MXPA04005015A - 17?-alquil-17?-oxi estratrienos y productos intermediarios para su preparacion, uso de los 17?-alquil-17?-oxi estratrienos para obtener medicamentos y preparados farmaceuticos. - Google Patents

Abstract

Se proponen los 17a-alquil-17??-oxi-estra-1,3,5(10)-trienos de la formula general I. Ademas, la invencion tambien se refiere a los 17-oxo-estra-1,3,5(10)-trienos, asi como a los 17??-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trienos como productos intermediarios en la preparacion de los estratrienos de la invencion. Por otra parte, la invencion se refiere al uso de los 17a-alquil-17??-oxi estratrienos para obtener medicamentos y preparados farmaceuticos, que contienen al menos un 17a-alquil-17??-oxi-estratrieno, asi como al menos un soporte de tolerancia farmaceutica.

Description

17a-ALQUIL-17P-OXI-ESTRATRIEHOS Y PRODUCTOS INTERMEDIARIOS PARA SU PREPARACIÓN, USO DE LOS 17a-ALQÜIL-17P-OXI-ESTRATRIENOS PARA OBTENER MEDICAMENTOS Y PREPARADOS FARMACÉUTICOS La invención se refiere a los 17a-alquil-17P-oxi-estratrienos y los productos intermediarios para su preparación, al uso de los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos para obtener medicamentos y preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos. Los compuestos de la invención presentan una eficacia antiestrogénica, es decir, estas sustancias ejercen efectos inhibidores frente a los estrógenos . Estas sustancias ya han sido descritas en numerosas ocasiones. A manera de ejemplo, los compuestos de acción antiestrogénica son conocidos de la EP 0 138 504 Bl. Se trata esencialmente de derivados de estra-1, 3, 5 (10) -tríenos, que están sustituidos en la posición 3 - entre otros - por hidroxi o alcoxi, en la posición 17ß por hidroxi y en la posición 17a -entre otros - por hidrógeno o alquilo. Estos compuestos presentan en la posición 7a, además, una cadena lateral de alquilo que puede estar parcialmente fluorada y que puede estar interrumpida - entre otros - por grupos amido, amino, N-óxido de amina, oxi, sulfanilo, sulfinilo y/o sulfonilo. En la WO 99/33855 Al se describen los estra-1 , 3 , 5 (10) -tríenos llp-halogen-7a-sustituidos que pueden presentar grupos hidroxi en la posición 3 y 17. La cadena lateral 7a es una cadena de hidrocarburos parcialmente fluorada, opcionalmente no saturada, que está interrumpida por un átomo de nitrógeno de la amina o un grupo sulfanilo, sulfinilo o sulfonilo. En la WO 98/07740 Al se describen otros compuestos. En este caso se trata de 7a- (?-aminoalquil) -estra-1 , 3 , 5 (10) -tríenos sustituidos. Estos compuestos presentan en la posición 3, preferentemente, un grupo hidroxi, metoxi o acetiloxi y en la posición 17a y/o 17ß, preferentemente, un grupo metilo o trifluorometilo . En la posición 11ß está previsto preferentemente un átomo de flúor y en la posición 7a, una cadena lateral de alquilo que está fluorada al menos parcialmente en posición terminal y que está interrumpida por un átomo de N de la amina y por un grupo sulfanilo, sulfinilo o sulfonilo. En la WO 97/45441 Al se revelan 7a- (5-metilaminopentil ) -estra-1 , 3 , 5 (10) -tríenos que presentan un grupo hidroxi en la posición 3 y en la posición 17ß. En la posición 17a, puede estar previsto un grupo metilo o etinilo. Además, la estructura básica del estratrieno también puede estar sustituida en la posición 2 por un átomo de flúor. Se demostró que, al aplicarlos, los compuestos conocidos forman una gran cantidad de metabolitos biológicamente muy activos. La formación de estos metabolitos produce efectos no deseados y, de esta manera, un espectro de acción no controlable. Sobre todo se pueden presentar efectos colaterales, o el efecto primario deseado (efecto antoestrógeno) se vuelve incontrolable por la formación espontánea de estos metabolitos. Por otra parte, la tolerancia de los compuestos conocidos con una aplicación oral no es satisfactoria. Se demostró sobre todo que los compuestos conocidos favorecen la acumulación de macrofagos alveolares. Por este motivo, el objeto de la invención consiste en hallar compuestos antiestrogénicos, cuyo metabolismo sea controlable y por ello no formen o sólo formen algunos metabolitos biológicamente activos. También se desea que la tolerancia de los compuestos buscados por vía oral sea satisfactoria y con cuya aplicación entre otras cosas no se acumulen los macrofagos alveolares o lo hagan al menos sólo en escasa medida. Esta tarea se soluciona por medio de los novedosos 17a-alquil-17 -oxi-estratrienos de acuerdo con la reivindicación 1, además por medio de los novedosos 17ß-???-estratrienos de acuerdo con la reivindicación 16, así como los 17-oxo-estratrienos de acuerdo con la reivindicación 18, que pueden aplicarse en cada caso como productos intermediarios para preparar los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la invención, también mediante el uso de los 17<x-alquil-l7p-oxi-estratrienos para preparar medicamentos de acuerdo con la reivindicación 20 y mediante las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención de acuerdo con la reivindicación 21. Los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la invención tienen la fórmula general I: I Aquí significan, en cada caso: Hal = F o Cl; este radical está unido en posición 11ß a la estructura básica del estratrieno; R3 = hidrógeno, alquilo de Ci-C4, alcanoilo de Ci-C o éter de C3 cíclico con un átomo de O, R11' = hidrógeno, alquilo de Ci-C4 y alcanoilo de Ci-C ; R11" = alquilo de <-i-C4, alquinilo de Cj.-C , así como un radical alquilo al menos parcialmente fluorado, donde R17'-0 está unido en posición 17ß y R17" está unido en posición 17a a la estructura básica del estratrieno; SK = U-V-W-X-Y-Z-E, donde este agrupamiento está unido a la estructura del estratrieno a través de U en posición 7a.

