다. 반응 온도를 상온으로 복귀시켜 다시 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하여 감압하에서 건조 상태가 될 때까지 건조 및 증발시켰다. 수득한 생성물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 2/8)하여 목적물 180mg을 얻었다.
[단계 D]
[11베타(4(3-(메틸 1H-이미다졸-2-일)티오)1-프로피닐)페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
전단계에서 수득한 생성물 143 mg, 에탄올 2 cm3및 2N 염산 2cm3의 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 용적을 줄여 농축시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 감압하에서 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 1/1)하여 목적물 96mg을 수득하였다.
[실시예 3]
[11베타-[4-[5-[(2-푸라닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[단계 A]
[11베타-[4-[(5-클로로-펜틸)옥시]페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
11베타-(4-히드록시페닐)에스트라-4,9-디엔-3,17-디온(특허 출원 EP 384842의 실시예 43에서 제조된 화합물) 28.2g, 아세톤 450 cm3, 2N 수산화나트륨 45 cm3및 1-브로모-5-클로로펜탄 18.5cm3을 포함하는 용액을 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 아세톤은 증발시키고 잔사는 염화메틸렌 200cm3에 용해시켜 물로 세척 및 건조하고 100 cm3용적까지 농축시켰다. 여기에 이소프로필에테르 10cm3을 가하고 결정이 생길때까지 농축시킨 후 분리, 건조하여 생성물 26.3g을 얻고 이것을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 1/1)하여 목적물 4.2g을 수득하였다.(융점=220℃)
[단계 B]
[3-아세틸옥시 11베타-[4-[(5-클로로-펜틸)옥시]페닐)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
전단계에서 수득한 생성물 30g을 염화메틸렌 300cm3에 용해시켜 4℃까지 냉각시킨 용액에 초산 무수물 30cm3와 아세틸브로마이드 15cm3을 가하였다. 반응물이 상온이 될 때까지 방치하고 1시간 동안 교반시킨 후 냉각시키면서 메탄올 30cm3및 탄산수소 나트륨의 포화용액 500cm3을 가하였다. 이 혼합물을 상온에서 45분 동안 교반한 후 상등액을 따르고 물로 세척 및 건조하고 완전히 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물 37g을 얻고 이것을 다시 다음 단계에 사용하였다.
[단계 C]
[3-히드록시 11베타-[4-[(5-클로로-펜틸)옥시]페닐)에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
전단계에서 수득한 생성물 37 g, 테트라히드로퓨란 200 cm3및 2N 수산화나트륨 64cm3의 용액을 상온에서 40분 동안 교반하였다. 여기에 2N 염산 64cm3을 가하고 용매는 감압하에서 증발시킨 후 염화메틸렌으로 추출하고 물로 세척 및 건조하고 난 다음 감압하에서 완전히 건조시켰다. 목적물 32g을 얻고 이것을 다시 다음 단계에 사용하였다.
[단계 D]
[11베타-[4-[(5-클로로-펜틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
메탄올 150cm3, 붕소 2.56g 및 수소화나트륨(95%)을 0+5℃에서 10분에 걸쳐 전단계에서 수득한 생성물 32g을 테트라히드로퓨란 150cm3에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응물은 0+5℃에서 1시간 동안 교반하여 아세톤 10cm3을 가한 후 용매는 증류하여 제거하였다. 잔사는 염화메틸렌에 용해시켜 물로 세척 및 건조하고 완전히 건조될 때까지 증발시켰다. 생성물 34g을 수득하고 이것을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 톨루엔-에틸아세테이트 8/2)하여 목적물 15.15g을 수득 하였다.
[단계 E]
[11베타-[4-[5-[(2-푸라닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
푸르푸릴 머캅탄(90-95%) 0.15cm3, 소듐메틸레이트 81mg, 요오드화나트륨 90mg, 메탄올 4cm3및 전단계에서 수득한 생성물 234mg을 함유하는 혼합물을 환류하에서 4시간 동안 교반하였다.
감압하에서 메탄올을 증류하여 제거하고 잔사는 메틸아세테이트에 용해시켜 물로 세척 및 건조하고 난 후 건조상태로 될 때까지 감압하에서 증발시켰다. 생성물 340mg을 얻어서 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 6-4)하였다. 생성물 260mg을 얻고 Linchrosorb RP 18 크로마토그래피(용출제 : 메탄올-물 9-1)하여 목적물 140 mg을 수득하였다.
[실시예 4]
[11베타-[4-[5-[(2-피리디닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5,(10)-트리엔-3,17베타-디올]
2-피리딘 메탄티올 0.17cm3, 소듐메틸레이트 81mg, 실시예 3의 단계 D에서 수득한 생성물 234 mg 및 메탄올 4cm3을 포함하는 용액을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올을 증류하여 제거하고 잔사는 에틸아세테이트에 용해시켜 물로 세척하고 감압하에서 건조시켰다. 잔사 360mg을 얻고 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G-8/2)하여 목적물 280mg을 수득하였다.
[실시예 5]
[11베타-[4-[5-[(2-피리디닐메틸)술피닐]-펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
물에 용해시킨 0.1 M 메타과요오드산나트륨 용액 3.7cm3을 실시예 4에서 수득한 생성물 172mg을 메탄올 12cm3에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응물을 1시간 30분 동안 교반하고 메탄올 3.4cm3및 메타과요요드산염 용액 0.6cm3을 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반시킨 후 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척한 후 감압하에서 증발시켜 건조하였다. 잔사 176mg을 수득하여 두 번 실리카 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌-메탄올(92.5-7.5))하여 목적물 107mg을 수득하였다.
[실시예 6]
[11베타-[4-[5-[(3-피리디닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[단계 A]
[(11베타,11′베타) 11,11′-[디티오비스-[5,1-펜톡시-(4.1-피닐렌)]]-디-에스트라-1,3,5(10)트리엔-3,17베타-디올]
실시예 3의 단계 D에서 얻은 11베타-[4-[(5-클로로-펜틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 1.9g 및 에탄올 20cm3에 용해시킨 포타슘 티오 아세테이트 910mg을 환류하에서 17시간 동안 교반하였다. 여기에 포타슘 티오아세테이트 910mg을 가하고 환류하에서 10시간 동안 교반하였다. 에탄올은 증류하여 제거하고 잔사는 에틸아세테이트에 용해시켜 염수로 세척 및 건조하여 감압하에서 증발시켜 건조시켰다. 잔사 2.1g을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6/4)하여 목적물 1.72g을 수득하였다.
[단계 B]
[11베타-[4-[5-[(3-피리디닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
a)디술파이드의 환원 :
전단계에서 얻은 생성물 465mg 및 트리부틸포스핀 0.25cm3을 미리 가스를 제거한 물 10%를 함유한 메탄올 5cm3및 테트라히드로푸란 2cm3의 용액에 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하고 에틸아세테이트로 추출한 후 물로 세척 건조하고 감압하에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 머캅탄 640mg을 수득하였다.
b)알킬화 :
생성한 머캅탄을 메탄올 5cm3에 용해시키고 여기에 소듐메틸레이트 160mg 및 염산 (3-클로로메틸)피리딘 (95%을 가하였다.)
이 현탁액을 환류하에서 55분 동안 교반하고 상온으로하여 2N 염산 2cm3을 사용하여 산성화시킨다음 탄산수소나트륨으로 알칼리화하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 추출하고, 염수로 세척 건조 후 감압하에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 생성물 650mg을 얻어 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 8/2)한다. 목적물 370mg을 얻었다.
[실시예 7]
[11베타-[4-[5-[(3-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 6에서 얻은 생성물 177mg을 출발 물질로하여 실시예 5에서 행한 방법으로 조생성물 185mg을 얻었다. 여기에 전 단계 롯(lot)에서 취한 24mg을 첨가하여 전체량을 두 번 실리카 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌-메탄올 9/1)한다. 목적물 138mg을 수득하였다.
[실시예 8]
[11베타-[4-[-6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[단계 A]
[11베타-[4-[(6-클로로헥실)옥시]페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
11베타-(4-히드록시-페닐)에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 (특허 출원 EP 384842의 실시예 43의 제조 방법에 의해 얻음) 362mg, 아세톤 5cm3, 6-브로모-클로로헥산 1.5cm3및 탄산칼륨 138mg을 환류하에서 5시간 동안 교반하였다. 여기에 6-브로모-클로로헥산 1cm3을 가하고 온도를 상온으로 냉각 시키면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 2N 염산으로 산성화하여 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척 및 건조하고 감압하에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 생성물 3.84mg을 수득하여 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6/4)에 하였다. 수득한 잔사는 염화메틸렌-이소프로필에테르 혼합물에서 재결정화시키고 목적물 290mg을 얻었다. (융점 = 221℃)
[단계 B]
[3-히드록시 11베타-[4-[(6-클로로헥실)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
상기 단계 A에서 얻은 생성물 481mg을 출발 물질로 하고, 초산 무수물 0.5cm3및 아세틸브로마이드 0.25cm3을 사용하여 실시예 3의 단계 B 및 C에서 행한 방법대로 실시하여 목적물 483mg을 얻었다.
