EP0623140B1 - Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions - Google Patents

Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine thiocarbonee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions Download PDF

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EP0623140B1
EP0623140B1 EP93902339A EP93902339A EP0623140B1 EP 0623140 B1 EP0623140 B1 EP 0623140B1 EP 93902339 A EP93902339 A EP 93902339A EP 93902339 A EP93902339 A EP 93902339A EP 0623140 B1 EP0623140 B1 EP 0623140B1
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EP
European Patent Office
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radical
formula
estra
11beta
phenyl
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EP93902339A
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German (de)
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EP0623140A1 (fr
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André Claussner
François Nique
Jean-Georges Teutsch
Patrick Van De Velde
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Aventis Pharma SA
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel
Hoechst Marion Roussel Inc
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
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    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Definitions

  • the present invention relates to novel 19-Nor steroids having in position 11beta a thiocarbon chain, their preparation process and the intermediates of this process, their application as medicaments and pharmaceutical compositions containing them.
  • European patent application EP 0.384.842 describes 19-Nor steroids having in 11beta a carbon chain comprising an amide or carbamate function.
  • acyloxy radical it may especially be the derivative a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic acid and in particular of an alkanoic acid such as for example the acid acetic, propionic, butyric or isobutyric, valeric or undecylic, of a hydroxyalkanoic acid such as for example hydroxyacetic acid; a cycloalkylcarboxylic acid or cycloalkylalkanoic acid such as for example cyclopropyl acid, cyclopentyl or cyclohexylcarboxylic, cyclopentyl or acetic or propionic cyclohexyl, of a benzoic acid, a salicylic acid or a phenylalkanoic acid such as phenyl acetic acid or phenyl propionic acid, of an amino acid such as diethylamino acetic or aspartic acid, formic acid or an optionally salified diacid, such as that
  • acyl radical is meant the corresponding radicals to the previous acyloxy radicals.
  • alkyl radical it can be the methyl radical, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, n-pentyl, n-hexyl, 2-methyl pentyl, 2,3-dimethyl butyl, n-heptyl, 2-methyl hexyl, 2,2-dimethyl pentyl, 3,3-dimethyl pentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 3-methyl 3-ethyl pentyl.
  • R 3 represents a cyclic alkyl radical, it may be a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical. It is preferably the cyclopentyl radical.
  • alkoxy radical it can especially be radicals methoxy, ethoxy, propyloxy, butyloxy and by alkylthio radical, it may especially be methylthio, ethylthio, propylthio or butylthio.
  • alkenyl radical it may be a vinyl radical, propenyl, isopropenyl, allyl, 2-methyl allyl, butenyl or isobutenyl. It is preferably the vinyl radical or propenyl.
  • alkynyl radical it can be the ethynyl radical, propynyl, propargyl, butynyl or isobutynyl. It is preferably the ethynyl or propynyl radical.
  • R 16 represents a halogen atom, it may be a bromine, chlorine, fluorine or iodine atom; it is preferably a bromine atom.
  • X represents an arylene group, it is preferably the phenylene radical.
  • X represents an arylenoxy group, it is preferably the phenylenoxy radical.
  • Y represents a linear aliphatic chain or branched, saturated or unsaturated, it can be the radical methylene, ethylene, propylene, isopropylene, butylene, isobutylene, or tert-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 2-methyl pentylene, 2,3-dimethyl butylene, n-heptylene, 2-methyl hexylene, 2,2-dimethyl pentylene, 3,3-dimethyl pentylene, 3-ethylpentylene, n-octylene, 2,2-dimethyl hexylene, 3,3-dimethyl hexylene, 3-methyl 3-ethyl pentylene, nonylene, 2,4-dimethyl heptylene, n-decylene, n-undecylene, n-dodecylene, n-tridecylene, n-tetradecylene, n-pent
  • It can also be vinylene, isopropenylene, allylene, 2-methyl allylene, isobutenyl, butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene or octenylene, of preferably hexenylene.
  • It can also be ethynylene, propynylene, propargenylene, butynylene, isobutynylene, pentynylene, hexynylene, heptynylene or octynylene, preferably propynylene, hexynylene or octynylene.
  • It can be a chain interrupted by an atom oxygen, for example an oxapolymethylene radical, preferably the oxy-diethylene radical.
  • Z represents a linear or branched alkyl radical
  • they can be the radicals indicated above, preferably propyl, butyl, n-pentyl.
  • the radical alkyl can be one of the radicals defined above, in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl radical, isobutyl, n-pentyl or n-hexyl, it is preferably the methyl or ethyl radical.
  • Z represents an aryl or arylalkyl group, as an example of such an aryl radical, in particular, phenyl, furyl radicals such as 2-furyl, imidazolyl such as 2-imidazolyle, pyridyl such as 2-pyridyle, 3-pyridyle or 4-pyridyle, pyrimidinyle such as pyrimid-2-yl, thiazolyl such as thiazol-2-yl, triazolyl such as triazol-2-yl, tetrazolyl such as tetrazol-2-yl, benzimidazolyl such as benzimidazol-2-yl, benzothiazolyl such as benzothiazol-2-yl, purinyl such as purin-7-yl or quinolyl such as 4-quinolyl and as an example of radicals arylalkyl, mention may also be made in particular methyl or ethyl radicals substituted by one of the ary
  • an alkyl radical substituted by one or more halogen atoms for example fluorine, such as the radical trifluoroethyl, trifluorobutyl, pentafluoropropyl, pentafluorobutyl, pentafluoropentyle, heptafluorobutyle or nonafluorobutyl, an alkyl radical substituted by a radical aryl, for example the phenyl radical, itself substituted by one or more halogen atoms and / or alkyl radicals substituted by one or more halogen atoms, such as pentafluorobenzyl, pentafluorophenylethyl, pentafluorophenylpropyl radical, 4-trifluoromethyl 2,3,5,6-tetrafluorobenzyl.
  • fluorine such as the radical trifluoroethyl, trifluorobutyl, pentafluoropropyl, pentafluor
  • halogen atoms for example
  • the invention naturally extends to the salts of the compounds of formula (I), such as for example the salts formed, when the compounds of formula (I) have an amino function, with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric acids, phosphoric, acetic, formic, propionic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic such as methane or ethanesulfonic acids, arenesulfonic, such that benzene or paratoluene sulfonic and arylcarboxylic acids, or when the compounds of formula (I) contain an acid function, with the salts of alkali or alkaline metals earthy or optionally substituted ammonium.
  • R 17 is a hydroxyl radical and R ′ 17 is a hydrogen atom or a methyl radical.
  • X represents a methylene radical and Y is a saturated linear chain containing from 7 to 9 carbon atoms
  • those for which X represents a phenylene radical and Y represents a chain saturated or unsaturated linear containing 3 to 8 atoms of carbon it being understood that, when the chain is unsaturated, it includes a vinylene or ethynylene group linked directly to the phenylene radical and those for which X represents a phenylenoxy radical and Y represents a linear chain saturated with 4 to 7 carbon atoms, possibly interrupted by an oxygen atom.
  • Y preferably contains 5 or 6 atoms of carbon.
  • the preferred values of Z there may be mentioned more particularly the pentyl value and the pentafluoroalkyl value and in particular the pentafluoropropyl values, pentafluorobutyle or pentafluoropentyle.
  • the products of formula (I A ) can represent products of formula (I).
  • Protective groups that can be used to protect reactive functions are chosen from groups usual in organic chemistry and more particularly of peptide chemistry. There is a non-exhaustive list of these groupings as well as disposal methods corresponding in French patent FR 2 499 995, the content is incorporated into this application as reference. Mention may be made, for example, of the tetrahydropyrannyl radicals or trityle.
  • the corresponding deprotected compound is obtained by action of usual agents, for example an agent of saponification such as potash in an alcoholic medium or a hydrolysis agent such as hydrochloric acid.
  • agents for example an agent of saponification such as potash in an alcoholic medium or a hydrolysis agent such as hydrochloric acid.
  • the compound of formula (IA) comprises a group ethynylene
  • the corresponding compound having a vinyl bond or the corresponding saturated compound by action of a partial or total reduction agent either at using hydrogen in the presence of palladium, on activated carbon or on barium sulfate and possibly with a base such as pyridine or quinoline, in the case of a partial reduction, either using palladium hydroxide only in the case of a total reduction.
  • Compounds containing an alkyl radical can be obtained in position 16, for example by the action of a halide alkyl, such as methyl or ethyl iodide in the presence of a lithium complex.
  • a halide alkyl such as methyl or ethyl iodide
  • the compound comprising a halogen can be obtained by position 16, for example by action of bromine in an acid medium especially within acetic acid or by action a halogenating agent such as N-bromo or N-chloro succinimide or N-bromo or N-chloro acetamide or terbutyl hypochlorite.
  • a halogenating agent such as N-bromo or N-chloro succinimide or N-bromo or N-chloro acetamide or terbutyl hypochlorite.
  • agent sulfoxidation for example sodium metaperiodate or metachloroperbenzoic acid
  • a sulphonating agent for example perphthalic acid or metachloroperbenzoic acid
  • a solvent such as methanol or dimethylformamide
  • 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane the preparation of which is described later in the experimental part is obtained by iodination of the corresponding alcohol 4,4,5,5,5-fluoropentanol, intermediate product that can be prepared for example, by subjecting it to a hydrogenation reaction, in the presence of a catalyst such as for example Raney nickel in the methanol or platinum oxide in ethanol, the product partially unsaturated corresponding 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentèn-1-ol which is described by T. Kitazume et al., J. Am. Chem. Soc 1985, 107, 5186-5191.
  • a catalyst such as for example Raney nickel in the methanol or platinum oxide in ethanol
  • the above saturated intermediate alcohol may also be prepared according to a process described by N, O. Brace, Journal of Fluorine Chemistry 20 (1982), 313-327, starting from iodopentafluoroethane that we condense under pressure to allyl alcohol, in the presence of a catalyst such as by example azaisobutyronitrile (AIBN), Raney nickel in ethanol, tetra kis (triphenylphosphino) palladium in hexane or tin and silver acetate in methanol to obtain the 2-iodo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanol which is undergoes a hydrogenation reaction for example with hydrogen in the presence of 10% magnesia palladium in the methanol or Raney nickel in ethanol or by reaction with tributyl tin hydride in the presence of azoisobutyronitrile.
  • AIBN azaisobutyronitrile
  • Raney nickel in ethanol tetra
  • the compounds of formula (I) present interesting pharmacological properties.
  • the study of products on hormone receptors helped to highlight that they in particular have remarkable anti-estrogen activity and antiproliferative properties, as shown test results given below. They also have anti-nesting activity.
  • the subject of the invention is therefore the products of formula (I) as a medicine.
  • the useful dosage varies depending on the condition treat and route of administration; it can vary by example from 1 to 100 mg per day in adults orally.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing at least one of the medicinal products as active ingredient as defined above.
  • the compounds of formula (I) are used digestively, parenteral or local, for example percutaneously. They can be prescribed as simple tablets or sugar-coated tablets, capsules, granules, suppositories, ova, injections, ointments, creams, gels, microspheres, implants, patches, which are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) may be incorporated therein excipients usually used in these compositions pharmaceuticals, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, butter cocoa, aqueous vehicles or not, original fatty substances animal or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, conservatives.
  • excipients usually used in these compositions pharmaceuticals, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, butter cocoa, aqueous vehicles or not, original fatty substances animal or vegetable, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, conservatives.
  • the products of formula (IX) necessary for the implementation of the process are products which are prepared, according to known methods, from products of formula (X): in which R ' 3 , R 17a , R' 17a and X 'have the meaning given above.
  • the products of formula (IX) are obtained by making act, for example, either paraformaldehyde in the presence of butyl chloride and lithium in a neutral solvent, when Y 'represents a methylene radical, or a halide of formula Rp-O-Y'-Hal 1 in which Hal 1 is a halogen and Rp is a group protecting the alcohol function in the presence of a strong base, when Y 'represents an aliphatic chain having at least 2 carbon atoms . Examples of such a preparation are given below in the experimental part.
  • Stage B 11beta- [8- (acetyloxy) octyl] diacetate-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol
  • Stage D 11beta- (8-bromo octyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol
  • Stage E 11beta- [8 - [(2-pyridinylmethyl) thio] octyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol
  • Stage B 3.17 beta-bis- (tetrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 11 beta-[4- (3-chloro-1-propynyl) phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene
  • Stage D 11beta (4 (3- (methyl 1H-imidazol-2-yl) thio) 1-propynyl) phenyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol
  • Stage B 3-acetyloxy 11beta- [4 - [(5-chloro-pentyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
  • a solution containing 37 g of the product obtained in the preceding stage, 200 cm 3 of tetrahydrofuran and 64 cm 3 of 2N sodium hydroxide is stirred for 40 minutes at room temperature. 64 cm 3 of 2N hydrochloric acid are added and the solvents are evaporated off. reduced pressure. Extracted with methylene chloride, washed with water, dried and brought to dryness under reduced pressure. 32 g of sought product is obtained which is used as it is for the following stage.
  • Stage D 11beta- [4 - [(5-chloro-pentyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol
  • Stage E 11beta- [4- [5 - [(2-furanylmethyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol
  • Stage B 11beta- [4- [5 - [(3-pyridinylmethyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol
  • the mercaptan obtained is dissolved in 5 cm 3 of methanol and 160 mg of sodium methylate and 342 mg of (3-chloromethyl) pyridine hydrochloride at 96% are added.
  • Example 8 11beta- [4- [6 - [(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triène-3,17béta-diol
  • Stage A 11beta- [4 - [(6-chloro hexyl) oxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage B 3-hydroxy 11 beta- [4 - [(6-chloro hexyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one
  • Stage C 11beta- [4 - [(6-chloro hexyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol
  • Stage D 11beta- [4 - [(6-iodo hexyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol
  • Stage E 11beta- [4 - [[6- (thioacetyl) hexyl] oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol
  • Stage F 11beta- [4- [6 - [(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol
  • EXAMPLE 9 a 11beta- [4- [6 - [(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17bétadiol
  • Example 10 By following the preparation method of Example 1, in starting from the product obtained in stage D of example 1, we prepare the compound of Example 10; following the method of preparation of Example 1 but starting from the diacetates of corresponding compounds of formula (II), compounds such as defined above in which Hal represents an atom of chlorine (example 11) or a tosylate group (examples 12 and 13), using for each example the mercaptan of formula (III) in which Za has the value given for Z in the table I, or its sodium salt, then by saponifying with soda the diacetate obtained to obtain the expected diol of formula (I), the compounds of Examples 11 to 13 are prepared.
  • the compounds of Examples 14 to 21 are prepared and by following the method of preparation of Example 2 but starting from the corresponding compounds of formula (II), the compounds of examples 22 to 24, compounds of formula (I) wherein R 17 represents a hydroxyl, R '17 represents a hydrogen atom, m is 0, X, Y and Z have the values given in table II below , using for each example the mercaptan of formula (III) in which Za has the value given for Z in table II.
  • Example 6 By following the method of preparation of Example 6, the compounds of Examples 25 to 27 are prepared, by following the method of preparation of Example 8, the compound of Example 28 is prepared, compounds of formula (I) in wherein R 17 represents a hydroxyl, R '17 represents a hydrogen atom, m is 0, X, Y and Z have the values given in table III below, using for each example the compound of formula (VI ) in which Za has the value given for Z in table III.