En la cadena lateral, los símbolos U, V, W, X, Y, Z y los siguientes significados: representa un radical alquileno de Ci-C13, alquenileno de -C13 o alquinileno de Ci-C13 de cadena linéal o ramificada o el grupo A-B, donde A está unida a la estructura básica del estratrieno y representa un radical bencilideno unido a través de -CH2- a la estructura básica del estratrieno, un radical fenileno o un radical alquilarilo de C1.-C13 unido a través del grupo alquilo a la estructura básica del estratrieno y B es un radical alquileno de Ci-C13, alquenileno de C1-C13 o alquinileno de C1 de cadena lineal o ramificada y donde A y B también pueden estar unidos entre sí a través de un átomo de O. representa un grupo CH2 o un grupo C(0) . es un grupo N(R6) o N+(0") (R6) o un anillo de azolidinileno o un anillo de N-óxido de azolidinileno, donde el anillo de azolidinileno o N- óxido de azolidinileno incluye al menos un átomo de C del agrupamiento X, donde además R6 es H o CH2-R7 o C(0)-R7, donde R7 puede significar lo siguiente: a) hidrógeno o b) un radical alquilo de C1 alquenilo de Ci-Cn o alquinilo de Ci-C14 de cadena lineal o ramificada, no fluorado o al menos parcialmente fluorado, que puede estar mono o polihidroxilado y que puede estar interrumpido por uno a tres de los heteroátomos -0- y -S- y/o los agrupamientos -NR9- donde Rs es hidrógeno o un radical alquilo de Ci-C3, o c) un radical arilo o heteroarilo insustituido o sustituido o d) un radical cicloalquilo de C1-C10 insustituido o sustituido o e) un radical cicloalquilalquilo de Ci-Ci5 insustituido o sustituido o f) un radical aralquilo de C7-C2<, insustituido o sustituido o ' g) un radical heteroaril-alquilo de Ci-C6 insustituido o sustituido o h) un radical aminoalquilo insustituido o sustituido o un radical bifenilo, X es preferentemente un radical alquileno de Ci-C , alquenileno de Ci-Cu o alquinileno de Cj-Cia de cadena lineal o ramificada. En el caso de Y se puede tratar de un enlace directo entre X y Z. Pero Y también puede significar lo siguiente: a) un grupo SOn-R10, sólo cuando W es un grupo N* (0") (R6) o un anillo de N-óxido de azolidinileno y no un grupo N(RS) o un anillo de azolidinileno, donde n = 0, 1 6 2 y donde R10 representa un enlace directo entre S0n y Z o un alquileno de Ci-C6, alquenileno de Ci-C6 o alquinileno de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada o el grupo R11 u O-R11, donde R11 es i) un radical alquileno de C1 alquenileno de C¡- C5 o alquinileno de Cx-Cs de cadena lineal o ramificada o ii) un radical arilo o heteroarilo insustituido o sustituido o iii) un radical cicloalquilo de C3-C10 insustituido o sustituido o iv) un radical cicloalquilalquilo de -C15 insustituido o sustituido o v) un radical aralquilo de C7-C2o insustituido o sustituido o vi) un heteroaril-alquilo de Ci-C6 insustituido o sustituido, o el agrupamiento CH = CF o el agrupamiento HN-C (O) - H-R12 donde R12 es un radical arileno insustituido o sustituido y donde R12 está unido a Z. representa un enlace directo entre Y y E o un radical s alquileno de C1-C9, alquenileno de CÍ-C, o alquinileno de C1-C9 de cadena lineal o ramificada que puede estar parcial o totalmente fluorado. E es un grupo CF3 o un grupo arilo al menos parcialmente fluorado, sobre todo un grupo fenilo. En las posiciones 1, 2 , , 5 a 9 y 11 a 16 en la estructura básica del estratrieno están unidos también, de preferencia, átomos de hidrógeno. Pero, fundamentalmente, la estructura básica del estratrieno también puede estar modificada, por ejemplo, a través de un puente de hidrocarburo, por ejemplo, un grupo 15ß, 16P-metano. Hal es, sobre todo, flúor. R3 puede ser hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo, un correspondiente alcanoilo (acetilo, propionilo, butanoilo) o un éter cíclico. R3 es, especialmente, hidrógeno, CH3, CH3C0 o C5H10O. R17' y R17" son, en especial, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo y ter-butilo, donde R17' es, además, hidrógeno, acetilo, propionilo y butanoilo, y donde en este caso pueden estar incluidos los correspondientes isómeros. R17" puede ser, además, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo, así como trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo y nona-fluorobutilo, donde en este caso también están incluidos los correspondientes isómeros. R17' es, en especial, hidrógeno, CH3 o CH3CO. R17" es, preferentemente, metilo, etinilo y trifluorometilo. U puede ser, en especial, un radical alquileno de cadena lineal o ramificada y, sobre todo, un radical metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno, dodecileno o tridecileno. De preferencia, U es (CH2)P, donde p es un número entero de 2 a 10. Se prefiere especialmente que U sea un radical butileno, pentileno, hexileno o heptileno. De preferencia muy especial, U es un radical n-butileno, es decir, en la fórmula (CH2)P de U es p = . V es, en especial, CH2. De esta manera, el agrupamiento U-V en una forma de realización de preferencia muy especial puede ser un n-pentileno. W es, en especial, N-óxido de amina N+(0") (R6) o amina N(R6) donde R6 es, de preferencia, hidrógeno o CH2-R7 donde R7 es, en especial, hidrógeno o metilo o etilo. R6 es, preferentemente, hidrógeno o un radical alquilo de Ci-C3, es decir, sobre todo, un radical metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo. En una forma de realización de especial preferencia, W representa un grupo N*(0") (CH3) (N-óxido de N-metilamina) . X es, preferentemente, (CH2)q, donde q = 0 o un número entero de 1 a 12, es decir, un enlace directo entre W y Y o un radical metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno o dodecileno de cadena lineal o ramificada. En una forma de realización de especial preferencia, X es un radical etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, n-heptileno o n-octileno. Y puede representar, en especial, un enlace directo entre X y Z. En caso de que ésta sea la situación, X es una cadena de alquileno más larga, es decir, sobre todo, n-hexileno, n-heptileno o n-octileno. Y también pueden ser, en una forma de realización de preferencia, un grupo SO„, donde n = 0, 1 ó 2, o sea, un grupo sulfanilo, sulfinilo o sulfonilo. En caso de que Y sea un grupo SO„, X representa una cadena de alquileno más corta, sobre todo, una cadena de n-propilo. Z es, preferentemente, un enlace directo entre Y y E o un radical alquileno de Ci-Cy, que puede estar fluorado al menos parcialmente. Z puede ser, sobre todo, un radical metileno, etileno, propileno o butileno, que puede estar fluorado al menos parcialmente. Z es, especialmente, difluorometileno o un radical alquileno de cadena lineal, que está perfluorado en un extremo, es decir, por ejemplo, un radical 1, 1-difluoroetileno, 1, 1, 2 , 2-tetrafluoro-n-propileno o 1 , 1 , 2 , 2, 3 , 3-hexafluoro-n-butileno. Son particularmente ventajosos los radicales alquileno que llevan únicamente dos átomos de flúor en un átomo de C terminal, donde este grupo CF2 está unido al radical E. En este caso, la cadena lateral SK termina con C.F5. E es, especialmente, CF3 o pentafluorofenilo. De esta manera, el agrupamiento Z-E representa, preferentemente, uno de los grupos seleccionado del grupo que comprende C2F5, C3F7 y C«F9 así como C6F5. De acuerdo con la presente invención, también quedan comprendidas las sales de adición ácida de tolerancia farmacológica, así como ésteres de los 17<x-alquil-17P-oxi-estratrienos . En el caso de las sales de adición ácida se trata de las correspondientes sales con ácidos inorgánicos y orgánicos. Como sales de adición ácida se tienen en cuenta, sobre todo, los clorhidratos, los bromhidratos , los acetatos, los citratos, los oxalatos, los tartratos y los metansulfonatos . En caso de que R5 y R17' sean hidrógeno, de modo que esté presente un 3,17ß-???1, también pueden formarse los ésteres de estos compuestos hidroxi . Estos ésteres se forman preferentemente con ácidos orgánicos, teniéndose en cuenta los mismos ácidos que para la formación de las sales de adición ácida, es decir, sobre todo el ácido acético, pero también ácidos carboxílicos superiores como, por ejemplo, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valérico, ácido isovalérico o ácido piválico. Los nuevos 17a-alquil-17P-oxiestratrienos