FI114866B - Menetelmä 19-nor-estratrieenisteroidien valmistamiseksi, joilla on tiohiiliketju 11beta asemassa - Google Patents

Description

1 1 4866

Menetelmä 19-nor-estratrieenisteroidien valmistamiseksi, joilla on tiohiiliketju 11β asemassa

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien 19-5 nor-steroidien valmistamiseksi, joilla on asemassa 11S tiohiiliket ju.

Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I): (0)m

Z“'“Y_X

Ri6 (I

3 10 jossa Ri7 ja R1 i7 ovat seuraavia: joko R17 ja R1i7 muodostavat yhdessä ketonifunk-tion, tai

Ri 7 on hydroksyyliradikaali ja R’i7 on vetyatomi 15 tai metyyliradikaali, R3 on vetyatomi,

Ri6 on vetyatomi, m on 0, 1 tai 2, * · : X, Y ja Z ovat seuraavia: ·;· 20 X on metyleeniradikaali, aryleeni- tai aryleeni- oksiryhmä, jossa on korkeintaan 10 hiiliatomia, liitty- » neenä steroidiin hiiliatomin välityksellä, Y on tyydyttynyt tai tyydyttämätön lineaarinen tai ,··’, haarautunut alifaattinen ketju, joka sisältää 1-18 hii- 25 liatomia ja jonka mahdollisesti katkaisee happiatomi, Z on: lineaarinen tai haarautunut alkyyliradikaali, joka sisältää 1-8 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu.

114866 2 tai aryyli- tai aryylialkyyliradikaali, kukin näistä on mahdollisesti substituoitu, jolloin alkyyli-radikaali sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia ja aryyli-radikaali on monosyklinen radikaali, joka sisältää 5 tai 6 5 jäsentä, tai radikaali, joka koostuu kondensoiduista renkaista, joissa on 8 - 10 jäsentä, nämä radikaalit sisältävät mahdollisesti yhden tai useampia heteroatomia valittuna happi-, typpi- tai rikkiatomeista, jolloin alkyyliradikaalit, jotka voivat olla R'i7 10 ja Z, alkenyyli- tai alkynyyliradikaalit, jotka voivat olla R' i7, ja aryyli- tai aryylialkyyliradikaalit, jotka voivat olla Z, on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla radikaalilla, joka/jotka valitaan radikaaleista : 15 halogeenit, amino, alkyyliamino tai dialkyyliamino, joissa yksi tai useampi alkyyliradikaali sisältää 1-4 hiiliatomia, hydroksyyli, 20 vapaa, esteröity tai suolan muodossa oleva karbok- syyli, .>.! alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeni I niatomilla, 2 5 okso, syano, nitro, • · ··· asyyli tai asyylioksi, jossa on korkeintaan 12 hiiliatomia, I ( | alkoksi tai alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiili- atomia, 'h! 30 alkenyyli tai alkynyyli, jossa on korkeintaan 4 *;* hiiliatomia, nv edellä määritellyn mukainen aryyli, ja näiden additiosuolat.

h Menetelmälle on tunnusomaista, että *;;! 35 a) yhdistettä, jonka kaava on 1 1 4866 3 hal~Y-*v_~J /R”a χδ**- - R'3o jossa R17a ja R'17a on määritelty kuten R17 ja R'17 edellä ja joissa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu, 5 X ja Y on määritelty edellä, R'3 on vetyatomi tai hydroksyylifunktion suoja- ryhmä , hai on halogeeniatomi tai pseudohalogeeniryhmä kuten tosylaatti, 10 käsitellään merkaptaanilla, jonka kaava on

Za-SH (III) tai tämän suolalla, jolloin kaavassa Za on 15 määritelty kuten Z edellä, jossa mahdolliset reaktiiviset . funktiot on mahdollisesti suojattu, minkä jälkeen sitä käsitellään tarvittaessa suojaryhmät poistavalla aineella • "· kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka vastaa *·* ‘ kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa m = 0, minkä jälkeen '/·; 20 kaavan (IA) mukaiseen yhdisteeseen kohdistetaan haluttaes- t>’j· sa ja tarvittaessa jokin seuraavista reaktioista valinnai- sessa järjestyksessä: t R17:n ja R'17:n mahdollisesti yhdessä muodostama ketonifunktio pelkistetään, ,*··, 25 R„ ja R'17:n mahdollisesti muodostamaan ketoni- V funktioon lisätään metallikompleksi, jonka kaava on M-R'17a (IV) 30 jossa M on metalliatomi ja R'17a määritellään kuten edellä, jolloin se ei kuitenkaan voi olla vetyatomi, 114866 4 asemassa 3 sijaitseva hydroksyyliradikaali alky-loidaan tai asyloidaan, etynyleeniryhmä pelkistetään osittain tai kokonaan Y:n ollessa tyydyttymätön ketju, 5 rikki hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfoniksi, happoa tai emästä käyttäen muodostetaan mahdollisesti suola, tai b) yhdistettä, jonka kaava on u —s R'l7a (V) R'30 10 jossa R17a ja R'17a on määritelty kuten R17 ja R'17 edellä, joissa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu, X ja Y on määritelty edellä, R'3 on vetyatomi tai hydroksyylifunktion suoja- 15 ryhmä,

··*: W on vetyatomi tai asyyliradikaali -COR, jossa R

on alkyyliradikaali, joka käsittää 1-5 hiiliatomia, :(· .* käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on * · t · 2 0 ZA-hal' (VI) * * ♦ » » * * • · · tai tämän suolalla, jolloin kaavassa ZA on määritelty , kuten Z edellä, jolloin mahdolliset reaktiiviset funktiot * * · ;;; on mahdollisesti suojattu ja hai' on reaktiivinen ryhmä ♦ » 25 kuten halogeeni tai pseudohalogeeni kuten mesylaatti- tai ; tosylaattiryhmä, emäksen läsnä ollessa, minkä jälkeen

1 I

tarvittaessa käsitellään suojaryhmät poistavalla aineella *, kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jolla halut- i t < • ·*· taessa ja tarvittaessa suoritetaan jokin menetelmävaihto-

» I

114866 5 ehdossa a) kaavan (IA) mukaiselle yhdisteelle osoitettu reaktio.

Asyylioksiradikaalin kohdalla kyseessä voi olla etenkin tyydyttyneen tai tyydyttymättömän alifaattisen tai 5 sykloalifaattisen ja etenkin alkaanihapon johdannainen, ku ten esimerkiksi etikka-, propioni-, voi- tai isovoi-, valeriaana- tai undesyylihapon johdannainen, hydroksialkaaniha-pon kuten esimerkiksi hydroksietikkahapon johdannainen; sykloalkyylikarboksyyli- tai sykloalkyylialkaanihapon kuten 10 esimerkiksi syklopropyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyy-likarboksyyli-, etikka- tai propionisyklopentyylihapon tai -sykloheksyylihapon johdannainen, bentsoehapon, salisyylihapon tai fenyylialkaanihapon kuten fenyylietikkahapon tai fenyylipropionihapon johdannainen, aminohapon kuten etikka-15 tai asparagiinidietyyliaminohapon johdannainen, muurahais hapon johdannainen tai mahdollisesti suolan muodossa olevan dihapon kuten esimerkiksi butadieenihapon johdannainen tai tämän mononatriumsuola. Edullisesti kyseessä on etikka-, propioni- tai voihapon johdannainen.

20 Asyyliradikaalilla tarkoitetaan edeltäviä asyyliok- , siradikaaleja vastaavia radikaaleja.

• ; · "·; Alkyyliradikaalin kohdalla kyseessä voi olla metyy- * > * li-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyy- V* li-, n-pentyyli-, n-heksyyli-, 2-metyylipentyyli-, 2,3- • * ·.'·! 25 dimetyylibutyyli-, n-heptyyli-, 2-metyyliheksyyli-, 2,2- dimetyylipentyyli-, 3,3-dimetyylipentyyli-, 3-etyylipentyy-li-, n-oktyyli-, 2,2-dimetyyliheksyyli-, 3,3-dimetyylihek-syyli-, 3-metyyli-3-etyylipentyyliradikaali.

Edullisesti kyseessä on metyyliradikaali.

t 30 Silloin kun R3 on syklinen alkyyliradikaali, ky seessä voi olla syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyy-

• I

li- tai sykloheksyyliradikaali. Edullisesti kyseessä on * * * syklopentyyliradikaali.

Alkoksiradikaalin kohdalla kyseessä voivat olla 35 etenkin metoksi-, etoksi-, propyylioksi-, butyylioksiradi- '** kaalit, ja alkyylitioradikaalin kohdalla kyseessä voivat 114866 6 olla etenkin metyylitio-, etyylitio-, propyylitio- tai bu-tyylitioradikaalit.

Alkenyyliradikaalin kohdalla kyseesä voi olla vinyyli-, propenyyli-, isopropenyyli-, allyyli-, 2-metyyli-5 allyyli-, butenyyli- tai isobutenyyliradikaali. Edullisesti kyseessä on vinyyli- tai propenyyliradikaali.

Alkynyyliradikaalin kohdalla kyseessä voi olla ety-nyyli-, propynyyli-, propargyyli-, butynyyli- tai isobuty-nyyliradikaali. Edullisesti kyseessä on etynyyli- tai pro-10 pynyyliradikaali.

Silloin kun Ri6 on halogeeniatomi, kyseessä voi olla bromi-, kloori-, fluori- tai jodiatomi; edullisesti kyseessä on bromiatomi.

Silloin kun X on aryleeniryhmä, kyseessä on edulli-15 sesti fenyleeniradikaali.

Silloin kun X on aryleenioksiryhmä, kyseessä on edullisesti fenyleenioksiradikaali.

Silloin kun Y on alifaattinen suora tai haarautunut, tyydyttynyt tai tyydyttymätön ketju, kyseessä voi olla 20 metyleeni-, etyleeni-, propyleeni-, isopropyleeni-, buty- , leeni-, isobutyleeni-, tai tert-butyleeni-, n-pentyleeni, ···; n-heksyleeni-, 2-metyylipentyleeni-, 2,3-dimetyylibutylee- • ·> ni-, n-heptyleeni-, 2-metyyliheksyleeni-, 2,2-dimetyylipen- ·,* : tyleeni-, 3,3-dimetyylipentyleeni-, 3-etyylipentyleeni-, n- •’/'j 25 oktyleeni-, 2,2-dimetyyliheksyleeni-, 3,3-dimetyyliheksy- *:* leeni-, 3-metyyli-3-etyylipentyleeni-, nonyleeni-, 2,4-di- metyyliheptyleeni-, n-desyleeni-, n-undesyleeni-, n-dode- * syleeni-, n-tridesyleeni-, n-tetradesyleeni-, n-pentade-syleeni-, n-heksadesyleeni-, n-heptadesyleeni- tai n-okta-30 desyleeniradikaali, edullisesti n-pentyleeni-, n-heksylee- ni-, n-heptyleeni-, n-oktyleeni- tai n-nonyleeniradikaali.

Samoin kyseessä voivat olla vinyleeni-, isopropeny-: leeni-, allyleeni-, 2-metyyliallyleeni-, isobutenyleeni-, butenyleeni-, pentenyleeni-, heksenyleeni-, heptenyleeni-35 tai oktenyleeniradikaalit, edullisesti heksenyleeniradikaa- li.

1 1 4866 7

Kyseessä voivat samoin olla etynyleeni-, propy-nyleeni-, propargenyleeni-, butynyleeni-, isobutynyleeni-, pentynyleeni-, heksynyleeni-, heptynyleeni- tai oktyny-leeniradikaalit, edullisesti propynyleeni-, heksynyleeni-5 tai oktynyleeniradikaalit.

Kyseessä voi olla happiatomin katkaisema ketju, esimerkiksi oksapolymetyleeniradikaali, edullisesti oksi-dietyleeniradikaali.

Silloin kun Z on suora tai haarautunut alkyyliradi-10 kaali, kyseessä voivat olla edellä mainitut radikaalit, edullisesti propyyli-, butyyli-, n-pentyyliradikaali.

Silloin kun Z on aryylialkyyliryhmä, alkyyliradi-kaali voi olla jokin edellä määritelty radikaali, etenkin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, iso-15 butyyli-, n-pentyyli- tai n-heksyyliradikaali, edullisesti kyseessä on metyyli- tai etyyliradikaali.

Aryyliryhmällä, joka voi sisältyä aryylialkyyliryh-mään, tarkoitetaan seuraavia: monosyklinen hiilisyklinen radikaali, esimerkiksi 20 fenyyliradikaali, monosyklinen heterosyklinen radikaali, esimerkiksi radikaalit tienyyli, furyyli, pyranyyli, pyrrolyyli, imi- « « i ·...’ datsolyyli, pyratsolyyli, pyridyyli, pyratsinyyli, pyrimi- » · · ·,· * dinyyli, pyridatsinyyli, tiatsolyyli, oksatsolyyli, furat- 25 sanyyli, pyrrolinyyli, imidatsolinyyli, pyratsolinyyli, *·· tiatsolinyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, sekä yhden tai useamman heteroatomin, joita nämä radikaalit voivat sisäl- t tää, asemaisomeerit, kondensoiduista hiilisyklisistä renkaista koostuva 30 radikaali, esimerkiksi naftyyliradikaali tai fenantrenyyli- * » radikaali, heterosyklisistä kondensoiduista renkaista koostuva radikaali, esimerkiksi bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotiatsolyyli, nafto [2,3-b] tienyy-35 li, tiantrenyyli, isobentsofuranyyli, kromenyyli, ksante-*’*’ nyyli, fenoksitiinyyli, indolitsinyyli, isoindolyyli, 3H- 114866 8 indolyyli, indolyyli, indatsolyyli, purinyyli, kinolitsi-nyyli, isokinolyyli, kinolyyli, ftalatsinyyli, naftyridi-nyyli, kinoksalinyyli, kinatsolinyyli, sinnolinyyli, fteri-dinyyli, karbatsolyyli, β-karbolinyyli, akridinyyli, fenat-5 sinyyli, fenotiatsinyyli, fenoksatsinyyli, indolinyyli, isoindolinyyli, imidatsopyridyyli, imidatsopyrimidinyyli, tai polysykliset kondensoidut systeemit, jotka koostuvat heterosyklisistä monosykleistä, kuten määritellään esimerkiksi edellä, kuten esimerkiksi furo[2,3-b]pyrroli tai tie-10 no[2,3-b]furaani.

Silloin kun Z on aryyli- tai aryylialkyyliryhmä, esimerkkinä tällaisesta aryyliradikaalista voidaan mainita erityisesti radikaalit fenyyli, furyyli kuten 2-furyyli, imidatsolyyli kuten 2-imidatsolyyli, pyridyyli kuten 2-15 pyridyyli, 3-pyridyyli tai 4-pyridyyli, pyrimidinyyli kuten pyrimid-2-yyli, tiatsolyyli kuten tiatsol-2-yyli, tiatsoli-nyyli kuten tiatsonlin-2-yyli, triatsolyyli kuten triatsol- 2-yyli, tetratsolyyli kuten tetratsol-2-yyli, bentsimidat-solyyli kuten bentsimidatsol-2-yyli, bentsotiatsolyyli ku-20 ten bentsotiatsol-2-yyli, purinyyli kuten purin-7-yyli tai kinolyyli kuten 4-kinolyyli, ja esimerkkeinä aryylialkyyli- » » · *** radikaaleista voidaan edelleen mainita erityisesti metyyli- tai etyyliradikaalit, jotka on substituoitu jollain edeltä-: väliä aryyliradikaalilla.

» I

; 25 Ilmaisu "mahdollisesti substituoitu" käytettynä al- ··· kyyliradikaaleista, joita voivat olla R'17 ja Z, alkenyyli- tai alkynyyliradikaaleista, jollainen voi olla R'i7, ja aryyli- tai aryylialkyyliradikaaleista, jollainen voi olla . Z, tarkoittaa, että nämä voivat mahdollisesti olla substi- ♦ · * 30 tuoituja yhdellä tai useammalla identtisellä tai erilaisel- la radikaalilla, joka/jotka valitaan edellä mainituista ra- : : : dikaaleista, ja etenkin seuraavista: halogeeni: fluori, kloori, bromi, jodi, ‘, amino, alkyyliamino, kuten metyyliamino tai etyy- # · » ·;;; 35 liamino, dialkyyliamino kuten dimetyyliamino, dietyyliami- ’*··’ no, metyylietyyliamino, 9 1 1 4866 hydroksyyli, vapaa, esteröity karboksyyli, kuten alkoksikarbo-nyyli, esimerkiksi metoksikarbonyyli tai etoksikarbonyyli, tai esimerkiksi natrium- tai kaliumatomin kanssa suolan 5 muodostanut karboksyyli, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, esimerkiksi fluorilla kuten 10 trifluorimetyylissä, okso, syano, nitro, formyyli, asyyli kuten asetyyli, propionyyli, butyryyli, bentsoyyli, asyylioksi kuten asetoksi, radikaali, jonka kaava 15 on -O-CO—(CH2) n-COOH, jossa n on 1 - 5, alkoksi kuten metoksi, etoksi, propyylioksi, iso-propyylioksi, butyylioksi, alkyylitio kuten metyylitio, etyylitio, propyyli-tio, isopropyylitio, butyylitio, 20 karbamoyyli, alkenyyli kuten vinyyli, propenyyli, ···· alkynyyli kuten etynyyli, propynyyli, ····' aryyli kuten fenyyli, furyyli, tienyyli.

*.· · Esimerkkinä tällaisista substituoiduista radikaa- 25 leista voidaan mainita esimerkiksi alkyyliradikaali, joka *;· on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, ;*·*; esimerkiksi fluorilla, kuten radikaalit trifluorietyyli, trifluoributyyli, pentafluoripropyyli, pentafluoributyyli, pentafluoripentyyli, heptafluoributyyli tai nonafluoribu-30 tyyli, alkyyliradikaali, joka on substituoitu aryyliradi- kaalilla, esimerkiksi fenyyliradikaalilla, joka sinänsä on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla : : ja/tai alkyyliradikaalilla, joka/jotka on substituoitu yh- della tai useammalla halogeeniatomilla, kuten radikaalit 35 pentafluoribentsyyli, pentafluorifenyylietyyli, pentafluo- » · 114866 10 rifenyylipropyyli, 4-trifluorimetyyli-2,3,5,6-tetrafluori-bentsyyli.

Voidaan samoin mainita esimerkiksi aryyliradikaali, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniato-5 millä, esimerkiksi kloorilla, kuten 2,3,5,6-tetrakloori-4-pyridyyli, aminoryhmällä kuten 4,6-diamino-2-pyrimidinyyli, hydroksyylillä kuten 2,6-dihydroksi-4-pyrimidinyyli, este-röidyllä karboksyylillä kuten metoksikarbonyylillä kuten 2-metoksikarbonyylifenyyli, alkyylillä, esimerkiksi metyylille) lä, kuten N-metyyli-imidatsolyyli, N-metyylitriatsolyyli tai N-metyylitetratsolyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, esimerkiksi fluorilla, kuten 7-(tri-fluorimetyyli)-4-kinolyyli, oksoryhmällä ja alkyyliradikaa-lilla, esimerkiksi metyyliradikaalilla, kuten 1,3-dime-15 tyyli-2,6-dioksopurin-7-yyli.

Keksintö koskee luonnollisesti menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, kuten esimerkiksi suoloja, jotka silloin kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet käsittävät aminofunktion on muodostettu kloorive-20 ty-, bromivety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muura- hais-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripih- * « · • •ί ka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksyyli-, asparagii- nihapon kanssa, alkaanisulfonihappojen kuten metaani- tai ·'.· ·’ etaanisulfonihappojen, areenisulfonihappojen kuten bentsee- 25 ni- tai paratolueenisulfonihappojen ja aryylikarboksyyli- ·*· happojen kanssa, tai silloin kun kaavan (I) mukaiset yhdis- .·|·. teet käsittävät happofunktion, alkali- tai maa-alkalime- tallien tai mahdollisesti substituoitujen ammoniumsuolojen . kanssa.

i · · 30 Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista edulli- *;· sista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita : etenkin yhdisteet, joissa R3 ja Ri6 ovat vetyatomeja.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista edullisista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita 35 erityisesti yhdisteet, joissa m = 1, ja yhdisteet, joissa m = 2.

114866 11

Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdisteistä voidaan mainita etenkin kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R17 on hydroksyyliradikaali ja R'17 on vetyatomi tai metyyliradikaali.