[단계 C]
[11베타-[4-[(6-클로로헥실)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
상기에서 얻어진 생성물 465mg을 출발 물질로 하고 수소화붕소 및 수소화나트륨 60mg을 사용하여 실시예 3의 단계 D에서 행한 방법대로 실시하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 6/4) 및 염화메틸렌에서 재결정화 한 후 목적물 300mg을 얻었다.(융점 =176℃)
[단계 D]
[11베타-[4-[(6-요오드헥실)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
요오드화 나트륨 150mg을 단계 c에서 얻은 생성물 310mg을 메틸에틸케톤 6cm3에 용해시킨 용액에 첨가하고 환류하에서 24시가 동안 교반하였다. 여기에 요오드화 나트륨 100mg을 첨가하고 환류하에서 2시간, 다시 온도가 상온으로 되는 동안 16시간 교반하였다. 이 반응물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 세척 및 건조 후 감압하에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 목적물 470mg을 수득하여 다음 단계에 사용하였다.
[단계 E]
[11베타-[4-[(6-티오아세틸)헥실]옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
칼륨 티오아세테이트 150mg을 단계 D에서 얻은 생성물 470mg을 에탄올 6cm3에 용해시킨 용액에 가하고 50℃에서 1시간 50분 동안 교반하였다. 에탄올은 증류하여 제거하고 잔사는 에틸아세테이트에 녹이고, 물로 세척 및 건조한 후 감압하에서 증류하여 건조 상태로 하였다. 얻어진 잔사 400mg을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6/4(1차) 그후 8/2(2차))하여 목적물 265mg을 수득하였다.(융점=90℃)
[단계 F]
[11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
가성소다액 0.1cm3을 상기에서 얻은 생성물 200mg 및 4,4,5,5,5-펜타플루오로요오드펜탄(제조 방법 하기 참조)127mg을 메탄올 5cm3에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고 난 후 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔사를 염화메틸렌 및 2N 염산에 용해시키고 염화메틸렌으로 추출한 후 물로 세척 및 건조 하고 감압하에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 수득한 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 65/35)하여 목적물 149mg을 얻었다.
[실시예 8의 제조 : 4,4,5,5,5-펜타플루오로 요오도펜탄]
[단계 A]
[4,4,5,5,5-펜타플루오로 펜탄올]
4,4,5,5,5-펜타플루오로-2-펜텐-1-올[문헌 “J. Am. Chem. Soc.”, 107, (1985), 5186-5191; 티.키타주메(T.Kitazume) 앤드 엔. 이시카와(N. Ishikawa)에 기재된 방법에 따라 제조] 10g을 메탄올 100cm3에 용해시키고 라니 니켈 0.5g 존재 하에 수소화 반응을 행하였다. 촉매를 여과한 후 에탄올로 세척하고 상압에서 증류한 후 목적 알콜을 수득하였다. 비점 : 133℃. nD 23=1.3305
[단계 B]
[4,4,5,5,5-펜타플루오로요오드펜탄]
온도를 25℃ 이하로 유지시키면서, 요오드 2.54g 및 A 단계에서 얻은 생성물 1.78g을 염화메틸렌 3cm3에 용해시킨 용액을 트리페닐포스핀 2.65g 및 이미다졸 0.69g을 염화메틸렌 20cm3에 용해시킨 용액에 가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반한 후 여과하고 염화메틸렌은 증류하고 난 다음 잔사는 펜탄에 수회 용해시켰다. 펜탄을 증류한 휴 목적물을 함유하는 잔사 3.45g을 얻는다(40 mb하에서 비점 42-45℃)
nD 23=1.4054
[실시예 9]
[11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
물에 용해시킨 메타과요오도산나트륨염의 0.5M 용액 0.61cm3을 실시예 8에서 얻은 생성물 110mg을 메탄올 5.5cm3에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하고 감압하에서 메탄올을 증류하여 제거하였다. 잔사는 2N 염사에 용해시키고 염화메틸렌으로 추출하였다. 용매를 건조 및 증발시켜 건조상태로 한 후 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌-메탄올 95/5)하였다. 목적물 96mg을 얻었다.
[실시예 9a]
[11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
70% vj프탈산 150mg을 실시예 8에서 얻은 화합물 150mg을 염화메틸렌 2cm3에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응 혼합물은 1시간 15분 동안 교반시키고 여기에 티오황산나트륨 용액 및 탄산수소나트륨 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌을 사용하여 추출 및 건조하고 감압하에서 증발시켜 건조상태로 하였다. 수득한 잔사는 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6/4)하여 목적물 130mg을 얻었다.
[실시예 10 내지 13]
실시예 1의 제조 방법에 따라, 실시예 1의 D 단계에서 얻은 생성물을 출발 물질로 하여 실시예 10의 화합물을 제조하였다; 실시예 11내지 13의 화합물은 실시예 1의 제조 방법을 따르되 일반식(II)의 화합물 [Hal는 염소원자(실시예 11)또는 토실기(실시예 12 및 13)인 상기 정의한 바와 같음]의 해당 이초산염을 출발 물질로 하여 일반식(III) (여기에서, Za는 표 1에 열거한 Z에 해당하는 기이거나 또는 그의 나트륨염)의 머캅탄을 사용한 후 수산화나트륨으로 수득한 이초산염을 비누화하여 일반식(I)의 목적하는 디올을 제조하였다.
실시예 10 내지 13의 화합물은 일반식(I)(여기에서, R17은 히드록실기, R′17은 수소 원자, m=O, X, Y 및 Z는 아래 표 1에 기재된 기임)의 화합물이었다.
실시예 10 내지 13에 화합물의 IR 스펙트럼은 표I에 기재되어 있었다.
실시예 10 내지 13에 해당하는 화합물로서 m=1인 일반식(I)을 갖는 화합물은 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
[표 1]
[실시예 14 내지 24]
실시예 14 내지 21의 화합물은 실시예 2의 제조 방법에 따라 제조하였다.
실시예 22 내지 24의 화합물은 실시예 2의 방법에 따르되 일반식(II)의 해당 화합물을 출발 물질로 하여 제조하였다.
각 실시예에서 일반식(I)(여기서, R17은 히드록실기, R′17은 수소 원자, m=o, X, Y 및 Z는 아래 표 2에 기재된 기)의 화합물은 Za가 표 2에서 Z에 해당하는 기인 일반식(III)의 머캅탄을 사용하여 제조하였다.
실시예 14 내지 24의 화합물의 IR 스팩트럼은 표 2에 기재되어 있었다.
실시예 14 내지 24 해당 화합물로서 m=1인 일반식(I)의 화합물은 실시예 5의 방법에 따라 제조하였다.
[표 2]
[실시예 25 내지 29]
실시예 25 내지 27의 화합물은 실시예 6의 제조 방법에 따라 설명하고 실시예 28의 화합물은 실시예 8의 제조 방법에 따라 제조하였다.
각 실시예에서 일반식(I) (여기서, R17은 히드록실기, R′17은 수소 원자, m=o, X, Y 및 Z는 아래 표 3에 기재된 기)의 화합물은 Za가 표 3에서 Z에 해당하는 기인 일반식(VI)의 화합물을 사용하여 제조하였다.
실시예 25내지 28에 해당하는 화합물로서 m=1인 일반식 I을 갖는 화합물은 실시예 5의 제조 방법에 따라 제조하였다. 실시예 29에서는 실시예 25에서 얻은 화합물을 출발물질로 하여 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 25 내지 29의 화합물의 IR스펙트럼은 표 3에 기재되어 있었다.
[표 3]
[실시예 30]
[11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 8의 제조 방법에 따르되, 단계에서 5-브로모클로로펜탄을 11베타-(4-히드록시페닐)에스트라-4,9-디엔-3,17-디온에 반응시켜 목적물을 얻었다.
[실시예 31]
[11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]펜틸옥시]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 30의 화합물을 출발물질로하여 실시예 9의 제조 방법에 따라 목적화합물을 제조하였다.
[실시예 32]
[11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 30의 화합물 225mg을 출발물질로 하여 실시예 9a의 제조방법에 따라 목적화합물 206mg을 얻었다.
[실시예 33]
[11베타-[4-(5-(펜틸티오)펜틸옥시)페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 6의 A단계에서 얻은 화합물 465mg과 트리부틸포스핀 0.25cm3을 미리 가스를 제거한 10% 물을 함유한 메탄올 5 cm3및 테트라히드로퓨란 2cm3의 용액에 가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반하고 여기에 요오드펜탄 245 ㎕ 및 농축 수산화나트륨 0.3cm3을 가하였다. 반응 화합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하여 에틸아세테이트로 희석시킨 후 N-염산으로 산성화시켰다. 이것을 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척 및 건조 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 70-30)하여 목적물 570mg을 얻었다.