presentan varios centros quirales, por ejemplo, también en un átomo de N opcionalmente oxidado para formar el N-óxido. Por ello, hay varias formas estereoisómericas de cada compuesto. Los compuestos de la fórmula 1 pueden estar presentes como tautómeros, estereoisómeros o isómeros geométricos. La invención comprende, además, todos los isómeros posibles, como los isómeros E y Z, los enantiómeros S y R, los diastereómeros, los racematos y las mezclas de los mismos, incluyendo los compuestos tautoméricos . Todos estos compuestos isoméricos son parte - aun cuando no se indique en forma expresa - de la presente invención. Las mezclas isoméricas pueden separarse en los enantiómeros o isómeros E/Z por medio de métodos usuales como, a manera de ejemplo, cristalización, cromatografía o formación de sales. Los compuestos particularmente apropiados en el sentido de la invención son los estratrienos de la fórmula general I, o sea, 1) N-óxido de [5- (llp-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3,5 (10) -trien- 7a-ilípentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononil) amina 2) N-óxido de [5- (lip-fluoro-3 , 17p-dihidroxi-17cc-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (8,8,9,9,10,10, 10-heptafluorodecil) amina 3) N-óxido de (RS) - [5- (lip-fluoro-3, 17P-dihidroxi-17cc-metilestra-l, 3,5(10) -trein-7cc- il ) pentil] (metil) (7,7,8,8,9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina 4) N-óxido de [5- (lip-fluoro-3, 17P-dihidroxi-17a- metilestra-1, 3,5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (8,8,9,9,9-pentafluorononil) amina 5) N-óxido de [5- (lip-fluoro-3, 17P-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien- 7<x-il ) pentil] (metil) (9,9,10,10,10-pentafluorodecil) amina 6) [5- (lip-fluoro-3, 17P-dihidroxi-17a-metilestra-1,3,5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (8,8,9,9, 9-pentafluoronil) -amina 7) [5- (li -fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien-7c-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonaf1uorodeci1 ) amina 8) [5- (lip-fluoro-3 , 17p-dihidroxi - 17a-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,9,-heptafluorononil) amina 9) [5- (17a-etinil-llp-fluoro-3, 17p-dihidroxi-estra- 1,3,5(10) -trien-7ot-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecil) amina 10) [5- (17a-etinil-liP-fluoro-3- (2-tetra idropira-noiloxi) -17p-hidroxi-estra-l, 3,5(10) -trien-7o-il) pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amina 11) [5- (llp-fluoro-3- (2-tetra idropiranoiloxi) -17p-hidroxi-17a-metilestra-l, 3,5(10) -trien-7a-il ) entil] (metil) (7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina 12) [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi- 17a-trifluorome-tilestra-l,3,5(10)-trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10, 10 , 10-nonafluorodecil) amina 13) [5- (llp-fluoro-3,17p-dihidroxi-17a-metilestra- 1,3,5(10) -trien-7a-il)pentil] (raetil) (6, 6 , 7, 7 , 8 , 8 , 8-heptafluo-rooctil) amina 14) [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra- 1, 3, 5 (10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-heptafluorodecil) amina 15) [5- (??ß-fluoro-3 , 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1,3,5(10) - trien-7a-iDpentil] (metil) (6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undecafluorodecil) amina 16) [5- (llp-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1,3,5(10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooctil ) amina 17) [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metileatra-1,3,5(10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecil) amina 18) [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (9,9,10,10,10-pentafluorodecil) amina Las propiedades físicas de algunos de estos compuestos están indicadas en la tabla 1. Los 17a-alquil-17P-oxi-estratrienos de la invención se distinguen de los compuestos conocidos sobre todo porque está o están unidos a un átomo de halógeno en la posición lia y/o un radical alquilo en la posición ?a. Además, los compuestos preferidos pueden presentar en la cadena lateral 7a una porción de N-óxido de amina. Contrariamente a los 3, 17p-dihidroxi-estratrienos que están insustituidos en la posición 17a, prácticamente no se forman metabolitos a partir de los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la invención. Los metabolitos también pueden ser biológicamente activos. Se comprobó que los derivados de los estratrienos que se forman por oxidación del grupo hidroxi unido en posición 17ß, donde se genera un derivado de 17-oxo, presentan una fuerte actividad biológica. Por bloqueo de la posición 17a por medio de un radical alquilo, sobre todo por medio de un grupo alquilo de Ci-C , se impide esta reacción de oxidación, de modo que también se suprime una multiplicidad de metabolitos. Los estratrienos de la invención usados como principios activos presentan, por este motivo, una eficacia y una actividad independientes de la especie. Por ello, la ventaja de estos compuestos consiste en que se realiza la acción completa del principio activo en un solo compuesto. Por este motivo, se dan ventajas al desarrollar medicamentos, porque por falta de formación de metabolitos biológicamente activos se puede asignar más fácilmente la eficacia a determinados principios estructurales, posibilitándose una búsqueda de principios activos dirigida. Por otra parte, los 17a-alquil-17 -oxi-estratrienos de la invención inhiben la acción del estradiol en casi un 100%. Por ello representan a los antiestrógenos . Para investigar la eficacia de los compuestos de la invención se realizaron ensayos in vivo en una rata infantil. Para ello se efectuó el crecimiento del útero con una dosis peroral (p.o.) del medicamento (ensayo de la acción antiestrógena) . El principio de este método consiste en investigar qué influencia ejerce la administración de compuestos de acción antiestrogénica con una aplicación simultánea de estrogenos. En los roedores, el útero reacciona a la administración de estrogenos con un aumento de peso (tanto por proliferación como por depósito de agua) . Este crecimiento debe ser inhibido por medio de la administración simultánea de compuestos de acción antiestrogénica en función de la dosis. Para los ensayos se investigaron ratas infantiles hembras con un peso de 35-45 g al comienzo del ensayo. Por dosis se ensayaron de cinco a seis animales. Para la aplicación p.o. se disolvieron las sustancias en una parte de etanol (E) y se completó con nueve partes de aceite de maní (AM) . Para el acostumbramiento se entregaron ratas jóvenes recién destetadas un día antes de comenzar con el tratamiento y se alimentaron inmediatamente con comida -también en la jaula-. Los animales fueron tratados diariamente una vez durante tres días en combinación con 0.5 µg de benzoato de estradiol (BE) . El BE siempre se aplicó por vía subcutánea (s.c), mientras que la sustancia de ensayo se aplicó p.o. 24 horas luego de la última aplicación, se pesaron y sacrificaron a los animales y se extrajeron los úteros. A partir de los úteros preparados se calcularon los pesos húmedos (sin contenido) . Se realizaron los siguientes ensayos de control: para un control negativo se administraron 0.2 mi de una mezcla de E/AM por animal y por día. Para un ensayo de control positivo se aplicaron 0.5 µ de BE/0.1 mi por animal y por día. A partir de los pesos relativos de los órganos (mg/100 g de peso corporal) se calcularon para cada grupo los valores medios con tolerancia estándar (X + SD) así como la significancia de las diferencias respecto del grupo de control (BE) en la prueba de Dunnett (p < 0.05). Se determinó la inhibición (en %) frente al control de BE con un programa de cálculo. La eficacia relativa de las sustancias de ensayo se calculó por medio de un análisis de covarianza y regresión. Los resultados de los ensayos para los compuestos seleccionados están reproducidos en la tabla 2. Allí se reproducen los resultados de los ensayos para el crecimiento del útero con una administración simultánea de 0.5 de BE/0.9 mi s.c, así como administración peroral de los compuestos con acción antiestrogénica en una cantidad que oscila dentro del rango de los 0.03 mg/kg de peso corporal y los 0.3 mg/kg de peso corporal .