5 Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdis teistä voidaan mainita erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on metyleeniradikaali ja Y on 7 - 9 hiiliatomia sisältävä tyydyttynyt suora ketju, ne, joissa X on fenyleeniradikaali ja Y on 3 - 8 hiiliatomia sisältävä tyy-10 dyttynyt tai tyydyttymätön suora ketju, jolloin jos ketju on tyydyttymätön, se käsittää vinyleeni- tai etynyleeniryh-män, joka on sidottu suoraan fenyleeniradikaaliin, ja ne, joissa X on fenyleenioksiradikaali ja Y on 4 - 7 hiiliatomia käsittävä tyydyttynyt suora ketju, jonka mahdollisesti 15 katkaisee happiatomi. Silloin kun X on fenyleenioksiradikaali, Y käsittää edullisesti 5 tai 6 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdisteistä voidaan mainita erityisesti kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Z on 1 - 5 hiiliatomia käsittävä suora al-20 kyyliradikaali, 2-4 hiiliatomia käsittävä trifluorialkyy-. liradikaali, 4 tai 5 hiiliatomia käsittävä pentafluorial- kyyliradikaali, 1-4 hiiliatomia käsittävä nonafluorial-kyyliradikaali, * radikaali, joka käsittää substituoidun fenyyliradi- » · ·.*·· 25 kaalin, ja joka valitaan seuraavista: I I I • * « · : COO-alkyyli -Q -Af"· » · · joissa alkyyli on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä al-30 kyyliradikaali ja q on 1, 2 tai 3; ...· radikaali, joka käsittää 5-jäsenisen heterosyklin, ja joka valitaan seuraavista: 114866 12 -*Q -O A? Jp CH, ΓΗ CH, 3

I 3 I

N-π N-N

-A,-" A-» radikaali, joka käsittää β-jäsenisen heterosyklin ja joka valitaan seuraavista:

OH

ά<Ό aY5

Cl

nh2 I

Λ cyS

5 C1 radikaali, joka käsittää kaksi kondensoitua rengasti* ta käsittävän heterosyklin ja joka valitaan seuraavista: • *· CH 0 li Otx,- Cgt Xxr

• * * I

A

v: ί^Ν γ^γ"3

Mi *;* Z:n edullisista arvoista voidaan mainita erityisem- • · :/·/> 10 min arvo pentyyli ja arvo pentafluorialkyyli ja etenkin ar- vot pentafluoripropyyli, pentafluoributyyli tai pentafluo-\ ripentyyli.

’h,‘ Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista edulli- ’··' sista yhdisteistä voidaan siten mainita yhdisteet, joiden 1 1 4866 13 valmistus esitetään jäljempänä kokeellisessa osassa, ja aivan erityisesti: 11β-[8-[(2-pyridinyylimetyyli)tio]oktyyli]estra-1,-3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli, 5 11β-[4- [3-[(l-metyyli-lH-imidatsol-2-yyli)tio]-1- propynyyli]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17fi-dioli, 11β-[4-[5-[(2-furanyylimetyyli)tio]pentyylioksi]-fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17fi-dioli, 11β-[4-[5-[(2-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]pentyy-10 lioksi]fenyyli]estra-1,3,5 (10)-trieeni-3,17fi-dioli, 11β-[4-[5-[(3-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]pentyylioksi] fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,175-dioli, 11β—[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfinyyli] heksyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17fi-di-15 oli, 11β —[4- [5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyy-li]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17fi-di-oli, 11β-[4-[5-(pentyylisulfonyyli]pentyylioksi]fenyy-20 li]estra-l,3,5 (10)-trieeni-3,175-dioli, 11β-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyy- • ·.' li]pentyylioksi]fenyyli]-17a-metyyli-estra-l,3,5(10)-tri- :* eeni-3,17h-dioli.

’ Keksintö koskee siis menetelmää kaavan (I) mukais- : 25 ten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on ka- • · d· rakteristista, että yhdistettä, jonka kaava on (II): t * i · * * * p Ά ' hai — Y — XXi7a ... (II) .‘.h R',0 • · » j i · • » · I * jossa:

Ri?a ja R'i7a määritellään kuten edellä Ri7 ja R'17 ja :(ij! 30 joissa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suoj attu, 114866 14 X ja Y määritellään kuten edellä, R' 3 on vetyatomi tai hydroksyylifunktion suojaryh- mä, hai on halogeeniatomi tai pseudohalogeeniryhmä ku-5 ten tosylaatti, käsitellään merkaptaanilla, jonka kaava on (III):

Za-SH (III) 10 tai tämän suolalla, jolloin kaavassa Za määritel lään kuten edellä Z, jossa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu, minkä jälkeen sitä käsitellään tarvittaessa suojaryhmät poistavalla aineella kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka vastaa kaavan (I) 15 mukaista yhdistettä, jossa m = 0, minkä jälkeen kaavan (IA) mukaiseen yhdisteeseen kohdistetaan haluttaessa ja tarvittaessa jokin seuraavista reaktioista valinnaisessa järjestyksessä :

Ri?:n ja R'i?:n mahdollisesti yhdessä muodostama ke-20 tonifunktio pelkistetään,

Ri7 ja R'i?:n mahdollisesti muodostamaan ketonifunk-·*· tioon lisätään metallikompleksi, jonka kaava on (IV) : - * * * ν’Σ M-R' 17a (IV) » · : 25 • · ·· jossa M on metalliatomi ja R'i7a määritellään kuten edellä, jolloin se ei kuitenkaan voi olla vetyatomi,

Ri? ja R'i7:n mahdollisesti yhdessä muodostama ke-tonifunktio muutetaan oksiimifunktioksi, hydratsonoryhmäksi *;;; 30 tai metyleeniryhmäksi, ·;** asema 17 asyloidaan selektiivisesti Ri7:n ollessa ! hydroksyyli, asema 16 halogenoidaan tai alkyloidaan, asemassa 3 sijaitseva hydroksyyliradikaali alkyloi-35 daan tai asyloidaan, 15 1U866 etynyleeniryhmä pelkistetään osittain tai kokonaan Y:n ollessa tyydyttymätön ketju, rikki hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfoniksi, happoa tai emästä käyttäen muodostetaan mahdolli-5 sesti suola.

Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa m = 0, saadaan saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa hai on esimerkiksi klooriatomi, bromiatomi tai tosylaatti, OR3 on hyd-10 roksyyli, joka on mahdollisesti suojattu esimerkiksi ase-tyyli-, tertiobutyyli- tai tetrahydropyranyyliradikaalilla, ja Ri7a:n, R'i7a:n reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu tavanomaisilla menetelmillä, reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti suolan muodos-15 sa, joka on saatu lisäämällä esimerkiksi natriumkarbonaattia, natriumhydroksidia tai natriummetylaattia tai etylaattia, jolloin reaktio suoritetaan neutraalissa liuot-timessa, esimerkiksi metanolissa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforotriamidissa (HMPT) tai asetonitriilissä 20 (CH3CN), yksinään tai seoksena, työskennellen esimerkiksi noin 50 °C:ssa tai palautusjäähdytyslämpötilassa tarvitta-·· essa reagenssin kuten natriumjodidin läsnä ollessa, minkä jälkeen tarvittaessa saatua yhdistettä käsitellään reaktii-V * visista funktioista suojaryhmät poistavalla aineella.

25 Suojaryhmän R'3 arvojen mukaan kaavan (IA) mukaiset ·· yhdisteet voivat olla kaavan (I) mukaisia yhdisteitä.

Suojaryhmät, joita voidaan käyttää reaktiivisten funktioiden suojaamiseksi, kuten esimerkiksi amino- tai hydroksyylifunktiot, valitaan orgaanisen kemian ja erityi-30 sesti peptidikemian tavanomaisista ryhmistä. Ei-kattava lu- * * ettelo näistä ryhmistä sekä vastaavat poistomenetelmät löy-V,*’ tyvät FR-patenttijulkaisusta 2 499 995, jonka sisältö si- : : säilytetään tähän patenttihakemukseen viitteenä. Voidaan *. mainita esimerkiksi tetrahydropyranyyli- tai trityyliradi- 35 kaalit.

'“ Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa: 114866 16 käytetään kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, jotka käsittävät Ιΐβ-ketjun, joka päättyy halogeeniin tai pseudo-halogeeniin kuten esimerkiksi ryhmä -O-SO2-0-CH3, jossa 0 on fenyleeniradikaali, kuten havainnollistetaan jäljempänä 5 esimerkeissä, sekä kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, jotka mainitaan jäljempänä kokeellisessa osassa. Ei-kattavasti voidaan mainita 2-merkaptobentsoehapon metyyliesteri, fur-furyylimerkaptaani, 2-tiatsoliini-2-tioli, 2-merkaptotiat-soli, 2-merkapto-l-metyyli-imidatsoli, l-metyyli-5-merkap-10 to-1,3,4-triatsoli, l-metyyli-5-merkapto-l,2,3,4-tetratso- li, 2-pyridiinimetaanitioli, 4,6-diaminopyrimidiini-3-ti-oli, 2,3,5,6-tetraklooripyridiini-4-tioli, 2-merkaptobent-sotiatsoli, 7-trifluorimetyyli-4-kinoliinitioli ja 4,4,5,-5,5-pentafluoripentaanitioli.

15 Jos kaavan (IA) mukainen yhdiste käsittää suojattu ja reaktiivisia funktioita, vastaava suojaryhmiä vailla oleva yhdiste saadaan käyttämällä tavanomaisia aineita, esimerkiksi saippuoimisainetta kuten potaskaa alkoholiväli-aineessa tai hydrolysoivaa ainetta kuten kloorivetyhappoa.

20 Käyttökelpoisia suojaryhmänpoistomenetelmiä kuvataan myös FR-patenttijulkaisussa 2 499 995.

! t « *·*: Jos kaavan (IA) mukainen yhdiste käsittää ke- tonifunktion asemassa 17, saadaan: V : vastaava hydroksyloitu 17h-yhdiste, esimerkiksi kä- : 25 sittelemällä pelkistävällä aineella kuten natriumborohydri- *·· dillä neutraalissa liuottimessa kuten metanolissa, 4 · * · vastaava yhdiste, joka käsittää radikaalin R'i7, joka on alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliradikaali, joka t;# on mahdollisesti substituoitu, saadaan lisäämällä yhdistet- 30 tä (IV), kuten esimerkiksi litiumkompleksia, menetelmän mu- * · *[* kaan, jota kuvataan EP-patenttijulkaisussa 57 115, » · vastaava yhdiste, joka käsittää oksiimifunktion : asemassa 17, esimerkiksi käsittelemällä hydroksyyliamiinil- la suolan kuten hydrokloridin muodossa heikon emäksen läsnä '111 35 ollessa alkoholissa palautusjäähdytyslämpötilassa, 114866 π vastaava yhdiste, joka käsittää asemassa 17 hydrat-sonofunktion, esimerkiksi käsittelemällä hydratsiinijohdan-naisella ja etenkin hydratsiinihydraatilla hapon kuten pa-ratolueenisulfonihapon läsnä ollessa, 5 vastaava yhdiste, joka käsittää metyleenifunktion asemassa 17, käyttämällä Wittig-reaktiota, esimerkiksi me-tyylitrifenyylifosfoniumbromidia emäksisessä väliaineessa.

Jos kaavan (IA) mukainen yhdiste käsittää hydrok-syylifunktion asemassa 3 tai asemassa 17, vastaava asylo-10 ksyloitu 3- tai 17fi-yhdiste saadaan käyttämällä selektiivistä asylointiainetta, esimerkiksi asetanhydridiä pyri-diinissä.

Jos kaavan (IA) mukainen yhdiste käsittää etyny-leeniryhmän, vastaava yhdiste, jossa on vinyylisidos, tai 15 vastaava tyydyttynyt yhdiste saadaan käsittelemällä osittain tai kokonaan pelkistävällä aineella, joko käyttäen vetyä palladiumia läsnä ollessa aktiivihiilellä, tai barium-sulfaatilla, ja mahdollisesti emäksen kuten pyridiinin ja kinoleiinin läsnä ollessa, kun kyseessä on osittainen pel-20 kistäminen, tai käyttämällä palladiumhydroksidia yksinään, kun kyseessä on kokonaan pelkistäminen.

·”·' Yhdisteitä, jotka käsittävät alkyyliradikaalin ase- * * · massa 16, voidaan saada esimerkiksi käsittelemällä alkyyli- I I · V · halogenidilla, kuten metyyli- tai etyylijodidilla litium- * » 25 kompleksin läsnä ollessa.

··· Halogeenin asemassa 16 käsittävä yhdiste voidaan saada esimerkiksi käsittelemällä bromilla happamassa ympäristössä, etenkin etikkahapossa, tai edelleen käsittelemäl-lä halogenoivalla aineella kuten N-bromi- tai N-kloori-30 sukkinimidillä tai N-bromi- tai N-klooriasetamidilla tai H' edelleen tert-butyylihypokloriitilla.

• Kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä voidaan käsitellä sulfoksydointiaineella, esimerkiksi natriummetaperjodaatil- • i » la tai metaklooriperbentsoehapolla kaavan (I) mukaisten yh-35 disteiden saamiseksi, joissa m = 1, tai sulfonointiaineel-la, esimerkiksi perftaalihapolla tai metaklooriperbent- 114866 18 soehapolla kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa m = 2.

Keksintö koskee samoin menetelmää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on 5 karakteristista, että yhdistettä, jonka kaava on (V): U—5 — V — X .

,R‘7a (V) R' 0 j ossa:

Kiva ja R’i7a määritellään kuten R17 ja R'17 edellä, joissa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti 10 suojattu, X ja Y määritellään kuten edellä, R13 on vetyatomi tai hydroksyylifunktion suojaryh- mä, W on vetyatomi tai asyyliradikaali -COR, jossa R on 15 alkyyliradikaali, joka käsittää 1-5 hiiliatomia, ····’ käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on (VI): •Ui *·.'**: ZA-hal' (VI) * · » * · • > * ·· 20 tai tämän suolalla, jolloin kaavassa Za määritel- * · * * lään kuten Z edellä, jolloin mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu ja hai' on reaktiivinen ryh-. mä kuten halogeeni tai pseudohalogeeni kuten mesylaatti- '(il tai tosylaattiryhmä, emäksen läsnä ollessa, minkä jälkeen *;·’ 25 tarvittaessa käsitellään suojaryhmät poistavalla aineella I ’. '. edellä määritellyn mukaisen, kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jolla haluttaessa ja tarvittaessa suoritetaan jokin edellä kaavan (IA) mukaiselle yhdisteelle osoitettu *;;; reaktio.

> » 114866 19

Keksinnön mukaisen menetelmän tämän muunnoksen mukaan kaavan (IA) mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa m = 0, saadaan saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa kun W on asyyliryhmä, 5 kysessä voi olla esimerkiksi asetyyli-, propionyyli-, buty-ryyliradikaali; OR'3 on hydroksyyli, joka on mahdollisesti suojattu esimerkiksi asetyyli-, tertiobutyyli- tai tetra-hydropyranyyliradikaalilla; Rna:n ja R'i7a*.n käsittämät reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu tavanomaisille) la menetelmillä, reagoimaan kaavan (VI) mukaisen yhdisteen tai tämän suolan, esimerkiksi hydrokloridin, kanssa, jolloin reaktio suoritetaan metanolin tai dimetyyliformamidin kaltaisessa liuottimessa, jota kuumennetaan mahdollisesti esimerkiksi noin 50 °C:seen tai palautusjäähdytyslämpöti-15 laan emäksen kuten natriummetylaatin tai konsentroidun nat-riumhydroksidiliuoksen läsnä ollessa.

Keksinnön edullisessa suoritusmuodossa: käytetään kaavan (V) mukaisia yhdisteitä, jotka käsittävät Ιΐβ-ketjun, joka päättyy tioli- tai tioasetyyli-20 ryhmään, sekä kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, jotka maini taan jäljempänä kokeellisessa osassa.

Ei-kattavasti kaavan (VI) mukaisina yhdisteinä voi- ,,. * daan edelleen mainita joko 3-kloorimetyylipyridiini, : : : 4-kloorimetyylipyridiini, 6-(kloorimetyyli)urasiili, 25 2-kloorimetyylibentsimidatsoli, 7-(2-kloorietyyli) teofyl- • · .j. liini ja näiden additiosuolat kuten hydrokloridi, tai jodi- l * c » pentaani, tai pentafluoripentyyli- tai trif luoributyyli- i i » mesylaatti, -tosylaatti tai -halogenidi, edullisesti , 4,4,5, 5,5-pentafluorijodipentaani, 4, 4,4-trifluorijodibu- >*· *;;* 30 taani kuten havainnollistetaan jäljempänä esimerkeissä.

4 I

’···’ 4,4,5,5,5-pentafluorijodipentaani, jonka valmistus- ta kuvataan jäljempänä kokeellisessa osassa, saadaan jo- daamalla vastaava alkoholi 4,4,5,5,5-fluoripentanoli, väli- ·, tuote, joka voidaan valmistaa esimerkiksi hydraamalla kata- < * · ··· 35 lysaattorin kuten esimerkiksi Raney-nikkelin läsnä ollessa h..* metanolissa tai platinaoksidin läsnä ollessa etanolissa 20 Ί14866 vastaava osittain tyydyttymätön yhdiste 4,4,5,5,5-penta-fluori-2-penten-l-oli, jota kuvaavat T. Kitazume et ai. , J.

Am. Chem. Soc. 107 (1985) 5186 - 5191.

Edeltävä tyydyttynyt välituotealkoholi voidaan sa-5 moin valmistaa menetelmällä, jota kuvaa N.O. Brace, Journal of Fluorine Chemistry 20 (1982) 313 - 327, lähtemällä jodi-pentafluorietaanista, joka kondensoidaan paineessa allyyli-alkoholiin katalysaattorin kuten esimerkiksi atsaisobuty-ronitriilin (AIBN), Raney-nikkelin etanolissa, tetra-kis-10 (trifenyylifosfino)palladiumin läsnä ollessa heksaanissa tai tinan ja hopea-asetaatin läsnä ollessa metanolissa, jolloin saadaan 2-jodi-4,4,5,5,5-pentafluoripentanoli, joka hydrataan esimerkiksi vedyllä katalysaattorin 10 % palladiumia magneesialla läsnä ollessa metanolissa tai Raney-15 nikkelin läsnä ollessa etanolissa, tai reaktiolla tributyy-litinahydridin kanssa atsoisobutyronitriilin läsnä ollessa.

Kaavan (IA) mukaisilla yhdisteillä, jotka on saatu menetelmämuunnoksen mukaan, suoritetaan sitten tarvittaessa jokin edellä mainituista reaktioista kaavan (I) mukaisten 20 yhdisteiden saamiseksi.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on kiinnostavia • · >>*: farmakologisia ominaisuuksia. Tutkimalla yhdisteiden vaiku- tusta hormonireseptoreihin on pystytty osoittamaan, että V · niillä on erityisesti merkittävä antiestrogeeniaktiivisuus : 25 sekä lisääntymistä vastustavia ominaisuuksia kuten osoitta- *·· vat jäljempänä esitetyt testitulokset. Niillä on samoin he- delmöittyneen munasolun kiinnittymistä kohdun limakalvoon estävä aktiivisuus.

Nämä ominaisuudet tekevät kaavan (I) mukaisista yh~ Ί" 30 disteistä käyttökelpoisia hedelmällisyyden kontrolloinnis-> · *;·* sa, esimerkiksi munasolujen irtoamattomuuteen liittyvän : : : steriliteetin tietyissä muodoissa, syntymien kontrollissa, esimerkiksi ehkäisyaineena ja etenkin yhdynnän jälkeisenä \ pillerinä sekä hormoniriippuvaisten syöpien hoidossa, kuten ·;;; 35 esimerkiksi rintasyövät ja niiden etäispesäkkeet, sekä rin- ’*·· nan benignien kasvainten hoidossa.

114866 21

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkkeinä.

Näistä lääkkeistä voidaan mainita erityisesti yhdisteet, joita kuvataan kokeellisessa osassa, ja etenkin 5 esimerkkien yhdisteet. Näistä yhdisteistä lääkkeinä voidaan käyttää erityisesti seuraavia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä : lift-[8-[(2-pyridinyylimetyyli)tio]oktyyli]estra-1,-3,5(10)-trieeni-3,17ft-dioli, 10 lift-[4-[3-[(l-metyyli-lH-imidatsol-2-yyli)tio]-1- propynyyli]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17ft-dioli, llft-[4-[5-[(2-furanyylimetyyli)tio]pentyylioksi]-fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17ft-dioli, lift-[4-[5-[(2-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]pentyy-15 lioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17ft-dioli, lift-[4-[5-[(3-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]pentyy-lioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17ft-dioli, lift-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfinyyli] heksyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17ft-20 dioli, llft-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyy-li]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17ft-di-oli, * » » V ·* lift-[4-[5-(pentyylisulfonyyli] pentyylioksi] fenyy- 25 li] estra-1,3,5 (10) trieeni-3,17ft-dioli, ··· lift- [4- [5- [ (4,4,5,5, 5-pentaf luoripentyyli) sulfonyy- li] pentyylioksi] fenyyli] -17a-metyyliestra-l, 3, 5 (10) -trieeni-3 ,17ft-dioli.