[실시예 34]
[11베타-[4-[5-[[7-(트리플루오로메틸)4-퀴놀리닐]티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 3의 D단계에서 얻은 염소화된 유도체 400mg, 4-머캅토-7-트리플루오로메틸 퀴놀린 300mg 및 소듐 메틸 68mg을 95℃에서 43시간 동안 혼합하였다. 용매는 가압하에서 증류하여 제거하고 잔사는 5% 메탄올을 함유한 염화메틸렌에 용해시켰다. 용액은 2N 염산으로 세척 및 건조하고 용매는 증발시킨다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G-트리아틸아민 70-30-1(1차)에틸아세테이트-트리에틸아민 99-1(2차)) 후, 목적물 391 mg을 수득하고 이를 다시 실리카 크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올 97-3)에 의해 정제하였다.
[실시예 35]
[11베타-[4-[(4,4,5,5,5-펜타플루로펜틸)티오]부틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 8에서 제조된 4,4,5,5,5-펜타플루로요도펜탄 262mg과 하기한 바와 같이 제조된 티오아세테이트 410mg을 출발 물질로 하여 실시예 8의 F 단계와 같은 방법에 따라 실시하였다. 목적물 335mg을 얻었다.
실시예 35에서 사용된 11베타-[4-[(4-(아세틸티오)]부틸]옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 제조
[단계 A]
[11베타[4-[(4-클로로부틸)옥시]페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
11베타-(4-히드록시페닐)에스트라-4,9-디엔-3,7-디온 (특허 출원 EP 384842의 실시예 43의 제조 방법에 따라 제조)과 1-브로모 4-클로로부탄 1.04cm3을 출발물질로 하여 실시예 8의 단계 A의 방법에 따라 실시하였다. 목적물 630 mg을 얻었다.
융점 = 194℃
[단계 B]
[3-히드록시 11베타-[4-[(4-클로로부틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
상기 단계 A에서 얻은 1.35mg의 생성물을 출발 물질로 하고 초산 무수물 1.4cm3와 아세틸브로마이드 0.7cm3을 사용하여 실시예 3의 단계 B와 C와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 1.48mg을 얻었다.
[단계 C]
[11베타-[4-[(46-클로로부틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
상기에 얻은 생성물 1.48g을 출발 물질로 하고 붕소 60mg 및 수소화나트륨을 사용하여 실시예 3의 단계 D와 같은 방법으로 실시하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 ; 에센스 G-에틸아세테이트 6/4)하고 이소프로필에테르로 재결정하여 목적물 955mg을 얻었다. 융점 = 194℃
[단계 D]
[11베타-[4-[(4-요오도부틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
상기 생성물 890mg과 요오드화나트륨 600mg 및 메틸에틸케톤 10cm3을 출발 물질로 하여 실시예 8의 단계 D와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 1.18g을 얻었다.
[단계 E]
[11베타-[4-[[4-(티오세아틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
단계 D의 생성물 1.18g과 포타슘 티오아세테이트 460mg을 출발 물질로 하여 실시예 8의 단계 E와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 850mg을 얻었다.
융점 = 90℃
[실시예 36]
[11베타-[4-[4-[(4,4,4-트리플루오로펜틸)티오]부틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
4,4,4-트리플루오로 1-요오드부탄 317mg과 실시예 35에서 얻은 티오아세테이트 410mg을 출발 물질로 하여 실시예 8의 단계 F와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 335mg을 얻었다.
[실시예 37]
[11베타-[4-[5-[(4,4,4-트리플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
4,4,4-트리플루오로 1-요오도부탄 393mg과 실시예 28에서 얻은 티오아세테이트 784mg을 출발 물질로 하여 실시예 8의 단계 F와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 640mg을 얻었다.
[실시예 38]
[11베타-[4-[6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)티오]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
4,4,4-트리플루오로 1-요오도부탄 262mg과 실시예 8의 단계 E에서 얻은 티오아세테이트 523mg을 출발 물질로 하여 실시예 8의 단계 F와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 380mg을 얻었다.
[실시예 39]
[11베타-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
트리페닐포스핀 446mg을 메틸렌클로라이드 2cm3에 용해시키고 10℃로 냉각하였다. 여기에 이미다졸 116mg을 가하고 15분간 교반한 다음 요오드 431mg을 가하고 30분간 교반하였다. 4,4,5,5,5-펜타플루오로 2-펜텐 1-올 0.21cm3를 가하고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 소듐티오술페이트 포화용액으로 세척하여 클로로메틸화된 4,4,5,5,5-펜타플루오로 요오도펜탄을 얻고 이것을 그대로 계속되는 제조 공정에 사용하였다. 하기 방법으로 제조된 티오아세테이트 618mg을 포함하는 메탄올 7cm3와 위에서 제조된 요오드화 유도체의 클로로메틸화 용액을 출발 물질로 하여 실시예 8의 단계 F와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 1.2g을 얻었다.
[실시예 39의 11베타-[9-(아세틸티오]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올의 제법]
[단계 A]
[[(9-브로모노닐)옥시]디메틸[(1,1-디메틸)에틸]실란]
염화메틸렌 2090cm3에 용해시킨 브로모노나놀 443.5g, 트리에틸아민 314cm3과 디메틸아미노피리딘 4.58g을 0℃로 냉각하였다. 여기에 염화메틸렌 586cm3에 용해시킨 318g의 염화터부틸디메틸실릴을 25분에 걸쳐 가하였다. 17시간 동안 교반하고 여과 한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 헥산에 취하고 0.1N염산으로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 용매를 증발시켜 조생성물 620g을 얻고 이를 증류하여 순수한 생성물 570g을 얻었다.(비점 : 0.15 내지 0.21 mbars 하에서 110°-130℃).
[단계 B]
[11베타-(9-히드록시노닐)에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
단계 A에서 얻은 생성물로부터 제조한 마그네슘 화합물 용액 5.2 cm3(0.42 M/1)과 테트라히드로푸란 2.3cm3을 0°/+2℃로 냉각시켰다. 여기에 염화구리 30mg을 가하고 30분간 교반한 다음 -30℃로 냉각시키고 2cm3의 테트라히드로푸란에 용해시킨 3-에틸렌디옥시 5(10-에폭시 에스트라-9(11)-엔-17-온 330mg을 가하고 45분간 교반하였다. 2M 염산 6cm3을 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 포화수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출한 다음 염수로 씻고 건조한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥한 6-4)하여 목적물 192mg을 얻었다.
[단계 C]
[11베타-[9-(4-메틸벤젠술포닐옥시)노닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
단계 B에서 제조한 생성물 13.35g, 피리딘 65cm3, 토실클로라이드 12.33g과 디메틸아미노피리딘 0.573g을 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한 다음 염수로 씻고 건조한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 4-6)하여 목적물 11.79g을 얻었다.
[단계 D]
[3-히드록시 11베타-[9-(4-메틸벤젠술포닐옥시)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
상기 단계 C에서 얻은 디에논 11.09g을 출발 물질로 하여 실시예 3의 단계 B와 C의 방법으로 실시하였다. 조생성물 9.6g을 얻어 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)하여 정제하였다. 목적물 9.48g을 얻었다.
[단계 E]
[11베타-[9-(4-메틸벤젠술포닐옥시)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
상기 단계 C에서 얻은 생성물 889mg을 출발물질로 하여 실시예 3의 단계 D의 방법으로 실시하여 목적물 890mg을 얻었다.
[단계 F]
[11베타-[9-(아세틸티오)노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디온]
상기 단계 E에서 얻은 생성물 1과 포타슘 티오아세테이트 402을 출발물질로 하여 실시예 8의 단계 E의 방법으로 실시하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)하여 목적물 636g을 얻었다.
[실시예 40]
[11베타-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]에톡시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디온]
실시예 8에서 제조 한 4,4,5,5,5-펜타플루오로요오도펜탄 194mg과 하기와 같이 제조된 티오아세테이트 313mg을 출발물질로 하여 실시예 8의 F단계와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 330mg을 얻었다.
[실시예 40의 11베타-[4-[2-[2-(아세틸티오)에톡시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 제법]
[단계 A]
[2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에톡시]에탄올]
디에틸렌글리콜 20g을 수소화나트륨 9.05g을 함유한 320cm3의 테트라히드로푸란에 가하고 45분 동안 교반하였다. 여기에 디메틸부틸실란 클로라이드 28.3g을 가하고 상온으로 회복시키면서 3시간 동안 교반하였다. 에테르로 추출한 다음 중탄산나트륨 수용액과 염수로 각각 씻고 건조한 후 용매를 증발시켰다. 목적물 40.25g을 얻었다.