  • Example 29 is prepared according to this method starting from the compound of example 25.
  • EXAMPLE 30 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17betadiol
  • EXAMPLE 31 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17bétadiol
  • EXAMPLE 32 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17bétadiol
  • Stage A 11beta [4 - [(4-chlorobutyl) oxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage B 3-hydroxy 11beta- [4 - [(4-chlorobutyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -trien-17-one.
  • Stage C 11beta- [4 - [(46-chlorobutyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol
  • stage D of example 3 We operate as in stage D of example 3 starting from 1.48 g of the product obtained above, using 60 mg of hydride boron and sodium. After chromatography, on silica (eluent essence G-ethyl acetate 6/4) and recrystallization in isopropyl ether, 955 mg of the product research. Mp 194 ° C.
  • Stage D 11beta- [4 - [(4-iodobutyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Stage E 11beta- [4 - [[4- (thioacetyl) butyl] oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17béta-diol.
  • stage E of example 8 The procedure is carried out as in stage E of example 8 from 1.18 g of the product obtained in stage D and 460 mg of thioacetate potassium. 850 mg of expected product is obtained. F # 90 ° C.
  • EXAMPLE 36 11beta [4- [4 - [(4,4,4-trifluoropentyl) thio] butyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 37 11beta [4- [5 - [(4,4,4-trifluorobutyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 38 11beta- [4- [6 - [(4,4,4-trifluorobutyl) thio] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 39 11beta- [9 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Stage A [(9-bromononyl) oxy] dimethyl [(1,1-dimethyl) ethyl] silane.
  • Stage B 11beta- (9-hydroxynonyl) estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage C 11beta- [9- (4-methylbenzenesulfonyloxy) nonyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage D 3-hydroxy 11beta- [9- (4-methylbenzenesulfonyloxy) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17-one.
  • Stage E 11beta- [9- (4-methylbenzenesulfonyloxy) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Stage F 11beta- [9- (acetylthio) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 40 11beta- [4- [2- [2 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17-beta-diol.
  • Stage A 2- [2 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethoxy] ethanol.
  • Stage B [2- (2-bromoethoxy) ethoxy] (1,1-dimethylethyl) dimethylsilane.
  • Stage C 11beta- [4- [2- [2 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage D 11beta- [4- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage E 11beta- [4- [2- [2 - [(4-methylbenzenesulfonyl) oxy] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-4,9-diene-3,17-dione.
  • Stage F 3-hydroxy 11 beta- [4- [2- [2 - [(4-methylbenzenesulfonyl) oxy] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17-one.
  • Stage G 11beta- [4- [2- [2 - [(4-methylbenzenesulfonyl) oxy] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Stage H 11beta- [4- [2- [2- (acetylthio) ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 41 11beta [4- [5 - [(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 42 11beta [4- [6 - [(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) thio] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Example 9 By operating as in Example 9, initially using the suitable diol comprising a sulfur chain in position 11 and sodium metaperiodate, the products of examples 43 to 53.
  • EXAMPLE 44 11beta [4- [6 - [(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 45 11beta [4- [5 - [(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 46 11beta- [4- [6 - [(2,2,2-trifluoroethyl) sulfinyl] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 47 11beta [4- [4 - [(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] butyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 48 11beta- [4- [4 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] butyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 49 11beta [4- [5- (pentylsulfinyl) pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 50 11beta- [9 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 51 11beta [4- [5 - [(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 52 11beta- [4- [6 - [(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfinyl] hexyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 53 11beta- [4- [2- [2 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17beta-diol.
  • Example 9a By operating as in Example 9a from 183 mg of product prepared as indicated in Example 34 and 172 mg of acid perphthalic, the product of Examples 54 and 55 was prepared.
  • EXAMPLE 54 11beta [4- [5 - [(7- (trifluoromethyl) 4-quinolinyl] sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 55 11beta [4- [5 - [(7- (trifluoromethyl) 4-quinolinyl] sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 56 11beta [4- [5 - [(4,4,4-trifluorobutyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Example 56 By operating as in Example 56, initially using the suitable diol comprising a sulfur chain in position 11 and metachloro perbenzoic acid, the products of examples 57 to 67.
  • EXAMPLE 58 11beta [4- [4 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] butyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 60 11beta- [4- [4- (pentylsulfonyl) pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 61 11beta- [9 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 62 11beta [4- [5 - [(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 64 11beta- [4- [2- [2 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] ethoxy] ethoxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17beta-diol.
  • EXAMPLE 65 11beta [4- [5 - [(7- (trifluoromethyl) 4-quinolinyl] sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 66 3-Hydroxy 11beta-butanedioate [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17beta -yl and sodium.
  • EXAMPLE 67 3-Hydroxy 11beta-butanedioate [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17beta -yl and sodium.
  • EXAMPLE 68 3-cyclopentyloxy 11beta [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17beta-ol .
  • EXAMPLE 70 3-Cyclopentyloxy 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17beta butanedioate -yl and sodium.
  • Stage A 3-hydroxy 11beta- [4 - [(5-iodopentyl) oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17-one.
  • Stage B 3-hydroxy 11beta- [4 - [[5- (thioacetyl) pentyl] oxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17-one.
  • stage E of example 8 The procedure is carried out as in stage E of example 8 using at least starting 13.2 g of product obtained in stage A. 9 g of expected product.
  • Rf 0.58 (cyclohexane-ethyl acetate 7-3).
  • Stage C 3-hydroxy 11 beta - [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17-one .
  • EXAMPLE 72 3-hydroxy 11beta [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17-one .
  • Example 56 The procedure is as in Example 56, using 180 at the start. mg of product obtained in Example 71 and 162 mg of metachloro acid perbenzoic. 160 mg of expected product are obtained.
  • EXAMPLE 74 17-methylene 11beta [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3-ol .
  • EXAMPLE 75 17-beta (hydroxymethyl) 11beta [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene- 3-ol.
  • EXAMPLE 78 11beta [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] 17alpha-methyl estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta -diol.
  • EXAMPLE 79 3- (cyclopontyloxy) 11ba- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-17 -one.
  • Example 68 The procedure is as in Example 68, initially using 300 mg of product obtained in Example 71 and 170 mg of 4-methyl cyclopentyl benzene sulfonate. Extracted with methylene the reaction medium obtained, dries, evaporates the solvent, chromatograph the residue on silica (eluent: ethyl acetate-cyclohexane 3-7) and obtains 290 mg of product expected used as is.
  • EXAMPLE 80 3- (cyclopentyloxy) 11ba- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] 19-nor 17alpha-pregna-1,3,5 (10 ) -triene-20-yn-17beta-ol.
  • EXAMPLE 81 17alpha-ethynyl 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta -diol.
  • EXAMPLE 82 17alpha-ethynyl 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta -diol.
  • EXAMPLE 83 11beta- [4- [5 - [(nonafluorobutyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 84 3-hydroxy 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] 16alpha-methyl estra-1,3,5 (10) -triene- 17-one.
  • Stage A 3-hydroxy 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phenyl] 16alpha-methyl estra-1,3,5 (10) -triene- 17-one.
  • Stage B 3-hydroxy 11beta- [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] 16alpha-methyl estra-1,3,5 (10) -triene- 17-one.
  • EXAMPLE 86 11beta [4- [5 - [[(pentafluorophenyl) methyl] sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 87 11beta [4- [5 - [(2- (pentafluorophenyl) ethyl] thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol and 11beta- [4- [5 - [(4-ethenyl 2,3,5,6-tetrafluorophenyl) thio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Example 6Ba The procedure is as in Example 6Ba, initially using 500 mg of disulfide and 0.27 cm 3 of tri-n-butyltriphenylphosphine.
  • the mercaptan solution obtained is treated as indicated in Example 85 using 0.30 cm 3 of 1- (2-bromoethyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzene. 420 mg of expected product is obtained in the form of a mixture.
  • Stage A 2- (2,3,4,5-pentafluorophenyl) ethanol.
  • Stage B 1- (2-bromoethyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzene.
  • EXAMPLE 88 11beta [4- [s - [(2- (pentafluorophenyl) ethyl] sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol and 11beta- [4- [5 - [(4-ethenyl 2,3,5,6-tetrafluorophenyl) sulfinyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • Stage A Propionic acid (2,3,4,5,6-pentafluorobenzene).
  • Stage B 3- (pentafluorophenyl) propanol.
  • Example 87 The procedure is as in the preparation of Example 87, Stage A, using 1.99 g of acid obtained above and 2.4 cm 3 of borohydride-dimethylsulfide complex at the start. 1.89 g of expected crude product are obtained which are chromatographed on silica (eluent: ethyl acetate-cyclohexane 4-6).
  • Stage C 3-iodopropyl pentafluoro benzene.
  • EXAMPLE 90 11beta [4- [5- [3- (pentafluorophenyl) propylsulfonyl) pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 91 11beta [4- [5 - [[2,3,5,6-tetrafluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methylthio] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3 , 17beta-diol.
  • EXAMPLE 92 11beta- [4 - [[5 - [[2,3,5,6-tetrafluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] methyl] sulfonyl] pentyloxy] phenyl] estra-1,3,5 (10) - triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 93 11beta-3,17-diacetate [9 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol .
  • EXAMPLE 94 17-acetate of 11beta [9 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17beta-diol.
  • EXAMPLE 96 3,17-diacetate of 11beta [4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy) estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17beta-diol.
  • Example 71 To 200 mg of product obtained in Example 71 dissolved in 2.5 cm 3 of isopropenyl acetate, 0.1 cm 3 of concentrated sulfuric acid dissolved in 2.5 cm 3 of acetate d is added. 'isopropenyl. The mixture is heated to 97 ° C., the acetone / isopropenyl acetate mixture is slowly distilled, the sulfuric acid solution is added again and distilled as above. The residue is taken up in an aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ether. It is dried, the solvent is evaporated off and 510 mg of expected product is obtained, used as it is for the following example.
  • Example 96 To the product obtained in Example 96 in solution in 3 cm 3 of acetic acid, a solution comprising 0.025 cm 3 of bromine, 43 mg of sodium acetate and 5 cm 3 of an acetic acid mixture is added dropwise -water (40-1). Stirred 12 hours at room temperature, add a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, extract with methylene chloride, dry, chromatograph the residue on silica (eluent: ethyl acetate cyclohexane 3-7) and obtain 20 mg of expected product .
  • silica eluent: ethyl acetate cyclohexane 3-7
  • EXAMPLE 99 11beta- (4- [5 - [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phenyl] 16alpha-bromo-estra-1,3,5 (10) -triene-3, 17beta-diol.
  • Impuberous female mice aged 18 to 21 days are sacrificed, the uteri are removed and then homogenized at 0 ° C using a Potter teflon-glass in a TS buffered solution (10 mM Tris, 0.25 M sucrose, HCl pH 7.4 (1 g of tissue for 25 ml of TS) The homogenate is then ultracentrifuged (209,000 g ⁇ 30 min) at 0 ° C.
  • ARL 100 (CH) / (CX). Examples products Estrogen receptor 5H incubation at 25 ° C 5 21.2 7 26.3 32 56 60 18.2 78 21.8
  • the MCF-7 lines are maintained in culture in an SVF medium (according to 1) at 37 ° C. in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the subconfluence cells are harvested by trypsination (0.05% trypsin, 0.02% EDTA) and then rinsed by gentle centrifugation. A sample of the cells in suspension is counted on a Malassez cell.
  • the cells resuspended in DSE medium (from 1) are seeded at the rate of 50,000 cells per well in multi-well plates (24 wells of 2.5 cm 2 ). Twenty four hours after seeding (OJ), the product to be tested is added to the medium in ethanolic solution (final ethanol concentration: 0.1%), at a concentration of 10 -11 to 10 -6 M, the control wells receiving the same ethanol concentration. The media are renewed every 48 hours. At the end of the experiment (D7 to D9), the medium is aspirated and the cells are immediately fixed with 150 microlites of methanol in order to assay the DNA.
  • the anti-proliferative activity of the products is evaluated by their ability to inhibit DNA increase.
  • DNA is assayed by a fluorimetric method using DABA (3,5 diaminobenzoic acid) (from 2): 150 microliters DABA are added to each well; the plaques are then incubated for 45 min at 56 ° C., then 2 ml of 1N HCL are added. Fluorescence is measured using a fluorimeter (excitation wavelength: 408 nm, emission wavelength : 510 nm).
  • the quantity of DNA per well is evaluated relative to a standard range obtained by treating under the same conditions a calf thymus DNA standard.
  • nM concentration which inhibits the growth of MCF 7 cells (IC 50 ) by 50% was determined as indicated above:
  • CI 50 0.024 nM product of example 5
  • CI 50 0.012 nM product of example 7
  • CI 50 0.026 nM product of example 32
  • CI 50 0.1 nM product of example 60
  • CI 50 0.25 nM product of example 78
  • CI 50 0.03 nM
  • the SVF medium is composed of 95% base medium and 5% fetal calf serum.
  • the DSE medium is composed of 95% base medium, 5% deteroidal fetal calf serum on charcoal-dextran and 10 -10 M of estradiol.

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Description

La présente invention concerne de nouveaux 19-Nor stéroïdes ayant en position 11béta une chaíne thiocarbonée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant.
La demande de brevet européen EP 0.384.842 décrit des 19-Nor stéroïdes ayant en 11béta une chaíne carbonée comportant une fonction amide ou carbamate.
L'invention a pour objet les composés de formule (I) :
Figure 00010001
dans laquelle R17 et R'17 sont tels que :
  • soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, une fonction oxime, une fonction hydrazono ou un radical méthylène,
  • soit R17 est un radical hydroxyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces substituants étant éventuellement substitué,
  • R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alkyle cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone,
  • R16 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant au plus 8 atomes de carbone,
m a la valeur 0, 1 ou 2,
X, Y et Z sont tels que :
  • X représente un radical méthylène, un groupement arylène ou arylènoxy ayant au plus 10 atomes de carbone lié au stéroïde par un atome de carbone,
  • Y représente une chaíne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène,
  • Z représente :
    un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué ou un radical aryle ou arylalkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaínons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaínons, ces radicaux renfermant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre,
les radicaux alkyle que peuvent représenter R'17 et Z, les radicaux alcényle ou alcynyle que peut représenter R'17 et les radicaux aryle ou arylalkyle que peut représenter Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux :
  • halogènes,
  • amino, alkylamino ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone,
  • hydroxyle,
  • carboxy libres, estérifiés ou salifiés,
  • alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
  • oxo, cyano, nitro,
  • acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone,
  • alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
  • alcényle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone,
  • aryle tel que défini ci-dessus,
et les sels d'addition de ceux-ci.
Par radical acyloxy il peut s'agir notamment du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, d'un acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique ; d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloalcoylalcanoïque tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, d'un acide benzoïque, d'un acide salicylique ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényle acétique ou phényle propionique, d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique, de l'acide formique ou d'un diacide éventuellement salifié, tel que par exemple l'acide butanedioïque ou le sel monosodique de celui-ci. Il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique, propionique ou butyrique.
Par radical acyle, on entend les radicaux correspondants aux radicaux acyloxy précédents.
Par radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthyl hexyle, 2,2-diméthyl pentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3,3-diméthylhexyle, 3-méthyl 3-éthyl pentyle.
Il s'agit de préférence du radical méthyle.
Lorsque R3 représente un radical alkyle cyclique, il peut s'agir d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Il s'agit de préférence du radical cyclopentyle.