Käyttökelpoinen annostus vaihtelee hoidettavan ti- « 30 lan ja antotien funktiona; se voi olla esimerkiksi 1 - 4 · ;* 100 mg päivässä täysikasvuiselle suun kautta.

i · !f!(! On myös farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältä- vät vaikuttavana aineena ainakin yhtä edellä määriteltyä I I » lääkettä.

35 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia ’··’ ruoansulatuskanavan sisäisesti, ulkopuolisesti tai paikal- 22 1 1 4866 lisesti, esimerkiksi ihon kautta. Niitä voidaan määrätä yksinkertaisina tai rakeistettuina tabletteina, gelatiinikap-seleina, rakeina, peräpuikkoina, ovuuleina, ruiskeena annettavina valmisteina, pomadoina, voiteina, geeleinä, mik-5 ropalloina, istutteina, laastareina, jotka valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä.

Yksi tai useampi vaikuttava aine voidaan niissä sisällyttää farmaseuttisissa koostumuksissa tavanomaisesti käytettyihin täyteaineisiin, kuten talkki, arabikumi, lak-10 toosi, tärkkelys, magnesiumstearaatti, kaakaovoi, vesi- tai ei-vesikantajat, kasvi- tai eläinalkuperää olevat rasva-aineet, parafiinijohdannaiset, glykolit, erilaiset kostu-tusaineet, dispergoimisaineet tai emulgaattorit, säilytys-aineet .

15 Tietyt kaavan (II) tai (V) mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä.

Edellä määritellyt kaavan (II) mukaiset uudet väli-tuoteyhdisteet valmistetaan suoritustavalla, josta esitetään jäljempänä esimerkki.

20 Yleisesti kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: joko yhdistettä, jonka kaava on (VII) : 17^ : : : H0—K v. / i R I?a (VII) » jossa Rna ja R'na määritellään kuten edellä, K on 25 alifaattinen ketju, joka käsittää 2-19 hiiliatomia ja jonka liittää steroidiytimeen metyleeniradikaali tai ary-leeniryhmä, käsitellään M a) alkoholifunktion aktivoivalla aineella, esimer- '1' kiksi tosyylikloridilla pyridiinissä, tai halogenidin muo- 30 dostavalla aineella, esimerkiksi hiilitetrakloridilla tai : : -tetrabromidilla trifenyylifosfiinin läsnä ollessa neutraa lissa liuottimessa, kun K on alifaattinen ketju, 114866 23 b) halogeeniyhdisteellä, jonka kaava on (VIII):

Br-Y-hal (VIII) 5 jossa Y määritellään kuten edellä ja hai on halo geeni, emäksen läsnä ollessa, kun K on aryleeniryhmä, minkä jälkeen kummassakin tapauksessa käsitellään aromatisointiaineella kuten palladiumhydroksidilla magnee-sialla metanolissa tai seoksella asetyylibromidi-asetanhyd-10 ridi, jolloin saadaan vastaavasti kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa X on metyleeniradikaali, ja kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa X on aryleenioksiryhmä, tai edellä määritellyn mukaisella yhdisteellä, jonka kaavan on (VII), suoritetaan ensin edeltävä aromatisoin-15 tireaktio ja sitten edellä mainittu reaktio a) tai b), tai yhdistettä, jonka kaava on (IX): HO— Y' ·— C ΞΞ C — X' _^Ri7a αχ) R' 3<3 .... jossa R' 3, Ri7a ja R'i7a määritellääm kuten edellä, V · X' on aryleeniryhmä ja Y' on edellä määritellyn mukainen Y, • · 20 joka käsittää vähintään 2 hiiliatomia sidoksen X':n edusta-*;· maan aryleeniryhmään tasolla, käsitellään alkoholifunktion dll .'V. aktivoivalla aineella, esimerkiksi hiilitetrakloridilla • · · * trifenyylifosfiinin läsnä ollessa neutraalissa liuottimessa tai tosyylikloridilla pyridiinissä kaavan (II) mukaisten >

'!!! 25 yhdisteiden saamiseksi, joissa X on aryleeniryhmä ja Y

• » *)’ liittyy suoraan X:ään etynyleeniryhmän välityksellä, minkä V.: jälkeen saatuihin yhdisteisiin voidaan haluttaessa kohdis- i · · : : taa kolmoissidoksen osittainen tai täydellinen reaktio.

Tietyt kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joita tar-*;;; 30 vitaan menetelmän toteutuksessa, ovat tunnettuja yhdistei- tä. Niiden valmistusta kuvataan esimerkin 43 ja esimerkin 114866 24 50 mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, EP-patenttihake-musjulkaisussa 384 842, jonka sisältö sisällytetään tähän hakemukseen viitteenä. Uudet kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti esimerkiksi seuraamalla 5 edeltävässä patenttihakemusjulkaisussa kuvattua menetelmää.

Kaavan (IX) mukaiset yhdisteet, jotka ovat välttämättömiä menetelmän toteuttamiseksi, ovat yhdisteitä, jotka valmistetaan tunnetuilla menetelmillä yhdisteistä, joiden kaava on (X): HC=C— C jT "j w R* o 10 3 jossa R13, Ri7a, R' i7a ja X' määritellään kuten edellä .

Kaavan (X) mukaisista yhdisteistä saadaan kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä käyttämällä esimerkiksi joko para-15 formaldehydiä butyylilitiumkloridin läsnä ollessa neutraalissa liuottimessa, kun Y' on metyleeniradikaali, tai halo-genidia, jonka kaava on Rp-O-Y’ -Hali, jossa Hali on halo-geeni ja Rp on alkoholifunktion suojaryhmä, voimakkaan emäksen läsnä ollessa, kun Y’ on alifaattinen ketju, jossa ;\j 20 on vähintään 2 hiiliatomia. Esimerkkejä tällaisesta valmis- ,i. tuksesta annetaan jäljempänä kokeellisessa osassa.

t-;-t Voidaan samoin saada suoraan tiettyjä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa hai on halogeeni, saattamalla reagoimaan halogenidi, jonka kaava on Hal2~Y'-Hali, jossa ···* 25 Hali ja Hal2 ovat kumpikin halogeeni, voimakkaan emäksen ’...· läsnä ollessa.

Kaavan (X) mukaisia yhdisteitä kuvataan esimerkiksi EP-patenttihakemusjulkaisussa 384 842, ja muita kaavan (X) • mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa analogisesti, esimer- 30 kiksi seuraamalla menetelmää, jota kuvataan edeltävän hake-muksen esimerkin 31 valmistuksessa.

114866 25

Kaavan (V) mukaiset edellä määritellyt uudet väli-tuoteyhdisteet valmistetaan suoritustavalla, josta esitetään jäljempänä esimerkki.

Yleisesti kaavan (V) mukaiset yhdisteet voidaan 5 valmistaa seuraavalla menetelmällä: edellä määriteltyä kaavan (II) mukaista yhdistettä vastaavaa yhdistettä, jonka kaava on (II'), jossa hai on kloori- tai bromiatomi, käsitellään joko jodaavalla aineella, esimerkiksi natriumjodi-10 dilla neutraalissa liuottimessa kuten asetonissa tai metyy-lietyyliketonissa, jota mahdollisesti keitetään palautus-jäähdyttäen, ja sitten tiokarboksyylihapposuolalla, jonka kaava on (XI): 15 R-CO-SH (XI) jossa R määritellään kuten edellä, jolloin saadaan kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa W on asyyliradikaali, tai edellä mainitulla kaavan (XI) mukaisella yhdis-20 teellä, jolloin saadaan disulfidiyhdiste, jonka kaava on (XII): • * · i --s —γ—x. vRi7a V;i <XII> _R3° ^ J 2 * I · jossa R3, X, Y, Ri7a ja R'i7a määritellään kuten • > edellä, jota käsitellään disulfidin pelkistävällä aineella, 25 esimerkiksi tri-n-butyylifosf iinilla neutraalissa liuotti-messa kuten vesiorganoliuottimessa, jolloin saadaan kaavan I;. (V) mukainen yhdiste, jossa W on vetyatomi.

'O! Seuraavien esimerkkien lisäksi, jotka havainnollis- * t ’“ tavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta, kaavan 1 1 4866 26 (I) mukaiset yhdisteet, joissa R17 on hydroksyyli, R'17 on vetyatomi, m on 0, 1 tai 2, ja X:llä, Y:llä, Z:lla on seuraavassa taulukossa annetut arvot, ovat yhdisteitä, jotka voidaan saada esillä olevan keksinnön puitteissa: 5 -X -Y -z -0 -C=C-(CH2)4 -(CH2)3-CF2-CF3 -0 -(CH2)6 -(CH2)3-CF2-CF3 10 -00 -(ch2)4 -ch2-cf2-cf2-cf3 -00 -(ch2)5 -ch2-cf2-cf2-cf3 -00 -(ch2)7 -ch2-cf2-cf2-cf3 joissa 0 määritellään kuten edellä.

15 Esimerkki 1 11β-[8-[(2-pyridinyylimetyyli)tio]oktyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli

Vaihe A: 178-asetyylioksi-118-[8-(asetyylioksi)ok-tyyli]estra-4,9-dien-3-oni 20 Liuokseen, jossa on 1,4 g 176-(asetyylioksi)-116- (8-hydroksioktyyli)estra-4,9-dien-3-onia (saatu menetel-mällä, joka on analoginen esimerkin 50 valmistuksen vaiheeseen D nähden EP-patenttihakemusjulkaisussa 384 842) ]10 ml:ssa pyridiiniä, lisätääm 3,6 ml asetanhydridiä ja . 25 95 mg 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä. Liuosta sekoitetaan • * · * / 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisätään ·· 5 ml vettä ja 5 ml metanolia, sitä sekoitetaan 10 minuutin V * ajan 0/+5 °C:ssa, se kaadetaan ammoniumkloridin kyllästet tyyn vesiliuokseen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, or- 30 gaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuok-: sella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa sen jälkeen, kun pyridiini on poistettu tolueenin avulla. Saa-daan 1,61 g raakatuotetta, jolla suoritetaan kromatogra-*;·’ fia-ajo silikageelissä eluoiden etyyliasetaatti/syklohek- ;· 35 saanilla 3:7, jolloin saadaan 1,28 g haluttua yhdistettä.

27 114866 IR-spektri: CHCl3:ssa C=0 1735 cm'1 dienoni 1660 - 1605 cm'1.

Vaihe B: llB-[8-(asetyylioksi)oktyyli]estra-l,3,5-5 (10)-trieeni-3,17B-diolin diasetaatti 1,273 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä liuotetaan 13 ml:aan metyleenikloridia 1,3 ml:n asetan-hydridiä ja 0,65 ml:n asetyylibromidia ohella, sekoitetaan 10 minuutin ajan 0 °C:ssa ja sitten 1,5 tunnin ajan 10 ympäristön lämpötilassa, jäähdytetään ja lisätään 2 pisaraa vettä ja 3 ml metanolia. Seos kaadetaan kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen, sitä uutetaan metyleeni-kloridillä, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 1,387 g 15 haluttua yhdistettä.

IR-spektri: C=0 1740 - 1730 cm'1 aromaattinen ryhmä 1610 - 1590 - 1500 cm'1.

Vaihe C: llB-(8-hydroksioktyyli)estra-l,3,5(10)- 20 trieeni-3,17B-dioli

Liuokseen, jossa on 1,377 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 42 ml:ssa metanolia, lisätään hitaasti * * * 1 20 ml 2 N natriumhydroksidiliuosta ja sekoitetaan 2,5

tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, lisätään 21,5 ml 2 N

,* , 25 kloorivetyhappoa, minkä jälkeen seos kaadetaan kyllästet- * * · * / tyyn natriumbikarbonaattiliuokseen, uutetaan etyyliase- *;** taatilla, pestään orgaaninen faasi natriumkloridin kyl- v ’ lästetyllä vesiliuoksella, kuivataan se ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin, jolloin saadaan 1,119 g haluttua ti[\’ 30 yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vai- : heessa.

Vaihe D: HB-(8-bromioktyyli)estra-l,3,5(10)- trieeni-3,17B-dioli *; Liuokseen, jossa on 1,107 g edellisessä vaiheessa » ;j* 35 saatua yhdistettä 32,5 ml:ssa asetonitriiliä 8,1 ml: n

1 I I

114866 28 tetrahydrofuraania ja 2,561 g:n hiilitetrabromidia ohella 40 °C:ssa, lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,88 g trifenyylifosfiinia 8,1 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä 5 jälkeen se haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 6,05 g tuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaa-nilla 3:7), jolloin saadaan 283 mg odotusten mukaista yhdistettä.

10 IR-spektri: OH 3605 cm'1 aromaattinen ryhmä 1615 - 1600 - 1590 - 1500 cm'1.

Vaihe E: 11β-[8-[(2-pyridinyylimetyyli)tio]oktyy- li]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli 15 Seosta, jossa on 125 mg 2-pyridiinimetaanitiolia ja 0,98 ml liuosta, jossa on 51,3 mg/ml natriummetylaattia metanolissa, sekoitetaan 5 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään ympäristön lämpötilassa liuos, jossa on 155 mg edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 4 ml:ssa 20 metanolia, lisätään 60 mg natriumjodidia ja keitetään seosta palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 1 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, se kaadetaan veteen, sitä uute-,taan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja haihdutetaan ali-I , 25 paineessa kuiviin, jolloin saadaan 224 mg tuotetta, jolla

• f I

• suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden ··>: metyleenikloridi/metanolilla 97,5:2,5 ja toistamiseen i * » v : etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 40:60).

IR-spektri: '!· 30 OH 3604 cm'1 * * » · ; j 1616 aromaattisia ryhmiä 1598 cm'1 ;.V 1584

J I

l'1 heterosyklisiä ryhmiä 1571 cm'1 :· 35 1498.

29 114866

Esimerkki 2 11β-[4- [3-[ (l-metyyli-lH-imidatsol-2-yyli) tio] -1-propynyyli] fenyyli]estra-l,3,5(10) -trieeni-3,17B-dioli 5 Vaihe A: 3,17B-bis-(tetrahydro-2H-2-pyranyyliok- si)-11B-(4-etynyylifenyyli)estra-1,3,5(10)-trieeni

Ultraäänikennossa sekoitetaan seosta, jossa on 0,1 ml klorobutaania, 14 mg jauhemaista litiumia, 540 mg 3-[4-[3,17B-bis-(tetrahydro-2H-2-pyranyylioksi)estra-10 l,3,5(10)-trien-116-yyli]fenyyli]prop-2-yn-l-olia (joka saadaan esimerkin 31 valmistuksen B vaiheessa D EP-pa-tenttihakemusjulkaisussa 384 842) ja 2 ml tetrahydrofu-raania, 30 minuutin ajan 30/35 °C:ssa ja lisätään 29 mg paraformaldehydiä ja sekoitetaan jälleen muutaman minuu-15 tin ajan 30/35 °C:ssa, seosta laimennetaan vedellä, se tehdään happamaksi lisäämällä mononatriumfosfaattia, sitä uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 613 mg tuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikagee-20 Iissä (eluoiden sykloheksaani/etyyliasetaatilla 1:1), jol loin saadaan 400 mg haluttua yhdistettä (sp. = 214 °C). IR-spektri:

CsCH puuttuu M.* OH 3609 cm'1 » t · ! . 25 aromaattisia ryhmiä 1607 - 1572 - 1555 - 1492 cm'1.

* * · ' Vaihe B: 3,17B-bis-(tetrahydro-2H-2-pyranyyliok- ;· si ) -HB- [4- (3-kloori-l-propynyyli) fenyyli] estra- ‘ 1,3,5(10)-trieeni

Liuosta, joka sisältää 570 mg edellisessä vaihees- ,/·’ 30 sa saatua yhdistettä, 14 ml hiilitetrakloridia, 2 ml tet- ! J rahydrofuraania ja 4 ml asetonitriiliä ja lopuksi pieninä erinä lisäten 530 mg trifenyylifosfiinia, sekoitetaan 1 .M tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen sitä t » Ί' keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 2 35 tunnin ajan. Seokseen lisätään 5 g silikageeliä ja se ‘ 1 t 114866 30 haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden syklohek-saani/etyyliasetaatilla 8:2), jolloin saadaan 370 mg haluttua yhdistettä.

5 IR-spektri: CHC13, Nicolet OH 3598 cm'1 C=C 2268 (f) - 2220 cm'1 aromaattisia ryhmiä 1606 - 1560 - 1531 - 1506 cm'1.

Vaihe C: 3,17B-bis-(tetrahydro-2H-2-pyranyyliok- 10 si) -HB- [4- [3- [ (l-metyyli-lH-imidatsol-2-yyli)tio] - 1-propynyyli]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni 0 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 90 mg 2-merkapto-l-metyyli-imidatsolia ja 2 ml tetrahydrofuraa-nia, lisätään 38 mg natriumhydridiä 50-%:isena dispersio-15 na öljyssä ja sekoitetaan 1 tunnin ajan 0 °C:ssa. Seokseen lisätään liuos, jossa on 2 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 2 mlrssa tetrahydrofuraania. Lämpötilan annetaan palautua ympäristön lämpötilaksi ja sekoitetaan vielä 3 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridin ve-20 siliuokseen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Saa-j. dulla tuotteella suoritetaan kromatografia-ajo silikagee-

Iissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 2:8), ’ jolloin saadaan 180 mg haluttua yhdistettä.

* , 25 IR-spektri: CHC13, Nicolet '* / OH 3600 cm'1 ·;;; C=C 2218 cm'1 v aromaattinen + heterosyklinen kompleksi 1608 - 1582 - 1506 cm'1.

30 Vaihe D: HB-(4-(3-(metyyli-lH-imidatsol-2-yyli)- ; : tio)-1-propynyyli)fenyyli)estra-1,3,5(10)-trieeni- ,V, 3,17B-dioli

i I

*.’ Seosta, jossa on 143 mg edellisessä vaiheessa saa- tua yhdistettä, 2 ml etanolia ja 2 ml 2 N kloorivetyhap- f 35 poa, sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.

> 31 114866

Seos haihdutetaan pieneksi tilavuudeksi, sitä uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Jäännöksellä suoritetaan kromatogra-fia-ajo silikageelissä (eluoiden sykloheksaani/etyyliase-5 taatilla 1:1), jolloin saadaan 96 mg haluttua yhdistettä. IR-spektri: CHC13, Nicolet OH 3608 cm'1 + liittyviä C=C 2210 cm'1 aromaattinen heterosykli 1583 - 1554 - 1505 cm"1.

10 Esimerkki 3 HB- [4- [5— [ (2-furanyylimetyyli) tio]pentyylioksi] -fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli Vaihe A: 11β-[4-[(5-klooripentyyli)oksi]fenyyli]- estra-4,9-dieeni-3,17-dioni 15 Liuosta, jossa on 28,2 g 113-(4-hydroksifenyyli)- estra-4,9-dieeni-3,17-dionia (joka saadaan patenttihakemus julkaisun EP-384 842 esimerkin 43 valmistuksen mu kaan), 450 ml asetonia, 45 ml 2 N natriumhydroksidiliuos-ta ja 18,5 ml l-bromi-5-klooripentaania, kuumennetaan 6 20 tunnin ajan sitä samalla sekoittaen. Asetoni haihdutetaan pois ja jäännös lietetään 200 ml:aan metyleenikloridia, liete pestään vedellä, se kuivataan ja haihdutetaan 100 ml:n tilavuudeksi, siihen lisätään 10 ml isopropyyli-eetteriä ja haihdutetaan kunnes kiteytyminen alkaa, tuote . 25 suodatetaan eroon ja kuivataan, jolloin saadaan 26,3 g ' ’ tuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikagee-

Iissä (eluoiden bensiini-G/etyyliasetaatilla 1:1). Saa-v ' daan 4,2 g odotusten mukaista yhdistettä (sp. = 220 °C).

IR-spektri: CHC13 30 17-keto 1735 cm'1 ;3-keto 1658 cm'1 Λ C=C ja aromaattisia ryhmiä 1609 - 1580 - 1509 cm'1.