[단계 B]
[2-(2-브로모에톡시)에톡시](1,1-디메틸에틸)디메틸실란]
단계 A에서 얻은 생성물 11.2g과 트리페닐포스핀 14.4g을 함유한 100cm3염화메틸렌 혼합물 사브롬화탄소 18.2g을 -15°/-20℃에서 15분에 걸쳐 가하였다. -15°에서 1시간 15분간 교반하고 용매를 증발시킨 다음 펜텐에 취해 상온에서 교반하고 분리한 후 펜텐으로 세척하고 감압 상태에서 50℃로 유지하며 건조시켰다. 목적물 10.1g을 얻었다.(비점 : 58℃/0.04mbar)
[단계 C]
[11베타-[4-[2-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에톡시]에톡시]페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
단계 B에서 얻은 412mg의 생성물을 함유하는 디메틸포름아미드 2cm3를 11 베타-(4-히드록시페닐) 4,9-에스트라-디엔-3,17-디온 362mg, 디메틸포름아미드 4cm3와 수소화나트륨 55mg을 함유한 혼합물 362mg에 가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반하고 염화암모늄 수용액을 가하고 에틸아세테이트 추출한 다음 염수로 세척하고 건조시켜 용매를 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6-4)하여 목적물 400mg을 얻었다.
[단계 D]
[11베타[4-[2-(2-히드록시에톡시)에톡시]페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
2N 염산 1.3cm3을 단계 C에서 제조된 생성물 740mg 이 함유된 메탄올 8cm3에 가하였다. 1시간 동안 교반한 후 용매를 증발시키고 에틸아세테이트에 취하고 중탄산나트륨 수용액과 염수로 각각 세척한 다은 건조시키고 용매를 증발시켰다. 목적물 595mg을 얻었다.
[단계 E]
[11베타[4-[2-[2-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]에톡시]에톡시]페닐]에스트라-4,9-디엔-3,17-디온]
토실클로라이드 320mg과 디메틸아미노피리딘 70mg을 단계 D에서 얻은 상성물 690mg이 함유된 피리딘 5cm3에 가하고 두 롯트(lot)의 토실클로라이드 115mg을 다시 가하였다. 2시간 30분 동안 교반한 후 6N 염산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출한 다음 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 각각 세척한 다음 건조한다.(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 7-3, 그리고 에틸아세테이트). 목적물 710mg을 얻었다.
[단계 F]
[3-히드록시 11베타-[4-[2-[2-[(4-메틸벤젠-술포닐)옥시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
상기 단계 E에서 얻은 디에논 705mg을 출발물질로 하여 실시예 3의 단계 B와 C와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 785mg이 얻어졌다.
[단계 G]
[11베타-[4-[2-[2-[(4-메틸벤젠술포닐)옥시]에톡시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올]
상기 단계 F에서 얻은 생성물 785mg을 출발물질로 하여 실시예 3의 단계 D와 같은 방법으로 조작하고 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6-4)하여 목적물 434mg을 얻었다.
[단계 H]
[11베타-[4-[2-[2-(아세틸티오)에톡시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
상기 단계 G에서 얻은 생성물 432mg과 포타슘 티오아세테이트 163mg을 출발물질로 하여 실시예 8의 단계 E와 같은 방법으로 조작하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6-4)하여 목적물 325mg을 얻었다.
[실시예 41]
[11베타-[4-[5-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 6의 단계 Ba에서와 같이 얻은 머캅탄 589mg, 3,3,4,4,4-펜타플루오로요오드부탄 790mg(실시예 8에서 펜타플루오요도펜탄과 같이 제조), 탄산세슘 820mg과 디메틸포름아마이드 6cm3을 혼합하였다. 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하고 상온으로 냉각시킨 후 2N 염산으로 산성으로 하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 염수로 세척하고 용매를 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6-4)하여 목적물 360mg을 얻었다.
[실시예 42]
[11베타-[4-[6-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)티오]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
적당한 머캅탄 (실시예 6에서와 같이 제조) 540mg과 요드화 시약 700mg, 탄산세슘 540mg을 출발 물질로 하여 실시예 41과 같은 방법을 실시하였다. 목적물 247mg을 얻었다.
실시예 43 내지 53의 화합물은 출발 단계에 11번 위치에 황화 사슬을 함유한 적절한 디올과 소듐 메타퍼요오데이트를 사용하여 실시예 9에서와 같은 방법으로 제조하였다.
[실시예 43]
[3,7-디히드로 7-[2-[[5-[4-(3,17베타-디히드록시 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11베타-일)페녹시]펜틸]술피닐]에틸]1,3-디메틸 1H-푸린-2,6-디온]
[실시예 44]
[11베타-[4-[6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술피닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 45]
[11베타-[4-[5-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 46]
[11베타-[4-[6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)술피닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 47]
[11베타-[4-[4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술피닐]부틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 48]
[11베타-[4-[4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]부틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 49]
[11베타-[4-[5-(펜틸술피닐)펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 50]
[11베타-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 51]
[11베타-4[-[5-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 52]
[11베타-[4-[6-[[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술피닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 53]
[11베타-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5--펜타플루오로부틸)술피닐]에톡시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 54와 55의 화합물은 실시예 34에서와 같은 방법으로 제조된 생성물 183mg과 퍼프탈산 172mg을 출발물질로하여 실시예 9a와 같이 실시하여 제조하였다.
[실시예 54]
[11베타-[4-[5-[(7-(트리플루오로메틸) 4-퀴놀리닐]술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 55]
[11베타-[4-[5-[(7-(트리플루오로메틸)4-퀴놀리닐]술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 56]
[11베타-[4-[6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐],펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 37에서와 같이 제조한 디올 250mg을 함유하고 +4℃로 냉각된 염화메틸렌 6cm3에 메타클로로 퍼벤조산 255mg을 가하였다. 반응물을 45분 동안 교반하고 소듐 티오술페이트를 가한 다음 중탄산나트륨 수용액을 가해 상등액을 따라내고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피하여(용출제 : 에틸아세테이트-에센스 G 6-4) 목적물 210mg을 얻었다.
실시예 57 내지 67의 화합물은 출발 단계에 11위치에 황화 사슬을 함유한 적절한 디올과 메타클로로 퍼벤조산을 이용하여 실시예 56에서와 같은 방법으로 제조하였다.
[실시예 57]
[11베타-[4-[6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 58]
[11베타-[4-[4-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]부틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 59]
[11베타-[4-[4-[(4,4,4-트리플루오로부틸)술포닐]부틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-베타-디올]
[실시예 60]
[11베타-[4-[4-[(펜틸술포닐)펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 61]
[11베타-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 62]
[11베타-[4-[5-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 63]
[11베타-[4-[6-[(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)술포닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 64]
[11베타-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]에톡시]에톡시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
[실시예 65]
[11베타-[4-[5-[(7-(트리플루오로메틸) 4-퀴놀리닐]술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
이 생성물은 실시예 54에서 얻은 것과 동일하였다.
[실시예 66]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-일 및 소듐 부탄디오에이트]
a) 산의 제조
실시예 31에서 얻은 생성물 380mg, 숙신산무수물 355mg, 디메틸아미노피리딘 40mg 및 피리딘 4cm3을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물이 상온에 도달하도록 방치한 다음 여기에 메탄올 4cm3, 물 4cm3와 탄산칼륨 650mg을 가하였다. 6시간 30분간 교반하고 +4℃로 냉각시킨 다음 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척한 후 건조시키고 용매를 증발시켰다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-아세톤 5-5)하여 산 400mg을 얻었다.
b) 염화
상기에서 얻은 산 367mg을 에탄올 4cm3에 용해시키고 물 4cm3에 용해시킨 중탄산나트륨 36mg을 가하여 30분간 교반한 다음 에탄올을 증발시키고 물 20cm3을 가한 다음, 여과하고 동결 건조하였다. 목적물 250mg을 얻었다.
[실시예 67]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-일 및 소듐 부탄디오에이트]
실시예 32에서 얻은 생성물 290mg을 출발 물질로 사용하여 실시예 66과 같이 실시하여 285mg의 생성물을 산의 형태로 얻었다.
산 273 mg을 염화하여 조목적물 235 mg을 얻고 실리카 크로마토그래피(용출제 : 메탄올-물 8-2)로 정제하였다.
[실시예 68]
[3-시클로펜틸옥시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-올]
실시예 31에서 제조한 생성물 1g, 디메틸포름아미드 8.7cm3와 수소화나트륨 82mg을 30분간 교반하였다. 여기에 시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 486mg을 가하고 5시간 동안 교반한 다음 전체를 염화암모늄 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하고 염수로 세척한 후 건조시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 염화메틸렌-이소프로판올 95-5)하여 생성물 861mg을 얻어 염화메틸렌/에틸 에테르 혼합물로 재결정하여 목적물 777mg을 얻었다.