Puede verse a partir de la tabla 2 que el efecto antiestrogénico es casi del 100% al aplicar una dosis de aproximadamente 0.3 mg/kg por administración peroral. Los compuestos de la invención también son activos como o aún más activos que los compuestos correspondientes que no están sustituidos en la posición 17a. Frente a los compuestos no sustituidos en la posición 17a, los estratrienos de la invención presentan además una mejor tolerancia, de modo que se prefieren estos últimos. La mejor tolerancia debe atribuirse sobre todo a que está ampliamente restringida una formación de metabolitos.

Determinación de la estabilidad metabólica: ensayo de 17ß-??? in vitro El 17P-HSD2 media la deshidrogenación enzimática intestinal de un grupo OH en la posición 17 de la estructura de esterano para formar un grupo cetona. Para este ensayo se utilizan los siguientes materiales : Buffer de fosfato de Na: 100 mM de Na2HP0 x 2 H20 y 100 mM de Na2HP04 x H20 Sustancia de ensayo de [5- (??ß-fluoro-3 , 17ß-dihidroxi-17a-metilestra-l , 3,5(10) -trien-7a-il) pentil] (me il) (8, 8, 9, 9, 9-pentafluorononil) mina (compuesto 1) y [5- (11ß-fluoro-3 , 17P-dihidroxi -estra-1 , 3 , 5(10) -trien-7a- il) pentil] (metil) (8, 8, 9, 9, 9-pentafluorononil) amina (compuesto 2) : 15 µ? en MeOH (en la preparación de ensayo 0.3 µ?) . Solución de cofactor: 2 mi de mezcla de glucosa-6-fosfato (160 mM) /MgCl2 (80 mM) se vierten en 400 µ? de una solución de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, luego se agregan 15.6 mg de NADP y 13.4 mg de NAD. Solución de microsomas: microsomas intestinales (InVitro Technologies; contenido proteico: 24 mg/ml; contenido de CYP450: 0.058 nmol/mg de proteína) . Se derrite en baño de agua a 370°C (~60seg.) y se diluye a una concentración de 5 mg/ml de proteína con buffer de fosfato de Na. Se colocan 170 µ?/cavidad del buffer y 5 µ?/cavidad de las soluciones de sustancia de ensayo en las correspondientes cavidades, asignando valores dobles para cada momento de medición (0, 10, 20, 30, 45 y 60 minutos) En los valores de 0 minutos se agrega en cada caso 250 µ? de MeOH helado. Inmediatamente después se vierten en todas las cavidades 25 µ? de una solución de microsomas y 50 µ? de una solución de cofactor. Las muestras de los valores de 0 minutos se incuban correspondientemente durante 10, 20, 30, 45 y 60 minutos a 37°C y con la adición de 250 µ? de MeOH helado luego de estos momentos se detiene la reacción de deshidrogenación. Las muestras se almacenan hasta la medición por LC/MS/MS a —20°C durante aproximadamente 24 horas y se centrifugan a 3000 rpm antes del análisis, midiéndose el sobrenadante . Las concentraciones medidas por LC/MS/MS en las sustancias de ensayo y el producto de 17-cetona generado se reproducen en la figura 2. El compuesto 1 es metabólicamente estable en los microsomas del intestino, pero no del hígado, lo cual indica que en ambos tejidos tienen lugar reacciones de fase 1 diversas. Sin embargo, en ninguno de los tejidos aparece el producto putativo de la reacción 17ß???, [5- (??ß-fluoro-estra-1,3,5(10) -trien-3-ol-17-on-7a-il)pentil] (metil) (8,8,9,9,9-pentafluorononil) amina, compuesto 3. Contrariamente a ello, el compuesto 2 que no posee un grupo 17-metilo, se degrada en las microsomas intestinales, generándose la correspondiente 17-cetona. En consecuencia, se puede explicar la elevada estabilidad metabólica del compuesto 1 por medio del bloqueo de la reacción de 17PHSD, que es impedida completamente a través de un grupo 17P-metilo. Por ello debe partirse del hecho de que un grupo alquilo, sobre todo un grupo metilo, o también un grupo alquenilo o alquinilo, por ejemplo, un grupo etinilo, impide en adyacencia al grupo 17 -OH su oxidación intestinal para formar una cetona, lo cual debería tener como consecuencia una mayor biodisponibilidad oral. Los compuestos de la invención se caracterizan además por una biodisponibilidad extremadamente alta, de modo que, con la aplicación de los compuestos de la invención en el paciente afectado, pueden lograrse altos niveles en suero. En relación con la elevada biodisponibilidad ya mencionada se puede realizar de esta manera una terapia exitosa y segura, porque con los compuestos de la invención se logra ajustar un nivel en suero del compuesto activo que tiene un nivel suficientemente diferente del nivel efectivo del correspondiente compuesto. Por nivel efectivo se entiende la concentración en suero del principio activo que se requiere por lo menos para lograr el efecto deseado en la correspondiente indicación. Los 17<x-alquil-17p-oxi-estratrienos de la fórmula general I conformes a la invención son apropiados especialmente para preparar medicamentos. Por ello, la invención se refiere además a preparados farmacéuticos que, además de al menos un 17a-alquil-17p-oxiestratrieno de la fórmula general I que tiene los sustituyentes Hal, R3, R11' , R17", U, V, W, X, Y, Z y E según las definiciones anteriores, presenta al menos un portador de tolerancia farmacéutica. Los preparados o composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se preparan de un modo conocido en sí con vehículos o diluyentes sólidos o líquidos usuales y excipientes farmacéuticos y técnicos habituales conforme al tipo deseado de aplicación con una dosis apropiada. Los preparados preferidos consisten en una forma farmacéutica que es apropiada para la aplicación oral, enteral o parenteral, por ejemplo i.p. (intraperitoneal) , i.v. (intravenosa), i.m. (intramuscular) o percutánea. Estas formas farmacéuticas son, a manera de ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pildoras, cápsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones, líquidos como jarabes, geles, líquidos inyectables como, por ejemplo, inyección i.p., i.v., i.m. o percutánea, etc. Además son adecuadas también las formas de liberación prolongada, tales como los preparados implantables, así como los supositorios. En este caso, cada uno de los preparados suministra al cuerpo los estratrienos de la invención según su tipo en forma progresiva o la cantidad total en un período breve . Para la administración oral pueden aplicarse como preparados farmacéuticos cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas y líquidos u otras formas farmacéuticas orales conocidas. En este caso, los medicamentos pueden estar formulados de forma tal que liberen los principios activos en un período breve y los suministren al cuerpo o que presenten una acción de liberación prolongada, de modo que se logra un suministro de principio activo al cuerpo lento y de mayor duración. Las unidades posológicas pueden contener, además de al menos un estratrieno, uno o varios vehículos de tolerancia