Par radical alkoxy, il peut s'agir notamment des radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, butyloxy et par radical alkylthio, il peut s'agir notamment des radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio ou butylthio.
Par radical alcényle, il peut s'agir d'un radical vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthyl allyle, butényle ou isobutényle. Il s'agit de préférence du radical vinyle ou propényle.
Par radical alcynyle, il peut s'agir du radical éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle. Il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle.
Lorsque R16 représente un atome d'halogène, il peut s'agir d'un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode ; il s'agit de préférence d'un atome de brome.
Lorsque X représente un groupement arylène, il s'agit de préférence du radical phénylène.
Lorsque X représente un groupement arylènoxy, il s'agit de préférence du radical phénylènoxy.
Lorsque Y représente une chaíne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, il peut s'agir du radical méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, ou tert-butylène, n-pentylène, n-hexylène, 2-méthyl pentylène, 2,3-diméthyl butylène, n-heptylène, 2-méthyl hexylène, 2,2-diméthyl pentylène, 3,3-diméthyl pentylène, 3-éthylpentylène, n-octylène, 2,2-diméthyl hexylène, 3,3-diméthyl hexylène, 3-méthyl 3-éthyl pentylène, nonylène, 2,4-diméthyl heptylène, n-décylène, n-undécylène, n-dodécylène, n-tridécylène, n-tétradécylène, n-pentadécylène, n-hexadécylène, n-heptadécylène ou n-octadécylène, de préférence n-pentylène, n-hexylène, n-heptylène, n-octylène ou n-nonylène.
Il peut s'agir également des radicaux vinylène, isopropénylène, allylène, 2-méthyl allylène, isobuténylène, buténylène, penténylène, hexénylène, hepténylène ou octénylène, de préférence hexénylène.
Il peut s'agir également des radicaux éthynylène, propynylène, propargénylène, butynylène, isobutynylène, pentynylène, hexynylène, heptynylène ou octynylène, de préférence propynylène, hexynylène ou octynylène.
Il peut s'agir d'une chaíne interrompue par un atome d'oxygène par exemple d'un radical oxapolyméthylène, de préférence le radical oxy diéthylène.
Lorsque Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, il peut s'agir des radicaux indiqués ci-dessus, de préférence propyle, butyle, n-pentyle.
Lorsque Z représente un groupement arylalkyle, le radical alkyle peut être l'un des radicaux définis ci-dessus, notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.
Par groupement aryle qui peut être compris dans un groupement arylalkyle, on entend :
  • un radical monocyclique carbocyclique, par exemple le radical phényle,
  • un radical monocyclique hétérocyclique, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, thiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer,
  • un radical constitué de cycles condensés carbocycliques, par exemple le radical naphtyle,
  • un radical constitué de cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzothiazolyle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle, l'imidazopyridyle, l'imidazopyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b]furanne.
Lorsque Z représente un groupement aryle ou arylalkyle, on peut citer comme exemple de tel radical aryle, en particulier, les radicaux phényle, furyle tel que 2-furyle, imidazolyle tel que 2-imidazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4-pyridyle, pyrimidinyle tel que pyrimid-2-yle, thiazolyle tel que thiazol-2-yle, triazolyle tel que triazol-2-yle, tétrazolyle tel que tétrazol-2-yle, benzimidazolyle tel que benzimidazol-2-yle, benzothiazolyle tel que benzothiazol-2-yle, purinyle tel que purin-7-yle ou quinolyle tel que 4-quinolyle et comme exemple de radicaux arylalkyle, on peut encore citer en particulier les radicaux méthyle ou éthyle substitués par l'un des radicaux aryles ci-dessus.
L'expression éventuellement substitué appliquée aux radicaux alkyle que peuvent représenter R'17 et Z, alcényle ou alcynyle que peut représenter R'17 et aryle ou arylalkyle que peut représenter Z indique que ceux-ci peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux indiqués précédemment et notamment,
  • halogène : fluor, chlore, brome, iode,
  • amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino,
  • hydroxyle,
  • carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle, ou salifié par exemple par un atome de sodium ou de potassium,
  • alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle,
  • oxo, cyano, nitro,
  • acyle tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle,
  • acyloxy tel que acétoxy, radical de formule -O-CO-(CH2)n-COOH dans lequel n = 1 à 5,
  • alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy,
  • alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio,
  • alcényle tel que vinyle, propényle,
  • alcynyle tel que éthynyle, propynyle,
  • aryle tel que phényle, furyle, thiényle.
Comme exemple de tels radicaux substitués, on peut citer par exemple un radical alkyle susbtitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le fluor, tel que le radical trifluoroéthyle, trifluorobutyle, pentafluoropropyle, pentafluorobutyle, pentafluoropentyle, heptafluorobutyle ou nonafluorobutyle, un radical alkyle substitué par un radical aryle, par exemple le radical phényle, lui-même substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que radical pentafluorobenzyle, pentafluorophényléthyle, pentafluorophénylpropyle, 4-trifluorométhyle 2,3,5,6-tétrafluorobenzyle.
On peut également citer par exemple un radical aryle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène par exemple le chlore tel que le 2,3,5,6-tétrachloro 4-pyridyle, par un groupement amino tel que le 4,6-diamino 2-pyrimidinyle, par un hydroxyle tel que le 2,6-dihydroxy 4-pyrimidinyle, par un carboxyle estérifié par exemple un méthoxycarbonyle tel que le 2-méthoxycarbonyl phényle, par un alkyle par exemple un méthyle tel que le N-méthyl imidazolyle, le N-méthyl triazolyle ou le N-méthyl tétrazolyle, éventuellement substitué par un halogène par exemple le fluor tel que le 7-(trifluorométhyl) 4-quinolyle, par un groupe oxo et un radical alkyle par exemple un radical méthyle tel que le 1,3-diméthyl 2,6-dioxopurin-7-yle.
L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, ou lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, avec les sels des métaux alcalins ou alcaline terreux ou d'ammonium éventuellement substitué.
Parmi les composés de formule (I) préférés de l'invention, on peut citer notamment les composés pour lesquels R3 et R16 représentent un atome d'hydrogène.
Parmi les composés de formule (I) préférés de l'invention, on peut citer particulièrement les composés pour lesquels m = 1 et ceux pour lesquels m = 2.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composés de formule (I), pour lesquels R17 est un radical hydroxyle et R'17 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer particuliérement les composés de formule (I), pour lesquels X représente un radical méthylène et Y est une chaíne linéaire saturée renfermant de 7 à 9 atomes de carbone, ceux pour lesquels X représente un radical phénylène et Y représente une chaíne linéaire saturée ou insaturée renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque la chaíne est insaturée, elle comporte un groupement vinylène ou éthynylène lié directement au radical phénylène et ceux pour lesquels X représente un radical phénylènoxy et Y représente une chaíne linéaire saturée renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène. Lorsque X représente un radical phénylènoxy, Y renferme de préférence 5 ou 6 atomes de carbone.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer spécialement les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluoroalkyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical pentafluoroalkyle renfermant 4 ou 5 atomes de carbone, un radical nonafluoroalkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,
  • un radical comprenant un radical phényle substitué choisi parmi :
    Figure 00080001
    dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et q représente les valeurs 1, 2 ou 3.
  • un radical comprenant un hétérocycle à 5 chaínons choisi parmi :
    Figure 00090001
  • un radical comprenant un hétérocycle à 6 chaínons choisi parmi :
    Figure 00090002
    Figure 00090003
  • un radical comprenant un hétérocycle à deux cycles condensés choisi parmi :
    Figure 00090004
Parmi les valeurs préférées de Z, on peut citer plus particulièrement la valeur pentyle et la valeur pentafluoroalkyle et notamment les valeurs pentafluoropropyle, pentafluorobutyle ou pentafluoropentyle.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut donc citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement :
  • le 11béta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[3-[(1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-(pentylsulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    • L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
    Figure 00100001
    dans laquelle :
    • R17a et R'17a ont les significations indiquées précédemment pour R17 et R'17 et dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées,
    • X et Y ont la même signification que précédemment,
    • R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle,
    • hal représente un atome d'halogène ou un groupement pseudohalogène tel qu'un tosylate,
    à l'action d'un mercaptan de formule (III) : Za-SH ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée précédemment pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, puis, le cas échéant, à l'action d'un agent d'élimination des groupements protecteurs, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle m = 0, produit de formule (IA) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
    • réduction de la fonction cétone que peuvent représenter ensemble R17 et R'17,
    • addition sur la fonction cétone que peut représenter R17 et R'17 d'un complexe métallique de formule (IV) : M-R'17a dans laquelle M représente un atome métallique et R'17a a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène,
    • transformation de la fonction cétone que peut représenter ensemble R17 et R'17 en fonction oxime, en groupement hydrazono ou en groupement méthylène,
    • acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle,
    • halogénation ou alkylation en position 16,
    • alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3,
    • réduction partielle ou totale du groupement éthynylène, lorsque Y représente une chaíne insaturée,
    • oxydation du soufre en sulfoxyde ou en sulfone,
    • salification éventuelle par un acide ou une base.
    Les composés de formule (IA) correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle m = 0, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II), dans laquelle hal est par exemple un atome de chlore, un atome de brome ou un tosylate, OR3 est un hydroxyle éventuellement protégé par exemple par un radical acétyle, tertiobutyle ou tétrahydropyrannyle et R17a, R'17a ont les fonctions réactives éventuellement protégées par des méthodes usuelles, avec un composé de formule (III), de préférence sous forme de sel obtenu par addition par exemple de carbonate de sodium, de soude ou de méthylate ou d'éthylate de sodium, la réaction étant effectuée dans un solvant neutre par exemple le méthanol, la diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT) ou l'acétonitrile (CH3CN), seul ou en mélange, en opérant, par exemple à environ 50°C ou au reflux, si nécessaire en présence d'un réactif tel que l'iodure de sodium, puis le cas échéant en soumettant le composé obtenu à l'action d'un agent de déprotection des fonctions réactives.
    Selon les valeurs du groupement protecteur R'3, les produits de formule (IA) peuvent représenter des produits de formule (I).
    Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger les fonctions réactives, telles que par exemple les fonctions amino ou hydroxyle, sont choisis parmi les groupements usuels de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie des peptides. On trouvera une liste non exhaustive de ces groupements ainsi que les méthodes d'élimination correspondantes dans le brevet français FR 2 499 995 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. On peut citer par exemple les radicaux tétrahydropyrannyle ou trityle.
    Dans un mode de réalisation préférée de l'invention :
    • on utilise les composés de formule (II) comprenant une chaíne en 11béta terminée par un halogène ou un pseudohalogène tel que par exemple le groupe -O-So2--CH3 dans lequel Φ représente un radical phénylène, comme illustré dans les exemples ci-après, ainsi que les composés de formule (III) cités ci-après dans la partie expérimentale. D'une manière non exhaustive, on peut citer l'ester méthylique de l'acide 2-mercapto benzoïque, le furfurylmercaptan, le 2-thiazoline-2-thiol, le 2-mercapto thiazole, le 2-mercapto 1-méthyl imidazole, le 1-méthyl 5-mercapto- 1,3,4-triazole, le 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole, le 2-pyridineméthanethiol, le 4, 6-diamino pyrimidine-3-thiol, le 2,3,5,6-tétrachloro pyridine-4-thiol, le 2-mercapto benzothiazole, le 7-trifluorométhyl 4-quinolinethiol et le 4,4,5,5,5-pentafluoropentanethiol.
    Lorsque le composé de formule (IA) comporte des fonctions réactives protégées, on obtient le composé déprotégé correspondant par action d'agents usuels, par exemple un agent de saponification tel que la potasse en milieu alcoolique ou un agent d'hydrolyse tel que l'acide chlorhydrique. Les méthodes de déprotection utilisables sont décrites également dans le brevet français FR 2 499 995.
    Lorsque le composé de formule (IA) comporte une fonction cétone en 17, on obtient :
    • le composé 17béta hydroxylé correspondant, par exemple par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol,
    • le composé correspondant comportant un radical R'17 représentant un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substitué est obtenu, par addition d'un composé (IV), tel que par exemple un complexe du lithium, selon le procédé décrit dans le brevet européen EP 57115,
    • le composé correspondant comportant une fonction oxime en position 17, par exemple par action de l'hydroxylamine sous forme de sel tel que le chlorhydrate, en présence d'une base faible au sein d'un alcool à la température de reflux,
    • le composé correspondant comportant une fonction hydrazono en position 17, par exemple par action d'un dérivé de l'hydrazine et notamment l'hydrate d'hydrazine en présence d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique,
    • Le composé correspondant comportant une fonction méthylène en position 17, en utilisant selone une réaction de Wittig, par exemple le bromure de méthyltriphénylphsophonium en milieu basique.
    Lorsque le composé de formule (IA) comporte une fonction hydroxyle en 3 ou en 17, on obtient le composé 3 ou 17 bêta acyloxylé correspondant, par action d'un agent d'acylation sélective par exemple l'anhydride acétique dans la pyridine.
    Lorsque le composé de formule (IA) comporte un groupement éthynylène, on obtient le composé correspondant ayant une liaison vinylique ou le composé saturé correspondant par action d'un agent de réduction partielle ou totale, soit à l'aide d'hydrogène en présence de palladium, sur charbon actif ou sur sulfate de baryum et éventuellement en présente d'une base telle que la pyridine ou la quinoléine, dans le cas d'une réduction partielle, soit à l'aide d'hydroxyde de palladium seul dans la cas d'une réduction totale.
    On peut obtenir les composés comportant un radical alkyle en position 16, par exemple par action d'un halogénure d'alkyle, tel que l'iodure de méthyle ou d'éthyle en présence d'un complexe du lithium.
    On peut obtenir le composé comportant un halogène en position 16, par exemple par action du brome en milieu acide notamment au sein de l'acide acétique ou encore par action d'un agent d'halogénation tel que le N-bromo ou N-chloro succinimide ou le N-bromo ou N-chloro acétamide ou encore l'hypochlorite de terbutyle.
    On peut soumettre les composés de formule (IA) à un agent de sulfoxydation, par exemple le métapériodate de sodium ou l'acide métachloroperbenzoïque pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle m = 1, ou à un agent de sulfonation, par exemple l'acide perphtalique ou l'acide métachloroperbenzoïque pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle m = 2.
    L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (V) :
    Figure 00150001
    dans laquelle :
    • R17a et R'17a ont les significations indiquées précédemment pour R17 et R'17 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées,
    • X et Y ont la même signification que précédemment,
    • R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle,
    • W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle -COR dans lequel R représente un radical alkyle qui comporte de 1 à 5 atomes de carbone,
    à l'action d'un composé de formule (VI) : Za-hal' ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée précédemment pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et hal' représente un groupement réactif tel qu'un halogène ou un pseudohalogène tel qu'un groupement mésylate ou tosylate, en présence d'une base, puis le cas échéant à l'action d'un agent d'élimination des groupements protecteurs, pour obtenir le composé de formule (IA) telle que définie ci-dessus et que, si désiré et si nécessaire, on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées pour le composé de formule (IA) ci-dessus.