Ill I · « I ·

Mil

1 I

32 1 1 4866

Vaihe B: 3-asetyylioksi-llB-[4-[(5-klooripentyy- li)oksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trien-17-oni +4 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 30 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 300 ml:ssa mety-5 leenikloridia, lisätään 30 ml asetanhydrdiä ja 15 ml ase-tyylibromidia. Seoksen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan, jossa sitä sekoitetaan 1 tunnin ajan ja lisätään samalla jäähdyttäen 30 ml metanolia ja 500 ml kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Seosta sekoitetaan 45 10 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa, se dekantoidaan, orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan sitten kuiviin, jolloin saadaan 37 g yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe C: 3-hydroksi-llB-[4-[(5-klooripentyyli)ok- 15 si]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trien-17-oni

Liuosta, jossa on 37 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä, 200 ml tetrahydrofuraania ja 64 ml 2 N natriumhydroksidiliuosta, sekoitetaan 40 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Liuokseen lisätään 64 ml 2 N 20 kloorivetyhappoa ja liuottimet poistetaan haihduttamalla alipaineessa. Jäännöstä uutetaan metyleenikloridilla, or-gaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 32 g haluttua yh-distettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vai- * * » 1 . 25 heessa.

Vaihe D: 11β-[4-[(5-klooripentyyli)oksi]fenyyli]- *;;; estra-1,3,5(10) -trieeni-3,17B-dioli V ’ Liuokseen, jossa on 32 g edellisessä vaiheessa saatua yhdistettä 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 30 150 ml metanolia ja 0 - +5 °C:ssa 10 minuutissa 2,56 g » t » : natriumborohydridiä (95-%:inen tuote). Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 0 - +5 °C:ssa ja siihen lisätään 10 ml M asetonia, liuottimet tislataan eroon, jäännös lietetään ; metyleenikloridiin, liete pestään vedellä, kuivataan ja 35 haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 34 g tuotetta, joi- I * 1 t I * 114866 33 la suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden tolueeni/etyyliasetaatilla 8:2), jolloin saadaan 15,15 g odotusten mukaista yhdistettä (sp. = 165 °C etyyliasetaatista uudelleenkiteytettynä).

5 IR-spektri: (Nujol-öljy)

absorptioalue NH/OH

aromaattisia ryhmiä 1618 - 1608 - 1582 - 1512 -1492 cm'1.

Vaihe E: HB-[4-[5-[(2-furanyylimetyyli)tio]pen- 10 tyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B- dioli

Seosta, jossa on 0,15 ml furfuryylimerkaptaania (90 - 95-%:ista), 81 mg natriummetylaattia, 90 mg natrium-jodidia, 4 ml metanolia ja 234 mg edellisessä vaiheessa 15 saatua yhdistettä, keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 4 tunnin ajan. Metanoli tislataan eroon alipaineessa ja jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan ja tislataan kuiviin alipaineessa. Saadaan 340 mg tuotetta, jolla suoritetaan kroma-20 tografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/etyyli- asetaatilla 6:4), jolloin saadaan 260 mg yhdistettä, jol-la suoritetaan kromatografia-ajo Lichrosorb RP18 -valmis-teessä (eluoiden metanoli/vedellä 9:1), jolloin näin saa-... daan 140 mg haluttua yhdistettä.

. 25 IR-spektri: (CHC13) ’ / OH 3602 cm'1 ·;·· aromaattinen ryhmä + konjugoitu systeemi 1610 - V : 1581 - 1512 - 1504 cm'1.

Esimerkki 4 30 HB-[4-[5-[(2-pyridinyylimetyyli)tio]pentyyliok- : si]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli Λ Liuosta, jossa on 0,17 ml 2-pyridiinimetaanitio- !.; lia, 81 mg natriummetylaattia, 234 mg esimerkin 3 vai- ·;* heessa D saatua yhdistettä ja 4 ml metanolia, keitetään 35 palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan. Metanoli tislataan * »

< I

34 1 1 4866 eroon, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 360 mg:n jäännös, jolla suoritetaan kro-matografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/-5 bensiini-G:llä 8:2), jolloin näin saadaan 280 mg odotus ten mukaista yhdistettä.

IR-spektri: (CHC13) OH 3605 cm-1 aromaattisia ryhmiä 1610 - 1581 - 1511 cm'1 10 pyridiini 1594 - 1571 cm'1.

Esimerkki 5 11β-[4-[5-[(2-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]pen-tyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 15 Liuokseen, jossa on 172 mg esimerkissä 4 saatua yhdistettä 12 ml:ssa metanolia, lisätään 3,7 ml natrium-metaperjodaatin 0,1 M liuosta vedessä. Seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan ja siihen lisätään 3,4 ml metanolia ja 0,6 ml metaperjodaattiliuosta, minkä jälkeen 3,5 tunnin sekoi-20 tuksen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolave-dellä ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadaan 176 mg:n jäännös, jolla suoritetaan kromatografia-ajo si-likageelissä kahteen kertaan (eluoiden metyleenikloridi/-! . 25 metanolilla 92,5:7,5), jolloin saadaan 107 mg haluttua • ,* yhdistettä.

·;;; IR-spektri (CHC13, Nicolet) : OH 3606 cm'1 heterosyklisiä ja aromaattisia ryhmiä 1610 - 1596 -30 1583 - 1572 - 1512 cm'1 : : sulfoksidi 1031 cm'1.

» l ( • » \ \ » » 114866 35

Esimerkki 6 11Β-[4-[5-[(3-pyridinyylimetyyli)tio]pentyyliok-si]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli Vaihe A: (HB, 11'β)-11,11' -[ditiobis-[5,1-pentok- 5 si-(4,1-fenyleeni)]]-di-estra-1,3,5(10)-trieeni- 3,17B-dioli

Seosta, jossa on 1,9 g HS-[4-[(5-klooripentyyli)-oksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-diolia, jota saatiin esimerkin 3 vaiheessa D, ja 910 mg kaliumtioase-10 taattia 20 ml:ssa etanolia, keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 17 tunnin ajan. Seokseen lisätään 910 mg kaliumtioasetaattia ja keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 10 tunnin ajan. Etanoli tislataan eroon, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete 15 pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 2,1 g:n jäännös, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyy-liasetaatti/bensiini-G:llä 6:4), jolloin näin saadaan 1,72 g haluttua yhdistettä.

20 IR-spketri (Nujol-öljy)

absorptioalue NH/OH

aromaattisia ryhmiä 1609 - 1580 - 1510 cm"1.

Vaihe B: HB-[4-[5-[(3-pyridinyylimetyyli)tio]pen-tyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-; , 25 dioli • · a) disulfidin pelkistäminen:

Liuokseen, jossa on 5 ml metanolia, jossa on 10 % V ‘ vettä, ja 2 ml tetrahydrofuraania ja josta on edeltäpäin poistettu kaasut, lisätään 465 mg edellisessä vaiheessa ..)* 30 saatua yhdistettä ja 0,25 ml tributyylifosfiinia. Seosta : : sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään ve-dellä, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin, jolloin saadaan 640 mg merkaptaania.

114866 36 b) alkylointi:

Saatu merkaptaani liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja liuokseen lisätään 160 mg natriummetylaattia ja 342 mg 96-%:ista (3-kloorimetyyli)pyridiinihydrokloridia.

5 Tätä lietettä keitetään palautusjäähdyttäen ja si tä samalla sekoittaen 55 minuutin ajan, se jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, tehdään happamaksi lisäämällä 2 ml 2 N kloorivetyhappoa, tehdään alkaliseksi lisäämällä natriumbikarbonaattia, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, or-10 gaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Saadaan 650 mg tuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/bensiini-G:llä 8:2), jolloin saadaan 370 mg haluttua yhdistettä.

15 IR-spektri: CHC13 OH 3607 cm'1 aromaattisia ryhmiä 1610 - 1580 - 1512 cm*1.

Esimerkki 7 118-[4-[5-[(3-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]penty-20 loksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli

Menetellään kuten esimerkissä 5 lähtien 177 mg:sta esimerkissä 6 saatua yhdistettä, jolloin saadaan 185 mg raakatuotetta, johon yhdistetään 24 mg edellistä erää, ja ’ suoritetaan yhdistetyllä erällä kromatografia-ajo silika- I . 25 geelissä 2 kertaan (eluoiden metyleenikloridi/metanolilla * .* 9:1), jolloin saadaan 138 mg haluttua yhdistettä.

» ·· IR-spektri: (CHC13, Nicolet) '· * OH 3606 cm"1 + yleistä absorptiota aromaattisia + heteroaromaattisia ryhmiä 1610 -30 1580 - 1512 cm*1 sulfoksidi n. 1030 - 1040 cm"1.

114866 37

Esimerkki 8 118-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyyli)tio]-heksyylioksi] fenyyli]estra-1,3,5(10) -trieeni-3,178-dioli 5 Vaihe A: 118-[4-[(6-klooriheksyyli)oksi]fenyyli]- estra-4,9-dieeni-3,17-dioni

Seosta, jossa 362 mg 11β-(4-hydroksifenyyli)estra-4,9-dieeni-3,17-dionia (joka saadaan EP-patenttihakemus-julkaisun 384 842 esimerkin 43 mukaisessa valmistukses-10 sa), 5 ml asetonia, 1,5 ml 6-bromiklooriheksaania ja 138 mg kaliumkarbonaattia, keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 5 tunnin ajan. Sitten seokseen lisätään 1 ml 6-bromiklooriheksaaania ja sekoitetaan 16 tunnin ajan antaen seoksen jäähtyä ympäristön lämpötilaan.

15 Seos tehdään happamaksi lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 3,48 g tuotetta, jolla suoritetaan kroma-tografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/-20 bensiini-G:llä 6:4). Saatu jäännös uudelleenkoteytetään metyleenikloridin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan 290 mg haluttua tuotetta (sp. = 221 °C).

Vaihe B: 3-hydroksi-118-[4-[(6-klooriheksyyli)ok

si] fenyyli ]estra-l, 3, 5(10) -trien-17-oni 25 Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheissa B ja C

lähtien 481 mg:sta edellä vaiheessa A saatua yhdistettä ja käyttäen 0,5 ml asetanhydridiä ja 0,25 ml asetyylibromi-dia, jolloin saadaan 483 mg haluttua yhdistettä.

Vaihe C: 118-[4-[(6-klooriheksyyli)oksi]fenyyli]- 30 estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli : ": Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheessa D lähtien 465 mg:sta edellä saatua yhdistettä ja käyttäen 60 mg natriumborohydridiä. Kromatografia-ajon silikageelissä (eluoiden bensiini-G/etyyliasetaatilla 6:4) jälkeen ja 38 114866 sitten metyleenikloridista uudelleenkiteyttämällä saadaan 300 mg haluttua yhdistettä (sp. = 176 °C).

Vaihe D: llB-[4-[(6-jodiheksyyli)oksi]fenyyli]est-ra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 5 Liuokseen, jossa on 310 mg vaiheessa C saatua yh distettä 6 ml:ssa metyylietyyliketonia, lisätään 150 mg natriumjodidia ja keitetään palautusjäähdyttäen ja samalla sekoittaen 24 tunnin ajan. Seokseen lisätään 100 mg natriumjodidia, sitä keitetään palautusjäähdyttäen ja sa-10 maila sekoittaen 2 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä sekoitetaan 16 tunnin ajan antaen sen samalla palautua ympäristön lämpötilaan. Seos lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 470 mg odotusten mukaista yhdis-15 tettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.

Vaihe E: HB-[4-[ [6-(tioasetyyli)heksyyli]oksi] fe-nyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli Liuokseen, jossa oli 470 mg vaiheessa D saatua yhdistettä 6 ml:ssa etanolia, lisätään 150 mg kaliumtioase-20 taattia ja sekoitetaan 1 tunnin 50 minuutin ajan 50 °C:ssa. Etanoli tislataan eroon, jäännös lietetään etyyliasetaat-i. tiin, liete pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa, jolloin saadaan 400 mg:n jäännös, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoi- I . 25 den etyyliasetaatti/bensiini-G:llä, ensin 6:4, sitten * ( « ' 8:2), jolloin saadaan 265 mg haluttua yhdistettä (sp. = ·;;;’ 90 °C).

'·* * IR-spektri: CHC13, Nicolet OH 3602 cm’1 30 C=0 1686 cm'1 : aromaattisia ryhmiä 1610 - 1581 - 1512 cm-1.

t I

• < * i t I t * * 39 114866

Vaihe F: 11β-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyy- li)tio]heksyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-triee-ni-3,17B-dioli

Liuokseen, jossa on 200 mg edellä saatua yhdistet-5 tä ja 127 mg 4,4,5,5,5-pentafluorijodipentaania (jonka valmistus esitetään jäljempänä) 5 mlrssa metanolia, lisätään 0,1 ml natronlipeää. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännös lietetään metyleenikloridiin ja 2 N kloo-10 rivetyhappoon. Lietettä uutetaan metyleenikloridilla, or gaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan alipaineessa kuiviin. Saadulla jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/etyyliasetaatilla 65:35), jolloin saadaan 149 mg halut-15 tua yhdistettä.

IR-spektri: CHC13 OH 3600 cm-1 aromaattisia ryhmiä 1620 - 1580 - 1512 cm'1.

Esimerkin 8 valmistus: 4,4,5,5,5-pentafluorijodi-20 pentaani

Vaihe A: 4,4,5,5,5-pentafluoripentanoli 10 g 4,4,5,5,5-pentafluori-2-penten-l-olia (joka saadaan julkaisun T. Kitazume ja N. Ishikawa, J♦ Am. Chem.

. Soc. 107 (1985) 5186 - 5191, mukaan) liuotetaan 100 ml:aan , 25 metanolia, ja hydrataan 0,5 g:n Raney-nikkeliä läsnä ol- • ’· lessa. Katalysaattori suodatetaan eroon, pestään etanolil- = * • la, minkä jälkeen tislaamalla ilmakehänpaineessa saadaan v * haluttu alkoholi; kp. 133 °C.

nD23: 1,3305.

30 Vaihe B: 4,4,5,5,5-pentafluorijodipentaani ; ; Liuokseen, jossa on 2,65 g trifenyylifosfiinia ja • ^ 0,69 g imidatsolia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään I » · 2,54 g jodia ja pitäen lämpötila alle 25 oCC:ssa liuos, jossa on 1,78 g vaiheessa A saatua yhdistettä 3 ml:ssa 35 metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan, se • 114866 40 suodatetaan, metyleenikloridi tislataan eroon ja jäännöstä lietetään pentaaniin useaan kertaan. Pentaani eroon tislaamalla saadaan 3,45 g:n jäännös, joka sisältää odotusten mukaisen yhdisteen, joka voidaan erottaa tislaa-5 maila (kp. 42 - 45 °C, 40 millibaaria). nD23: 1,4054.

Esimerkki 9 HB-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfi-nyyli ] heksyylioksi ] fenyyli ] estra-1,3,5(10) -trieeni-10 3,17B-dioli

Liuokseen, jossa on 110 mg esimerkissä 8 saatua yhdistettä 5,5 ml:ssa metanolia, lisätään 0,61 ml nat-riummetaperjodaatin 0,5 M liuosta vedessä. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jäl-15 keen metanoli haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännös lietetään 2 N kloorivetyhappoon ja uutetaan metyleeniklo-ridilla. Kuivauksen ja liuottimen kuiviin haihdutuksen jälkeen jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo sili-kageelissä (eluoiden metyleenikloridi/metanolilla, 95:5), 20 jolloin saadaan 96 mg haluttua yhdistettä.

IR-spektri: CHC13 OH 3605 cm'1 + liittyviä aromaattisia ryhmiä 1610 - 1580 - 1512 cm'1 sulfoksidi 1031 cm'1.

I , 25 Esimerkki 9a HB-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfo-nyyli]heksyylioksi] fenyyli]estra-1,3,5(10) -trieeni-V 3,178-dioli

Liuokseen, jossa on 150 mg esimerkissä 8 saatua 30 yhdistettä 2 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 150 mg : 70-%:ista perftaalihappoa. Seosta sekoitetaan 1 tunnin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään natriumtio-sulfaatin vesiliuosta ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Seosta uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi 35 kuivataan ja haihdutetaan kuiviin alipaineessa. Saadulla 114 8 66 41 jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageellssä (eluoiden etyyliasetaatti/bensiini-G:llä 6:4), jolloin saadaan 130 mg haluttua yhdistettä.

IR-spektri: CHC13 5 OH 3603 cm'1 + liittyviä aromaattisia ryhmiä 1622 - 1610 - 1570 - 1511 -1505 cm'1 sulfoni 1305 - 1132 cm'1.

Esimerkit 10 - 13 10 Noudattaen esimerkin 1 mukaista valmistusmenetel mää ja lähtien esimerkin 1 vaiheessa D saadusta yhdisteestä valmistetaan esimerkin 10 mukainen yhdiste; noudattaen esimerkin 1 mukaista valmistusmenetelmää, mutta lähtien kaavan (II) mukaisten vastaavien yhdisteiden di-15 asetaateista, jollaisia yhdisteitä määritellään edellä ja joissa Hai on klooriatomi (esimerkki 11) tai tosylaatti-ryhmä (esimerkit 12 ja 13), ja käyttäen kussakin esimerkissä kaavan (III) mukaista merkaptaania, jossa Za:lla on Z:lle taulukossa I annettu arvo, tai sen natriumsuolaa, 20 saadaan lipeällä saatu diasetaatti saippuoimalla odotusten mukainen kaavan (I) mukainen dioli, ja valmistetaan esimerkkin 11 - 13 mukaiset yhdisteet.

Esimerkkien 10 - 13 mukaiset yhdisteet vastaavat kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R17 on hydroksyyli, ; , 25 R'17 on vetyatomi, m on 0, X:llä, Y:llä ja Z:lla on taulu-

* f I

* · kossa I jäljempänä annetut arvot.

< « *

Esimerkkien 10 - 13 mukaisten yhdisteiden IR-spek-v ' trit esitetään taulukossa I.

Kaavan (I) mukaiset esimerkkejä 10 - 13 vastaavat ;j‘ 30 yhdisteet, joissa m = 1, valmistetaan noudatten esimerkin 5 menetelmää.

i t » • I ♦ ' » I » ! I » f »

Taulukko 1 42 114866

Esimerkki X Y Z IRcm**1 5 io ch2 (ch2)7 3602 <0H) ' 0 1609,1585,1501 io ii ch2 (ch2)9 3603 (0H) ' N—' 1609,1561,1498 12 CH2 (CH2)9 "O 3602 (OH), 15 1615,1609,1583,1498 CH,

.N

13 CH2 (CH2)9 N 3603 (OH), N_N 1609,1580,1500 20

Esimerkit 14 - 24 • * ; , 25 Noudattaen esimerkin 2 valmistusmenetelmää valmis- ’· ' tetaan esimerkkien 14 - 21 mukaiset yhdisteet ja noudat- ten esimerkin 2 valmistusmenetelmää, mutta lähtien kaavan V ’ (II) mukaisista vastaavista yhdisteistä, valmistetaan esimerkkien 22 - 24 mukaiset yhdisteet, kaavan (I) mukaili* 30 set yhdisteet, joissa R17 on hydroksyyli, R'17 on vetyatomi, m on 0, X:llä, Y:llä ja Z:lla on taulukossa II jäljempänä annetut arvot, käyttäen kussakin esimerkissä kaa- * f * van (III) mukaista merkaptaania, jossa Za:lla on Z:lle ( ! taulukossa II annettu arvo.

: I »

1 ’ * I

» 114866 43

Esimerkkien 14 - 24 mukaisten yhdisteiden IR-spek-trit annetaan taulukossa II.

Kaavan (I) mukaiset esimerkkejä 14 - 24 vastaavat yhdisteet, joissa m = 1, valmistetaan noudattaen esimer-5 kin 5 menetelmää.

Taulukko II

Esimerkki χ Y 2 __ -i

ch, IR cm A

10 \ 14 Φ Csc-(CH,) 2 \\ OH,NH,2218 (CsC), N'”' 1612,1575,1508,1499

NjV 2 15 * ChC-(CH2) --/

15 0H'NH

Cl N 1614,1580,1543,1500 16 ♦ C=C-(CH2) I f 2 C1 f^ci 3601 (0H)' 1605,1583,1555,1504 20 17 * ChC-(CH2) ? p kJv jT> 3601 (°H)» Γ N-- 2212 (CsC) , 1609,1571,1505 18 Φ CsC-(CH2) χ Π 25 ^ Il ,0 : |^\ 3600,3330 (OH), 0"-CH 1705 (C=0) ,1617,1603 , 1585,1575,1560,1505 19 Φ C=C-(CH2) -λ^γν 30 S-\J] 3601 (0H)' 2212 (CsC),1610 • 20 Φ CsC-(CH2) 11584,1555,1505

Nw% il N-il 3602 (OH),1607, 35 21 Φ CsC-(CH2) 1593»1571»1554'1505 0 ΟΗ,ΝΗ,1601,1504

Taulukko II - jatkoa 44 114866

F

22 Φ C=C- (CH2) 4 3604 (OH), 1613.1571.1505 23 Φ C=C-(CH2)6 3605 (OH), 1615, 1610.1571.1505 10 24 * C.c-(CH2)6 «0° (OH), 1609,1596, 1571.1505 15

Esimerkit 25 - 29

Noudattaen esimerkin 6 mukaista valmistusmenetelmää valmistetaan esimerkkien 25 - 27 mukaiset yhdisteet, noudattaen esimerkin 8 valmistusmenetelmää valmistetaan 20 esimerkin 28 mukainen yhdiste, kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R17 on hydroksyyli, R’17 on vetyatomi, m = 0, X:llä, Y:llä ja Z:lla on jäljempänä taulukossa III annetut arvot, käyttäen kussakin esimerkissä kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa Za:lla on Z:lle taulukossa III ; * 25 annettu arvo.