farmacéutica, por ejemplo, sustancias para regular la reología de un medicamento, sustancias tensioactivas, solubilizantes, microcápsulas, microparticulas, granulados, diluyentes, aglutinantes como almidón, azúcar, sorbita y gelatina, además, agentes de relleno como ácido silícico y talco, deslizantes, colorantes, aromatizantes y otras sustancias. Pueden obtenerse los correspondientes comprimidos, por ejemplo, mezclando el principio activo con excipientes conocidos, por ejemplo, diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, desintegrantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o gelatina, deslizantes como carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o polivinilacetato . Los comprimidos también pueden estar compuestos de varias capas . Conforme a ello, pueden prepararse grageas recubriendo los núcleos obtenidos análogamente a los comprimidos con los agentes utilizados usualmente para recubrimiento de grageas, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcar. Aquí, la cubierta de la gragea también puede estar compuesta de varias capas, pudiendo emplearse los excipientes mencionados anteriormente para los comprimidos. Pueden prepararse las cápsulas que contienen los principios activos, por ejemplo, mezclando el principio activo con un vehículo inerte como lactosa o sorbita y encapsulándolo en cápsulas de gelatina.

Los estratrienos de la invención también pueden formularse en forma de una solución que está determinada para la administración oral y que, junto al estratrieno activo, contiene como componentes un aceite de tolerancia farmacéutica y/o una sustancia tensioactiva lipofílica de tolerancia farmacéutica y/o una sustancia tensioactiva hidrofílica de tolerancia farmacéutica y/o un solvente miscible con agua de tolerancia farmacéutica. A fin de lograr una mejor biodisponibilidad de los principios activos de la invención, los compuestos también pueden formularse como clatratos de ciclodextrina. Para ello se transforman los compuestos con a-, p- o ?-ciclodextrina o sus derivados . En caso de que deban aplicarse cremas, pomadas, lociones y líquidos de aplicación externa, los compuestos de la invención deben estar constituidos de manera tal de poder ser administrados al cuerpo en una cantidad suficiente. En estas formas farmacéuticas están contenidos excipientes, por ejemplo, sustancias para regular la reología de los medicamentos, tensioactivos, conservantes, solubilizantes, diluyentes, sustancias para aumentar la capacidad de permeación para los estratrienos de la invención a través de la piel, colorantes, aromatizantes y protectores de la piel, como acondicionadores y reguladores de la humedad. Junto con los compuestos de la invención pueden estar contenidos también otros principios activos en el medicamento [Ullmanns Enzyklopádie der technisc en Chemie, volumen 4 (1953), pág. 1-39; J. Phazm. Sci., 52, 918 ff. (1963); H . v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961) ; Dr.H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ. , 1971] . Las sustancias de la invención también pueden aplicarse en soluciones apropiadas como, por ejemplo, solución fisiológica salina, como solución para infusión o inyección. Para la aplicación parenteral, los principios activos pueden estar disueltos o suspendidos en un diluyente de tolerancia fisiológica. Como diluyentes son apropiadas sobre todo las soluciones oleosas como, por ejemplo, soluciones en aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de semillas de algodón. Para aumentar la solubilidad pueden adicionarse solubilizantes como, por ejemplo, benzoato de bencilo o alcohol bencílico. Para formular un preparado inyectable se puede utilizar cualquier vehículo líquido en el cual los compuestos de la invención están disueltos o en emulsión. Estos líquidos contienen a menudo sustancias para regular la viscosidad, sustancias tensioactivas, conservantes, solubilizantes, diluyentes y otros aditivos, con los cuales la solución se regula en isotónicamente . Junto con los estratrienos, se pueden administrar también otros principios activos. 2 Los estratrienos de la invención también pueden usarse en forma de una inyección de liberación prolongada o un preparado de implante, por ejemplo, por vía subcutánea. Estos preparados pueden estar formulados de manera tal que se posibilite una liberación retardada del principio activo. A tal fin pueden aplicarse técnicas conocidas, por ejemplo, depósitos que se disuelven o que trabajan con una membrana. Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biodegradables o siliconas sintéticas, por ejemplo, caucho de silicona. Los estratrienos pueden elaborarse, además, para administración percutánea, por ejemplo, en un parche. También es factible elaborar las sustancias de la invención en un sistema transdérmico y así aplicarlas transdérmicamente . A fin de lograr un flujo transdérmico mejorado que genere niveles en sangre terapéuticamente eficaces, los compuestos de la invención pueden elaborarse de manera análoga, tal como se describió para otros antiestrógenos en la O 01/76608, en sistemas transdérmicos . Estos sistemas transdérmicos se caracterizan por una relación especial de 2 intensificadores de la penetración, sobre todo el ácido láurico y el propilenglicol . La dosis de las sustancias de la fórmula general I de la invención es determinada por el médico tratante y depende, entre otras cosas, . de la sustancia administrada, la vía de administración, la afección a tratar y la gravedad de la enfermedad. La cantidad de compuestos a administrar oscila dentro de un amplio rango y puede cubrir cualquier cantidad activa. En función del estado a tratar y del tipo de administración, la cantidad del compuesto administrado puede ser de 0.1-25 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0.5-5 mg/kg de peso corporal por día. En el ser humano, esto equivale a una dosis diaria de 5-1250 mg. La dosis diaria preferida es de 50-200 mg. Esto rige sobre todo para la terapia tumoral . La dosis puede administrarse como una dosis única a aplicar de una sola vez, o dividida en dos o más dosis diarias. Los compuestos de la fórmula general I tal como se mencionó con anterioridad representan compuestos con una acción antiestrogénica muy fuerte. Los compuestos son apropiados para la terapia de afecciones dependientes de los estrógenos, por ejemplo, carcinoma de mama (terapia de segunda línea del carcinoma de mama resistente al tamoxifeno para el tratamiento adyuvante del carcinoma de mama en lugar del tamoxifeno) , carcinoma de endometrio, hiperplasia de próstata, infertilidad anovulatoria y melanoma. Los compuestos de la fórmula general I pueden usarse también como componente en los productos descritos, por ejemplo, en la EP 346 014 Bl que contienen un estrógeno y un antiestrógeno puro, para el uso simultáneo, secuencial o separado para la terapia selectiva con estrógenos de mujeres peri o posraenopáusicas . Los compuestos de la fórmula general I pueden utilizarse junto con antigestágenos (antagonistas competitivos de la progesterona) para el tratamiento de tumores dependientes de las hormonas (EP 310 542 A) . Otras indicaciones en las que pueden usarse los compuestos de la fórmula general I, es la alopecia masculina, una alopecia difusa, una alopecia desencadenada por una quimioterapia e hirsutismo (Hye-Sun Oh y Robert C. Smart, Procedimiento. Nati. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 12525-12530). Además, los compuestos de la fórmula general I pueden usarse para preparar medicamentos para tratar la endometriosis . Los compuestos de la fórmula general I también pueden utilizarse para preparar composiciones farmacéuticas para el control de la fertilidad masculina y femenina (control de la fertilidad masculino: DE 195 10 862.0 A). Los estratrienos de la invención pueden prepararse de manera análoga a los procedimientos conocidos : En la figura 1 se reproduce un esquema de reacción, según el cual pueden prepararse los compuestos de la invención. Los 17a-alquil-17P-oxi-estratrienos de la invención se designan en este esquema con el término "17<x-metil -amina" y "óxido de 17o-metil-amina" . Por el contrario, los compuestos con la denominación "17a-metilo" en la posición 7a presentan una cadena lateral sin una porción de amina. Los compuestos que llevan en la posición 17ß un grupo hidroxi o alcoxi, en la posición 17a un grupo alquilo, así como una cadena lateral 7a con una porción de amina, son denominados "17a-metil-amina" . De manera correspondiente, los compuestos denominados "óxido de 17a-metil -amina" son los N-óxidos de amina de la invención de los compuestos "17a-metil-amina" antes mencionados. En caso de que R3 ? H, se realiza una eterificación con un reactivo R3 donde X es un grupo de salida. Por otra parte, los compuestos que se denominan "17ß-OH" , son estratrienos que presentan un grupo hidroxi o alcoxi en la posición 17ß , pero ni una porción de 17a-alquilo ni amino en la cadena lateral en la posición 7a . Los compuestos designados como "17-ceto", son estratrienos que llevan un grupo oxo en la posición 17 , pero ningún agrupamiento amina en la cadena lateral en la posición 7a . Los demás compuestos que están designados como "17P-0H-amina" , "17-ceto-amina" , están designados como "17p-0H-amina" , "17-ceto-amina", "óxido de 17ß-OH-amina" y "óxido de 17-ceto-amina" , presentan los correspondientes modelos de sustitución. Básicamente pueden prepararse todos los compuestos expuestos, partiendo del compuesto 17-oxo. La preparación de los compuestos 17-oxo se describe, a manera de ejemplo, en la WO 99/33855 Al. También pueden prepararse de modo análogo con el mismo modelo de sustitución otros derivados que los compuestos revelados expresamente en este documento. De igual manera, pueden prepararse los estratrienos de la invención, partiendo de los compuestos lp-hidroxi o 17p-alcoxi ("17ß-??") . La preparación de estos derivados también está indicada a manera de ejemplo en la WO 99/33855 Al. De igual manera se revela en este documento la preparación de los compuestos 17ß-hidroxi o 17p-alcoxi, así como los compuestos 17-oxo con una porción de amina en la cadena lateral en posición 7a. Siempre que no se describa la preparación de los compuestos de partida, estos compuestos de partida son conocidos y adquiribles en los comercios, o los compuestos se sintetizan análogamente a los procedimientos descritos. A continuación se describe a manera de ejemplo la preparación de algunas etapas previas, los productos intermediarios y los productos. En la preparación de las sustancias de la invención, se hace uso por ejemplo de los siguientes procedimientos (véase también a tal fin la EP 0138 504 Bl; la WO 97/45441 Al; la WO 98/07740 Al; la WO 99/33855 Al). Los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la invención pueden prepararse partiendo de los correspondientes 17ß-???-estratrienos ("17p-0H") . La síntesis de estas sustancias de partida también se describe, por ejemplo, en la WO 97/45441 Al y la WO 98/07740 Al. La cadena lateral en la posición 7a puede estructurarse, por ejemplo, según el proceder indicado en la WO 98/07740 Al. A continuación se puede oxidar el compuesto generado 17p-hidroxi o 17p-alcoxi con una porción de amina en la cadena lateral en la posición 7a por oxidación para formar el correspondiente compuesto 17-oxo ("17-ceto-amina" ) . Para ello, se pueden usar los oxidantes usuales, por ejemplo, compuestos de cromo (VI) (oxidación de Jones) , ácido nítrico, dióxido de manganeso, dióxido de selenio y S03 en piridina. Las cetonas también pueden prepararse por deshidrogenación catalítica con cobre metálico, plata, cromato de cobre y óxido de cinc a alta temperatura o por deshidrogenación con cetonas, por ejemplo, ciclohexanona, por oxidación de Oppenauer. En caso de que la cadena lateral contenga grupos reductores, por ejemplo, grupos ? o SO, éstos podrán reducirse otra vez selectivamente en forma opcional luego de una sobreoxidación. En otra variante de procedimiento, pueden oxidarse los 17 -oxi-estratrienos sin agrupamiento amina en la cadena lateral 7a directamente para formar los 17-oxo-estratrienos ("17-ceto") y aminarse luego de manera conocida en la cadena lateral 7a. Luego puede introducirse un grupo alquilo en la posición 17a. Para ello pueden usarse los reactivos de alquilación nucleofílicos usuales, por ejemplo, los reactivos de Grignard o compuestos de alquil-litio. En esta reacción se producen los 17a-alquil-17p-oxiestratrienos deseados ("17a-metilo" , cuando se parte de los correspondientes 17ß-hidroxiestratrienos sin agrupamiento amina en la cadena lateral en la posición 7a ["17ß-??"] o "17a-raetil -amina" , cuando se parte de los correspondientes 7-hidroxiestratrienos con una porción de amina en la cadena lateral en la posición 17a ["17ß-OH-amina"]). Además, los 17-oxoestratrienos obtenidos como productos intermediarios pueden alquilarse primero de modo conocido y luego aminarse en la cadena lateral 7a. En caso de que se deban preparar los compuestos de N-óxido de amina ("óxido de 17p-0H-amina" u "óxido de 17-ceto-amina" u "óxido de 17a-metil-amina" ) , se oxidan los correspondientes estratrienos con una porción de amina en la cadena lateral 7a ( "17p-0H-amina" o "17-ceto-amina" o "17a-metil -amina" ) , por ejemplo, con peróxido de hidrógeno. En esta reacción no se oxida el grupo OH secundario en la posición 17ß.