[시클로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트의 제조]
시클로펜탄올 1g, 피리딘 23cm3, 토실클로라이드 4.42g과 4-디메틸아미노피리딘 195.8g을 상온에서 3시간 동안 교반하고 피리딘을 증발시킨 다음 반응물을 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후 M 염산 수용액과 염수 그리고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 각각 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후 중탄산나트륨을 다시 가하고 증발시킨 다음 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G 1-9)하여 목적물 토실염 1.41g을 얻었다.
[실시예 69]
[3-시클로펜틸옥시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-올]
출발 단계에 실시예 68에서 얻은 생성물 698mg과 메타클로로 퍼벤조산 228mg을 사용하여 실시예 56에서와 같은 방법으로 실시하여 목적물 567mg을 얻었다. 융점 =166℃
[실시예 70]
[3-시클로펜틸옥시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-일 및 소듐 부탄디오에이트]
실시예 68에서 얻은 생성물 384mg을 출발 물질로 하여 실시예 66에서와 같이 실시하고 염화메틸렌/이소프로필 에테르 혼합물로 재결정하여 산 301mg을 얻었다. 융점 =188℃
상기 산 285.5mg을 염화하고 동결건조하여 목적물 295mg을 얻었다.
[실시예 71]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-온]
[단계 A]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-(요오도펜틸)옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
실시예 3C에서 얻은 화합물 14.9g을 출발물질로 사용하여 실시예 8 단계 D와 같은 방법으로 실시하여 목적물 13.2g을 얻었다. Rf=0.18(시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)
[단계 B]
[3-히드록시 11베타-[4-[[5-(티오아세틸)펜틸]옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
단계 A에서 얻은 화합물 13.2g을 출발물질로 사용하여 실시예 8 단계 E와 같은 방법으로 실시하여 목적물 9g을 얻었다. Rf=0.58(시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)
[단계 C]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
단계 B에서 얻은 화합물 9g을 출발 물질로 사용하여 실시예 8 단계 F와 같은 방법으로 실시하여 목적물 8.63g을 얻었다. Rf=0.6(시클로헥산-에틸아세테이트 6-4)
[실시예 72]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
실시예 71에서 얻은 화합물 180mg을 사용하여 실시예 9에서와 같은 방법으로 실시하여 목적물 120mg을 얻었다. Rf=0.37(염화메틸렌-메탄올 95-5)
[실시예 73]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
실시예 71에서 얻은 화합물 180mg 및 메타클로로퍼벤조산 162mg을 출발물질로 사용하여 실시예 56과 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 160mg을 얻었다.
[실시예 74]
[17-메틸렌 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올]
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 815mg, 디옥산 5cm3및 소듐 메틸레이트 125mg의 혼합물을 실시예 73에서 얻은 화합물 500mg에 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 염화암모늄 수용액 100cm3을 가하고 염화메틸렌으로 추출 후 건조 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)하여 목적물 80mg을 얻었다.
[실시예 75]
[17-베타 (히드록시메틸) 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-올]
실시예 74에서 얻은 화합물 60 mg을 테트라히드로푸란 3cm3에 요해시켜 4℃까지 냉각시킨 후 여기에 디메틸보란 술파이드 100㎕를 가하였다.
혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반 후 0℃로 냉각시키고 가성 소다액 200㎕ 및 30% 과산화수소 200㎕를 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 방치하여 온도가 상온이 되게 한 후 염산 용액을 사용하여 산성화하고 염화메틸렌으로 추출, 건조 및 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)하여 목적물 35mg을 얻었다.
[실시예 76]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 옥심]
실시예 73에서 얻은 화합물 1g에 에탄올 30cm3및 물 5cm3을 함유하는 혼합물을 가하고 난 다음 염산히드록실아민 320mg 및 초산나트륨 501mg을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고 여기에 물 50cm3을 가한 후 염화메틸렌으로 추출, 건조 및 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔산는 이소프로필에테르로 재결정하고 실리카 크로마토그래피(시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)하여 목적물 90mg을 얻었다.
[실시예 77]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 히드라존]
메탄올 3cm3에 용해시킨 실시예 23에서 얻은 화합물 300mg에 히드라진 수화물 100㎕와 파라톨루엔술폰산 3mg을 가하고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 여기에 중탄산나트륨 수용액 50cm3을 가한 후 염화메틸렌으로 추출하고 용매는 증발시켜 제거하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제:에틸아세테이트)하여 목적물 190mg을 얻었다.
[실시예 78]
[11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]17알파-메틸 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
염화세륨 7 수화물을 감압하 180℃에서 2시간 동안 탈수시키고 냉각되도록 방치하였다. 결과물 1.5g을 테트라히드로푸란 15cm3에 가하고 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 에테르 중의 1.5 M 메틸리튬의 용액 4cm3을 -60℃에서 가하고 30분 동안 교반시킨 후 -78℃로 냉각시키고 실시예 71에서 얻은 화합물 300mg을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 계속 교반하고 염화암모늄 수용액을 가한 후 염화메틸렌으로 추출하고 용매는 증발시켜 제거하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)하여 17번 위치에 메틸화된 유도체 198mg을 얻었다. 여기서 얻은 화합물 198mg 및 메타클로로퍼벤조산 150cm3을 출발 물질로하여 실시예 56에서와 같은 방법으로 실시하여 목적물 62mg을 얻었다. Rf=0.37 (시클로헥산-에틸아세테이트 1-1)
[실시예 79]
[3-(시클로펜틸옥시) 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
출발 단계에서 실시예 71에서 얻은 화합물 300mg 및 시클로펜틸 4-메틸 벤젠 술포네이트 170mg을 사용하여 실시예 68에서와 같은 방법으로 실시하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출, 건조하고 용매는 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)하여 목적물 290mg을 얻어 그대로 사용하였다.
[실시예 80]
[3-(시클로펜틸옥시) 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]19-노르, 17알파-프레그나-1,3,5(10)-트리엔-20-인-17베타-올]
테트라히드로푸란 5cm3에 용해시킨 트리메틸실릴 아세틸렌 150㎕을 -78℃로 냉각시키고 여기에 헥산 중의 n-부틸리튬 용액(1.6 M) 625㎕을 적가하여 30분 동안 교반하였다. 교반액에 실시에 79에서 얻은 화합물 140mg을 테트라히드로푸란 1cm3에 용해시킨 용액을 가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 여기에 테트라히드로푸란에 용해시킨 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 2cm3을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 물 10cm3을 가하고 염화메틸렌으로 추출, 건조 및 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)한 후, 목적물 60mg을 얻었다.
[실시예 81]
[17알파-에티닐 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
에틸렌디아민과 복합체를 형성하고 있는 리튬 아세틸리드(Li-C=CH. EDA) 126을 실시예 71에서 얻은 화합물 1g을 테트라히드로푸란 10cm3에 용해시킨 용액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 여기에 (Li-C=CH. EDA) 180mg을 다시 가하여 상온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 포화용액에 붓고 염화메틸렌으로 추출시킨 후 N 염산으로 세척 건조 및 용매를 증발시며 제거하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 2-8(1차), 염화메틸렌-메탄올 98-2(2차))한 후, 목적물 720mg을 얻어 다음 실시예에서 사용하였다.
[실시예 82]
[17알파-에티닐 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 79에서 얻은 화합물 570mg 및 메타클로로퍼벤조산 1g을 출발 단계에서 사용하여 실시예 56에서와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 100mg을 얻었다.
[실시예 83]
[11베타-[4-[5-[(노나플루오로부틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
수소화나트륨 50mg을 불활성 기체의 대기하에서 실시예 6Ba에서 얻은 화합물 466mg을 디메틸포름아미드 10cm3에 용해시킨 용액에 가하고 30분 동안 교반하였다. 여기에 퍼플루오로부틸요오드 0.18cm3를 가하고 반응 혼합물을 냉각시킨 후 15분간 수은 증기등으로 방사선을 조사하였다. 결과물을 2N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이늘 추출 후 물로 세척, 건조 및 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 6-4(1차), 에틸아세테이트 단독(2차), 메탄올-물 9-1 (3차))하여 목적물 287mg을 수득하였다. Rf=0.24
[실시예 84]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]16알파-메틸 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
[단계 A]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]16알파-메틸 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
-78℃까지 냉각시킨 3-테트라히드로피라닐옥시 11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17온 500mg에 리튬니트레이트 트리메틸술파이드 750㎕을 가하고 10분 동안 교반하였다. 여기에 요오드화 메틸 200mg을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 교반액에 염화암모늄 포화 수용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출 건조한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 8-2)하여 16-메틸화 유도체 280mg을 얻었다. 결과물에 차례로 에탄올 5cm3및 염산 2cm3을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 염화암모늄 포화용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출 건조한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)에 걸어 목적물 150mg을 얻었다.