*· : Kaavan (I) mukaiset esimerkkejä 25 - 28 vastaavat yhdisteet, joissa m = 1, valmistetaan noudattaen esimer-v kin 5 menetelmää. Esimerkki 29 valmistetaan tämän mene telmän mukaan lähtien esimerkin 25 mukaisesta yhdistees-;* 30 tä.

Esimerkkien 25 - 29 mukaisten yhdisteiden IR-spek-trit annetaan taulukossa III.

Taulukko 111 45 114866

Esimerkki χ γ Ζ IR cm-1

OH

5 25 ΦΟ (CH2)5 11 ΟΗ,ΝΗ fj^N 1708,1660 (C=0) , 1608,1578,1510

26 ΦΟ (CH2)5 n-OH, NH

10 1610,1580,1530, 1510 15 °\ /CH3 27 ΦΟ (CH2)5 ^ n 3608 (OH), ]/ ^=0 1705,1658 (C=0), / 1609,1578,1551,

\-/ V

20 1512,1503 28 ΦΟ (CH2)5 3606 C°H) , :T: 25 1609,1581,1565,1512 1609,1585,1501

OH

29 ΦΟ (CH2)5 fj^N OH, NH

V^An^0H 1708,1660(0=0) ,1608, , 3Q 1578,1510,1015 (SO) 46 1U866

Esimerkki 30 11β-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)tio]pen-tyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 5 Noudattaen esimerkin 8 mukaista valmistusmenetel mää mutta saattaen vaiheessa A 5-bromiklooripentaani reagoimaan llfl-(4-hydroksifenyyli)estra-4,9-dieeni-3,17-dio-nin kanssa saadaan haluttu yhdiste.

IR-spektri: CHC13, Nicolet 10 C=0 puuttuu OH: 3600 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1625, 1613, 1570, 1511, 1500 cm'1.

Esimerkki 31 15 11β-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentalfuoripentyyli)sulfi- nyyli]pentyylioksi] fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli

Noudattaen esimerkin 9 mukaista valmistusmenetelmää ja lähtien esimerkin 30 yhdisteestä valmistetaan ha-20 luttu yhdiste.

IR-spektri: CHC13, Nicolet OH: 3606 cm'1 + liittyviä aromaattisia ryhmiä: 1622, 1610, 1570, 1511, ;1505 cm·1 ; , 25 sulfoksidi: 1030 cm"1.

Esimerkki 32 ·<' 11β-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentaf luoripentyyli) sulf ον * nyyli]pentyylioksi] f enyyli] estra-1,3,5(10)-trieeni- 3,17B-dioli ·;· 30 Noudattaen esimerkin 9a mukaista valmistusmenetel- mää lähtien 225 mg:sta esimerkin 30 mukaista yhdistettä saatiin 206 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri: CHC13 OH: 3604 cm"1 + liittyviä 1 1 4866 47 aromaattisia ryhmiä: 1622 (lev.), 1610, 1570, 1512 cm'1 S02: 1306, 1132 cm'1.

Esimerkki 33 5 HB- [4- (5-(pentyylitio)pentyylioksi)fenyyli]estra- 1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli

Liuokseen, jossa on 5 ml metanolia, jossa on 10 % vettä, ja 2 ml tetrahydrofuraania, ja josta on edeltäpäin poistettu kaasut, lisätään 465 mg esimerkin 6 vaiheessa A 10 saatua yhdistettä ja 0,25 ml tributyylifosfiinia. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisätään 245 μΐ jodipentaania ja 0,3 ml konsentroitua li-peäliuosta. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, sitä laimennetaan lisäämällä etyyliasetaattia, se tehdään 15 happamaksi lisäämällä 1 N kloorivetyhappoa, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/etyyliasetaatilla 70:30) saadaan 570 mg halut-20 tua yhdistettä.

IR-spektri: CHC13 OH: 3600 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1582, 1511 cm"1.

Esimerkki 34 25 llB-[4-[5-[[7-(trifluorimetyyli)-4-kinoleinyyli]- tiojpentyylioksi] fenyyli]estra-l, 3,5 (10)-trieeni-3,17B-dioli

V : Seosta, jossa on 400 mg esimerkin 3 vaiheessa D

saatua kloorijohdannaista, 300 mg 4-merkapto-7-trifluori-30 metyylikinoleiinia ja 68 mg natriummetylaattia, sekoite-taan 95 °C:ssa 43 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan alipaineessa eroon, jäännös lietetään metyleenikloridiin, jossa on 5 % metanolia, liuos pestään 2 N kloorivetyha-polla, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Suorittamalla ;:* 35 jäännöksen kromatograf ia-ajo silikageelissä (eluoiden en- 48 11 4 8 6 6 sin etyyliasetaatti/bensiini-G/trietyyliamiinilla 70:30:1, sitten etyyliasetaatti/trietyyliamiinilla 99:1) saadaan 391 mg haluttua yhdistettä, jota puhdistetaan toisella kromatografia-ajolla silikageelissä (eluoiden metyleeni-5 kloridi/metanolilla 97:3).

IR-spektri: CHC13 OH 3600 cm'1 aromaattisia ryhmiä 1610, 1582, 1512, 1505 cm"1 heterosyklisiä ryhmiä: 1571, 1328, 1287, 1135, 10 1068 cm'1.

Esimerkki 35 118- [4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli]tio]bu-tyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli 15 Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa F lähtien 262 mg:sta 4,4,5,5,5-pentafluorijodipentaania, jota valmistettiin esimerkissä 8, ja 410 mg:sta jäljempänä valmistettua tioasetaattia, jolloin saadaan 335 mg odotusten mukaista yhdistettä.

20 IR-spektri: CHC13 OH: 3600 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1581, 1512 cm"1 C2F5: todennäköinen.

Esimerkissä 35 käytetyn 118-[4-[[4-(asetyylitio)-25 butyyli ] oksi] fenyyli] estra-1,3,5 (10)-trieeni-3,178- diolin valmistus

Vaihe A: 118-[4-[(4-klooributyyli)oksi]fenyyli]- estra-4,9-dieeni-3,17-dioni

Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa A lähtien 30 118-( 4-hydroksif enyyli )estra-4,9-dieeni-3,17-dionista : : (joka saadaan EP-patenttihakemusjulkaisun 384 842 esimer- , kin 43 valmistuksessa) ja 1,04 ml:sta l-bromi-4-klooribu- taania, jolloin saadaan 630 mg odotusten mukaista yhdisti ' tettä; sp. = 194 °C.

114866 49

Vaihe B: 3-hydroksi-llB-[4-[(4-klooributyyliJok si] fenyyli]estra-l, 3,5(10)-trien-17-oni Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheissa B ja C lähtien 13,5 mg:sta edellä vaiheessa A saatua yhdistettä 5 ja käyttäen 1,4 ml asetanhydridiä ja 0,7 ml asetyylibro-midia, jolloin saadaan 1,48 g haluttua yhdistettä.

Vaihe C: llB-[4-[(4,6-klooributyyli)oksi]fenyyli]-estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheessa D lähtien 10 1,48 g:sta edellä saatua yhdistettä ja käyttäen 60 mg natriumborohydridiä. Suorittamalla kromatografia-ajo si-likageelissä (eluoiden bensiiniG/etyyliasetaatila 6:4) ja isopropyylieetteristä uudelleenkoteyttämällä saadaan 955 mg haluttua yhdistettä; sp. = 194 °C.

15 Vaihe D: llB-[4-[(4-jodibutyyli)oksi]fenyyli]est- ra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli

Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa D lähtien 890 mg:sta edellistä yhdistettä, 600 mg:sta natriumjodi-dia ja 10 ml:sta metyylietyyliketonia, jolloin saadaan 20 1,18 g odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe E: llB-[4-[[4-(tioasetyyli)butyyli]oksi]fe- nyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli »

Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa E lähtien ! 1,18 g:sta vaiheessa D saatua yhdistettä ja 460 mg:sta 25 kaliumtioasetaattia, jolloin saadaan 850 mg odotusten mu- > · kaista yhdistettä; sp. = 90 °C.

T ·

Esimerkki 36 llB-[4-[4-[(4,4,4-trifluoripentyyli)tio]butyyliok-si]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 30 Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa F lähtien 317 mg:sta 4,4,4-trifluori-l-jodibutaania ja 410 mg:sta valmistuksen 35 mukaan saatua tioasetaattia, jolloin saadaan 335 mg haluttua yhdistettä.

;·’ IR-spektri: CHC13 35 OH: 3615 cm'1 114866 50 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1579, 1512, 1501 cm'1.

Esimerkki 37 11β-[4-[5-[(4,4,4-trifluoributyyli]tio]pentyyliok- si]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli 5 Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa F lähtien 393 mg:sta 4,4,4-trifluori-l-jodibutaania ja 784 mgrsta esimerkin 28 valmistuksen puitteissa saatua tioasetaat-tia, jolloin saadaan 640 mg odotusten mukaista yhdistettä.

10 IR-spektri: CHC13 OH: 3601 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm'1.

Esimerkki 38 118-[4-[6-[(4,4,4-trifluoributyyli)tio]heksyyliok-15 si]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli

Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa F lähtien 262 mg:sta 4,4,4-trifluori-l-jodibutaania ja 523 mg:sta esimerkin 8 vaiheessa E saatua tioasetaattia, jolloin saadaan 380 mg odotusten mukaista yhdistettä.

20 IR-spektri: CHC13 OH: 3602 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm-1.

i

Esimerkki 39 118-[9-[ (4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)tio]nonyy-; . 25 li]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli * i « : 446 mg trifenyylifosfiinia liuotetaan 2 ml:aan me- tyleenikloridia, liuos jäähdytetään 10 °C:seen, siihen V * lisätään 116 mg imidatsolia ja sekoitetaan 15 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisätään 431 mg jodia, sekoi-30 tetaan 30 minuutin ajan, lisätään 0,21 ml 4,4,5,5,5-pen- ; tafluori-2-penten-l-olia, sekoitetaan 4 tunnin ajan ympä- , . ristön lämpötilassa, pestään orgaaninen faasi natriumtio- sulfaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja saadaan 4,4,5,-5,5-pentafluorijodipentaanin metyleenikloridiliuos, jota 35 käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa. Menetellään 114866 51 kuten esitetään esimerkin 8 vaiheessa F lähtien 618 mg:sta jäljempänä valmistettua tioasetaattia 7 ml:ssa metanolia ja edellä valmistetusta jodi johdannaisen metyleenikloridi-liuoksesta, jolloin saadaan 1,2 g odotusten mukaista yh-5 distettä.

IR-spektri: CHC13 OH: 3601 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1609, 1585, 1501 cm'1 CF2-CF3: todennäköinen.

10 Esimerkin 39 HB-[9-(asetyylitio)nonyyli]estra- 1,3,5(10)-trieeni-3,17B-diolin valmistus Vaihe A: [(9-brominonyyli)oksi]dimetyyli-[(1,1-di-metyyli)etyyli]silaani

Seos, jossa on 443,5 g brominonanolia 2 090 ml:ssa 15 metyleenikloridia, 314 ml trietyyliamiinia ja 4,58 g di-metyyliaminopyridiiniä, jäähdytetään 0 °C:seen. Siihen lisätään 25 minuutissa 318 g terbutyylidimetyylisilyyli-kloridia liuotettuna 586 ml:aan metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan 17 tunnin ajan, se suodatetaan, liuotin haih-20 dutetaan eroon, jäännös lietetään heksaaniin, liete pestään kloorivetyhapon 0,1 N vesiliuoksella ja sitten suolavedellä. Liuotin eroon haihduttamalla saadaan 620 g ”\’t raakatuotetta, joka tislaamalla saadaan 570 g puhdasta *;;; yhdistettä (kp. 110 - 130 °C, 0,15 - 0,20 millibaaria).

;' \ 25 Vaihe B: llB-(9-hydroksinonyyli)estra-4,9-dieeni- » * · '· ‘ 3,17-dioni 5,2 ml vaiheessa A saadusta yhdisteestä ja V ·’ 2,3 ml:sta tetrahydrofuraania valmistettu magnesiumliuos (0,42 mol/litra) jäähdytetään 0/+2 °C:seen. Siihen lisä-30 tään 30 mg kuparikloridia, sitä sekoitetaan 30 minuutin ajan, se jäähdytetään -30 °C:seen ja lisätään 330 mg 3-ety-leenidioksi-5-(10-epoksiestr-9(11)-en-17-onia liuotettuna 2 ml: aan tetrahydrof uraania ja sekoitetaan 45 minuutin • » '·*' ajan. Seokseen lisätään 6 ml 2 N kloorivetyhappoa ja se- · 35 koitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos kaa- 114866 52 detaan natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelis-5 sä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 6:4) saadaan 192 mg odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe C: HB-[9-(4-metyylibentseenisulfonyyliok- si)nonyyli]estra-4,9-dieeni-3,17-dioni Seosta, jossa on 13,35 g vaiheessa B esitetyllä 10 tavalla valmistettua yhdistettä, 65 ml pyridiiniä, 12,33 g tosyylikloridia ja 0,573 g dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitetaan 1,5 tunnin ajan. Seos kaadetaan veteen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon sekä 15 suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 4:6), jolloin saadaan 11,79 g odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe D: 3-hydroksi-llB-[9-(4-metyylibentseenisul-fonyylioksi)nonyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-17-oni 20 Menetellään kuten esitetään esimerkin 3 vaiheissa B ja C lähtien 11,09 g:sta edellisessä vaiheessa C saatua dienonia. Saadaan 9,6 g raakatuotetta, jota puhdistetaan * kromatografisesti silikageelissä (eluoiden etyyliasetaat-, ! ti/sykloheksaanilla 3:7), jolloin saadaan 9,48 g odotus- ; , 25 ten mukaista yhdistettä.

» * I

Vaihe E: HB-[9-(4-metyylibentseenisulfonyyliok- si ) nonyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli v * Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheessa D lähtien 889 mg:sta edellä vaiheessa D saatua yhdistettä, jolloin ,1' 30 saadaan 890 mg odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe F: llB-[9-(asetyylitio)nonyyli]estra-l,3,5- (10)-trieeni-3,17B-dioli !,! Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa E lähtien ;· 1 g:sta vaiheen E edellä mukaisesti saatua yhdistettä ja .35 402 mg:sta kaliumtioasetaattia. Suorittamalla kromatogra- * * 114866 53 fia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/syklo-heksaanilla 3:7) saadaan 636 mg odotusten mukaista yhdistettä .

IR-spektri: CHC13 5 OH: 3602 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1584, 1499 cm'1.

Esimerkki 40 HB- [4- [2- [2-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)tio]-etoksi]etoksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-10 3,178-dioli

Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa F lähtien 194 mg:sta esimerkissä 8 valmistettua 4,4,5,5,5-penta-fluorijodipentaania ja 313 mg;sta jäljempänä valmistettua tioasetaattia, jolloin saadaan 330 mg odotusten mukaista 15 yhdistettä.

IR-spektri: CHC13 OH: 3600 cm"1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1584, 1512 cm"1.

HB- [4-[2- [2- (asetyylitio) etoksi letoksi] fenyyli] -20 estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-diolin valmistus

Vaihe A: 2-[2-[[(l,l-dimetyylietyyli)dimetyylisi-lyyli]oksi]etoksi]etanoli

Liuokseen, jossa on 9,05 g natriumhydridiä 320 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 20 g dietyleeni- ; , 25 glykolia, sekoitetaan 45 minuutin ajan, lisätään seokseen * » * ’ * 28,3 g dimetyyliterbutyylisilaanikloridia ja sekoitetaan 3 « » · ··*< tunnin ajan antaen seoksen palautua ympäristön lämpöti- V * laan. Seosta uutetaan eetterillä, orgaaninen faasi pes tään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten suola-'j* 30 vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon, jolloin saadaan 40,25 g odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe B: [2-(2-bromietoksi)etoksi]-(1,1-dimetyyli-etyyli)dimetyylisilaani ’;** Seokseen, jossa on 11,2 g vaiheen A yhdistettä ja ;· 35 14,4 g trifenyylifosfiinia 100 ml:ssa metyleenikloridia, 54 114866 lisätään 15 minuutissa -15/-20 °C:ssa 18,2 g hiilitetra-bromia. Seosta sekoitetaan 1 tunnin 15 minuutin ajan -15 °C:ssa, liuotin haihdutetaan eroon, jäännös lietetään pentaaniin, sekoitetaan ympäristön lämpötilassa, suodate-5 taan eroon, pestään pentaanilla ja kuivataan 50 °C:ssa alipaineessa, jolloin saadaan 10,1 g odotusten mukaista yhdistettä (kp. = 58 °C, 0,04 millibaaria).

Vaihe C: HB-[4-[2-[2-[[(1,l-dimetyylietyyli)dime-tyylisilyyli]oksi]etoksi]etoksi]fenyyli]estra-4,9-10 dieeni-3,17-dioni

Liuos, jossa on 412 mg vaiheessa B saatua yhdistettä 2 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 362 mg:aan seosta, joka käsittää 362 mg 118-(4-hydroksifenyyli)-4,9-estradieeni-3,17-dionia, 4 ml dimetyyliformamidia ja 55 mg 15 natriumhydridiä. Seosta sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisätään ammoniumkloridin vesi-liuosta, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon. Suorittamalla kromatografia-ajo silikageelissä 20 (eluoiden etyyliasetaatti/bensiini-G:llä 6:4) saadaan 400 mg odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe D: HB-[4-[2-(2-hydroksietoksi)etoksi]fenyyli] estra-4, 9-dieeni-3, 17-dioni

Liuokseen, jossa on 740 mg vaiheen C mukaisesti « I » ;' [ 25 valmistettua yhdistettä 8 ml:ssa metanolia, lisätään

4 < I

’· · 1,3 ml 2 N kloorivetyhappoa. Seosta sekoitetaan 1 tunnin • ajan, liuotin haihdutetaan eroon, jäännös lietetään etyy- V * liasetaatti, liete pestään natriumbikarbonaatin vesi- liuoksella ja sitten suolavedellä, kuivataan ja haihdute-·;* 30 taan liuotin eroon, jolloin saadaan 595 mg odotusten mu- ; kaista yhdistettä.

; : t I f i 4 · 114866 55

Vaihe E: 11β-[4-[2-[2-[(4-metyylibentseenisulfo- nyyli)oksi]etoksi]etoksi]fenyyli]estra-4,9-dieeni-3,17-dioni

Liuokseen, jossa on 690 mg vaiheessa D saatua yh-5 distettä 5 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 320 mg tosyyliklo-ridia ja 70 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja sitten uudelleen 2 kertaan 115 mg tosyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2,5 tunnin ajan, se tehdään happamaksi lisäämällä 6 N kloorivetyhappoa, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaa-10 ninen faasi pestään natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolavedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa, minkä jälkeen suorittamalla jäännöksen kromato-grafia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/ben-siini-G:llä 7:3 ja sitten etyyliasetaatilla) saadaan 710 15 mg odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe F: 3-hydroksi-llB-[4-[2-[2-[(4-metyylibent- seenisulfonyyli)oksi]etoksi]etoksi] fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni

Menetellään kuten esitetään esimerkin 3 vaiheissa 20 B ja C lähtien 705 mg;sta edellisessä vaiheessa saatua dienonia, jolloin saadaan 785 mg odotusten mukaista yh-, distettä.

Vaihe G: 11β-[4-[2-[2-[(4-metyylibentseenisulfo- nyyli ) oksi ] etoksi ] etoksi ] f enyyli ] estra-1 , 3 , 5 ( 10 ) -25 trieeni-3,17B-dioli ' ’ Menetellään kuten esimerkin 3 vaiheessa D lähtien ·; 785 mg:sta edellä vaiheessa F saatua yhdistettä, jolloin V suorittamalla lopuksi kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/bensiini-G:llä 6:4) saadaan 30 434 mg odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe H: llB-[4-[2-[2-(asetyylitio)etoksi]etoksi]-fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa E lähtien » t 432 mg:sta vaiheen G edellä mukaan saatua yhdistettä ja 35 163 mg:sta kaliumtioasetaattia. Suorittamalla kromatogra- 114866 56 fia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/bensii-ni-G:llä 6:4) saadaan 325 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) 5 OH: 3601 cm*1 S-C=0: 1689 cm*1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1583, 1512 cm*1.