En un modo de procedimiento alternativo para preparar los 17a-alquil-17 -oxi-estratrienos de la invención también sirven como sustancias de partida los 17p-hidroxi-estratrienos con una porción de amina previamente mencionados en la cadena lateral en la posición 7a ("17p-OH-amina" ) . Éstos se transforman primero en los correspondientes compuestos de N-óxido de amina ("óxido de 17P-OH-amina" ) , donde -tal como se indicó previamente- se usan los oxidantes usuales, como por ejemplo peróxido de hidrógeno. Posteriormente se pueden oxidar los compuestos de N-óxido de amina formados ("óxido de 17p-OH-amina" ) para formar la correspondiente cetona ("óxido de 17-ceto-amina"), donde pueden emplearse los mismos oxidantes mencionados con anterioridad. Aquí se producen los compuestos 17-oxo con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral 7a. Para preparar los 17<x-alquil-17P-oxi-estratrienos de la invención se transforma el grupo ceto a su vez según la disposición precedente con reactivos de alquilación nucleofílicos apropiados. Aquí se producen los 17a-alquil-17 -oxi-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral 7a ("óxido de 17a-metil-amina" ) . Para preparar los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la invención también se forman, entre otros, los productos intermediarios de la siguiente fórmula general II que también son objeto de la presente invención: II Aquí significan, a su vez: Hal = F o Cl ; donde este radical está unido a la estructura básica del estratrieno en la posición 11ß R3 = hidrógeno, alquilo de Cj.-C , alcanoilo de Ci-C4 o un éter de cíclico con un átomo de 0, R17' = hidrógeno, alquilo de C1 y alcanoilo de C!-Ct donde R17' está unido a la estructura básica del estratrieno en la posición 17ß, y; SK = U-V-W-X-Y-Z-E, donde este agrupamiento está unido a la estructura del estratrieno a través de U en la posición 7a y donde U, V, X, Y, Z y E tienen los significados indicados más arriba y W es N+(0") (R6) " o un anillo de N-óxido de azolidinileno, donde el anillo de N-óxido de azolidinileno incluye al menos un átomo de C del agrupamiento X, donde R6 tiene, en lo demás, el significado indicado más arriba. En las posiciones 1, 2 , 4 , 6 a 9 y 11 a 16 en la estructura básica del estratrieno están unidos a su vez, preferentemente, átomos de hidrógeno. Pero, fundamentalmente, la estructura básica del estratrieno también puede estar modificada, por ejemplo, a través de un puente de hidrocarburo, por ejemplo, a través de un grupo 15ß, ?dß-metano. Los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos con agrupamiento N-óxido de amina en la cadena lateral 7a de la fórmula general II de particular preferencia son los siguientes compuestos: XI) N-óxido de lip-fluoro-7a-{5- [metil (8, 8, 9, 9, 9-pentafluorononil ) amino] pentil }estra- 1 , 3,5(10)-trien-3,17P-diol X2) N-óxido de ??ß- fluoro-7a- [5- (metil { 3- [ (2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentafluorofenil) sulfañil] propil } amino) pentil] estra-1,3, 5(10)-trien-3, 17P-diol X3) N-óxido de ??ß-fluoro-7a- [5- (metil {3- [ (4 , 4 , 5 , 5, 5- pentafluoropentil) sulfañil] ropil }amino) pentil] estra-1 , 3,5(10)- trien-3, 17ß-???1 X4) N-óxido de ??ß-fluoro-7a- [5- (metil{3- [ (4, 4, 5, 5, 5- pentafluoropentil) sulfinil] propil }amino) pentil ] estra-1, 3,5(10)- 5 trien-3, 17P-diol X5) N-óxido de li -fluoro-7a-{5- [metil (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil ) amino] pentil}estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17p-diol X6) N-óxido de (S) - [5- (??ß-fluoro-3 , 17p-dihidroxi-10 17o-metilestra-l,3,5(10) -trien-7a-il) pentil] (metil) (7,7,8,8,9, 9,10, 10, 10-nonafluorodecil) amina X7) N-óxido de (R) -5- (??ß-fluoro-3 , 17P-dihidroxi-17a- metilestra-l,3,5(10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10, 10 , 10-nonafluorodecil) amina 15 X8) N-óxido de llp-fluoro-7ot-{5- [metil (9, 9, 10, 10, 10- pentafluorodecil) amino] entil}estra-l , 3,5(10) -trien-3 , 17p-diol . Las propiedades físicas de estos compuestos están indicados en la tabla 3. Además, los 17-oxo-estratrienos con una porción de N-20 óxido de amina en la cadena lateral 7a formados durante la preparación de los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la invención como productos intermediarios son objeto de la presente invención. Estos compuestos tienen la fórmula general III : 25 Aquí significan: Hal = F o Cl; donde este radical está unido a la estructura básica del estratrieno en la posición 11ß; R3 = hidrógeno, alquilo de Ci-C4, alcanoilo de Ci-C4 o un éter de C3-C7 cíclico con un átomo de O, y SK = U-V-W-X-Y-Z-E, donde este agrupamiento está unido a la estructura básica del estratrieno a través de U en la posición 7<x donde U, V, X, Y, Z y E tienen los significados indicados más arriba y W es un grupo N*(0~) (Re) o un anillo de N-óxido de azolidinileno, donde el anillo de N-6xido de azolidinileno incluye al menos un átomo de C del agrupamiento X, donde Rs también tiene el significado indicado más arriba. En las posiciones 1, 2, 4, 6 a 9 y 11 a 16 en la estructura básica del estratrieno están unidos además, de preferencia, átomos de hidrógeno. Fundamentalmente, la estructura básica del estratrieno también puede estar modificada, por ejemplo, a través de un puente de hidrocarburo, por ejemplo, un grupo 15ß, 16p-metano. Los 17-oxo-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral 7a de la fórmula general III de particular preferencia son los siguientes compuestos: Yl N-óxido de ??ß-fluoro-7a- [5- (metil{3- [ ( , 4 , 5, 5, 5 , - pentafluoropentil) sulfinil] propil}amino) entil] estra- 1, 3 , 5 (10) -trien-3-ol-17-ona Y2 N-óxido de ??ß-fluoro-7a- [5- (metil{ 3 - [ (4 , 4 , 5 , 5 , 5 , - pentafluoropentil) sulfañil] propil}amino)pentil] estra- 1,3,5(10) -trien-3-ol-17-ona Y3 N-óxido de ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (7,7,8,8,9,9,10,10, 10 -nonafluorodecil ) amino] pentil}estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-ona. Las propiedades físicas de estos compuestos están indicadas en la tabla 4. En el caso de los compuestos de la fórmula general II y los compuestos de la fórmula general III se trata así mismo de compuestos con eficacia antiestrogénica. Por ello, se pueden utilizar en principio para las áreas de aplicación indicadas para los compuestos de la fórmula general I . A continuación se describen con mayor detalle los pasos de procedimiento para preparar los compuestos de la invención.