[단계 B]
[3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]16알파-메틸 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
염화메틸렌 5cm3에 용해시킨 상기에서 얻은 생성물 100mg을 0℃로 냉각시키고 메타클로로포벤조산 90mg을 가하여 0℃에거 1시간 동안 교반하였다. 여기에 티오황산나트륨 및 중탄산나트륨의 포화용액을 가하고 염화메틸렌으로 추출 및 거조 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥사-에틸아세테이트 7-3)하여 목적물 60mg을 얻었다.
[3-테트라히드록시피라닐옥시 11베타-[4-[6-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온의 제조]
3-히드록시 11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 4g, 디옥산 40cm3, 디히드로푸란 3cm3및 파라톨루엔술폰산 100cm3을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 여기에 중탄산나트륨의 포화수용액 100cm3을 가하고 염화메틸렌으로 추출 및 견조 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 시클로헥산-에틸아세테이트 7-3)하여 목적물 4.5g을 얻었다.
11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]16알파-메틸 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올은 실시예 84에서 얻은 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 3의 D 단계에서와 같은 방법으로 제조하였다.
[실시예 85]
[11베타-[4-[5-[(펜타플루오로페닐)메틸티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
디술파이드 350mg 및 트리부틸포스핀 0.19cm3을 출발물질로하여 실시예 6Ba와 같은 방법으로 실시하였다. 알파-브로모 2,3,4,5,6-펜타플루오로톨루엔 0.12cm3및 가소성소다액 0.15cm3을 생성된 머캅탄 용액에 가하고 50℃에서 40분간 교반시킨 후 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2N 염산 용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출한 후 건조 및 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에센스 G-에틸아세테이트 7-3)하여 목적물 227mg을 얻었다.
[실시예 86]
[11베타-[4-[5-[[(펜타플루오로페닐)메틸]술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 85에서 얻은 화합물 207mg 및 메타클로로퍼벤조산 169mg을 출발단계에서 사용하여 실시예 56에서와 같은 방법으로 실시하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : AcOEt-시클로헥산 5-5)후 목적물 222mg을 얻었다.
[실시예 87]
[11베타-[4-[5-[(2-펜타플루오로페닐)에틸]티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 및 11베타-[4-[5-[(4-에테닐 2,3,5,6-테트라플루오로페닐)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
출발 단계에서 디술파이드 500mg 및 트리-n-부틸 트리페닐포스핀 0.27cm3을 사용하여 실시예 6Ba와 같은 방법으로 실시하였다. 생성된 머캅탄 용액은 1-(2-브로모에틸)2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠 0.30cm3을 사용하여 실시예 85에 기재된 대로 처리하였다. 혼합물 형태의 목적 화합물 420mg을 얻었다.
[1-(2-브로모에틸)2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠의 제조]
[단계 A]
[2-(2,3,4,5,-펜타플루오로페닐)에탄올]
테트라히드로푸란 25cm3에 용해시킨 2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐아세트산 2.5g을 보로히드라이드 디메틸 수파이드 3.2cm3존제하에 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음-냉각수에 천천히 부은 후 중탄산나트륨 수용액을 가하였다. 에틸아세테이트로 추출하고 물로 세척한 후 건조 및 용매를 증발시킨다. 목적물 2.24g을 얻었다.
[단계 B]
[1-(2-브로모에틸)2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠]
단계 A에서 얻은 알콜 2.225g을 염화메틸렌 21.5cm3에 용해시키고 반응 혼합물은 -20℃까지 냉각 시킨 후 테트라브로모메탄 4.35g 및 트리페닐포스핀 3.44g을 가하였다. 혼합물을 4℃에서 4시간 동안 교반시키고 용매는 증발 제거시켰다. 잔사는 펜탄에 용해시키고 교반, 여과하여 불용성 부분은 펜탄으로 세척하고 여액은 다시 합한 다음 용매는 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 목적물 3.22g을 얻었다.
[실시예 88]
[11베타-[4-[5-[(2-(펜타플루오로페닐)에틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 및 11베타-[4-[5-[(4-에테닐 2,3,5,6-테트라플루오로페닐)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 87에서 얻은 혼합물 420mg과 메타클로로퍼벤조산 346mg을 출발 단계에 사용하여 실시예 56과 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 443mg을 혼합물의 형태로 얻었다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 아틸아세테이트-시클로헥산 5-5(1차) 아세톤-염화메틸렌 1-9(2차))후 펜타플루오로화 유도체 84mg 및 테트라플루오로화 유도체 201mg을 얻었다.
[실시예 89]
[11베타-[4-[5-[(3-(펜타플루오로페닐)프로필]티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
출발 단계에서 실시예 6Ba에서 얻은 디술파이드 500mg을 사용한 다은 3-요오도프로필 펜타플루오로벤젠의 클로로메틸렌 용액 2cm3을 사용하여 실시예 85와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 472mg을 얻었다.
[3-요오도프로필 펜타플루오로 벤젠의 제조]
[단계 A]
[(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤젠)프로피온산]
로듐 클로로-트리스-트리페닐포스핀 971mg을 2,3,4,5-펜타플루오로신남산 2.5g 에탄올 34cm3및 톨루엔 34cm3를 함유하는 용액에 가하고 상온에서 6시간 동안 수소화반응(1700 mbar)시켰다. 용매는 증발시켜 제거하고 잔사는 염화메틸렌에 용해시키고 1N 수산나트륨 수용액으로 추출시킨 후 염화메틸렌으로 세척하였다. 이것을 다시 염산을 사용하여 산성화시키고 염화메틸렌으로 추출 후 건조 및 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔사는 시클로헥산으로 재결정화하여 목적물 2.06g을 얻었다.
[단계 B]
[3-(펜타플루오로페닐)프로판올]
상기에서 얻은 산 1.99g과 수소화붕소-디메틸술파이드 복합체 2.4cm3을 출발 단계에 사용하여 실시예 87의 제조 방법에 따라 실시하였다. 조 생성물 1.89g을 얻고 이것을 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 6-4)하였다.
[단계 C]
[(3-요오드프로필 펜타플루오로벤젠]
염화메틸렌 2cm3에 용해시킨 트리페닐포스핀 356mg을 +10℃로 냉각시킨 후 이미다졸 95mg을 가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고 0℃로 냉각시킨 후 요오드 357mg을 가하여 온도가 상온으로 회복되도록 방치하면서 30분간 교반하였다. 여기에 단계 B에서 얻은 알콜 315mg을 가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 0.2 N 티오환산나트륨 수용액 및 물을 차례로 사용하여 염화메틸렌 용액을 세척하고 목적물의 염화메틸렌 용액을 얻어 그대로 실시예 89에 사용하였다.
[실시예 90]
[11베타-[4-[5-[(3-(펜타플루오로페닐)프로필술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 89에서 얻은 화합물 451mg과 메타-클로로퍼벤조산 365mg을 출발단계에서 사용하여 출발단계에서 56과 같은 방법으로 실시하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 6-4) 및 에탄올에서 재결정화한 후 목적물 3.05mg을 얻었다.
[실시예 91]
[11베타-[4-[5-[[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
출발 단계에서 실시예 6Ba에서 얻은 디술파이드 500mg을 사용하고 그 후 알파, 알파, 알파, 2,3,5,6-헵타플루오로 p-크실렌 브로마이드 857mg을 사용하여 실시예 85와 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 259mg을 얻었다.
[알파, 알파, 알파, 2,3,5,6-헵타플루우로 p-크실렌 브로마이드의 제조]
사염화탄소 7.4cm3에 용해시킨 알파, 알파, 알파, 2,3,5,6-헵타플루우로 p-크실렌 브로마이드 2g을 아조 이소부티로니트릴 15mg 존재하에 환류하에서 가열하였다. 여기서 N-브로모숙신이미드 1.53g을 30분에 걸쳐 가하고 96시간 동안 환류를 계속하였다. 반응물을 냉각시키고 여과한 후 여액은 증발시키고 잔사는 펜탄에 용해시켰다. 용매는 증발하여 제거하고 화합물 1.40g을 얻고, 실시예 91에 그 자체로 사용하였다.
[실시예 92]
[11베타-[4-[5-[[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올]
실시예 91에서 얻은 화합물 241mg과 메타클로로퍼벤조산 193mg을 출발단계에서 사용하여 실시예 56과 같은 방법으로 실시하였다. 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 5-5)후 목적물 161mg을 얻었다.
[실시예 93]
[11베타-[9-[[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 3.17-디아세이트]
피리딘 16.6cm3에 용해시킨 실시예 61에서 얻은 화합물 3.39g,초산 무수물 3.14cm3및 디메틸아미노피리딘 154mg을 상온에서 45분간 교반하였다. 여기에 메탄올 5.4cm3을 가하고 10분 동안 교반하고 용매는 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고 차례로 M 염산 수용액 및 염화나트륨으로 세척하고 건조 및 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 크로마토그래피 (용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 5-5(1차) 3-7차(2차))하여 목적화합물 3.25g을 얻었다.