Esimerkki 41 118-[4-[5- [ (3,3,4,4,4-pentafluoributyyli)tio]pen-10 tyyIloksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178- dioli

Sekoitetaan 589 mg esimerkin 6 vaiheen Ba mukaan saatua merkaptaania, 790 mg 3,3,4,4,4-pentafluorijodibu-taania (joka valmistetaan kuten esitetään pentafluorijo-15 dipentaanille esimerkissä 8), 820 mg seesiumkarbonaattia ja 6 ml dimetyyliformamidia. Seosta kuumennetaan 1 tunnin ajan 50 °C:ssa, se jäähdytetään ympäristön lämpötilaan, tehdään happamaksi lisäämällä 2 N kloorivetyhappoa, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suo-20 lavedellä ja haihdutetaan liuotin eroon. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/etyyliasetaatilla 6:4) saadaan 360 mg odotusten mukaista yhdistettä.

" IR-spektri (CHC13) : , 25 OH: 3600 cm*1 * ' aromaattisia ryhmiä: 1610, 1582, 1512 cm'1.

Esimerkki 42 ’·’ ' 11β-[4-[6-[ (3,3,4,4,4-pentafluoributyyli)tio]hek- syylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-30 dioli : Menetellään kuten esimerkissä 41 lähtien 540 mg:sta ,v, tarkoituksenmukaista merkaptaania (joka valmistetaan kuten ... esitetään esimerkissä 6), 700 mg:sta jodireagenssia ja T 730 mg:sta seesiumkarbonaattia, jolloin saadaan 247 mg 35 odotusten mukaista yhdistettä.

i t 57 114866 IR-spektri (CHC13) OH: 3608 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512, 1503 (lev.) cm'1.

5 Menetellen kuten esimerkissä 9 käyttäen lähtöai neina tarkoituksenmukaista diolia, joka käsittää Tikitetyn ketjun asemassa 11, ja natriummetaperjodaattia valmistettiin esimerkkien 43 - 53 mukaiset yhdisteet.

Esimerkki 43 10 3,7-dihydro-7-[2—[[5—£4—(3,178-dihydroksiestra- 1,3,5(10) - trien-118-yyli) f enoksi ] pen tyyli ] sulfinyy-li]etyyli]-1,3-dimetyyli-lH-puriini-2,6-dioni IR-spektri (CHC13) OH: 3605 cm'1 15 C=0: 1704, 1657 cm'1 konjugoitu systeemi + aromaattisia ryhmiä: 1608, 1581, 1551, 1512 cm'1 S -* 0 n. 1031 cm'1.

Esimerkki 44 20 118-[4-[6-[(4,4,4-trifluoributyyli)sulfinyyli]hek- syylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli , IR- spektri (CHC13) OH n. 3604 cm"1 ; , 25 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1581, 1512 cm'1 ** · S -> O n. 1031 cm'1.

’ - »

Esimerkki 45 118-[4-[5-[(4,4,4-trifluoributyyli)sulfinyyli]pen-tyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-30 dioli IR-spektri (CHC13) OH n. 3607 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm'1 ’·;* S -» 0 n. 1030 cm'1.

* » 114866 58

Esimerkki 46 11β-[4-[6-[(2,2,2-trif luorietyyli ) sulf inyyli ] hek-syylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 5 IR-spektri (CHC13) OH n. 3602 cm'1 + liittyviä aromaattisia ryhmiä: 1610, 1581, 1512 cm'1 S -» 0 n. 1044 cm"1.

Esimerkki 47 10 HB-[4-[4- [ (4,4,4-tri£luoributyyli)sulfinyyli]bu- tyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli IR-spektri (CHC13) OH n. 3603 cm'1 15 aromaattisia ryhmiä : 1610, 1581, 1512 cm'1 S -» 0 n. 1030 cm'1.

Esimerkki 48 11β-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfi-nyyli]butyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-20 3,178-dioli IR-spektri (CHC13) OH n. 3598 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1584, 1512 cm'1 ; : S -> O n. 1031 cm'1.

25 Esimerkki 49 118-[4-[5-(pentyylisulfinyyli )pentyylioksi] fenyy-li]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli V · IR-spektri (CHC13) OH n. 3605 cm'1 ’* 30 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1581, 1512 cm'1 S -* 0 n. 1020 cm'1.

114866 59

Esimerkki 50 11β-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfinyy-li]nonyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli IR-spektri (CHC13) 5 OH n. 3598 cm-1 aromaattisia ryhmiä: 1614, 1608, 1580, 1499 cm-1 S -» 0 n. 1020 cm'1.

Esimerkki 51 118-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluoributyyli)sulfinyy-10 li]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni- 3.178- dioli IR-spektri (CHC13) OH n. 3596 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm"1.

15 Esimerkki 52 118-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluoributyyli)sulfinyy-li]heksyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni- 3.178- dioli IR-spektri (CHC13) 20 OH n. 3505 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm'1 S -» 0 n. 1043 cm'1.

Esimerkki 53 118-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)-25 sulfinyyli]etoksi]etoksi]etoksi]fenyyli]estra- 1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli ·><· IR-spektri (CHC13) V : OH n. 3606 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm'1 r 30 S -> 0 n. 1044 cm'1

Menetellen kuten esimerkissä 9a lähtien 183 mg:sta esimerkissä 34 kuvatun mukaisesti valmistettua yhdistettä ja 172 mg:sta perftaalihappoa valmistettiin esimerkkien 54 · ’’ ja 55 mukaiset yhdisteet.

114866 60

Esimerkki 54 HB-[4-[5-[(7-trifluorimetyyli)-4-kinoleinyyli]-sulfinyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 5 IR-spektri (CHC13) OH n. 3602 cm"1 + liittyviä aromaattisia + heterosyklisiä ryhmiä: 1610, 1583, 1511 cm"1 S -» 0 n. 1056 cm"1.

10 Esimerkki 55 llB-[4-[5-[(7-trifluorimetyyli)-4-kinoleinyyli]-sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli IR-spektri (CHC13) 15 OH n. 3604 cm"1 + liittyviä aromaattisia + heterosyklisiä ryhmiä: 1610, 1583, 1511 cm"1 S02 n. 1336 (lev.) ja 1160 cm"1.

Esimerkki 56 20 HB-[4-[5—[(4,4,4-trifluoributyyli)sulfonyyli]pen tyylioksi] fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 255 mg metaklooriperbentsoehappoa lisätään liuok- seen, jossa on 250 mg esimerkin 37 mukaisesti valmistet- ! . 25 tua diolia 6 ml:ssa +4 °C:seen jäähdytettyä metyleeniklo- • « · ' ridia. Seosta sekoitetaan 45 minuutin ajan, siihen lisä- ·; tään natriumtiosulfaattia ja sitten natriumbikarbonaatti- *’ * liuosta, se dekantoidaan, haihdutetaan liuotin eroon ja suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ako silikageelissä 30 (eluoiden etyyliasetaatti/bensiini-G: llä 6:4), jolloin : : saadaan 210 mg odotusten mukaista yhdistettä.

·'*, IR-spektri (CHC13) • · » OH n. 3604 cm"1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm"1 , 35 S02: 1309 ja n. 1136 cm"1.

114866 61

Menetellen kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöaineina tarkoituksenmukaista diolia, joka käsittää Tikitetyn ketjun asemassa 11, ja metaklooriperbentsoehappoa valmistettiin esimerkkien 57 - 67 mukaiset yhdisteet.

5 Esimerkki 57 11β-[4-[6-[(4,4,4-trifluoributyyli)sulfonyyli]hek-syylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli IR-spektri (CHC13) 10 OH n. 3602 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1581, 1512 cm'1 S02: 1306 ja n. 1135 cm'1.

Esimerkki 58 11β-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfo-15 nyyli]butyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni- 3,17B-dioli IR-spektri (CHC13) OH n. 3605 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1582, 1512 cm*1 20 S02: 1305 ja n. 1132 cm'1.

Esimerkki 59 HB-[4- [4-[ (4, 4,4-trif luoributyyli) sulfonyylijbu-tyylioksi] fenyyli]estra-l, 3, 5(10)-trieeni-3,17B-dioli 1 · ; t* 25 IR-spektri (CHC13) ’> · OH/NH kompleksinen absorptio : aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1511 cm'1 v · S02: 1296 ja 1134 cm'1.

Esimerkki 60 30 llB-[4-[4-(pentyylisulfonyyli)pentyylioksi]fenyy- » » « » li]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli IR-spektri (CHC13) OH: 3600 cm'1 ’·> ’ aromaattisia ryhmiä: 1610, 1584, 1512 cm"1 :· 35 S02: 1297 ja 1130 cm'1.

^14 866 62

Esimerkki 61 118-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyy-li]nonyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli IR-spektri (CHC13) 5 OH: 3601 cm-1 aromaattisia ryhmiä: 1609, 1584, 1500 cm'1 S02: 1309 ja 1134 cm'1.

Esimerkki 62 118-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluoributyyli)sulfonyy-10 li]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni- 3.178- dioli IR-spektri (CHC13) OH: 3596 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm-1.

15 Esimerkki 63 118-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluoributyyli)sulfonyy-li]heksyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni- 3.178- dioli IR-spektri (CHC13) 20 OH: 3600 cm-1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512, 1504 cm'1 S02: 1298 ja 1134 cm'1.

Esimerkki 64 118- [4— [2— [2— C (4,4,5,5,5-pentaf luoripentyyli )sul- » 25 fonyyli]etoksiletoksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-tri eeni-3, 178-dioli IR-spektri (CHC13) OH: 3600 cm"1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm"1 ;· 30 S02: 1317 ja 1129 cm'1.

* >

Iti 114866 63

Esimerkki 65 llfl-[4-[5- [ (7-(trifluorimetyyli)-4-kinoleinyyli]-sulfinyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 5 Tämä yhdiste on identtinen esimerkissä 54 saatuun nähden.

OH n. 3602 cm'1 + liittyviä aromaattisia ryhmiä: 1610, 1583, 1511 cm-1 S -» O n. 1056 cm'1 10 Esimerkki 66 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyyli) sulf inyyli]pentyylioksi ] fenyyli] estra-1, 3, 5-(10)-trieeni-17B-yyli-natriumbutaanidioaatti a) Hapon valmistus 15 Seosta, jossa on 380 mg esimerkissä 31 saatua yh distettä, 355 mg meripihkahappoanhydridiä, 40 mg dimetyy-liaminopyridiiniä ja 4 ml pyridiiniä, sekoitetaan 4 tunnin ajan 120 °C:ssa. Seoksen annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, siihen lisätään 4 ml metanolia, 4 ml vettä ja 20 650 mg kaliumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 6,5 tunnin ajan, se jäähdytetään +4 °C:seen, se tehdään happamaksi lisäämällä kloorivetyhappoa, sitä uutetaan etyyliasetaa- * · * tiliä, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, kuivataan ja . ’ haihdutetaan liuottimet eroon. Suorittamalla jäännöksen . 25 kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/ase- * · ’ · tonilla 5:5) saadaan 400 mg happoa.

* · · IR-spektri (CHC13) V * OH n. 3600 cm'1 OH-happotyypin yleistä absorptiota C=0: 1717 cm'1 + kompleksisia ryhmiä 30 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1585, 1512 cm'1.

: b) Suolanmuodostus 367 mg edellä saatua happoa liuotetaan 4 ml:aan etanolia ja liuokseen lisätään liuos, jossa on 36 mg nat-*;·* riumbikarbonaattia 4 ml:ssa vettä, seosta sekoitetaan 30 35 minuutin ajan, etanoli haihdutetaan eroon, jäännökseen 114866 64 lisätään 20 ml vettä, suodatetaan ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 250 mg odotusten mukaista yhdistettä.

Esimerkki 67 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-5 tyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5- (10)-trieeni-17B-yyli-natriumbutaanidioaatti

Menetellen kuten esimerkissä 66 lähtien 290 mg:sta esimerkissä 32 saatua yhdistettä saadaan 285 mg haluttua yhdistettä happomuodossa.

10 IR-spektri (CHC13) OH: 3598, 3518 cm"1 + yleistä absorptiota C=0: 1716 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1582, 1512 cm'1 S02: 1304, 1133 cm'1.

15 273 mg:sta happoa muodostetaan suola, jolloin saa daan 235 mg odotusten mukaista raakatuotetta, jota puhdistetaan kromatografisesti silikageelissä (eluoiden me-tanoli/vedellä 8:2).

Esimerkki 68 20 3-syklopentyylioksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- f luor ipent yy 1 i) sul f inyy 1 i ] pentyy 1 ioks i ] f enyy 1 i ] estra-1 ,3,5(10)-trieeni-17B-oli i t i , Seosta, jossa on 1 g esimerkissä 31 valmistettua yhdistettä, 8,7 ml dimetyyliformamidia ja 82 mg natrium-. 25 hydridiä, sekoitetaan 30 minuutin ajan. Seokseen lisätään ' ,· sitten 486 mg syklopentyyli-4-metyylibentseenisulfonaat- tia ja sekoitetaan 5 tunnin ajan, minkä jälkeen seos kaa-'· ‘ detaan ammoniumkloridin vesiliuokseen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään suolavedellä, 30 kuivataan ja poistetaan liuotin haihduttamalla. Jäännök-: : sellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoi- ,V, den metyleenikloridi/isopropanolilla 95:5), jolloin saa- daan 861 mg tuotetta, joka kiteytetään metyleenikloridin ;* ja etyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan talteen 777 ,35 mg odotusten mukaista yhdistettä. Sp. = 189 °C.

65 114866 IR-spektri (CHC13) OH n. 3608 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1570, 1512, 1498 cm'1 5 S -* O n. 1043 cm'1.

Syklopentyy1i-4-metyy1ibentseen!sulfonaatin val mistus

Seosta, jossa on 1 g syklopentanolia, 23 ml pyri-diiniä, 4,42 g tosyylikloridia ja 195,8 mg 4-dimetyyli-10 aminopyridiiniä, sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, minkä jälkeen pyridiini haihdutetaan eroon ja seos kaadetaan veteen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään kloorivetyhapon 1 N vesi-liuoksella ja sitten suolavedellä sekä natriumbikarbonaa-15 tin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuottimet haihdutetaan eroon, jäännös liuotetaan metanoliin, lisätään toistamiseen natriumbikarbonaattia, haihdutetaan kuiviin ja suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/bensiini-G:llä 1:9), jolloin 20 saadaan 1,41 g odotusten mukaista tosylaattia.

Esimerkki 69 3-syklopentyylioksi-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta-f luoripentyyli) sulfonyyli]pentyylioksi] fenyyli]est-ra-1,3,5(10)-trieeni-178-oli , 25 Menetellen kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöai- ’ neina 698 mg esimerkissä 68 saatua yhdistettä ja 228 mg metaklooriperbentsoehappoa saadaan 567 mg odotusten mu-‘ kaista yhdistettä.

Sp. = 166 °C

30 IR-spektri (CHC13) : ; OH n. 3608 cm"1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1570, 1512, 1498 cm'1.

» » 114866 66

Esimerkki 70 3-syklopentyylioksi-llB-[4 —[5 —[(4,4,5,5,5-penta-fluoripentyyli) sulfonyyli]pentyylioksi] fenyyli]est-ra-1,3,5(10) -trieeni-17B-yyli-natriumbutaanidioaat-5 ti

Menetellen kuten esitetään esimerkissä 66 ja lähtien 384 mgrsta esimerkin 68 mukaan saatua yhdistettä saadaan 301 mg happoa kiteytyksen metyleenikloridi/iso-propyylieetteriseoksesta jälkeen; sp. = 188 °C.

10 IR-spektri (CHC13) C=0: 1716 cm'1 aromaattisia ryhmiä; 1610, 1580, 1572, 1512, 1498 cm'1.

285,5 mg:sta happoa edellä muodostetaan suola, 15 jolloin kylmäkuivaamalla saadaan 295 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) OH/NH: yleistä absorptiota C=0: 1724 cm'1 20 aromaattisia ryhmiä: 1609, 1510, 1498 cm'1 C00" n. 1578 cm'1.

Esimerkki 71 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyyli) tio] pentyylioksi ] f enyyli ] estra-1,3,5 (10)-tri-25 eeni-17B-oni

Vaihe A: 3-hydroksi-llB-[4-[(5-jodipentyyli)oksi]-fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni V * Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa D käyttäen lähtöaineena 14,9 g esimerkin 3C mukaan saatua yhdistet-30 tä, jolloin saadaan 13,2 g odotusten mukaista yhdistettä.

: ’ · Rf = 0,18 (sykloheksaani/etyyliasetaatti 7:3).

Vaihe B: 3-hydroksi-llB-[4-[[5-(tioasetyyli)pen- tyyli]oksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni ; Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa E käyttäen ;· 35 lähtöaineena 13,2 g vaiheessa A saatua yhdistettä, joi- 114866 67 loin saadan 9 g odotusten mukaista yhdistettä. Rf = 0,58 (sykloheksaani/etyyliasetaatti 7:3).

Vaihe C: 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- f luoripentyyli) tio] pentyylioksi ] f enyyli ] estra-5 l,3,5(10)-trieeni-17-oni

Menetellään kuten esimerkin 8 vaiheessa F käyttäen lähtöaineena 9 g vaiheessa B saatua yhdistettä, jolloin saadaan 8,63 g odotusten mukaista yhdistettä. Rf = 0,6 (sykloheksaani/etyyliasetaatti 6:4).

10 Esimerkki 72 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli )suifinyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni

Menetellään kuten esimerkissä 9 käyttäen 180 mg 15 esimerkissä 71 saatua yhdistettä, jolloin saadaan 120 mg odotusten mukaista yhdistettä. Rf = 0,37 (metyleeniklori-di/metanoli 95:5).

Esimerkki 73 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-20 tyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5- (10)-trieeni-17-oni

Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöaineena 180 mg esimerkissä 71 saatua yhdistettä ja 162 mg metaklooriperbentsoehappoa, jolloin saadaan 160 mg odo-I . 25 tusten mukaista yhdistettä.

Esimerkki 74 17-metyleeni-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-V * tyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5- (10)-trieeni-3-oli ./j· 30 500 mg esimerkissä 73 saatua yhdistettä lisätään seokseen, joka käsittää 815 mg metyylitrifenyylifosfo-niumbromidia, 5 ml dioksaania ja 125 mg natriummetylaat-tia. Seosta sekoitetaan 16 tunnin ajan ympäristön lämpö-T tilassa, siihen lisätään 100 ml ammoniumkloridin vesi- !;* 35 liuosta, sitä uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen 114866 68 faasi kuivataan ja liuotin poistetaan alipaineessa, minkä jälkeen suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo si-likageelissä (eluoiden sykloheksaani/etyyliasetaatilla 7:3) saadaan 80 mg odotusten mukaista yhdistettä.

5 IR-spektri (CHC13) C=0: vähän tai ei lainkaan OH: 3596 cm'1 C=C: 1656 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1512 cm'1.

10 Esimerkki 75 178-(hydroksimetyyli)-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta-f luor ipentyy 1 i) sul f onyy 1 i ] pentyy 1 ioksi 3 f enyy 1 i ] est-ra-1,3,5(10)-trieeni-3-oli

Liuos, jossa on 60 mg esimerkissä 74 saatua yhdis-15 tettä 3 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään +4 °C:seen ja siihen lisätään 100 μΐ dimetyyliboraanisulfidia. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, se jäähdytetään 0 °C:seen, siihen lisätään 200 μΐ natronlipeää ja sitten 200 μΐ 30 % happea sisältävää vettä. Seoksen 20 annetaan palautua ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen se tehdään happamaksi lisäämällä kloorivetyhappoliuosta. Seosta uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan, liuotin poistetaan ja jäännöksellä suoritetaan j·, kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaat- , 25 ti/sykloheksaanilla 3:7), jolloin saadaan 35 mg odotusten mukaista yhdistettä.

·;;· IR-spektri (CHC13) * fenoli-OH: 3590 cm"1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1511 cm'1 30 konjugoitu C=C tai C=0 n. 1660 cm'1.