    Selon cette variante de procédé de l'invention, les composés de formule (IA) correspondants aux composés de formule (I) dans laquelle m = 0 sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (V) dans laquelle lorsque W est un groupement acyle il peut s'agir par exemple d'un radical acétyle, propionyle, butyryle ; OR'3 est un hydroxyle éventuellement protégé, par exemple, par un radical acétyle, tertiobutyle ou tétrahydropyrannyle ; les fonctions réactives que comportent R17a et R'17a sont éventuellement protégées par des méthodes usuelles, avec un composé de formule (VI) ou un sel de celui-ci, par exemple un chlorhydrate, la réaction s'effectuant dans un solvant tel que le méthanol ou le diméthylformamide que l'on chauffe éventuellement par exemple à environ 50°C ou au reflux et en présence d'une base telle que le méthylate de sodium ou la soude concentrée.
    Dans un mode de réalisation préférée de l'invention :
    • on utilise les composés de formule (V) comportant une chaíne en 11béta terminée par un groupement thiol ou thioacétyle ainsi que les composés de formule (VI) cités ci-après dans la partie expérimentale.
    D'une manière non exhaustive, on peut encore citer comme composés de formule (VI) soit le 3-chlorométhylpyridine, le 4-chlorométhylpyridine, le 6-(chlorométhyl) uracile, le 2-chlorométhylbenzimidazole, le 7-(2-chloroéthyl) théophylline et les sels d'addition de ceux-ci tel que le chlorhydrate, soit l'iodopentane, soit le mésylate, le tosylate ou un halogénure de pentafluoropentyle ou de trifluorobutyle de préférence le 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane, le 4,4,4-trifluoroiodobutane comme illustré dans les exemples ci-après.
    Le 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane dont la préparation est décrite plus loin dans la partie expérimentale est obtenu par ioduration de l'alcool correspondant 4,4,5,5,5-fluoropentanol, produit intermédiaire que l'on peut préparer par exemple, en soumettant à une réaction d'hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le nickel de Raney dans le méthanol ou l'oxyde de platine dans l'éthanol, le produit partiellement insaturé correspondant 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentèn-1-ol qui est décrit par T. Kitazume et al., J. Am. Chem. Soc 1985, 107, 5186-5191.
    L'alcool intermédiaire saturé ci-dessus peut être également préparé selon un procédé décrit par N, O. Brace, Journal of Fluorine Chemistry 20 (1982), 313-327, en partant de iodopentafluoroéthane que l'on condense sous pression à de l'alcool allylique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple l'azaisobutyronitrile (AIBN), le nickel de Raney dans l'éthanol, le tétra kis (triphénylphosphino) palladium dans l'hexane ou l'étain et l'acétate d'argent dans le méthanol pour obtenir le 2-iodo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanol que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation par exemple par l'hydrogène en présence de palladium à 10 % de magnésie dans le méthanol ou de nickel de Raney dans l'éthanol ou par réaction avec l'hydrure de tributyl étain en présence d'azoisobutyronitrile.
    Les composés de formule (IA) obtenus selon la variante du procédé sont ensuite, si nécessaire, soumis à l'une des réactions indiquées ci-dessus pour obtenir les composés de formule (I).
    Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence qu'ils possèdent en particulier une remarquable activité anti-oestrogène et des propriétés antiprolifératives, comme le montrent les résultats des tests donnés plus loin. Ils possèdent également une activité anti-nidatoire.
    Ces propriétés rendent les composés de formule (I) utilisables dans le contrôle de fertilité, par exemple dans certaines formes de stérilité anovulatoire, dans le contrôle des naissances, par exemple comme contraceptif et notamment comme pilule post-coïtale ainsi que dans le traitement de carcinomes hormonaux-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et leurs métastases et dans le traitement des tumeurs bénignes du sein.
    L'invention a donc pour objet les produits de formule (I) à titre de médicament.
    Parmi les médicaments de l'invention on peut citer particulièrement les composés décrits dans la partie expérimentale et en particulier les produits des exemples. Parmi ces produits, l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicament, les composés de formule (I) suivants :
  • le 11béta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[3-[(1-méthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-(pentylsulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
  • le 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    • La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale.
    L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tel que défini ci-dessus.
    Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.
    Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions parmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
    Certains des intermédiaires de formule (II) ou (V) sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formules (II) et (V) telles que définies précédemment.
    Les composés intermédiaires nouveaux de formule (II) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opératoire dont un exemple est donné plus loin.
    D'une manière générale, les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé suivant :
    • soit l'on soumet un composé de formule (VII) :
      Figure 00190001
      dans laquelle R17a et R'17a ont la signification donnée précédemment, K représente une chaíne aliphatique renfermant de 2 à 19 atomes de carbone liée au noyau stéroïde par un radical méthylène ou un groupement arylène,
    • a) à l'action d'un agent d'activation de la fonction alcool, par exemple le chlorure de tosyle dans la pyridine, ou à un agent de formation d'un halogénure par exemple le tétrachlorure ou le tétrabromure de carbone en présence de triphénylphosphine dans un solvant neutre, lorsque K est une chaíne aliphatique,
    • b) à l'action d'un composé halogéné de formule (VIII) : Br-Y-hal dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus et hal représente un halogène, en présence d'une base, lorsque K est un groupement arylène,
      • puis, dans les deux cas, à un agent d'aromatisation tel que l'hydroxyde de palladium sur magnésie dans du méthanol ou le mélange bromure d'acétyle - anhydride acétique, pour obtenir respectivement les composés de formule (II) dans laquelle X représente un radical méthylène et les composés de formule (II) dans laquelle X représente est un groupement arylènoxy,
    • soit l'on soumet le composé de formule (VII) telle que définie ci-dessus d'abord à la réaction d'aromatisation ci-dessus puis à la réaction a) ou b) telle qu'indiquée ci-dessus,
    • soit l'on soumet un composé de formule (IX) :
      Figure 00200001
      dans laquelle R'3, R17a et R'17a ont la signification donnée précédemment, X' représente un groupement arylène et Y' représente Y tel que défini ci-dessus comportant 2 atomes de carbone de moins au niveau de la liaison avec le groupement arylène que représente X', à l'action d'un agent d'activation de la fonction alcool, par exemple le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine dans un solvant neutre ou le chlorure de tosyle dans la pyridine, pour obtenir les composés de formule (II) dans laquelle X est un groupement arylène et Y est lié directement à X par un groupement éthynylène, produits que l'on peut soumettre, si désiré, à une réaction partielle ou totale de la triple liaison.
    Certains des produits de formule (VII) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits connus. Leur préparation est décrite à la préparation des produits de l'exemple 43 et de l'exemple 50, dans la demande de brevet européen EP 384842 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. Les produits de formule (VII) nouveaux peuvent être préparés par analogie, par exemple, en suivant la méthode décrite dans la demande de brevet ci-dessus.
    Les produits de formule (IX) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits que l'on prépare, selon des méthodes connues, à partir de produits de formule (X) :
    Figure 00210001
    dans laquelle R'3, R17a, R'17a et X' ont la signification donnée précédemment.
    A partir des produits de formule (X) on obtient les produits de formule (IX) en faisant agir par exemple soit le paraformaldéhyde en présence de chlorure de butyle et de lithium dans un solvant neutre, lorsque Y' représente un radical méthylène, soit un halogénure de formule Rp-O-Y'-Hal1 dans laquelle Hal1 est un halogène et Rp un groupement protecteur de la fonction alcool en présence d'une base forte, lorsque Y' représente une chaíne aliphatique ayant au moins 2 atomes de carbone. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.
    On peut également obtenir directement certains produits de formule (II) dans laquelle hal représente un halogène en faisant réagir un halogénure de formule Hal2-Y'-Hal1 dans laquelle Hal1 et Hal2 représentent respectivement un halogène, en présence d'une base forte.
    Des produits de formule (X) sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen EP 384842 et d'autres produits de formule (X) peuvent être préparés par analogie, par exemple en suivant la méthode décrite à la préparation de l'exemple 31 de la demande ci-dessus.
    Les composés intermédiaires nouveaux de formule (V) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opératoire dont un exemple est donné plus loin.
    D'une manière générale, les composés de formule (V) peuvent être préparés selon le procédé suivant :
    On soumet un composé de formule (II') correspondant au composé de formule (II) définie ci-dessus dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome,
    • soit à l'action d'un agent d'ioduration, par exemple l'iodure de sodium dans un solvant neutre tel que l'acétone ou la méthyléthylcétone que l'on chauffe éventuellement au reflux, puis à l'action d'un sel d'acide thiocarboxylique de formule (XI) : R-CO-SH dans laquelle R a la signification donnée précédemment, pour obtenir le composé de formule (V) dans lequel W est un radical acyle,
    • soit à l'action du composé de formule (XI) indiquée ci-dessus pour obtenir le composé disulfure de formule (XII) :
      Figure 00220001
      dans laquelle R3, X, Y, R17a et R'17a ont la signification donnée précédemment, que l'on soumet à un agent de réduction du disulfure, par exemple la tri-n-butylphosphine dans un solvant neutre tel qu'un solvant organique aqueux pour obtenir le composé de formule (V) dans laquelle W est un atome d'hydrogène.
    En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a les valeurs 0, 1 ou 2 et X, Y, Z ont les valeurs données dans le tableau ci-dessous constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention :
    - X -Y - Z
    - Φ -C≡C-(CH2)4 -(CH2)3-CF2-CF3
    - Φ -(CH2)6 -(CH2)3-CF2-CF3
    - ΦO -(CH2)6 -CH2-CF2-CF2-CF3
    - ΦO -(CH2)5 -CH2-CF2-CF2-CF3
    - ΦO -(CH2)7 -CH2-CF2-CF2-CF3
    dans lequel Φ a la signification indiquée précédemment.
    EXEMPLE 1 : 11béta-[(8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 17béta-acétyloxy 11béta-[8-(acétyloxy) octyl] estra-4,9-dièn-3-one
    A une solution de 1,4 g de 17béta-(acétyloxy) 11béta-(8-hydroxy octyl)-estra-4,9-dièn-3-one (obtenu par un procédé analogue, au stade D de la préparation de l'exemple 50 de la demande de brevet européen EP 384 842) dans 10 cm3 de pyridine on ajoute 3,6 cm3 d'anhydride acétique et 95 mg de 4-(diméthylamino) pyridine. On agite la solution pendant une heure à température ambiante, ajoute 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de méthanol, agite dix minutes à 0°/+5°C, coule dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite après avoir entraíné la pyridine avec du toluène. On obtient 1,61 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7. On recueille ainsi 1,28 g du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    dans CHCl3
    C=O
    1735 cm-1
    diènone
    1660-1605 cm-1
    Stade B : Diacétate de 11béta-[8-(acétyloxy) octyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On dissout 1,273 g du produit obtenu au stade précédent dans 13 cm3 de chlorure de méthylène avec 1,3 cm3 d'anhydride acétique et 0,65 cm3 de bromure d'acétyle, on agite 10 minutes à 0°C puis 1 heure 30 à température ambiante, refroidit et ajoute 2 gouttes d'eau et 3 cm3 de méthanol. On coule dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,387 g du produit recherché.
    Spectre I.R. : C=O
    1740 - 1730 cm-1
    Aromatique
    1610 - 1590 - 1500 cm-1
    Stade C : 11béta-(8-hydroxy octyl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    A une solution de 1,377 g du produit obtenu au stade précédent dans 42 cm3 de méthanol, on ajoute lentement 20 cm3 de soude 2 N et agite pendant 2 heures 30 à température ambiante, ajoute 21,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N puis coule dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,119 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.
    Stade D : 11béta- (8-bromo octyl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    A une solution de 1,107 g du produit obtenu au stade précédent dans 32,5 cm3 d'acétonitrile avec 8,1 cm3 de tétrahydrofuranne et 2,561 g de tétrabromure de carbone à 40°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,88 g de triphényl phosphine dans 8,1 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure à température ambiante et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,05 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 3/7). On obtient 283 mg du produit attendu.
    Spectre I.R. : OH
    3605 cm-1
    Aromatique
    1615-1600-1590-1500 cm-1
    Stade E : 11béta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On agite 5 minutes un mélange de 125 mg de 2-pyridine méthane thiol et 0,98 cm3 d'une solution à 51,3 mg/cm3 de méthylate de sodium dans le méthanol puis ajoute à température ambiante une solution de 155 mg du produit obtenu au stade précédent dans 4 cm3 de méthanol, ajoute 60 mg d'iodure de sodium et agite le tout pendant une heure au reflux. On refroidit, coule dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 224 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 97,5/2,5 puis à nouveau avec acétate d'éthyle-cyclohexane 40/60).
    Spectre I.R. : OH
    3604 cm-1
    1616
    Aromatiques
    1598
    1584
    hétérocycles
    1571
    1498
    EXEMPLE 2 : 11béta-[4-[3-[(1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 11béta-(4-éthynyl phényl) estra-1,3,5(10)-triène
    On agite dans une cuve à ultrasons un mélange de : 0,1 cm3 de chlorobutane, 14 mg de lithium poudre, 540 mg de 3-[4-[3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) estra-1,3,5(10)-trièn-11béta-yl] phényl] prop-2-yn-1-ol (obtenu au stade D de la préparation B de l'exemple 31 de la demande de brevet EP 384842) et 2 cm3 de tétrahydrofuranne on agite pendant trente minutes à 30/35°C et ajoute 29 mg de paraformaldéhyde agite encore quelques minutes à 30/35°C, dilue à l'eau, acidifie avec du phosphate monosodique, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 613 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1) on recueille ainsi 400 mg de produit recherché (F = 214°C).
    Spectre I.R. : C≡CH
    absence
    OH
    3609 cm-1
    aromatique
    1607 - 1572 - 1555 - 1492 cm-1
    Stade B : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 11béta-[4-(3-chloro-1-propynyl) phényl] estra-1,3,5(10)-triène
    On agite 1 heure à température ambiante et 2 heures au reflux une solution renfermant : 570 mg du produit obtenu au stade précédent, 14 cm3 de tétrachlorure de carbone, 2 cm3 de tétrahydrofuranne et 4 cm3 d'acétonitrile et enfin, par portions, 530 mg de triphényl phosphine. On ajoute 5 g de silice et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2). On recueille 370 mg de produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3 sur Nicolet
    OH
    3598 cm-1
    C≡C
    2268 (f) - 2220 cm-1
    aromatique
    1606 - 1560 - 1531 - 1506 cm-1
    Stade C : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) 11béta-[4-[3-[(1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène
    A une solution refroidie à 0°C renfermant 90 mg de 2-mercapto-1-méthyl imidazole et 2 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 38 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure à 0°C. On ajoute une solution de 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse la température revenir à l'ambiante et agite encore 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 2/8). On obtient 180 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3 sur Nicolet
    OH
    3600 cm-1
    C≡C
    2218
    aromatique + hétérocycle
    1608 - 1582 - 1506 cm-1 complexe
    Stade D : 11béta(4(3-(méthyl lH-imidazol-2-yl) thio) 1-propynyl) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On agite 2 heures à température ambiante un mélange contenant 143 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 cm3 d'éthanol et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On concentre à volume réduit, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice(éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1). On recueille 96 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3 sur Nicolet
    OH
    3608 cm-1+ associé
    C≡C
    2210 cm-1
    aromatique hétérocycle
    1583 - 1554 - 1505 cm-1
    EXEMPLE 3 : 11béta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 11béta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione
    On chauffe pendant 6 heures sous agitation une solution renfermant : 28,2 g de 11béta-(4-hydroxyphényl) estra-4,9-diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842), 450 cm3 d'acétone, 45 cm3 de soude 2 N et 18,5 cm3 de 1-bromo-5-chloropentane. On évapore l'acétone et reprend le résidu avec 200 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre jusqu'à un volume de 100 cm3, ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique et concentre jusqu'à début de cristallisation, essore, sèche et recueille 26,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 1/1). On obtient 4,2 g du produit attendu (F= 220°C).