[실시예 94]
[11베타-[9-[[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 17-아세테이트]
실시예 93에서 얻은 디아세테이트 1.37g을 용해시킨 10% 물을 함유한 메탄올 27.5cm3을 0℃까지 냉각시키고 중탄산칼륨 203mg을 가하였다. 반응 혼합물을 상온에 방치하면서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 220cm3에 붓고 여기에 0.1 N 염산 55cm3을 가한 후 에틸아세테이트로 추출 및 건조하고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사는 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 35-65)하고 수득한 잔사는 염화메틸렌/이소프로필 에테르 혼합물로 재결덩하여 목적물 973mg을 얻었다.
[실시예 95]
[3-메톡시 11베타-[9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17베타-올-아세테이트]
실시예 94에서 얻은 페놀 105g을 아세톤 3.9cm3에 용해시킨 용액에 물 2.9cm3을 가하고 교반하였다. 여기에 메틸술페이트 0.3cm3및 2N 수산화나트륨 수용액 0.83cm3을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 1cm3로 산성화 한 후 중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출, 건조 및 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔사를 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)한 후 목적을 959mg을 얻었다.
[실시예 96]
[11베타-[4-5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올 3,17-디아세테이트]
이소프로페닐 아세테이트 2.5cm3에 함유된 농축 황산 용액 0.1cm3을 실시예 71에서 얻은 화합물 200mg을 이소프로페닐 아세테이트 2.5cm3에 용해시킨 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 97℃까지 가열하고 아세톤/이소프로페닐 아세테이트 혼합물을 천춘히 증류하였다. 여기에 황산 용액을 다시 가하고 전과 동일한 방법으로 증류 하였다. 잔사는 탄산수소나트륨 수용액에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 용매를 건조 및 증발시킨 후 목적물 510mg을 얻어 다음 실시예에서 사용하였다.
[실시예 97]
[3-히드록시 11베타-[4-5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)티오]펜틸옥시]페닐]16알파-브로몰-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
브롬 0,025cm3초산나트륨 43mg 및 초산-물(40-1)혼합물 5cm3을 함유하는 용액을 실시예 96에서 얻은 화합물을 초산 3cm3이 용해시킨 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 12시간 교반하고 여기에 중탄산나트륨 포화수용액을 가한 후 염화메틸렌로 추출, 건조하였다. 잔사는 실리카 크로마토그래피(용출제 : 에틸아세테이트-시클로헥산 3-7)하여 목적물 20 mg을 얻었다.
[실시예 98]
[3-히드록시 11베타-[4-5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]16알파-브로몰-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온]
실시예 97에서 얻은 화합물120mg을 출발물질로 하고 메타클로로퍼벤조산 100mg을 사용하여 실시예 56과 같은 방법으로 실시하였다. 목적물 38mg을 얻었다.
[실시예 99]
[11베타-[4-[5-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]16알파-브로모-에스트라-13,5(10)-트리엔-3,17베타-디올
실시예 98에서 얻은 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 3의 단계 D에 기재된 방법으로 목적 화합물을 얻었다.
[제학 조성물]
하기 조성 : 실시예 5 화합물 50mg,
부형제(활석, 전분, 스테아르산 마그네슘) 120mg의 정제 제조를 위란 적당량으로 정제를 제조하였다.
[본 발명의 생성물의 약리학적 연구]
1.마우스 자궁의 에스트로겐 수용체에 대한 본 발명의 생성물의 활성 연구
발정기 전의 생후 18에서 21일된 암컷 마우스를 희생시켜 자궁을 적출한 뒤 포터 테플론 유리(Potter teflon-glass)를 이용하여 0℃, 티에스(TS) 완충액(10mM 트리스(Tris), 0.25M 사카로즈, 염산 pH 7.4)(TS 25 ㎖ 당 1g 조직)에서 균질화시켰다. 균질화물을 0℃에서 초원심분리시켰다(209,000g×30mn). 상등액을 분리하여 25℃에서 5시간 동안, 일정한 농도(T)의 삼중수소로 표지된 에스트라디올과 표지되지 않은 에스트라디올(0-1000×10-9M)이나 표지되지 않은 시험 생성물(1-25000×10-9)를 높여가며 배양하였다. 각 배양물에서, 결합된 삼중수소 표지된 에스트라디올 (B)의 농도를 카본-덱스트란(Carbon-Dexteam)흡착방법을 이용하여 측정하였다.
[상대적 결합치노하도(RBA : Relative Bond Affinity)의 계산법]
다음의 두 곡선을 그렸다. 표시되지 않은 표준 호르몬 농도의 대수(logarithm) 함수 또는 표지되지 않은 시험 생성물 농도의 대수 함수로서, 결합된 삼중 수소로 표지된 호르몬 B/BO의 퍼센트.
다음 방정식의 직선을 결정하였다.
I50= 100(B/BO max + B min/BO)/2, 즉, I50= 100(1+B min/BO)/2 = 50(1+B min/BO)
BO=표지되지 않은 임의의 생성물의 부재시, 결합된 삼중수소로 표지된 호흐몬의 결합 퍼센트(%)
B=X 농도의 표지되지 않은 생성물의 존재시, 결합된 삼중수소로 표지된 호르몬의 결합 퍼센트(%)
B min=표지되지 않은 표준 호르몬(500 nM)이 과잉된 상태에서의 결합된 삼중수소로 표지된 호르몬의 결합 퍼센트(%)
직선 I50과 곡선의 교차점은, 표지되지 않은 표준 호르몬(CH)의 농도와 삼중수소로 표지된 호르몬의 수용체로의 결합을 50 퍼센트 억제하는 표지되지 않은 시험 생성물(CX)의 농도에 대한 평가를 가능케 하였다.
시험 생성물의 상대적 결함 친화성(RBA)은 다음식으로 계산하였다.
2. MCF-7포유 동물 종양 세포(mammary tumor cells)의 증식에 대한 본 발명의 생성물의 항증식 활성
[시험 항목 기술]
a) 세포 배양
MCF-7 세포주를 37℃에서 5% CO2가 포함된 습한 공기의 FCS 배지(1에 따름)에서 배양하였다. 2차 융합성(Subconfluent) 세포는 트립신화(Trypsination)(0.05% Trypsin, 0.02%, EDTA)한 후 저속 원심분리로 세척하여 수집하였다. 현탁액 중의 세포 시료는 말라세즈(Malassez)셀로 수를 세었다.
b) 증식 연구
DSE배지 (1에 따름)에서 재현탁된 세포는 다중웰판(2.5cm3의 24개 웰)에 가구멍 당 약 50,000개 세포가 되도록 접종하였다. 세포를 접종한 다음 (DO)24시간 후, 시험할 생성물을 10-11- 10-6M에탄올 용액(최종 에탄올 농도 : 0.1%)배지에 가하고, 대조 웰에도 동일한 농도의 에탄올 용액을 가하였다. 배지는 매 48시간마다 갈아주었다. 실험 종료시(D7-D9), 배지를 추출하고 DNA의 양을 측정하기 위해 150 마이크로리터의 메탄올을 가해 세포를 즉시 고정시켰다. 상기 생성물의 항증식 활성은 DNA 증가를 억제하는 그의 능력으로 평가하였다.
c) DNA의 양
DNA는 DABA(3,5 디아미노벤조산(2번에 따름)를 사용한 형광측정 방법에 의해 측량하였다. DABA 150 마이크로리터를 각각의 웰에 가하고 판은 56℃에서 45분간 인큐베이션시키고 나서, 1N 염산 2㎖를 가한다. 형광은 형광계를 써서 측정하였다.(여기 파장 408nm, 방출 파장 510nm)
웰당의 DNA 양은 송아지(calf) 흉선 DNA 표준품을 같은 조건하에서 처리하여 얻은 대조값과 비교하여 평가하였다.
[결과]
MCF7 세포의 증식을 50%까지 저해하는 nM로 표시된 농도(IC50)는 상기한 방법으로 측정하였다.
결과 :
실시예 1 생성물 : IC 50 =0.024 nM
실시예 5 생성물 : IC 50 =0.012 nM
실시예 7 생성물 : IC 50 =0.026 nM
실시예 32 생성물 : IC 50 =0.1 nM
실시예 60 생성물 : IC 50 =0.25 nM
실시예 78 생성물 : IC 50 =0.03 nM
(1)기본 배지는 다음과 같이 준비하였다.
MEM 배지 (Minimal Essential Medium)에 다음을 첨가하다.