114866 69

Esimerkki 76 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyy1i)sulfonyy1i]pentyy1ioksi]fenyy1i]estra-1,3,5-(10)-trieeni-17-onioksiimi 5 1 g:aan esimerkin 73 mukaan saatua yhdistettä li sätään seos, joka käsittää 30 ml etanolia ja 5 ml vettä, ja sitten 320 mg hydroksyyliamiinihydrokloridia ja 501 mg natriumasetaattia. Seosta keitetään 2 tunnin ajan palautus jäähdyttäen, siihen lisätään 50 ml vettä, sitä uute-10 taan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan, liuotin poistetaan alipaineessa, jäännös kiteytetään iso-propyylieetteristä, suodatetaan eroon ja suoritetaan jäännöksen kromatografia-ajo silikageelissä (sykloheksaa-ni/etyyliasetaatti 7:3), jolloin saadaan 90 mg odotusten 15 mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) OH: 3593 cm'1 + liittyviä aromaattisia ryhmiä: 1610, 1582, 1512, 1502 (lev. ) cm'1.

20 Esimerkki 77 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5-(10)-trieeni-17-onihydratsoni 100 μΐ hydratsiinihydraattia ja 3 mg paratolueeni-25 sulfonihappoa lisätään liuokseen, jossa on 300 mg esimer-• kissä 73 saatua yhdistettä 3 ml:ssa metanolia. Seosta se- •koitetaan 16 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen V ' lisätään 50 ml natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitä uu tetaan metyleenikloridilla, poistetaan liuotin orgaani-, 30 sesta faasista ja suoritetaan jäännöksellä kromatografia- :’ : ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatilla), jolloin _ ] saadaan 190 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) ‘ : ’ OH: 3599 cm'1 35 NH2: 3395 cm'1 114866 70 C=N ja aromaattisia ryhmiä: 1610, 1588, 1512, 1503 cm'1.

Esimerkki 78 118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfo-5 nyyli ] pentyylioksi ] fenyyli ] -17a-metyyliestra-l ,3,5- (10)-trieeni-3,178-dioli

Seeriumkloridiheptahydraatista poistetaan vettä 2 tunnin ajan 180 °C:ssa alipaineessa ja annetaan jäähtyä, minkä jälkeen siitä 1,5 g lisätään 15 ml:aan tetrahydro-10 furaania, sekoitetaan 1 tunnin ajan ja lisätään -60 °C:ssa 4 ml metyylilitiumin 1,5 M liuosta eetterissä, sekoitetaan 30 minuutin ajan, jäähdytetään -78 °C:seen ja lisätään 300 mg esimerkissä 71 saatua yhdistettä. Seosta sekoitetaan -78 °C:ssa 1 tunnin ajan, siihen lisätään ammoniumklo-15 ridin vesiliuosta ja uutetaan metyleenikloridilla, orgaanisesta faasista poistetaan liuotin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden syklo-heksaani/etyyliasetaatilla 7:3), jolloin saadaan 198 mg 17-metyylijohdannaista. Menetellään kuten esimerkissä 56 20 lähtien 198 mgrsta edellä saatua yhdistettä ja 150 ml:sta metaklooriperbentsoehappoa, jolloin saadaan 62 mg odotus-ten mukaista yhdistettä.

Rf = 0,37 (sykloheksaani/etyyliasetaatti 1:1).

Esimerkki 79 25 3-(syklopentyylioksi)-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- * * fluoripentyyli) sulfonyyli]pentyylioksi] fenyyli]est- ra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni v ‘ Menetellään kuten esimerkissä 68 käyttäen lähtöai neina 300 mg esimerkissä 71 saatua yhdistettä ja 170 mg 30 syklopentyyli-4-metyylibentseenisulfonaattia. Saatua : ; reaktioseosta uutetaan metyleenikloridilla, saatu orgaa- ,·' t ninen faasi kuivataan, liuotin haihdutetaan eroon ja suo ritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 3:7), jolloin 114866 71 saadaan 290 mg odotusten mukaista yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan.

Esimerkki 80 3-(syklopentyylioksi)-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta-5 fluoripentyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]- 19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trieeni-20-yn-178-oli

Liuos, jossa on 150 μΐ trimetyylisilyyliasetylee-niä 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, jäähdytetään -78 °C:seen ja siihen lisätään tipoittain 625 μΐ n-butyylilitiumliuos-10 ta heksaanissa (1,6 M). Seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan, siihen lisätään liuos, jossa on 140 mg esimerkissä 79 saatua yhdistettä 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja sekoitetaan 2 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seokseen lisätään 2 ml tetrabutyyliammoniumfluoridin 1 M liuosta 15 tetrahydrofuraanissa. Seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisätään 10 ml vettä, sitä uutetaan metyleenikloridilla, kuivataan saatu orgaaninen faasi ja haihdutetaan siitä liuotin eroon. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden 20 sykloheksaani/etyyliasetaatilla 7:3) saadaan 60 mg odotus ten mukaista yhdistettä.

Esimerkki 81 17a-etynyyli-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen- tyyli) tio] pentyylioksi] fenyyli] estra-1,3,5(10) -tri-25 eeni-3,178-dioli * ' 126 mg litiumasetylidiä kompleksina etyleenidi- : amiinin kanssa (Li-CsCH*EDA) lisätään liuokseen, jossa on * 1 g esimerkissä 71 saatua yhdistettä 10 mlrssa tetrahyd rof uraania. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan, lisätään _ 30 toistamiseen 180 mg Li-CsCH*EDA-kompleksia ja sekoitetaan ; 12 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridiliuokseen, sitä uutetaan me- < * » tyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään 1 N kloorive-tyhappoliuoksella, kuivataan ja poistetaan liuotin. Suo-;· 35 rittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä I I » 114 8 66 72 (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 2:8 ja sitten metyleenikloridi/metanolilla 98:2) saadaan 720 mg odotusten mukaista yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seu-raavassa esimerkissä.

5 Esimerkki 82 17o-etynyyli-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5- (10)-trieeni-3,17B-dioli

Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöai-10 neina 570 mg esimerkissä 79 saatua yhdistettä ja 1 g me-taklooriperbentsoehappoa, jolloin saadaan 100 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) OH: 3598 cm'1 15 C=CH: 3308 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1580, 1510, 1502 cm'1. Esimerkki 83 118-[4-[5-[(nonafluoributyyli)tio]pentyylioksi]fe-nyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli 20 Inertissä suojakaasussa lisätään 50 mg natriumhyd-

ridiä liuokseen, jossa on 466 mg esimerkissä 6Ba saatua yhdistettä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan 30 minuutin ajan, lisätään 0,18 ml perlfuoributyylijodidia, jäähdytetään ja säteilytetään 15 minuutin ajan elohopea-, , 25 höyrylampulla. Seos tehdään happamaksi lisäämällä 2 N

' ’ kloorivetyhappoa, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaa ninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan v * siitä liuotin, minkä jälkeen suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/-30 etyyliasetaatilla 6:4 ja sitten pelkästään etyyliasetaa-;tiliä ja sen jälkeen metanoli/vedellä 9:1) saadaan 287 mg / odotusten mukaista yhdistettä. Rf = 0,24.

IR-spektri (CHC13) ; OH: 3602 cm'1 35 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1583, 1512 cm'1.

73 1148 66

Esimerkki 84 3-hydroksi-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyyli) sulfonyyli]pentyylioksi] fenyyli] -16a-metyyli-estra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni 5 Vaihe A: 3-hydroksi-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- fluoripentyyli) tio]pentyylioksi] fenyyli] -16a-metyy-liestra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni 500 mg 3-tetrahydropyranyylioksi-118-[4-[6-[(4,4,-5,5,5-pentafluoripentyyli)tio]pentyylioksi]fenyyli]estra-10 l,3,5(10)-trieeni-17-onia jäähdytetään -78 °C:seen ja li sätään 750 μΐ litiumnitraatti-trimetyylisulfidia, sekoitetaan 10 minuutin ajan, lisätään 200 mg metyylijodidia, sekoitetaan 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, lisätään ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, uutetaan 15 metyleenikloridillä, kuivataan orgaaninen faasi, poistetaan siitä liuotin ja suoritetaan jäännöksellä kromato-grafia-ajo silikageelissä (eluoiden sykloheksaani/etyyli-asetaatilla 8:2), jolloin saadaam 280 mg 16-metyylijohdannaista, johon lisätään 5 ml etanolia ja sitten 2 ml 20 kloorivetyhappoa, sekoitetaan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, lisätään kyllästettyä ammoniumkloridiliuos-ta, uutetaan metyleenikloridillä, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan liuotin eroon. Suorittamalla jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden syk-, 25 loheksaani/etyyliasetaatilla 7:3) saadaan 150 mg odotus ten mukaista yhdistettä.

Vaihe B: 3-hydroksi-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- fluoripentyyli)sulfonyyli]pentyylioksi]fenyyli]-16a-metyyliestra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni 30 Liuos, jossa on 100 mg edellä saatua yhdistettä 5 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään 0 °C:seen, lisätään 90 mg metaklooriperbentsoehappoa, sekoitetaan 1 tun-nin ajan 0 °C:ssa, lisätään natriumtiosulfaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta (1:1), uutetaan metyleeni-35 kloridilla, kuivataan orgaaninen faasi, haihdutetaan 1 1 4866 74 liuotin eroon ja suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden sykloheksaani/etyyliasetaa-tilla 7:3), jolloin saadaan 60 mg odotusten mukaista yhdistettä.

5 IR-spektri (CHC13) C=0: 1730 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1578, 1510, 1498 cm'1. 3-tetrahydropyranyylioksi-llB-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentaf luoripen tyyli) tio] pentyylioksi ] f enyyli ] estra-10 l,3,5(10)-trieeni-17-onin valmistus

Seosta, jossa on 4 g 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,-5,5,5-pentafluoripentyyli)tio]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-17-onia, 40 ml dioksaania, 3 ml dihyd-ropyraania ja 100 ml paratolueenisulfonihappoa, sekoite-15 taan 3 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Seokseen lisätään 100 ml natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesi-liuosta, sitä uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan, siitä haihdutetaan liuotin eroon ja suoritetaan jäännöksellä kromatografia-ajo silikageelissä 20 (eluoiden sykloheksaani/etyyliasetaatilla 7:3), jolloin saadaan 4,5 g odotusten mukaista yhdistettä.

Menetellen kuten esimerkin 3 vaiheessa D ja läh-, tien esimerkissä 84 saadusta yhdisteestä valmistettiin 1IB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyyli]pen-, 25 tyylioksi]fenyyli]-16a-metyyliestra-l,3,5(10)-trieeni-3,- 17B-dioli.

Esimerkki 85 HB-[4-[5-[ (pentafluor if enyyli) metyylit io] pentyylioksi] fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli 30 Menetellään kuten esimerkissä 6Ba lähtien : : 350 mg:sta disulfidia ja 0,19 ml:sta tributyylifosfiinia.

t·] Saatuun merkaptaaniliuokseen lisätään 0,12 ml a-bromi- i,! 2,3,4,5,6-pentafluoritolueenia ja 0,15 ml natronlipeää.

Seosta sekoitetaan 40 minuutin ajan 50 °C:ssa, se jäähdy-'1' 35 tetään ja kaadetaan 2 N kloorivetyhappoliuokseen, sitä t » 1 1 4866 75 uutetaan etyyliasetaatilla, saatu orgaaninen faasi kuivataan, liuotin haihdutetaan eroon ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden bensiini-G/etyyliasetaatilla 7:3), jolloin saadaan 227 mg odotus-5 ten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) OH: 3598 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1654, 1610, 1580, 1520, 1506 cm'1.

10 Esimerkki 86 118-[4-[5-[ [ (pentafluorifenyyli)metyyli] sulfonyy-li]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni- 3,178-dioli

Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöai-15 neina 207 mg esimerkissä 85 saatua yhdistettä ja 169 mg metaklooriperbentsoehappoa, jolloin suorittamalla lopuksi kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden AcOEt/syklo-heksaanilla 5:5) saadaan 222 mg odotusten mukaista yhdistettä.

20 IR-spektri (CHC13) OH: 3603 cm'1 , aromaattisia ryhmiä: 1654, 1610, 1580, 1520, 1506 cm'1 » S02: 1331, 1131 cm'1.

, 25 Esimerkki 87 118-[4-[5-[(2-pentafluorifenyyli)etyyli]tio]pen- - · tyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli ja 118-[4-[5-[(4-etenyyli-2,3,5,6-tetrafluo-ri fenyyli) t io ] pentyylioksi ] fenyyli ] estra-1,3,5(10)-30 trieeni-3,178-dioli : Menetellään kuten esimerkissä 6Ba käyttäen lähtö aineina 500 mg disulfidia ja 0,27 ml tri-n-butyylitrife-nyylifosfiinia. Saatua merkaptaaniliuosta käsitellään kuten esitetään esimerkissä 85 käyttäen 0,30 ml l-(2-bromi- 114866 76 etyyli )-2,3,4,5,6-pentafluoribentseeniä, jolloin saadaan 420 mg odotusten mukaista yhdistettä seoksena.

1- (2-bromietyyli )-2,3,4,5,6-pentaf luoribentseenin valmistus 5 Vaihe A: 2-(2,3,4,5-pentafluorifenyyli)etanoli

Liuosta, jossa on 2,5 g 2,3,4,5,6-pentafluorietik-kahappoa 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, keitetään palautus jäähdyttäen 2 tunnin ajan 3,2 ml:n dimetyylisulfidi-borohydridikompleksin läsnä ollessa. Seos jäähdytetään ja 10 kaadetaan hitaasti jääveteen, siihen lisätään natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, saatu orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja poistetaan liuotin haihduttamalla, jolloin saadaan 2,24 g odotusten mukaista yhdistettä.

15 Vaihe B: 1-(2-bromietyyli)-2,3,4,5,6-pentafluori- bentseeni 2,225 g vaiheessa A saatua alkoholia liuotetaan 21,5 mitään metyleenikloridia, liuos jäähdytetään -20 °C:seen, siihen lisätään 4,35 g tetrabromimetaania ja 20 3,44 g trifenyylifosfiinia. Seosta sekoitetaan +4 °C:ssa 4 tunnin ajan, liuotin haihddutetaan eroon ja jäännös lie-tetään pentaaniin, sekoitetaan, suodatetaan, pestään liukenematon aines pentaanilla, yhdistetään suodokset ja haihdutetaan liuotin eroon alipaineessa, jolloin saadaan ’ 25 3,22 g odotusten mukaista yhdistettä.

» »

Esimerkki 88 118- [4- [5- [ (2-pentaf luorifenyyli) etyyli] sulfonyy-li ] pentyylioksi ] f enyyli] estra-1,3,5 (10)-trieeni- 3,178-dioli ja 118-[4-[5-[(4-etenyyli-2,3,5,6-tet-30 rafluorifenyyli)sulfinyyli]pentyylioksi]fenyyli]es- tra-1,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli

Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöai-neina 420 mg esimerkissä 87 saatua seosta ja 346 mg meta-klooriperbentsoehappoa, jolloin saadaan 443 mg odotusten 35 mukaista yhdistettä seoksena. Suorittamalla kromatogra- 114866 77 fia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/syklo-heksaanilla 5:5 ja sitten asetoni/metyleenikloridilla 1:9) saadaan 84 mg pentafluorijohdannaista ja 201 mg tetrafluo-rij ohdannaista.

5 IR-spektri (CHC13) pentafluorijohdannainen: OH n. 3602 cm-1 aromaattisia ryhmiä: 1656, 1610, 1580, 1522, 1508 cm"1 10 S02 n. 1323 cm-1 tetrafluorij ohdannainen: OH n. 3600 cm'1 C=C: 1648 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1578, 1512, 1478 cm'1 (F) 15 S -* 0 n. 1055 cm'1.

Esimerkki 89 118-[4-[5-[3-(pentafluorifenyyli)propyyli]tio]pen-tyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,178-dioli 20 Menetellään kuten esimerkissä 85 käyttäen lähtöai neina 500 mg esimerkin 6Ba mukaan saatua disulfidia ja 2 ml 3-jodipropyylipentafluoribentseenin metyleenikloridi-liuosta, jolloin saadaan 472 mg odotusten mukaista yhdistettä.

25 IR-spektri (CHC13) ' OH n. 3598 cm'1 ·· aromaattisia ryhmiä: 1655, 1610, 1580, 1521, 1512, V * 1504 cm"1.

3-jodipropyylipentafluoribentseenin valmistus ’ 30 Vaihe A: (2,3,4,5,6-pentafluoribentseeni)propioni- : happo 971 mg rodiumkloori-tris-trifenyylifosfiiniia li-sätään liuokseen, joka käsittää 2,5 g 2,3,4,5-pentafluo-’·; rikanelihappoa, 34 ml etanolia ja 34 ml tolueenia, minkä t 35 jälkeen hydrataan (1 700 millibaaria) 6 tunnin ajan ympä- 114866 78 ristön lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan eroon, jäännös lietetään metyleenikloridiin, lietettä uutetaan natrium-hydroksidin 1 N vesiliuoksella, vesifaasi pestään mety-leenikloridilla ja tehdään happamaksi lisäämällä kloori-5 vetyhappoa, sitä uutetaan metyleenikloridilla, saatu orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon alipaineessa. Jäännös sykloheksaanista kiteyttämällä saadaan 2,06 g odotusten mukaista yhdistettä.

Vaihe B: 3-(pentafluorifenyyli)propanoli 10 Menetellään kuten esimerkin 87 vaiheen A valmis tuksessa käyttäen lähtöaineina 1,99 g edellä saatua happoa ja 2,4 ml borohydridi-dimetyylisulfidikompleksia, jolloin saadaan 1,89 g odotusten mukaista raakatuotetta, jolla suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoi-15 den etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 4:6).

Vaihe C: 3-jodipropyylipentafluoribentseeni Liuos, jossa on 356 mg trifenyylifosfiinia 2 mlrssa metyleenikloridia, jäähdytetään +10 °C:seen, siihen lisätään 95 mg imidatsolia, sekoitetaan 15 minuutin ajan, 20 jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 357 mg jodia, sekoitetaan 30 minuutin ajan antaen lämpötilan palautua ympäris-.·. tön lämpötilaksi, lisätään 315 mg vaiheessa B saatua alko- ·, holia, sekoitetaan 4 tunnin ajan ja suodatetaan. Metylee- nikloridiliuos pestään ensin natriumtiosulfaatin 0,2 N , . 25 vesiliuoksella ja sitten vedellä, jolloin saadaan odotus- ' ,* ten mukaisen yhdisteen metyleenikloridiliuos, jota käyte- * I · tään sellaisenaan esimerkissä 89.

Esimerkki 90 HB-[4-[5-[3-(pentafluorifenyyli)propyylisulfonyy-30 li]pentyylioksi]fenyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni- 3,17B-dioli ,vt Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöai neina 451 mg esimerkissä 89 saatua yhdistettä ja 365 mg metaklooriperbentsoehappoa, jolloin suorittamalla kroma-35 tografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/- 1 1 4866 79 sykloheksaanilla 6:4) ja etanolista kiteyttämällä saadaan 305 mg odotusten mukaista yhdistettä; sp. = 130 °C.

IR-spektri (Nujol-öljy) kompleksista absorptiota OH-alueella 5 aromaattisia ryhmiä: 1659, 1610, 1580, 1522, 1510, 1501 cm'1 S02: 1358, 1130 cm-1.

Esimerkki 91 HB-[4-[5-[[2,3,5,6-tetrafluori-4-(trifluorimetyy-10 li) fenyyli]metyylitio]pentyylioksi] fenyyli]estra- 1,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli

Menetellään kuten esimerkissä 85 käyttäen lähtöaineina 500 mg esimerkin 6Ba mukaan saatua disulfidia ja 857 mg a,a,a-2,3,5,6-heptafluori-p-ksyleenibromidia, jol-15 loin saadaan 259 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) OH: 3600 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1664, 1610, 1578, 1512, 1500 cm'1.

20 a,a,a-2,3,5,6-heptafluori-p-ksyleenibromidin val mistus

Liuosta, jossa on 2 g a,a,a-2,3,5,6-heptafluori-p- t ksyleeniä 7,4 ml:ssa hiilitetrakloridia, keitetään palau-! tusjäähdyttäen 15 mg:n atsoisobutyronitriiliä läsnä ol- , 25 lessa ja lisätään 30 minuutissa 1,53 g N-bromisukkinimi- diä, minkä jälkeen keittämistä palautusjäähdyttäen jatketaan 96 tunnin ajan. Seos jäähdytetään, suodatetaan, suo-v * dos haihdutetaan kuiviin, jäännös lietetään pentaniin ja haihdutetaan liuotin eroon, jolloin saadaan 1,40 g yhdis-30 tettä, jota käytetään sellaisenaan esimerkissä 91.