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    17 céto
    1735 cm-1
    3 céto
    1658 cm-1
    C=C et aromatique
    1609 - 1580 - 1509 cm-1
    Stade B : 3-acétyloxy 11béta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one
    A une solution refroidie à +4°C comprenant 30 g du produit, obtenu au stade précédent, dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 30 cm3 d'anhydride acétique et 15 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse revenir à température ambiante, agite une heure, ajoute en refroidissant, 30 cm3 de méthanol et 500 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite 45 minutes à température ambiante, décante, 5 lave à l'eau, sèche puis évapore à sec.
    On obtient 37 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant.
    Stade C : 3-hydroxy 11béta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one
    On agite pendant 40 minutes à température ambiante une solution renfermant 37 g du produit obtenu au stade précédent, 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 64 cm3 de soude 2 N. On ajoute 64 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et évapore les solvants sous pression réduite. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 32 g de produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
    Stade D : 11béta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    A une solution renfermant 32 g du produit obtenu au stade précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute 150 cm3 de méthanol et, à 0+5°C en 10 minutes, 2,56 g d'hydrure de bore et de sodium (à 95 %). On agite 1 heure à 0+5°C et ajoute 10 cm3 d'acétone, distille les solvants, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec On obtient 34 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant toluène-acétate d'éthyle 8/2). On recueille 15,15 g du produit attendu (F=165°C recristallisé de l'acétate d'éthyle).
    Spectre I.R. :
    (Nujol)
    absorption région
    NH/OH
    aromatique
    1618 - 1608 - 1582 - 1512 - 1492 cm-1
    Stade E : 11béta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On agite au reflux pendant 4 heures un mélange renfermant 0,15 cm3 de furfuryl mercaptan (à 90-95 %), 81 mg de méthylate de sodium, 90 mg d'iodure de sodium, 4 cm3 de méthanol et 234 mg du produit obtenu au stade précédent. On distille le méthanol sous pression réduite, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 340 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6-4). On recueille 260 mg de produit que l'on chromatographie sur Lichrosorb RP18 (éluant méthanol-eau 9-1). On obtient ainsi 140 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    (CHCl3)
    OH
    3602 cm-1
    aromatique + système conjugué
    1610 - 1581 - 1512 - 1504 cm-1
    EXEMPLE 4 : 11béta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On chauffe 3 heures au reflux, une solution renfermant 0,17 cm3 de 2-pyridine méthanethiol, 81 mg de méthylate de sodium, 234 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 3 et 4 cm3 de méthanol. On distille le méthanol, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On recueille 360 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 8/2) et obtient ainsi 280 mg du produit attendu.
    Spectre I.R. :
    (CHCl3)
    OH
    3605 cm1
    aromatique
    1610 - 1581 - 1511 cm1
    pyridine
    1594 - 1571 cm1
    EXEMPLE 5 : 11béta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(1O)-triène-3,17béta-diol
    A une solution de 172 mg du produit obtenu à l'exemple 4 dans 12 cm3 de méthanol, on ajoute 3,7 cm3 d'une solution 0,1 M de métapériodate de sodium dans l'eau. On agite 1 heure 30 minutes et ajoute 3,4 cm3 de méthanol et 0,6 cm3 de la solution de métapériodate, après 3 heures 30 d'agitation le milieu réactionnel est coulé dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau salée et évaporé à sec sous pression réduite. On obtient 176 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice par deux fois (éluant chlorure de méthylène-méthanol (92,5-7,5)). On recueille 107 mg de produit recherché.
    Spectre I.R. :
    (CHCl3 sur Nicolet)
    OH
    3606 cm1
    hétérocycle et aromatique
    1610 - 1596 - 1583 - 1572 - 1512 cm1
    sulfoxyde
    1031 cm1
    EXEMPLE 6 : 11béta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] ostra-1,3,5(10)-trièno-3,17béta-diol Stade A : (11béta, 11'béta) 11,11'-[dithiobis-[5,1-pentoxy-(4,1-phénylène)]] di-estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On agite au reflux pendant 17 heures 1,9 g de 11béta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triéne-3,17béta-diol obtenu au stade D de l'exemple 3 et 910 mg de thioacétate de potassium dans 20 cm3 d'éthanol. On ajoute 910 mg de thioacétate de potassium et agite 10 heures au reflux. On distille l'éthanol, reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,1 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4) on recueille ainsi 1,72 g du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    (nujol)
    absorption région
    NH/OH
    aromatique
    1609 - 1580 - 1510 cm-1
    Stade B : 11béta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol a) réduction du disulfure :
    Dans une solution de 5 cm3 de méthanol à 10 % d'eau et 2 cm3 de tétrahydrofuranne, préalablement dégazée, on introduit 465 mg du produit obtenu au stade précédent et 0,25 cm3 de tributylphosphine. On agite 2 heures à température ambiante, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 640 mg de mercaptan.
    b) alkylation :
    On dissout le mercaptan obtenu dans 5 cm3 de méthanol et ajoute 160 mg de méthylate de sodium et 342 mg de chlorhydrate de (3-chlorométhyl) pyridine à 96 %.
    On agite cette suspension pendant 55 minutes au reflux, ramène à température ambiante, acidifie avec 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise avec du bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 650 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 8/2). On obtient 370 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH
    3607 cm-1
    aromatique
    1610 - 1580 - 1512 cm-1
    EXEMPLE 7 : 11béta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl]estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On opère comme à l'exemple 5 à partir de 177 mg du produit obtenu à l'exemple 6. On obtient 185 mg de produit brut auxquels on joint 24 mg d'une précédente venue et chromatographie le tout sur silice par deux fois (éluant chlorure de méthylène-méthanol 9/1). On recueille 138 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    (CHCl3 sur Nicolet)
    OH
    3606 cm-1 + absorption générale
    aromatique + hétéroaromatique
    1610 - 1580 - 1512 cm-1
    sulfoxyde
    ≃1030 - 1040 cm-1
    Exemple 8 : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 11béta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.
    On agite 5 heures au reflux 362 mg de 11béta-(4-hydroxyphényl) estra-4,9-diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842), 5 cm3 d'acétone, 1,5 cm3 de 6-bromo-chloro hexane et 138 mg de carbonate de potassium. On ajoute alors 1 cm3 de 6-bromo-chloro hexane et agite pendant 16 heures en laissant revenir à température ambiante. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 3,48 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4). On recristallise le résidu obtenu dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient ainsi 290 mg du produit recherché (F = 221°C).
    Stade B : 3-hydroxy 11béta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one
    On opère comme aux stades B et C de l'exemple 3 à partir de 481 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 0,5 cm3 d'anhydride acétique et 0,25 cm3 de bromure d'acétyle. On obtient 483 mg du produit recherché.
    Stade C : 11béta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 465 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 60 mg d'hydrure de bore et de sodium. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6/4) et recristallisation dans le chlorure de méthylène, 300 mg du produit recherché (F = 176°C).
    Stade D : 11béta-[4-[(6-iodo hexyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    A une solution de 310 mg de produit obtenu au stade C dans 6 cm3 de méthyléthylcétone on ajoute 150 mg d'iodure de sodium et agite 24 heures au reflux. On ajoute 100 mg d'iodure de sodium, agite 2 heures au reflux et 16 heures en laissant revenir à température ambiante. On reprend à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 470 mg de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant.
    Stade E : 11béta-[4-[[6-(thioacétyl) hexyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    A une solution de 470 mg de produit obtenu au stade D dans 6 cm3 d'éthanol, on ajoute 150 mg de thioacétate de potassium et agite 1 heure 50 minutes à 50 °C. On distille l'éthanol, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 400 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4 puis 8/2). On recueille 265 mg de produit recherché (F # 90°C).
    Spectre I.R. :
    CHCl3 sur Nicolet
    OH
    3602 cm-1
    C=O
    1686 cm-1
    aromatique
    1610 - 1581 - 1512 cm-1
    Stade F : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    A une solution de 200 mg du produit obtenu ci-dessus et 127 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane (dont la préparation est donnée ci-après) dans 5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,1 cm3 de lessive de soude. On agite pendant 1 heure à 50°C puis évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène et de l'acide chlorhydrique 2 N. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 65/35). On obtient 149 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH
    3600 cm-1
    aromatique
    1620 - 1580 - 1512 cm-1
    PREPARATION DE L'EXEMPLE 8 : 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane Stade A : 4,4,5,5,5-pentafluoro pentanol
    On dissout 10 g de 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentèn-1-ol (obtenu selon J. Am. Chem. Soc., 107, (1985), 5186-5191 : T. Kitazume et N. Ishikawa) dans 100 cm3 de méthanol, et hydrogène en présence de 0,5 g de nickel de Raney. On filtre le catalyseur, lave avec de l'éthanol et après distillation à pression ordinaire, on recueille l'alcool attendu Eb : 133°C.
    nD 23 : 1,3305
    Stade B : 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane
    A une solution de 2,65 g de triphénylphosphine et 0,69 g d'imidazole dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,54 g d'iode et, en maintenant la température inférieure à 25°C, une solution de 1,78 g du produit obtenu au stade A dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 3 heures, filtre, distille le chlorure de méthylène et reprend le résidu avec du pentane, plusieurs fois. Après distillation du pentane, on obtient 3,45 g de résidu contenant le produit attendu que l'on peut distiller (Eb. 42-45°C sous 40 mb).
    nD 23 : 1,4054
    EXEMPLE 9 : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17bétadiol
    A une solution de 110 mg du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5,5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,61 cm3 d'une solution 0,5 M de métapériodate de sodium dans l'eau. On agite 1 heure à température ambiante et évapore le méthanol sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation à sec du solvant, le résidu est chromatographié sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 95/5). On obtient 96 mg du produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH
    3605 cm-1 + associés
    aromatique
    1610 - 1580 - 1512 cm-1
    sulfoxyde
    1031 cm-1
    EXEMPLE 9 a : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17bétadiol
    A une solution de 150 mg du produit obtenu à l'exemple 8 dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 150 mg d'acide perphtalique à 70 %. On agite 1 heure 15 minutes puis on ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4). On obtient 130 mg de produit recherché.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH
    3603 cm-1 + associés
    aromatique
    1622 - 1610 - 1570 - 1511 - 1505 cm-1
    sulfone
    1305 - 1132 cm-1
    EXEMPLES 10 A 13 :
    En suivant la méthode de préparation de l'exemple 1, en partant du produit obtenu au stade D de l'exemple 1, on prépare le composé de l'exemple 10 ; en suivant la méthode de préparation de l'exemple 1 mais en partant des diacétates des composés de formule (II) correspondants, composés tels que définis ci-dessus dans lesquels Hal représente un atome de chlore (exemple 11) ou un groupement tosylate (exemples 12 et 13), en utilisant pour chaque exemple le mercaptan de formule (III) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table I, ou son sel de sodium, puis en saponifiant par la soude le diacétate obtenu pour obtenir le diol de formule (I) attendu, on prépare les composés des exemples 11 à 13.
    Les composés des exemples 10 à 13 correspondant à des composés de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table I ci-dessous.
    Les spectres IR des produits des exemples 10 à 13 sont donnés dans la table I.
    Les produits correspondants aux exemples 10, 12 et 13 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 sont préparés en suivant la méthode de l'exemple 5.
    Figure 00350001
    EXEMPLES 14 A 24 :
    En suivant la méthode de préparation de l'exemple 2, on prépare les composés des exemples 14 à 21 et en suivant la méthode de préparation de l'exemple 2 mais en partant des composés de formule (II) correspondants, on prépare les composés des exemples 22 à 24, composés de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table II ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le mercaptan de formule (III) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table II.
    Les spectres IR des produits des exemples 14 à 24 sont donnés dans la table II.
    Les produits correspondants aux exemples 14 à 24 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 sont préparés en suivant la méthode de l'exemple 5.
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    EXEMPLES 25 A 29 :
    En suivant la méthode de préparation de l'exemple 6, on prépare les composés des exemples 25 à 27, en suivant la méthode de préparation de l'exemple 8 on prépare le composé de l'exemple 28, composés de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table III ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le composé de formule (VI) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table III.
    On prépare les composés correspondants aux exemples 25 à 28 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 en suivant la méthode de l'exemple 5. L'exemple 29 est préparé selon cette méthode à partir du composé de l'exemple 25.
    Les spectres IR des produits des exemples 25 à 29 sont donnés dans la table III.
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    EXEMPLE 30 : 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17béta- diol
    En suivant la méthode de préparation de l'exemple 8, mais en faisant réagir au stade A le 5-bromochloropentane sur le 11béta-(4-hydroxy phényl) estra-4,9-diène-3,17-dione, on obtient le produit recherché.
    Spectre IR :
    CHCL3 sur Nicolet.
    C=O
    absence
    OH :
    3600 cm-1
    Aromatique :
    1625, 1613, 1570, 1511, 1500 cm-1.
    EXEMPLE 31 : 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triéne-3,17bétadiol
    En suivant la méthode de préparation de l'exemple 9 et en partant du produit de l'exemple 30, on prépare le composé recherché.
    Spectre IR :
    CHCl3 sur Nicolet.
    OH :
    3606 cm-1 + Associé
    Aromatique :
    1622, 1610, 1570, 1511, 1505 cm-1
    Sulfoxyde :
    1030 cm-1
    EXEMPLE 32 : 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bétadiol
    En suivant la méthode de préparation de l'exemple 9a à partir de 225 mg du produit de l'exemple 30, on a obtenu 206 mg de produit attendu.
    Spectre IR :
    CHCl3 .
    OH :
    3604 cm-1 + Associés
    Aromatique :
    1622 (ep), 1610, 1570, 1512 cm-1
    SO2 :
    1306, 1132 cm-1
    EXEMPLE 33 : 11béta-[4-(5-(pentylthio) pentyloxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol
    Dans une solution de 5cm3 de méthanol à 10% d'eau et 2 cm3 de tétrahydrofuranne, préalablement dégazée, on introduit 465 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 6 et 0,25 cm3 de tributylphosphine. On agite 1 heure à température ambiante, ajoute 245 µl d'iodopentane et 0,3 cm3 de soude concentrée. On agite 1 heure à 50°C, dilue à l'acétate d'éthyle, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : Essence G-acétate d'éthyle 70-30), on obtient 570 mg de produit attendu.
    Spectre IR :
    CHCl3 .
    OH :
    3600 cm-1
    Aromatique :
    1610, 1582, 1511 cm-1
    EXEMPLE 34 : 11béta-[4-[5-[[7-(trifluorométhyl) 4-quinoléinyl] thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol
    On mélange à 95°C pendant 43 heures 400 mg du dérivé chloré obtenu au stade D de l'exemple 3, 300 mg de 4-mercapto 7-trifluorométhyl quinoléine et 68 mg de méthylate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu au chlorure de méthylène à 5% de méthanol, lave la solution à l'acide chlorhydrique 2N, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G-triéthylamine 70-30-1 puis acétate d'éthyle-triéthylamine 99-1), on recueille 391 mg de produit attendu que l'on purifie par une nouvelle chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 97-3).
    Spectre IR :
    CHCl3 .