-1% 비필수 아미노산(GIBCO), - 페니-스트렙토(peni-stepto)(100 U/ml 페니실린, 0.1 mg/ml 스트렙토마이신), - 0.1% 곰팡이 구역, - 2mM 글루타민, - 중탄산나트륨 2.25 mg/ml
FCS 배지는 95%의 기본 배지와 5%의 송아지 태반 혈청으로 구성되어 있다.
DSE 배지는 95%의 기본 배지와 카본-덱스트란에 부착된 5% 스테로이드-없는 (steroid-free) 송아지 태반혈청 10-10M 에스트라디올로 구성되어 있다.
(2) 문헌(Analytical Biochemistry : 푸자스 앤 굳만(Puzas and Godoman), Vol 86, p. 50, 1978).
＜급성 독성 데이터＞
상기 화합물 중 실시예 32의 생성물인 11 베타-[4-5-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17 베타-디올을 사용하여 하기와 같이 독성 실험을 수행하였다.
-방법 및 재료
체중 150 내지 170 g의 스프라그 돌리 CD 래트 수컷 10 마리와 암컷 10 마리, 또는 체중 19 내지 22 g의 스위스 CD-1 마우스 수컷 10 마리와 암컷 10 마리의 군(프랑스, 찰스 리버)에 실시예 32의 생성물인 11 베타-[4-5-[4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸]술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17 베타-디올 250 mg/kg을 복강내 주사로 1 회 투입하였다. 상기 화합물은 0.5 % 수성 메틸 셀룰로오스중의 현탁액으로 투여되었다(래트의 경우 10 ml/kg 및 마우스의 경우 25 ml/kg. 처리후 0.5, 1, 2, 4 및 6 시간, 그 후, 2 내지 5 일 동안 매일 증후학적 관찰을 수행하였다.
- 결과
실시예 32의 생성물 250 mg/kg의 복강내 투여는 6 시간 동안 모든 동물에 빈번한 몸부림을 유도하였고, 한 마리의 수컷 마우스에서는 진전(tremor)이 관찰되었다. 래트의 경우, 상기 화합물 투여 후 2 일째에 몸부림이 사라졌지만, 마우스는 4 일 동안 지속되었다. 수컷 래트 중 1 마리가 3 일째에 죽었고, 수컷 마우스 중 1 마리가 4 일째에 죽었다.
그러나, 동일 투여량에서 암컷 래트 및 마우스는 죽지 않았다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 부가염.
    상기 식에서 -R17및 R′17이 함께 케톤 관능기, 옥심관능기, 히드라조 관능기 또는 메틸렌기를 형성하거나, 또는 - R17이 히드록실기, 히드록시메틸기 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시기이고, R′17이 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖고 각각의 치환체들이 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기이고, - R3는 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬기 또는 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실기이고, - R16은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, m은 0, 1또는 2이고, X는 메틸렌기, 탄소 원자에 의해 스테로이드에 결합하고 있는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 아릴렌기 또는 아릴렌옥시기이고, - Y는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖고 산소 원자에 의해 임의로 차단되어 있는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족 사슬이고, - Z는 1 내지 8개의 탄소 원자를 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬기인데, 알킬 라디칼은 6개 이하의 탄소 원자를 갖고 아릴기는 5 또는 6원 모노시클릭기 또는 8 내지 10원 축합된 고리로 이루어진 기로서, 이들 기는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고, R′17및 Z로 나타낼 수 있는 알킬기, R′17로 나타낼 수 있는 알케닐 또는 알키닐기 및 Z로 나타낼 수 있는 아릴 또는 아릴알킬기는, - 할로겐, - 아미노, 알킬기(들)은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, - 히드록실, - 유리, 에스테르화 또는 염화된 카르복시, - 탄소 원자가 1 내지 8개이고 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 알킬, - 옥소, 시아노, 니트로 또는 포르밀, - 탄소 원자가 12개 이하인 아실 또는 아실옥시, - 탄소 원자가 1 내지 4개인 알콕시 또는 알킬티오, - 카르바모일, - 탄소 원자가 4개 이하인 알케닐 또는 알키닐, 또는 - 상기 정의한 바와 같은 아릴 으로부터 선택된 1종 이상의 기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R17이 히드록실기이고 R′17이 수소 원자 또는 메틸기인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 메틸렌기이고, Y가 탄소 원자수 7 내지 9의 포화 직쇄인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 페닐렌기이고, Y가 탄소 원자수 3 내지 8의 포화 직쇄이거나, 또는 페닐렌기에 직접 결합된 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 갖는 탄소 원자수 3 내지 8의 불포화 직쇄인 일반식(I)의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 페닐렌옥시기이고, Y가 산소 원자에 의해 임의로 차단된 탄소 원자수 4 내지 7의 포화 직쇄인 일반식(I)의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 알킬기, 탄소 원자수 2 내지 4의 트리플루오로알킬기, 탄소 원자수 4 또는 5의 펜타플루오로알킬기, 탄소 원자수 1 내지 4의 노나플루오로알킬기;
    으로부터 선택된 치환된 페닐기를 함유하는 기 (식 중, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4개인 알킬기이고, q는 1, 2 또는 3임);
    으로 부터 선택된 5원 헤테로환을 함유하는 기;
    으로부터 선택된 6원 헤테로환을 함유하는 기;
    으로부터 선택된 2개의 환이 축합된 헤테로환을 함유하는 기인 일반식(I)의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 11베타-[8[2-피리디닐메틸)티오]옥틸]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4[3[(1-메틸 1H-이미다졸-2-일)티오]1-프로피닐]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4[5-[(2-푸라닐메틸)티오]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4[5-[(2-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4[5-[(3-피리디닐메틸)술피닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4[5-[(4,4,5,5,5(펜타플루오로펜틸)술포닐]헥실옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4[6-[(4,4,5,5,5(펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 11베타-[4-[5-(펜틸술포닐)펜틸옥시]페닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올; 또는 11베타-[4[6-[(4,4,5,5,5(펜타플루오로펜틸)술포닐]펜틸옥시]페닐] 17알파-메틸 에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17베타-디올인 일반식(I)의 화합물.
  8. 임의의 반응 관능기가 임의로 보호된 하기 일반식(II)의 화합물과 임의의 반응 관능기가 임의로 보호된 하기 일반식(III)의 머캅탄 또는 그의 염을 반응시킨 후 탈보호기제를 반응시켜, m=0인 일반식(I)의 생성물에 상응하는 일반식(IA)의 화합물을 얻고, 일반식(IA)의 화합물을 - R17및 R′17이 함께 나타낼 수 있는 케톤 관능기의 환원 반응, - R17및 R′17로 나타낼 수 있는 케톤 관능기에 대한 하기 일반식(IV)의 금속착체 부가 반응, - R17및 R′17이 함께 나타낼 수 있는 케톤 관능기의 옥심 관능기, 히드라조노 또는 메틸렌기로의 전환 반응, - R17이 히드록실인 경우, 17위치에서 선택적 아실화 반응, - 16 위치에서 할로겐화 또는 알킬화 반응, - 3 위치에서 히드록실기의 알킬화 또는 아실화 반응, - Y가 불포화 사슬인 경우, 에티닐렌기의 부분 또는 전체 환원 반응, - 황 원자의 술폭실화물 또는 술폰화물로의 산화 반응, - 산 또는 염기에 의한 임의의 조염 반응, 들 중 하나의 반응에 의해 순서에 관계없이 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, R17a 및 R′17a는 R17및 R′17에 관하여 제1항에서 정의한 바와 같고, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R′3는 수소 원자 또는 히드록실 관능기의 보호기이며, hal은 할로겐 원자 또는 토실레이트와 같은 의사(pseudo)-할로겐기이고, Za는 Z에 관하여 제1항에서 상기 정의한 바와 같고, M은 금속 원자이고 (IV)에서 R′17a는 상기 정의한 바와 같으나 수소 원자는 아니다.
  9. 임의의 반응 관능기가 하기 일반식(VI)의 화합물과 임의의 반응관능기가 임의로 보호된 하기 일반식(VI)의 화합물 및 그 염을 염기 존재하에서 반응시킨 후, 적절하다면, 탈보호기제를 반응시켜 제8항에 따른 일반식(IA)의 화합물을 얻고, 제8항의 일반식(IA)의 화합물에 관하여 열거한 반응들 중 어느 하나의 반응으로 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
    상기 식에서, R17a 및 R′17a는 R17및 R′17에 대하여 제1항에서 정의한 바와 같고, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같고, R′3는 수소 원자 또는 히드록실 관능기의 보호기이고, W는 수소 원자 또는 아실-COR기 (식 중, R은 탄소 원자가 1 내지 5개인 알킬임)이고, Za는 Z에 대해 제1항에서 정의한 바와 같고, hal′는 할로겐 또는 메실레이트 또는 토실레이트기와 같은 의사-할로겐과 같은 반응성기이다.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 호르몬 의존성 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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