» I

114866 80

Esimerkki 92 11β-[4-[[5-[[2,3,5,6-tetrafluori-4-(trifluorime-tyyli)fenyyli]metyyli]sulfonyyli]pentyylioksi]fe-nyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-dioli 5 Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen kähtöai- neina 241 mg esimerkissä 91 saatua yhdistettä ja 193 mg metaklooriperbentsoehappoa, jolloin suorittamalla lopuksi kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaat-ti/sykloheksaanilla 5:5) saadaan 161 mg odotusten mukais-10 ta yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) OH: 3610 cm*1 aromaattisia ryhmiä: 1622, 1611, 1578, 1511, 1504 cm*1 15 alue CF3 + S02: 133 6 cm*1.

Esimerkki 93 HB- [9-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyy-li]nonyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17B-diolin 3,17-diasetaatti 20 Seosta, jossa on 3,39 g esimerkissä 61 saatua yh distettä 16,6 ml:ssa pyridiiniä, 3,14 ml asetanhydridiä ja 154 mg dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitetaan 45 minuutin ajan ympäristön lämpötilassa. Seokseen lisätään 5,4 ml metanolia, sitä sekoitetaan 10 minuutin ajan, liuottimet . 25 haihdutetaan eroon, jäännös lietetään etyyliasetaattiin, liete pestään kloorivetyhapon 1 N vesiliuoksella ja sitten natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuotin eroon. Suorittamalla jäännöksen kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 30 5:5, sitten 3:7) saadaan 3,25 g odotusten mukaista tuotet- : ta.

IR-spektri (CHC13) C=0: maks. 1725 cm'1, lev. 1746 cm"1 aromaattisia ryhmiä: 1610, 1602, 1583, 1493 cm'1 35 S02: 1309, 1134 cm"1.

81 114866

Esimerkki 94 HB-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfonyy-li]nonyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17B-diolinl7-asetaatti 5 Liuos, jossa on 1,37 g esimerkissä 93 saatua di- asetaattia 27,5 ml:ssa metanolia, joka sisältää 10 % vettä, jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään 203 mg ka-liumbikarbonaattia, sen annetaan lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitetaan 19 tunnin ajan. Seos kaadetaan 10 220 ml:aan vettä, johon on lisätty 55 ml 0,1 N kloorive- tyhappoa, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan liuotin eroon. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 35:65), minkä jälkeen 15 jäännös kiteytetään metyleenikloridin ja isopropyylieet-terin seoksesta, jolloin saadaan 973 mg odotusten mukaista yhdistettä; sp. = 130 °C.

IR-spektri (CHC13) OH n. 3600 cm'1 + liittyviä 20 OAC: 1724, 1252 cm*1 aromaattisia ryhmiä: 1611, 1585, 1498 cm*1 S02: 1308, 1134 cm'1.

Esimerkki 95 3-metoksi-llB-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)-25 sulfonyyli]nonyyli]estra-l,3,5(10)-trieeni-17B-olin asetaatti * ·

Liuokseen, jossa on 1,05 g esimerkissä 94 saatua *. · fenolia 3,9 ml:ssa asetonia, lisätään 2,9 ml vettä, se koitetaan ja lisätään 0,3 ml metyylisulfaattia ja 0,83 ml ti 1‘ 30 natriumhydroksidin 2 N vesiliuosta ja sekoitetaan 1 tun- : ; nin ajan ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos tehdään ‘ happamaksi lisäämällä 1 ml 2 N kloorivetyhappoa, se kaa- !.! detaan natriumbikarbonaatin vesiliuokseen, sitä uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin 35 haihdutetaan pois. Suorittamalla jäännöksen kromatogra- > t < 82 114866 fia-ajo silikageelissä (eluoiden etyyliasetaatti/syklo-heksaanilla 3:7) saadaan 959 mg odotusten mukaista yhdistettä .

IR-spektri (CHC13) 5 C=0: 1723 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1609, 1575, 1500 cm'1.

Esimerkki 96 11β-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)tio]pen- tyylioksi]estra-l, 3,5(10)-trieeni-3,17B-diolin 10 3,17-diasetaatti

Liuokseen, jossa on 200 mg esimerkissä 71 saatua yhdistettä 2,5 ml:ssa isopropenyyliasetaattia, lisätään 0,1 ml konsentroitua rikkihappoa liuotettuna 2,5 ml:aan isopropenyyliasetaattia. Seos kuumennetaan 97 °C:seen, seos 15 asetoni/isopropenyyliasetaatti tislataan hitaasti, lisätään uudelleen rikkihappoliuosta ja tislataan kuten edellä. Jäännös lietetään natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi kuivataan ja liuotin haihdutetaan eroon, jolloin saadaan 510 mg 20 odotusten mukaista yhdistettä, jota käytetään sellaisenaan seuraavassa esimerkissä.

Esimerkki 97 3-hydroksi-llB-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-·. tyyli)tio]pentyylioksi]fenyyli]-16a-bromiestra- . 25 l,3,5(10)-trieeni-17-oni ,· Liuokseen, jossa on esimerkissä 96 saatu yhdiste I » j 3 ml:ssa etikkahappoa, lisätään tipoittain liuos, joka kä sittää 0,025 ml bromia, 43 mg natriumasetaattia ja 5 ml seosta etikkahappo/vesi (40:1). Seosta sekoitetaan 12 ,, ;* 30 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisätään nat- : : riumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, sitä uutetaan t· _ metyleenikloridilla, orgaaninen faasi kuivataan ja suori- ,*. * tetaan haihdutus jäännöksellä kromatografia-ajo silikagee- I |

Iissä (eluoiden etyyliasetaatti/sykloheksaanilla 3:7), 35 jolloin saadaan 20 mg odotusten mukaista yhdistettä.

» I ! 1 1 4866 83

Esimerkki 98 3-hydroksi-118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripen-tyyli)sulfonyyli]pentyylioksi] fenyyli] -16a-bromi-estra-1,3,5(10)-trieeni-17-oni 5 Menetellään kuten esimerkissä 56 käyttäen lähtöai neina 120 mg esimerkissä 97 saatua yhdistettä ja 100 mg metaklooriperbentsoehappoa, jolloin saadaan 38 mg odotusten mukaista yhdistettä.

IR-spektri (CHC13) 10 C=0: 1750 cm-1 OH: 3595 cm'1 aromaattisia ryhmiä: 1611, 1580, 1512, 1502 cm-1 S02: 1305, 1133 cm'1.

Esimerkki 99 15 118-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfo- nyyli] pen tyyli oksi] fenyyli] -16a-bromiestra-l, 3,5- (10)-trieeni-3,178-dioli

Menetellen kuten esimerkin 3 vaiheessa D ja käyttäen lähtöaineena esimerkissä 98 saatua yhdistettä saa-20 tiin odotusten mukainen yhdiste.

Farmaseuttisia koostumuksia

Valmistettiin tabletteja, joiden koostumus oli : 1 seuraava: \ esimerkin 5 mukaista yhdistettä 50 mg . 25 täyteainetta (talkki, tärkkelys, • magnesiumstearaatti) q.s. tablettiin 120 mg ’ t ·

Farmakologinen tutkimus keksinnön mukaisista yh- > ♦ v ' disteistä 1. Tutkimus keksinnön mukaisten yhdisteiden aktii-,30 visuudesta hiiren kohdun estrogeenireseptoriin : : Naaraspuoliset, ei-sukukypsät 18 - 21 päivän ikäi- ·* _ set hiiret uhrataan ja niiltä poistetaan kohtu, joita ho- mogenisoidaan 0 °C:ssa käyttäen Potter-teflonlasia TS-;* puskuriliuoksessa (10 mM Tris, 0,25 M sakkaroosi, HCl:ää 35 pH:hon 7,4) (1 g kudosta kohden 25 ml TS:ää). Sitten ho- 84 1 1 4 866 mogenaatti ultrasentrifugoidan 0 °C:ssa (209 000 x g, 30 minuuttia). Eriä näin saadusta supernatantista inkuboi-daan 25 °C:ssa 5 tunnin ajan vakiopitoisuuden tritioitua estradiolia (T) sekä kasvavien pitoisuuksien joko leimaa-5 matonta estradiolia (0-1 000 x 10'9 M) tai leimaamatonta testattavaa yhdistettä (1-25 000 x 10'9 M) läsnä ollessa. Sitten sitoutuneen tritioidun estradiolin pitoisuus (B) mitataan kustakin inkubointiseoksesta adsorption hiili -dekstr ääniin tekniikalla.

10 Suhteellisen sitoutumisaffiniteetin (ARL) laskemi nen

Piirretään seuraavat kaksi kuvaajaa: sitoutuneen tritioidun hormonin prosenttiosuus B/BO leimaamattoman verrokkihormonin pitoisuuden logaritmin funktiona tai 15 leimaamattoman testattavan yhdisteen pitoisuuden logaritmin funktiona.

Määritetään seuraava yhtälösuora: I50 = 100 (B/BO + Bmin/BO)/2 tai 20 I50 = 100 (1 + Bmin/BO) /2 = 50 (1 + Bmin/BO) BO = sitoutuneen tritioidun hormonin sitoutumis-%, kun läsnä ei ole mitään leimaamatonta tuotetta/yhdistettä B = sitoutuneen tritioidun hormonin sitoutumis-%, , 25 kun läsnä on pitoisuus X leimaamatonta tuotetta/yhdistet- / tä

Bmin = sitoutuneen tritioidun hormonin sitoutumis-%, kun läsnä on suuri ylimäärä (500 nM) leimaamatonta verrokkihormonia.

:* 30 Suoran I50 ja kuvaajien leikkauspisteistä voidaan arvioida leimaamattoman verrokkihormonin ja leimaamat-( ' t toman testattavan yhdisteen pitoisuudet (CH ja vastaavas ti CX), jotka inhiboivat 50 % tritioidun hormonin spesifisestä sitoutumisesta reseptoriin.

114866 85

Testattavan yhdisteen suhteellinen sitoutumisaffi-niteetti (ARL) määritetään seuraavasta yhtälöstä: ARL = 100 (CH)/(CX) 5

Yhdiste Estrogeenireseptori

esimerkistä inkubointi 5 tuntia, 25 °C

5 21,2 7 26,3 10 32 56 60 18,2 78 21,8 2. Keksinnön mukaisten yhdisteiden lisääntymistä 15 vastustava aktiivisuus rintakasvainsolujen MCF-7 kasvuun

Kuvaus testistä: a) Soluviljelmä MCF-7-solulinjasoluja ylläpidetään viljelmässä 20 SVF-kasvualustassa (l:n mukaan) 37 °C:ssa kosteassa ilmakehässä, joka sisältää 5 % C02:ta. Ei-yhteenkasvaneita soluja otetaan talteen käsittelemällä trypsiinillä (0,05 % trypsiiniä, 0,02 % EDTA:ta), minkä jälkeen ne huuhdotaan kevyesti sentrifugoimalla. Solususpensionäyte lasketaan , 25 Malassez-kennossa.

b) Kasviin tutkiminen

Kasvualustaan DSE (l:n mukaan) uudelleensuspendoi-tuja soluja siirrostetaan määränä 50 000 solua/kuoppa mo-nikuoppalevyille (24 2,5 cm2:n kuoppaa). 24 tunnin kulut-30 tua siirrostamisesta (PO) testattavaa yhdistettä lisätään ; kasvualustaan etanoliliuoksena (loppupitoisuus etanolis sa: 0,1 %) pitoisuuteen 10'11 - 10~6 M, jolloin verrokki- ' kuoppiin lisätään sama pitoisuus etanolia. Kasvualusta ; * vaihdetaan joka 48. tunti. Kokeen päätteeksi (P7 - P9) 86 114866 kasvualusta imetään pois ja solut kiinnitetään välittömästi lisäämällä 150 μΐ metanolia DNA:n määrittämiseksi.

Yhdisteiden lisääntymistä vastustava aktiivisuus arvoidaan niiden kyvystä inhiboida DNA:n määrän kasvua.

5 c) DNA:n määrittäminen DNA määritetään fluorometrisellä menetelmällä käyttäen DABA:ta (3,5-diaminobentsoehappo) (2: n mukaan): 150 μΐ DABA:ta lisätään kuhunkin kuoppaan; plakkeja inku-boidaan sitten 45 minuutin ajan 56 °C:ssa, minkä jälkeen 10 lisätään 2 ml 1 N HCl-liuosta. Fluoresenssi mitataan fluorometrillä (viritysaallonpituus: 408 nm, emissioaal-lonpituus: 510 nm).

DNA:n määrä/kuoppa arvioidaan vertaamalla standar-dikuvaajaan, joka on saatu käsittelemällä samoissa olo-15 suhteissa vasikan kateenkorvan DNA-standardia.

Tulokset nM-pitoisuus, joka inhiboi 50 % MCF7-solujen kasvusta (IC50), määritettiin edellä esitetyllä tavalla: 20 Tulokset:

esimerkin 1 yhdiste IC50 = 0,024 nM

* i

esimerkin 5 yhdiste IC50 = 0,012 nM

” esimerkin 7 yhdiste IC50 = 0,026 nM

25 esimerkin 32 yhdiste IC50 = 0,1 nM

' / esimerkin 60 yhdiste IC50 = 0,25 nM

: esimerkin 78 yhdiste IC50 = 0,03 nM

(1) Peruskasvualusta valmistetaan seuraavasti: 30 MEM-kasvualusta (minimivaatimuskasvualusta), johon lisätään: ei-oleellisia aminohappoja (Gibco) 1 %, !.* penistreptovalmistetta (penisilliiniä 100 U/ml, ;* streptomysiiniä 0,1 mg/ml) 35 fungitsonia 0,1 %, * * t 87 1 1 4866 glutamiinia pitoisuuteen 2 mM, natriumbikarbonaattia 2,25 mg/ml.

SVF-kasvualusta koostuu 95 %:sta peruskasvualustaa ja 5 %:sta vasikansikiöseerumia.

5 DSE-kasvualusta koostuu 95 %:sta peruskasvualus taa, 5 %:sta vasikansikiöseerumia, josta on steroidit poistettu hiili-dekstraanilla, ja pitoisuudesta ΙΟ"10 M estradiolia.

(2) Puzas ja Goodman, Anal. Biochem. 86 (1978) 50.

10 » » *

Claims (3)

114866 88

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten an-tiestrogeeniaktiivisuutta osoittavien 19-nor-estratriee-5 nisteroidien valmistamiseksi, joiden kaava on (I): (0)m Z l _ y _ χ >R17 (I) jossa R17 ja R'i7 ovat seuraavia: joko Ri 7 ja R'i7 muodostavat yhdessä ketonifunk-tion, tai

10 R17 on hydroksyyliradikaali ja R'i7 on vetyatomi tai metyyliradikaali, R3 on vetyatomi, R16 on vetyatomi, m on 0, 1 tai 2,

15 X, Y ja Z ovat seuraavia: X on metyleeniradikaali, aryleeni- tai aryleeni-; oksiryhmä, jossa on korkeintaan 10 hiiliatomia, liitty- ·’ neenä steroidiin hiiliatomin välityksellä, -/·; Y on tyydyttynyt tai tyydyttämätön lineaarinen tai ;* 20 haarautunut alifaattinen ketju, joka sisältää 1-18 hii- liatomia ja jonka mahdollisesti katkaisee happiatomi, * Z on: lineaarinen tai haarautunut alkyyliradikaali, joka » »II» b sisältää 1-8 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti 25 substituoitu, V,’ tai aryyli- tai aryylialkyyliradikaali, kukin :,,.ί näistä on mahdollisesti substituoitu, jolloin alkyyli- radikaali sisältää korkeintaan 6 hiiliatomia ja aryyli-radikaali on monosyklinen radikaali, joka sisältää 5 tai 6 30 jäsentä, tai radikaali, joka koostuu kondensoiduista 114866 89 renkaista, joissa on 8 - 10 jäsentä, nämä radikaalit sisältävät mahdollisesti yhden tai useampia heteroatomia valittuna happi-, typpi- tai rikkiatomeista, jolloin alkyyliradikaalit, jotka voivat olla R'i7 5 ja Z, alkenyyli- tai alkynyyliradikaalit, jotka voivat olla R'i7, ja aryyli- tai aryylialkyyliradikaalit, jotka voivat olla Z, on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla radikaalilla, joka/jotka valitaan radikaaleista : 10 halogeenit, amino, alkyyliamino tai dialkyyliamino, joissa yksi tai useampi alkyyliradikaali sisältää 1-4 hiiliatomia, hydroksyyli, 15 vapaa, esteröity tai suolan muodossa oleva karbok- syyli, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia ja joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla halogee-niatomilla, 20 okso, syano, nitro, asyyli tai asyylioksi, jossa on korkeintaan 12 ; hiiliatomia, alkoksi tai alkyylitio, jossa on 1 - 4 hiili- atomia, ; 2 5 alkenyyli tai alkynyyli, jossa on korkeintaan 4 ·*· hiiliatomia, t · edellä määritellyn mukainen aryyli, ja näiden additiosuolat, » tunnettu siitä, että 30 a) yhdistettä, jonka kaava on 1. hal-Y-x^l_,R,7a R'3o 90 1 1 4 8 6 6 jossa R17a ja R’17a on määritelty kuten R17 ja R'17 edellä ja joissa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suojattu, X ja Y on määritelty edellä,

5 R'3 on vetyatomi tai hydroksyylifunktion suoja- ryhmä , hai on halogeeniatomi tai pseudohalogeeniryhmä kuten tosylaatti, käsitellään merkaptaanilla, jonka kaava on 10 Za-SH (III) tai tämän suolalla, jolloin kaavassa Za on määritelty kuten Z edellä, jossa mahdolliset reaktiiviset 15 funktiot on mahdollisesti suojattu, minkä jälkeen sitä käsitellään tarvittaessa suojaryhmät poistavalla aineella kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa m = 0, minkä jälkeen kaavan (IA) mukaiseen yhdisteeseen kohdistetaan haluttaes-20 sa ja tarvittaessa jokin seuraavista reaktioista valinnaisessa järjestyksessä: : R17:n ja R'17:n mahdollisesti yhdessä muodostama ;* ketonifunktio pelkistetään, R17 ja R117: n mahdollisesti muodostamaan ketoni- : : 25 funktioon lisätään metallikompleksi, jonka kaava on M-R'17a (IV) jossa M on metalliatomi ja R'17a määritellään kuten edellä, 30 jolloin se ei kuitenkaan voi olla vetyatomi, * t asemassa 3 sijaitseva hydroksyyliradikaali alky-loidaan tai asyloidaan, etynyleeniryhmä pelkistetään osittain tai kokonaan Y:n ollessa tyydyttymätön ketju, ;;; 35 rikki hapetetaan sulfoksidiksi tai sulfoniksi, happoa tai emästä käyttäen muodostetaan mahdolli sesti suola, tai b) yhdistettä, jonka kaava on 91 114866 W—S — Y — X' i 7a R’l7a (V) rj^j R’ (1 5 jossa R17a ja R'17a on määritelty kuten R17 ja R'17 edellä, joissa mahdolliset reaktiiviset funktiot on mahdollisesti suoj attu, X ja Y on määritelty edellä, R'3 on vetyatomi tai hydroksyylifunktion suoja- 10 ryhmä, W on vetyatomi tai asyyliradikaali -COR, jossa R on alkyyliradikaali, joka käsittää 1-5 hiiliatomia, käsitellään yhdisteellä, jonka kaava on

15 ZA-hal1 (VI) » ♦ < « » :: tai tämän suolalla, jolloin kaavassa ZA on määritelty » * · · kuten Z edellä, jolloin mahdolliset reaktiiviset funktiot 1. t on mahdollisesti suojattu ja hai' on reaktiivinen ryhmä » » 20 kuten halogeeni tai pseudohalogeeni kuten mesylaatti- tai ’, · tosylaattiryhmä, emäksen läsnä ollessa, minkä jälkeen tarvittaessa käsitellään suojaryhmät poistavalla aineella ·;· kaavan (IA) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jolla halut- . taessa ja tarvittaessa suoritetaan jokin menetelmävaihto- 25 ehdossa a) kaavan (IA) mukaiselle yhdisteelle osoitettu reaktio.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ;· tunnettu siitä, että valmistetaan . 11β-[4-[5-[ (2-pyridinyylimetyyli) sulf inyyli] pen- 30 tyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17p-dioli, 92 114866 11β-[4-[5-[(3-pyridinyylimetyyli)sulfinyyli]pen-tyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17β-dioli, 11β-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfinyyli] heksyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17β-5 dioli, 11β- [4- [5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfo-nyyli]pentyylioksi]fenyyli]estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17β-dioli, 11β-[4 -[5-(pentyylisulfonyyli]pentyylioksi]fenyy-10 li] estra-1,3,5(10)-trieeni-3,17p-dioli, tai 11β-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoripentyyli)sulfo-nyyli]pentyylioksi]fenyyli]-17a-metyyli-estra-l,3,5(10)-trieeni-3,17β-dioli . > 93 ^14 866