    OH :
    3600 cm-1
    Aromatique :
    1610, 1582, 1512, 1505 cm-1
    hétérocycle :
    1571, 1328, 1287, 1135, 1068 cm-1
    EXEMPLE 35 : 11bêta-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol
    On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 262 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane préparé à l'exemple 8 et 410 mg de thioacétate préparé ci-dessous. On obtient 335 mg de produit attendu.
    Spectre IR :
    CHCl3 .
    OH :
    3600 cm-1
    Aromatique :
    1610, 1581, 1512 cm-1
    C2F5 :
    probable
    Préparation du 11bêta-[4-[[4-(acétylthio) butyl] oxy] phényl estra-1,3,5(10)-triéne 3,17bêta-diol utilisé à l'exemple 35. Stade A : 11bêta [4-[(4-chlorobutyl) oxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.
    On opère comme à l'exemple 8 stade A à partir de 11bêta-(4-hydroxyphényl) estra-4,9-diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842) et 1,04 cm3 de 1-bromo 4-chlorobutane. On obtient 630 mg de produit attendu. F = 194°C.
    Stade B : 3-hydroxy 11béta-[4-[(4-chlorobutyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.
    On opère comme aux stades B et C de l'exemple 3 à partir de 1,35 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 1,4 cm3 d'anhydride acétique et 0,7 cm3 de bromure d'acétyle. On obtient 1,48 g du produit recherché.
    Stade C : 11béta-[4-[(46-chlorobutyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol
    On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 1,48 g du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 60 mg d'hydrure de bore et de sodium. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6/4) et recristallisation dans l'éther isopropylique, 955 mg du produit recherché. F = 194°C.
    Stade D : 11béta-[4-[(4-iodobutyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    On opère comme au stade D de l'exemple 8 à partir de 890 mg de produit ci-dessus 600 mg de iodure de sodium et 10 cm3 de méthyléthylcétone. On obtient 1,18 g de produit attendu.
    Stade E : 11béta-[4-[[4-(thioacétyl) butyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    On opère comme au stade E de l'exemple 8 à partir de 1,18 g du produit obtenu au stade D et 460 mg de thioacétate de potassium. On obtient 850 mg de produit attendu. F # 90°C.
    EXEMPLE 36 : 11béta-[4-[4-[(4,4,4-trifluoropentyl) thio] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 317 mg de 4,4,4-trifluoro 1-iodobutane et 410 mg de thioacétate obtenu comme indiqué à la préparation 35. On obtient 335 mg de produit attendu.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH :
    3615 cm-1
    aromatique :
    1610, 1579, 1512, 1501cm-1
    EXEMPLE 37 :11béta-[4-[5-[(4,4,4-trifluorobutyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 393 mg de 4,4,4-trifluoro 1-iodobutane et 784 mg de thioacétate obtenu au cours de la préparation de l'exemple 28. On obtient 640 mg de produit attendu.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH :
    3601 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    EXEMPLE 38 : 11béta-[4-[6-[(4,4,4-trifluorobutyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 262 mg de 4,4,4-trifluoro 1-iodobutane et 523 mg de thioacétate obtenu à l'exemple 8 stade E. On obtient 380 mg de produit attendu.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH :
    3602 cm-1
    aromatique
    : 1610, 1580, 1512 cm-1
    EXEMPLE 39 : 11béta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    On dissout 446 mg de triphénylphosphine dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 10°C, ajoute 116 mg d'imidazole, agite 15 minutes, ajoute 431 mg d'iode, agite 30 minutes, ajoute 0,21 cm3 de 4,4,5,5,5-pentafluoro 2-penten 1-ol, agite 4 heures à température ambiante, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium et obtient une solution chlorométhylénique de 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. On opère comme indiqué à l'exemple 8 stade F, à partir de 618 mg de thioacétate préparé ci-dessous dans 7 cm3 de méthanol et la solution chlorométhylénique de dérivé iodé préparée ci-dessus. On obtient 1,2 g de produit attendu.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH :
    3601 cm-1
    aromatique :
    1609, 1585, 1501cm-1
    CF2 -CF3 :
    probable
    Préparation du 11bêta-[9-(acétylthio) nonyl] estra-1,3,5(10)triène-3,17bêta-diol de l'exemple 39. Stade A : [(9-bromononyl) oxy] diméthyl [(1,1-diméthyl) éthyl] silane.
    On refroidit à 0°C 443,5 g de bromononanol dans 2090 cm3 de chlorure de méthylène, 314 cm3 de triéthylamine et 4,58 g de diméthylaminopyridine. On ajoute en 25 minutes 318 g de chlorure de terbutyldiméthylsilyle dissous dans 586 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 17 heures, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu à l'hexane, le lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N puis à l'eau salée. On évapore le solvant et obtient 620 g de produit brut que l'on distille et recueille 570 g de produit pur (Eb : 110°-130°C sous 0,15 à 0,20 mbars).
    Stade B : 11bêta-(9-hydroxynonyl) estra-4,9-diène-3,17-dione.
    On refroidit à 0°/+2°C 5,2 cm3 d'une solution de magnésien (0,42 M/l) préparée à partir du produit obtenu au stade A et 2,3 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 30 mg de chlorure de cuivre, agite 30 minutes, refroidit à -30°C et ajoute 330 mg de 3-éthylènedioxy 5(10-époxy estr-9(11)-ène-17-one dissous dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 45 minutes. On ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2M et agite 2 heures à température ambiante. On verse dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 6-4), on obtient 192 mg de produit attendu.
    Stade C : 11bêta-[9-(4-méthylbenzènesulfonyloxy) nonyl] estra-4,9-diène-3,17-dione.
    On agite pendant 1 heure et demie 13,35 g de produit préparé comme indiqué au stade B, 65 cm3 de pyridine, 12,33 g de chlorure de tosyle et 0,573 g de diméthylaminopyridine. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 4-6) et obtient 11,79 g de produit attendu.
    Stade D : 3-hydroxy 11bêta-[9-(4-méthylbenzènesulfonyloxy)nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme indiqué aux stades B et C de l'exemple 3, à partir de 11,09 g de la diénone obtenu au stade C précédent. On obtient 9,6 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7). On obtient 9,48 g de produit attendu.
    Stade E : 11bêta-[9-(4-méthylbenzènesulfonyloxy) nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 889 mg de produit obtenu au stade D ci-dessus et obtient 890 mg de produit attendu.
    Stade F : 11bêta-[9-(acétylthio) nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme au stade E de l'exemple 8 à partir de 1 g de produit obtenu comme au stade E ci-dessus et 402 mg de thioacétate de potassium. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) 636 mg de produit attendu.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH :
    3602 cm-1
    aromatique :
    1610, 1584, 1499 cm-1
    EXEMPLE 40 : 11bêta-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17-bêta-diol.
    On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 194 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane préparé à l'exemple 8 et 313 mg de thioacétate préparé ci-dessous. On obtient 330 mg de produit attendu.
    Spectre I.R. :
    CHCl3
    OH :
    3600 cm-1
    aromatique :
    1610, 1584, 1512 cm-1
    Préparation du 11bêta-[4-[2-[2-(acétylthio) éthoxy) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. Stade A : 2-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthoxy] éthanol.
    On ajoute 20 g de diéthylèneglycol à 9,05 g d'hydrure de sodium dans 320 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 45 minutes, ajoute 28,3 g de chlorure de diméthylterbutylsilane, agite 3 heures en laissant revenir à température ambiante. On extrait à l'éther, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 40,25 g de produit attendu.
    Stade B : [2-(2-bromoéthoxy) éthoxy] (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilane.
    On ajoute en 15 minutes à -15°/-20°C, 18,2 g de tétrabromure de carbone dans un mélange comprenant 11,2 g du produit du stade A et 14,4 g de triphénylphosphine dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure 15 minutes à -15°C, évapore le solvant, reprend au pentane, agite à température ambiante, essore, lave au pentane et sèche à 50°C sous pression réduite. On obtient 10,1 g de produit attendu. (Eb : 58°C/0,04 mbar).
    Stade C : 11bêta-[4-[2-[2-[[(1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.
    On ajoute 412 mg de produit obtenu au stade B en solution dans 2 cm3 de diméthylformamide dans 362 mg d'un mélange comprenant 362 mg de 11bêta-(4-hydroxyphényl) 4,9-estra-diène-3,17-dione, 4 cm3 de diméthylformamide et 55 mg d'hydrure de sodium. On agite 3 heures à température ambiante, ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyleesence G 6-4), on obtient 400 mg de produit attendu.
    Stade D : 11bêta-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy) éthoxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.
    On ajoute 1,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N à 740 mg de produit préparé comme au stade C en solution dans 8 cm3 de méthanol. On agite 1 heure, évapore le solvant, reprend à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 595 mg de produit attendu.
    Stade E : 11bêta-[4-[2-[2-[(4-méthylbenzènesulfonyl) oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.
    A 690 mg de produit obtenu au stade D dans 5 cm3 de pyridine, on ajoute 320 mg de chlorure de tosyle et 70 mg de diméthylaminopyridine puis de nouveau 2 fois 115 mg de chlorure de tosyle. On agite 2 heures et demie, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 6N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau salée, sèche et évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 7-3 puis acétate d'éthyle). On obtient 710 mg de produit attendu.
    Stade F :3-hydroxy 11bêta-[4-[2-[2-[(4-méthylbenzènesulfonyl) oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-17-one.
    On opère comme indiqué aux stades B et C de l'exemple 3, à partir de 705 mg de la diénone obtenu au stade E précédent. On obtient 785 mg de produit attendu.
    Stade G : 11bêta-[4-[2-[2-[(4-méthylbenzènesulfonyl) oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 785 mg de produit obtenu au stade F ci-dessus et obtient 434 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 6-4).
    Stade H : 11bêta-[4-[2-[2-(acétylthio) éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme au stade E de l'exemple 8 à partir de 432 mg de produit obtenu comme au stade G ci-dessus et 163 mg de thioacétate de potassium. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 6-4) 325 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3601 cm-1
    S-C=O :
    1689 cm3
    aromatique :
    1610, 1583, 1512 cm-1
    EXEMPLE 41 : 11bêta-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17bêta-diol.
    On mélange 589 mg de mercaptan obtenu comme à l'exemple 6 stade Ba, 790 mg de 3,3,4,4,4-pentafluoroiodobutane (préparé comme indiqué pour le pentafluoroiodopentane à l'exemple 8), 820 mg de carbonate de césium et 6 cm3 de diméthylformamide. On chauffe 1 heure à 50°C, refroidit à température ambiante, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 6-4), on obtient 360 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3600 cm-1
    aromatique :
    1610, 1582, 1512 cm-1
    EXEMPLE 42 : 11bêta-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 41 à partir de 540 mg du mercaptan approprié (préparé comme indiqué à l'exemple 6) 700 mg de réactif iodé et 730 mg de carbonate de césium. On obtient 247 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3608 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512, 1503 (ep.) cm-1
    En opérant comme à l'exemple 9 en utilisant au départ le diol approprié comportant une chaíne soufrée en position 11 et du métaperiodate de sodium, on a préparé les produits des exemples 43 à 53.
    EXEMPLE 43 : 3,7-dihydro 7-[2-[[5-[4-(3,17bêta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trièn-11bêta-yl) phénoxy] pentyl] sulfinyl] éthyl] 1,3-diméthyl 1H-purine-2,6-dione.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3605 cm-1
    C=O :
    1704, 1657 cm-1
    Système conjugué + aromatique :
    1608, 1581, 1551, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1031 cm-1
    EXEMPLE 44 : 11bêta-[4-[6-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3604 cm-1
    aromatique :
    1610, 1581, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1031 cm-1
    EXEMPLE 45 : 11bêta-[4-[5-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3607 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1030 cm-1
    EXEMPLE 46 : 11bêta-[4-[6-[(2,2,2-trifluoroéthyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3602 cm-1 + associé
    aromatique :
    1610, 1581, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1044 cm-1
    EXEMPLE 47 : 11bêta-[4-[4-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3603 cm-1
    aromatique :
    1610, 1581, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1030 cm-1
    EXEMPLE 48 : 11bêta-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3598 cm-1
    aromatique :
    1610, 1584, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1031 cm-1
    EXEMPLE 49 : 11bêta-[4-[5-(pentylsulfinyl) pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3605 cm-1
    aromatique :
    1610, 1581, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1020 cm-1
    EXEMPLE 50 : 11bêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3598 cm-1
    aromatique :
    1614, 1608, 1580, 1499 cm-1
    S -> O ≈
    1020 cm-1
    EXEMPLE 51 : 11bêta-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3596 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    EXEMPLE 52 : 11bêta-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3505 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1043 cm-1
    EXEMPLE 53 : 11bêta-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3606 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    S -> O ≈
    1044 cm-1
    En opérant comme à l'exemple 9a à partir de 183 mg de produit préparé comme indiqué à l'exemple 34 et 172 mg d'acide perphtalique, on a préparé le produit des exemples 54 et 55.
    EXEMPLE 54 : 11bêta-[4-[5-[(7-(trifluorométhyl) 4-quinoléinyl] sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3602 cm-1 + associé
    aromatique + hétérocycle :
    1610, 1583, 1511 cm-1
    S -> O ≈
    1056 cm-1
    EXEMPLE 55 : 11bêta-[4-[5-[(7-(trifluorométhyl) 4-quinoléinyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3604 cm-1 + associé
    aromatique + hétérocycle :
    1610, 1583, 1511 cm-1
    SO2 ≈
    1336 (ep.) et 1160 cm-1
    EXEMPLE 56 : 11bêta-[4-[5-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On ajoute 255 mg d'acide métachloro perbenzoïque dans 250 mg de diol préparé comme à l'exemple 37 dans 6 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à +4°C. On agite pendant 45 minutes, ajoute du thiosulfate de sodium puis une solution de bicarbonate de sodium, décante, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 6-4) et obtient 210 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3604 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    SO2 :
    1309 et ≈ 1136 cm-1
    En opérant comme à l'exemple 56 en utilisant au départ le diol approprié comportant une chaíne soufrée en position 11 et l'acide métachloro perbenzoïque, on a préparé les produits des exemples 57 à 67.
    EXEMPLE 57 : 11bêta-[4-[6-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfonyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3602 cm-1
    aromatique :
    1610, 1581, 1512 cm-1
    SO2 :
    1306 et ≈ 1135 cm-1
    EXEMPLE 58 : 11bêta-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3605 cm-1
    aromatique :
    1610, 1582, 1512 cm-1
    SO2 :
    1305 et ≈ 1132 cm-1
    EXEMPLE 59 : 11bêta-[4-[4-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfonyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH/NH
    absorption complexe
    aromatique :
    1610, 1580, 1511cm-1
    SO2 :
    1296 et 1134 cm-1
    EXEMPLE 60 : 11bêta-[4-[4-(pentylsulfonyl) pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3600 cm-1
    aromatique :
    1610, 1584, 1512 cm-1
    SO2 :
    1297 et 1130 cm-1
    EXEMPLE 61 : 11bêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3601cm-1
    aromatique :
    1609, 1584, 1500 cm-1
    SO2 :
    1309 et 1134 cm-1
    EXEMPLE 62 : 11bêta-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3596 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    EXEMPLE 63 : 11bêta-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfonyl] hexyloxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3600 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512, 1504 cm-1
    SO2 :
    1298 et 1134 cm-1
    EXEMPLE 64 : 11bêta-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3600 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    SO2 :
    1317 et 1129 cm-1
    EXEMPLE 65 : 11bêta-[4-[5-[(7-(trifluorométhyl) 4-quinoléinyl] sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    Ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 54.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3602 cm-1 + associé
    aromatique :
    1610, 1583, 1511 cm-1
    S -> O ≈
    1056 cm-1
    EXEMPLE 66 : Butanedioate de 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-yl et de sodium. a) Préparation de l'acide.
    On agite 4 heures à 120°C 380 mg de produit obtenu à l'exemple 31, 355 mg d'anhydride succinique, 40 mg de diméthylaminopyridine et 4 cm3 de pyridine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 4 cm3 de méthanol, 4 cm3 d'eau et 650 mg de carbonate de potassium. On agite 6 heures 30 minutes, refroidit à +4°C, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice (éluant : essence G-acétone 5-5), on obtient 400 mg d'acide.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3600 cm-1 + absorption générale de type OH acide
    C=O :
    1717 cm-1 + complexe
    aromatique :
    1610, 1585, 1512 cm-1
    b) Salification :
    On dissout 367 mg de l'acide obtenu ci-dessus dans 4 cm3 d'éthanol, ajoute 36 mg de bicarbonate de sodium dissous dans 4 cm3 d'eau, agite 30 minutes, évapore l'éthanol, ajoute 20 cm3 d'eau, filtre puis lyophilise. On recueille 250 mg de produit attendu.
    EXEMPLE 67 : Butanedioate de 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-yl et de sodium.
    On opérant comme à l'exemple 66 à partir de 290 mg de produit obtenu à l'exemple 32, on obtient 285 mg de produit sous forme d'acide.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3598, 3518 cm-1 + absorption générale
    C=O :
    1716 cm-1
    aromatique :
    1610, 1582, 1512 cm-1
    SO2 :
    1304, 1133 cm-1
    On salifie 273 mg d'acide et obtient 235 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : méthanol-eau 8-2).
    EXEMPLE 68 : 3-cyclopentyloxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-ol.
    On agite pendant 30 minutes 1 g de produit préparé à l'exemple 31, 8,7 cm3 de diméthylformamide et 82 mg d'hydrure de sodium. On ajoute ensuite 486 mg de 4-méthylbenzènesulfonate de cyclopentyle, agite pendant 5 heures, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-isopropanol 95-5) et obtient 861 mg de produit que l'on cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/éther éthylique et récupère 777 mg de produit attendu. F = 189°C.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3608 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1570, 1512, 1498 cm-1
    S -> O ≈
    1043 cm-1
    Préparation du 4-méthylbenzènesulfonate de cyclopentyle.
    On agite 3 heures à température ambiante 1 g de cyclopentanol, 23 cm3 de pyridine, 4,42 g de chlorure de tosyle et 195,8 mg de 4-diméthylaminopyridine, évapore la pyridine, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique M puis à l'eau salée et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On évapore les solvants, dissout dans le méthanol, ajoute de nouveau du bicarbonate de sodium, évapore, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 1-9) et obtient 1,41 g de tosylate attendu.
    EXEMPLE 69 : 3-cyclopentyloxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-triène-17bêta-ol.
    En opérant comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 698 mg de produit obtenu à l'exemple 68 et 228 mg d'acide métachloro perbenzoïque, on obtient 567 mg de produit attendu. F = 166°C.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3608 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1570, 1512, 1498 cm-1
    EXEMPLE 70 : Butanedioate de 3-cyclopentyloxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-yl et de sodium.
    En opérant comme indiqué à l'exemple 66 à partir de 384 mg de produit obtenu comme à l'exemple 68, on obtient 301 mg d'acide après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. F = 188°C.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    C=O :
    1716 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1572, 1512, 1498 cm-1
    On salifie 285,5 mg de l'acide ci-dessus et obtient 295 mg de produit attendu après lyophilisation.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH/NH :
    absorption générale
    C=O :
    1724 cm-1
    aromatique :
    1609, 1510, 1498 cm-1
    COO- ≈
    1578 cm-1
    EXEMPLE 71 : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-one. Stade A : 3-hydroxy 11bêta-[4-[(5-iodopentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme au stade D de l'exemple 8 en utilisant au départ 14,9 g de produit obtenu comme à l'exemple 3C. On obtient 13,2 g de produit attendu. Rf = 0,18 (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3).
    Stade B : 3-hydroxy 11bêta-[4-[[5-(thioacétyl) pentyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme au stade E de l'exemple 8 en utilisant au départ 13,2 g de produit obtenu au stade A. On obtient 9 g de produit attendu. Rf = 0,58 (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3).
    Stade C : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme au stade F de l'exemple 8 en utilisant au départ 9 g de produit obtenu au stade B. On obtient 8,63 g de produit attendu. Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4).
    EXEMPLE 72 : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme à l'exemple 9 en utilisant 180 mg de produit obtenu à l'exemple 71. On obtient 120 mg de produit attendu. Rf = 0,37 (chlorure de méthylène-méthanol 95-5).
    EXEMPLE 73 : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 180 mg de produit obtenu à l'exemple 71 et 162 mg d'acide métachloro perbenzoïque. On obtient 160 mg de produit attendu.
    EXEMPLE 74 : 17-méthylène 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3-ol.
    On ajoute 500 mg de produit obtenu à l'exemple 73 dans un mélange comprenant 815 mg de bromure de méthyltriphénylphosphonium, 5 cm3 de dioxanne et 125 mg de méthylate de sodium. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 80 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    Peu ou pas de
    C=O
    OH :
    3596 cm-1
    C=C :
    1656 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1512 cm-1
    EXEMPLE 75 : 17-bêta (hydroxyméthyl) 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3-ol.
    On refroidit à +4°C 60 mg de produit obtenu à l'exemple 74 dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 100 µl de sulfure de diméthylborane. On agite 2 heures à température ambiante, refroidit à 0°C, ajoute 200 µl de lessive de soude puis 200 µl d'eau oxygénée à 30%. On laisse revenir à température ambiante puis acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine le solvant, chromato-graphie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclo-hexane 3-7) et obtient 35 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH phénolique :
    3590 cm-1
    aromatique :
    1610, 1580, 1511 cm-1
    C=C ou C=O
    conjuguée ≈ 1660 cm-1
    EXEMPLE 76 : Oxime de 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    A 1 g de produit obtenu comme à l'exemple 73, on ajoute un mélange comprenant 30 cm3 d'éthanol et 5 cm3 d'eau puis 320 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine et 501 mg d'acétate de sodium. On chauffe 2 heures au reflux, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine le solvant sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, filtre, chromatographie le résidu sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 90 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3593 cm-1 + associés
    aromatique :
    1610, 1582, 1512, 1502 (ep.) cm-1
    EXEMPLE 77 : Hydrazone de 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On ajoute 100 µl d'hydrate d'hydrazine et 3 mg d'acide paratoluènesulfonique à 300 mg de produit obtenu à l'exemple 73 dans 3 cm3 de méthanol. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle) et obtient 190 mg de produit attendu. Spectre IR (CHCl3)
    OH :
    3599 cm-1
    NH2 :
    3395 cm-1
    C=N et aromatique :
    1610, 1588, 1512, 1503 cm-1
    EXEMPLE 78 : 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On déshydrate pendant 2 heures à 180°C sous pression réduite du chlorure de cérium heptahydraté, laisse refroidir, on en introduit 1,5 g dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 1 heure, ajoute à -60°C 4 cm3 de méthyllithium en solution 1,5M dans l'éther, agite 30 minutes, refroidit à -78°C et ajoute 300 mg du produit obtenu à l'exemple 71. On maintient sous agitation à -78°C pendant 1 heure, ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 198 mg de dérivé 17-méthylé. On opère comme à l'exemple 56 à partir de 198 mg du produit obtenu ci-dessus et 150 cm3 d'acide métachloro perbenzoïque et obtient 62 mg de produit attendu. Rf = 0,37 (cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1).
    EXEMPLE 79 : 3-(cyclopontyloxy) 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme à l'exemple 68 en utilisant au départ 300 mg de produit obtenu à l'exemple 71 et 170 mg de 4-méthyl benzène sulfonate de cyclopentyle. On extrait au chlorure de méthylène le milieu réactionnel obtenu, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) et obtient 290 mg de produit attendu utilisé tel quel.
    EXEMPLE 80 : 3-(cyclopentyloxy) 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 19-nor 17alpha-pregna-1,3,5(10)-triène-20-yn-17bêta-ol.
    On refroidit à -78°C 150 µl de triméthylsilyl acétylène dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute goutte à goutte 625 µl d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,6M). On agite 30 minutes, ajoute 140 mg de produit obtenu à l'exemple 79 en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne et agite 2 heures à température ambiante. On ajoute 2 cm3 d'une solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. On agite 1 heure à température ambiante, ajoute 10 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 60 mg de produit attendu.
    EXEMPLE 81 : 17alpha-éthynyl 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On ajoute 126 mg d'acétylure de lithium sous forme de complexe avec l'éthylènediamine (Li-C≡CH.EDA) à 1 g de produit obtenu à l'exemple 71 dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures, ajoute de nouveau 180 mg de (Li-C≡CH.EDA) et agite 12 heures à température ambiante. On verse dans une solution saturée au chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution d'acide chlorhydrique N, sèche et élimine le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8 puis chlorure de méthylène-méthanol 98-2), on obtient 720 mg de produit attendu utilisé tel quel pour l'exemple suivant.
    EXEMPLE 82 : 17alpha-éthynyl 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 570 mg de produit obtenu à l'exemple 79 et 1 g d'acide métachloro perbenzoïque. On obtient 100 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3598 cm-1
    C≡CH :
    3308 cm-1 µl
    aromatique :
    1610, 1580, 1510, 1502 cm-1
    EXEMPLE 83 : 11bêta-[4-[5-[(nonafluorobutyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On ajoute sous atmosphère inerte, 50 mg d'hydrure de sodium à 466 mg de produit obtenu à l'exemple 6Ba en solution dans 10 cm3 de diméthylformamide, agite 30 minutes, ajoute 0,18 cm3 d'iodure de perfluorobutyle, refroidit et soumet 15 minutes aux radiations d'une lampe à vapeur de mercure. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant, chromato-graphie le résidu sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 6-4 puis acétate d'éthyle seul, puis méthanol-eau 9-1). On recueille 287 mg de produit attendu. Rf = 0,24.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3602 cm-1
    aromatique :
    1610, 1583, 1512 cm-1
    EXEMPLE 84 : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-17-one. Stade A : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On refroidit à -78°C 500 mg de 3-tétrahydropyranyloxy 11bêta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one, ajoute 750 µl de lithium nitrate triméthylsulfure, agite 10 minutes, ajoute 200 mg d'iodure de méthyle, agite 1 heure à température ambiante, ajoute une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2) et obtient 280 mg de dérivé 16-méthylé auquel on ajoute 5 cm3 d'éthanol puis 2 cm3 d'acide chlorhydrique, agite 3 heures à température ambiante, ajoute une solution saturée en chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 150 mg de produit attendu.
    Stade B : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On refroidit à 0°C 100 mg de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 90 mg d'acide métachloroperbenzoïque, agite 1 heure à 0°C, ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicarbonate de sodium 1-1), extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 60 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    C=O :
    1730 cm-1
    aromatique :
    1610, 1578, 1510, 1498 cm-1
    Préparation du 3-tétrahydropyranyloxy 11bêta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17one.
    On agite 3 heures à température ambiante 4 g de 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one, 40 cm3 de dioxane, 3 cm3 de dihydropyrane et 100 cm3 d'acide paratoluènesulfonique. On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 4,5 g de produit attendu.
    En opérant comme au stade D de l'exemple 3 au départ du produit obtenu à l'exemple 84, on a préparé le 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    EXEMPLE 85 : 11bêta-[4-[5-[(pentafluorophényl) méthylthio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 6Ba à partir de 350 mg de disulfure et 0,19 cm3 de tributylphosphine. A la solution de mercaptan obtenue, on ajoute 0,12 cm3 de alpha-bromo 2,3,4,5,6-pentafluorotoluène et 0,15 cm3 de lessive de soude. On agite à 50°C pendant 40 minutes, refroidit, coule dans une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 227 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3598 cm-1
    aromatique :
    1654, 1610, 1580, 1520, 1506 cm-1
    EXEMPLE 86 : 11bêta-[4-[5-[[(pentafluorophényl) méthyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 207 mg de produit obtenu à l'exemple 85 et 169 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 222 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : AcOEt-cyclohexane 5-5). Spectre IR (CHCl3)
    OH :
    3603 cm-1
    aromatique :
    1654, 1610, 1580, 1520, 1506 cm-1
    SO2 :
    1331, 1131cm-1
    EXEMPLE 87 : 11bêta-[4-[5-[(2-(pentafluorophényl) éthyl] thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol et 11bêta-[4-[5-[(4-éthényl 2,3,5,6-tétrafluorophényl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 6Ba en utilisant au départ 500 mg de disulfure et 0,27 cm3 de tri-n-butyltriphénylphosphine. La solution de mercaptan obtenue est traitée comme indiqué à l'exemple 85 en utilisant 0,30 cm3 de 1-(2-bromoéthyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzène. On obtient 420 mg de produit attendu sous forme de mélange.
    Préparation du 1-(2-bromoéthyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzène. Stade A : 2-(2,3,4,5-pentafluorophényl) éthanol.
    On chauffe au reflux pendant 2 heures 2,5g d'acide 2,3,4,5,6-pentafluorophényl acétique dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne en présence de 3,2 cm3 de complexe borohydrure diméthyl sulfure. On refroidit, verse lentement dans l'eau glacée, ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 2,24 g de produit attendu.
    Stade B : 1-(2-bromoéthyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzène.
    On dissout 2,225 g d'alcool obtenu au stade A dans 21,5 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -20°C, ajoute 4,35 g de tétrabromométhane et 3,44 g de triphénylphosphine. On agite à +4°C pendant 4 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans du pentane, agite, filtre, lave l'insoluble au pentane, réunit les filtrats et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,22 g de produit attendu.
    EXEMPLE 88 : 11bêta-[4-[s-[(2-(pentafluorophényl) éthyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol et 11bêta-[4-[5-[(4-éthényl 2,3,5,6-tétrafluorophényl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 420 mg de mélange obtenu à l'exemple 87 et 346 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 443 mg de produit attendu sous forme de mélange. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5 puis acétone-chlorure de méthylène 1-9), on obtient 84 mg de dérivé pentafluoré et 201 mg de dérivé tétrafluoré.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    • dérivé pentafluoré
      OH ≈
      3602 cm-1
      aromatique :
      1656, 1610, 1580, 1522, 1508 cm-1
      SO2 ≈
      1323 cm-1
    • dérivé tétrafluoré
      OH ≈
      3600 cm-1
      C=C :
      1648 cm-1
      aromatique :
      1610, 1578, 1512, 1478 cm-1 (F)
      S -> O ≈
      1055 cm-1
    EXEMPLE 89 : 11bêta-[4-[5-[3-(pentafluorophényl) propyl] thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 85 en utilisant au départ 500 mg de disulfure obtenu comme à l'exemple 6Ba puis 2 cm3 de solution chlorométhylénique de 3-iodopropyl pentafluoro benzène. On obtient 472 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3598 cm-1
    aromatique :
    1655, 1610, 1580, 1521, 1512, 1504 cm-1
    Préparation du 3-iodopropyl pentafluoro benzène. Stade A : Acide (2,3,4,5,6-pentafluorobenzène) propionique.
    On ajoute 971 mg de rhodium chloro-tris-triphénylphosphine à une solution comprenant 2,5 g d'acide 2,3,4,5-pentafluorocinnamique, 34 cm3 d'éthanol et 34 cm3 de toluène puis hydrogène (1700 mbar) pendant 6 heures à température ambiante. On évapore le solvant, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, extrait avec une solution aqueuse de soude 1N, lave au chlorure de méthylène, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu dans du cyclohexane et obtient 2,06 g de produit attendu.
    Stade B : 3-(pentafluorophényl) propanol.
    On opère comme à la préparation de l'exemple 87 stade A en utilisant au départ 1,99 g d'acide obtenu ci-dessus et 2,4 cm3 de complexe borohydrure-diméthylsulfure. On obtient 1,89 g de produit brut attendu que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 4-6).
    Stade C : 3-iodopropyl pentafluoro benzène.
    On refroidit à +10°C, 356 mg de triphénylphosphine dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 95 mg d'imidazole, agite 15 minutes, refroidit à 0°C, ajoute 357 mg d'iode, agite 30 minutes en laissant revenir à température ambiante, ajoute 315 mg d'alcool obtenu au stade B, agite 4 heures et filtre. On lave la solution chlorométhylénique à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,2N puis à l'eau et obtient la solution chlorométhylénique de produit attendu utilisé telle quelle dans l'exemple 89.
    EXEMPLE 90 : 11bêta-[4-[5-[3-(pentafluorophényl) propylsulfonyl) pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 451 mg de produit obtenu à l'exemple 89 et 365 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 305 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclo-hexane 6-4) et cristallisation dans l'éthanol. F = 130°C.
    Spectre IR
    (Nujol)
    absorption complexe région OH
    aromatique :
    1659, 1610, 1580, 1522, 1510, 1501cm-1
    SO2 :
    1358, 1130 cm-1
    EXEMPLE 91 : 11bêta-[4-[5-[[2,3,5,6-tétrafluoro-4-(trifluorométhyl) phényl] méthylthio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 85 en utilisant au départ 500 mg de disulfure obtenu comme à l'exemple 6Ba puis 857 mg de bromure d'alpha,alpha,alpha, 2,3,5,6-heptafluoro p-xylène. On obtient 259 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3600 cm-1
    aromatique :
    1664, 1610, 1578, 1512, 1500 cm-1
    Préparation du bromure d'alpha,alpha,alpha, 2,3,5,6-hepta-fluoro p-xylène.
    On chauffe au reflux 2 g d'alpha,alpha,alpha, 2,3,5,6-hepta-fluoro p-xylène dans 7,4 cm3 de tétrachlorure de carbone en présence de 15 mg d'azo isobutyronitrile et ajoute en 30 minutes 1,53 g de N-bromosuccinimide puis maintient le reflux pendant 96 heures. On refroidit, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du pentane, évapore le solvant et obtient 1,40 g de produit utilisé tel quel à l'exemple 91.
    EXEMPLE 92 : 11bêta-[4-[[5-[[2,3,5,6-tétrafluoro-4-(trifluorométhyl) phényl] méthyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 241 mg de produit obtenu à l'exemple 91 et 193 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 161 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclo-hexane 5-5).
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH :
    3610 cm-1
    aromatique :
    1622, 1611, 1578, 1511, 1504 cm-1
    région
    CF3 + SO2 : 1336 cm-1
    EXEMPLE 93 : 3,17-diacétate de 11bêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    On agite 45 minutes à température ambiante 3,39 g de produit obtenu à l'exemple 61 dans 16,6 cm3 de pyridine, 3,14 cm3 d'anhydride acétique et 154 mg de diméthylaminopyridine. On ajoute 5,4 cm3 de méthanol, agite 10 minutes, évapore les solvants, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique M, puis de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5 puis 3-7), on obtient 3,25 g de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    C=O :
    max. 1725 cm-1 ep. 1746 cm-1
    aromatique :
    1610, 1602, 1583, 1493 cm-1
    SO2 :
    1309, 1134 cm1
    EXEMPLE 94 : 17-acétate de 11bêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5 (10)-triène-3,17bêta-diol.
    On refroidit à 0°C 1,37 g de diacétate obtenu à l'exemple 93 dans 27,5 cm3 de méthanol à 10% d'eau et ajoute 203 mg de bicarbonate de potassium, laisse revenir à température ambiante et agite pendant 19 heures. On verse dans 220 cm3 d'eau additionnée de 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 35-65) puis cristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient 973 mg de produit attendu. F = 130°C.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    OH ≈
    3600 cm-1 + associé
    OAC :
    1724, 1252 cm-1
    aromatique :
    1611, 1585, 1498 cm-1
    SO2 :
    1308, 1134 cm-1
    EXEMPLE 95 : Acétate de 3-méthoxy 11bêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-ol.
    On ajoute 2,9 cm3 d'eau à 1,05 g de phénol obtenu à l'exemple 94 en solution dans 3,9 cm3 d'acétone, agite, ajoute 0,3 cm3 de sulfate de méthyle et 0,83 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2N et agite 1 heure à température ambiante. On acidifie le milieu réactionnel avec 1 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7), on obtient 959 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    C=O :
    1723 cm-1
    aromatique :
    1609, 1575, 1500 cm-1
    EXEMPLE 96 : 3,17-diacétate de 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy) estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    A 200 mg de produit obtenu à l'exemple 71 en solution dans 2,5 cm3 d'acétate d'isopropényle, on ajoute 0,1 cm3 d'acide sulfurique concentré en solution dans 2,5 cm3 d'acétate d'isopropényle. On chauffe a 97°C, distille lentement le mélange acétone/acétate d'isopropényle, ajoute de nouveau la solution d'acide sulfurique et distille comme précédemment. On reprend le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait à l'éther. On sèche, évapore le solvant et obtient 510 mg de produit attendu utilisé tel quel pour l'exemple suivant.
    EXEMPLE 97 : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] 16alpha-bromo-estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    Au produit obtenu à l'exemple 96 en solution dans 3 cm3 d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution comprenant 0,025 cm3 de brome, 43 mg d'acétate de sodium et 5 cm3 d'un mélange acide acétique-eau (40-1). On agite 12 heures à température ambiante, ajoute une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle cyclohexane 3-7) et obtient 20 mg de produit attendu.
    EXEMPLE 98 : 3-hydroxy 11bêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-bromo-estra-1,3,5(10)-triène-17-one.
    On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 120 mg de produit obtenu à l'exemple 97 et 100 mg d'acide métachloroperbenzoïque. On obtient 38 mg de produit attendu.
    Spectre IR
    (CHCl3)
    C=O :
    1750 cm-1
    OH :
    3595 cm-1
    aromatique :
    1611, 1580, 1512, 1502 cm-1
    SO2 :
    1305, 1133 cm-1
    EXEMPLE 99 : 11bêta-(4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] l6alpha-bromo-estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.
    En opérant comme au stade D de l'exemple 3 à partir du produit obtenu à l'exemple 98, on a obtenu le produit attendu.
    COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES :
    On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
    • Produit de l'exemple 5    50 mg
    • Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à    120 mg
    Etude pharmacologique des produits de l'invention 1 - Etude de l'activité des produits de l'invention sur le récepteur estrogène de l'utérus de souris :
    Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0°C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (209 000 g x 30 mn) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 25°C pendant 5 heures avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentration croissantes soit d'estradiol froid (0 - 1000.10-9 M), soit du produit froid à tester (1 à 25 000 x 10-9 M). La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran.
    Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL).
    On trace les 2 courbes suivantes : pourcentage de l'hormone tritiée liée B/BO en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide ou en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé.
    On détermine la droite d'équation suivante : I50 = 100 (B/BO + Bmin/BO)/2 soit I50 = 100 (1+Bmin/BO)/2 = 50 (1+Bmin/BO).
  • BO = % de liaison de l'hormone tritiée liée en l'absence de tout produit froid.
  • B = % de l'hormone tritiée liée en présence d'une concentration X de produit froid.
  • B min = % de l'hormone tritiée liée en présence d'un grand excès de l'hormone froide de référence (500 nM).
    • Les intersections de la droit I50 et des courbes, permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison spécifique de l'hormone tritiée sur le récepteur.
    L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation : ARL = 100 (CH)/(CX).
    Produits des exemples Récepteur Oestrogène incubation 5H à 25°C
    5 21,2
    7 26,3
    32 56
    60 18,2
    78 21,8
    2 - Activité anti-proliférative des produits de l'invention sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Description du test : a) Culture cellulaire :
    Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF (d'après 1) à 37°C en atmosphère humide contenant 5 % CO2. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0,02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez.
    b) Etude de la croissance :
    Les cellules resuspendues dans du milieu DSE (d'après 1) sont ensemencées à raison de 50 000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt quatre heures après l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol : 0,1 %), à la concentration de 10-11 à 10-6M, les puits contrôles recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J7 à J9), le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlites de méthanol afin de doser l'ADN.
    L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN.
    c) Dosage de l'ADN :
    L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (Acide 3,5 diaminobenzoïque) (d'après 2) : 150 microlitres de DABA sont ajoutés dans chaque puits ; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56°C, puis 2 ml d'HCL 1N sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur d'onde excitatrice : 408 nm, longueur d'onde d'émission : 510 nm).
    La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau.
    Résultats :
    La concentration en nM qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF7 (CI50) a été déterminée de la manière indiquée ci-dessus :
    Résultats :
    produit de l'exemple 1 CI 50 = 0,024 nM
    produit de l'exemple 5 CI 50 = 0,012 nM
    produit de l'exemple 7 CI 50 = 0,026 nM
    produit de l'exemple 32 CI 50 = 0,1 nM
    produit de l'exemple 60 CI 50 = 0,25 nM
    produit de l'exemple 78 CI 50 = 0,03 nM
    (1) Un milieu de base est préparé comme suit :
    Milieu MEM (Minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés :
    • acides aminés non essentiels (GIBCO) 1 %,
    • péni-strepto (pénicilline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml),
    • fungizone 0,1 %,
    • glutamine 2 mM,
    • bicarbonate de sodium 2,25 mg/ml.
    Le milieu SVF est composé de 95 % de milieu de base et 5 % de sérum de veau foetal.
    Le milieu DSE est composé de 95 % de milieu de base, 5 % de sérum de veau foetal déstéroïdé sur charbon-dextran et 10-10 M d'oestradiol.
    (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol 86, p. 50, 1978.

    Claims (12)

    1. Les composés de formule (I) :
      Figure 00690001
      dans laquelle R17 et R'17 sont tels que :
      soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, une fonction oxime, une fonction hydrazono ou un radical méthylène,
      soit R17 est un radical hydroxyle, un radical hydroxyméthyle ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces substituants étant éventuellement substitué,
      R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alkyle cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical acyle ayant au plus 12 atomes de carbone,
      R16 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant au plus 8 atomes de carbone,
      m a la valeur 0, 1 ou 2,
      X, Y et Z sont tels que :
      X représente un radical méthylène, un groupement arylène ou arylènoxy ayant au plus 10 atomes de carbone lié au stéroïde par un atome de carbone,
      Y représente une chaíne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène,
      Z représente :
      un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué ou un radical aryle ou arylalkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaínons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaínons, ces radicaux renfermant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre,
      les radicaux alkyle que peuvent représenter R'17 et Z, les radicaux alcényle ou alcynyle que peut représenter R'17 et les radicaux aryle ou arylalkyle que peut représenter Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux :
      halogènes,
      amino, alkylamino ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone,
      hydroxyle,
      carboxy libres, estérifiés ou salifiés,
      alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
      oxo, cyano, nitro,
      acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone,
      alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone,
      alcényle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone,
      aryle tel que défini ci-dessus,
      et les sels d'addition de ceux-ci.
    2. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, pour lesquels R17 est un radical hydroxyle et R'17 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
    3. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 pour lesquels X représente un radical méthylène et Y est une chaíne linéaire saturée renfermant de 7 à 9 atomes de carbone.
    4. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 pour lesquels X représente un radical phénylène et Y représente une chaíne linéaire saturée ou insaturée renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque la chaíne est insaturée, elle comporte un groupement vinylène ou éthynylène lié directement au radical phénylène.
    5. Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2 pour lesquels X représente un radical phénylènoxy et Y représente une chaíne linéaire saturée renfermant de 4 à 7 atomes de carbone éventuellement interrompue par un atome d'oxygène.
    6. Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels Z représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluoroalkyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical pentafluoroalkyle renfermant 4 ou 5 atomes de carbone, un radical nonafluoroalkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,
      un radical comprenant un radical phényle substitué choisi parmi :
      Figure 00710001
      dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et q représente les valeurs 1, 2 ou 3.
      un radical comprenant un hétérocycle à 5 chaínons choisi parmi :
      Figure 00710002
      Figure 00710003
      un radical comprenant un hétérocycle à 6 chaínons choisi parmi :
      Figure 00720001
      Figure 00720002
      un radical comprenant un hétérocycle à deux cycles condensés choisi parmi :
      Figure 00720003
      Figure 00720004
    7. Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dont les noms suivent :
      le 11béta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[3-[(1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[5-(pentylsulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol,
      le 11béta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.
    8. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :
      Figure 00730001
      dans laquelle :
      R17a et R'17a ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R17 et R'17 et dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées,
      X et Y ont la même signification qu'à la revendication 1,
      R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle,
      hal représente un atome d'halogène ou un groupement pseudohalogène tel qu'un tosylate,
      à l'action d'un mercaptan de formule (III) : Za-SH ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée à la revendication 1 pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, puis, le cas échéant, à l'action d'un agent d'élimination des groupements protecteurs, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle m = 0, produit de formule (IA) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :
      réduction de la fonction cétone que peuvent représenter ensemble R17 et R'17,
      addition sur la fonction cétone que peut représenter R17 et R, 17 d'un complexe métallique de formule (IV) : M-R'17a dans laquelle M représente un atome métallique et R'17a a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène,
      transformation de la fonction cétone que peut représenter ensemble R17 et R'17 en fonction oxime, en groupement hydrazono ou en groupement méthylène,
      acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle,
      halogénation ou alkylation en position 16,
      alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3,
      réduction partielle ou totale du groupement éthynylène, lorsque Y représente une chaíne insaturée,
      oxydation du soufre en sulfoxyde ou en sulfone,
      salification éventuelle par un acide ou une base.
    9. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (V) :
      Figure 00740001
      dans laquelle :
      R17a et R'17a ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R17 et R'17 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées,
      X et Y ont la même signification qu'à la revendication 1,
      R'3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle,
      W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle -COR dans lequel R représente un radical alkyle qui comporte de 1 à 5 atomes de carbone,
      à l'action d'un composé de formule (VI) : Za-hal' ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée à la revendication 1 pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et hal' représente un groupement réactif tel qu'un halogène ou un pseudohalogène tel qu'un groupement mésylate ou tosylate, en présence d'une base, puis le cas échéant à l'action d'un agent d'élimination des groupements protecteurs, pour obtenir le composé de formule (IA) ayant la même définition qu'à la revendication 8 et que, si désiré et si nécessaire, on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées pour le composé de formule (IA) à la revendication 8.
    10. A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6.
    11. A titre de médicament, les composés de formule (I) définis à la revendication 7.
    12. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis à la revendication 10 ou 11.
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