Variante de procedimiento l.l (Preparación de 17-oxo-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral, partiendo de 17 -hidroxi-estratrienos con una porción de amina en la cadena lateral a través de los correspondientes 17-oxoestratrienos) : a) llP-fluoro-7 - (13 , 13 , 14 , 14 , 15 , 15, 16, 16, 16-nonafluoro- 6-metil-6-azahexadecil) -estra-1 ,3,5(10) -trien- 3 -ol- 17-ona (el valor de giro aD de este compuesto (N° Z14) está indicado en la tabla 5) A una solución de 1.23 g de un complejo de piridina y trióxido de azufre en 10 mi de dimetilsulfóxido seco se vierte por goteo a 10°C 1.5 mi de etildiisopropilamina . Luego se agregan 1.72 g de ??ß-fluoro-7a- (13 , 13 , 14 , 14 , 15, 15 , 16 , 16, 16-nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1, 3, 5(10) -trien-3 , 17S-diol (compuesto N° 7 -diol (compuesto N° Z9) así como otros 10 mi de dimetilsulfóxido seco y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacio hasta sequedad y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 1.1 g de ??ß-fluoro-7cc- (13 , 13 , 14 , 14 , 15, 15 , 16 , 16, 16-nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) estra-1 , 3 , 5 (10) -trien- 3 -ol-17-ona. [ot]D = + 58.2° en cloroformo. b) N-óxido de ??ß-fluoro-7 - (13 , 13 , 14 , 14 , 15 , 15, 16 , 16 , 16- nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1, 3,5 (10) - tríen-3-ol-17-ona Una solución de 0.5 g de ??ß-fluoro-7 - (13 , 13 , 14 , 1 , 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra- 5 1 , 3 , 5 (10) -trien-3-ol-17-ona en 11 mi de metanol y 11 mi de cloroformo se mezcla con 3.5 mi de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% y se agita durante 5 días a temperatura ambiente. Luego se mezcla con tiosulfato de sodio, se vierte en agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta 10 neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío hasta sequedad y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 401 mg de N-óxido de 11ß- fluoro-7a- (13,13,14,14,15,15,16,16, 16-nonafluoro- 6-metil -6 - azahexadecil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3-ol-17-ona como un sólido 15 con un punto de fusión de 84-86°C [a]D = +53.6° en cloroformo, c) N-óxido de ??ß-fluoro- 17a-metil- 7a- (13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro- 6-metil -6- azahexadecil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17p-diol Una suspensión de 2.3 g de cloruro de cer-III en 20 23 mi de tetrahidrofurano se mezcla a 0°C con 3.19 mi de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 molar en éter dietílico y se agita durante 30 minutos. A ello se vierte por goteo una solución de 250 mg de N-óxido de ??ß-fluoro-7a- (13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro- 6-metil -6-azahexadecil) -25 estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3-ol-17-ona en 5 mi de tetrahidrofurano y se agita luego durante 24 horas a temperatura ambiente, se mezcla a 0°C con 10 mi de una solución de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío, se extrae con 5 mi de metanol y 5 mi de cloroformo, se mezcla con 2 mi de una solución de peróxido de hidrógeno al 30%, se mezcla y se agita durante 5 días a temperatura ambiente. Luego se mezcla con tiosulfato de sodio, se vierte en agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío hasta sequedad y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 165 mg de N-óxido de 11ß-fluoro-17a-metil-7a- ( 13 , 13 , 1 , 14 , 15 , 15 , 16 , 16 , 16-nona-fluoro-6-metil-6-azahexadecil) estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17p-diol con un punto de fusión de 122 °C.

Variante de procedimiento 1.2: (Preparación de 17-oxo-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral, partiendo de 17p-hidroxi-estratrienos con una porción de amina en la cadena lateral a través de los correspondientes 17p-hidroxi-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral) : a) N-óxido de llp-fluoro-7cx- (13 , 13 , 14 , 14 , 15, 15, 16 , 16, 16- nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1 , 3,5(10) - trien-3, 17P-diol Una solución de 50 g de ??ß-fluoro-7ot-(13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro-6-raetil- 6 -azahexadeci1) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17P-diol en 500 mi de metanol y 500 mi de cloroformo se mezcla con 7.3 g de carbonato ácido de sodio y 45 mi de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% y se agita durante 3 días a temperatura ambiente. Luego se mezcla durante 3 días a temperatura ambiente . Luego se mezcla con tiosulfato de sodio, se vierte en agua, se extrae tres veces con diclorometano, se lava hasta neutralidad, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío hasta sequedad y se extrae de éter dietílico. Se obtienen 48.3 g de N-óxido de 11ß-fluoro-7a- (13, 13 , 14 , 14 , 15 , 15 , 16 , 16 , 16 -nonafluoro- 6-metil -6-azahexadecil) -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17p-diol con un punto de fusión de 131. °C. b) N-óxido de ??ß-fluoro-7ot- (13 , 13 , 14 , 14 , 15, 15, 16, 16 , 16- nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1, 3, 5 (10) - trien-3 -ol- 17-ona. A una solución de 1.23 g de un complejo de trióxido piridina y de azufre en 10 mi de dimetilsulfóxido seco se agregan por goteo a 10°C 1.5 mi de etildiisopropilamina . Luego se agregan 1.62 g de N-óxido de ??ß-fluoro-7a-(13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro-6-metil -6 -azahexadecil) -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17p-dipl (compuesto N° Z9) así como otros 10 mi de dimetilsulfóxido seco y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se diluye con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío hasta sequedad y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol. Se obtienen 1.32 g de N-óxido de ??ß-fluoro-7ct-(13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 1S) -nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 -ol-17-ona como sólido con un punto de fusión de 84-86°C; [<X]D = +53.6° en cloroformo.

Variante de procedimiento 2.1: (Preparación de 17a-metil-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral, partiendo de 17-oxo-estratrienos con una porción de amina en la cadena lateral a través de los correspondientes 17-oxo-estratrienos con una porción de N-óxido de amina en la cadena lateral) a) ??ß-fluoro-17<X-metil-7(X- (13 , 13, 14 , 14 , 15, 15 , 16 , 16, 16- nonafluoro-6-me il-6-azahexadecil) -estra-1 , 3,5(10) - trien-3 , 17P-diol (las propiedades físicas de este compuesto (N° 7) están indicadas en la tabla 1) Una suspensión de 230 g de cloruro de cer-III en 2.3 litros de tetrahidrofurano se mezcla a 0°C con 320 mi de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 molar en éter dietílico y se agita durante 30 minutos. A ello se agrega por goteo una solución de 25 g de ??ß-fluoro-7ct- (13 , 13 , 14 , 14 , 15, 15 , 16, 16 , 16-nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1, 3,5(10) -trien-3 -ol - 17-ona (el valor de giro aD de este compuesto (N° Z14) está indicado en la tabla 5) en 250 mi de tetrahidrofurano y luego se agita durante 24 horas a temperatura ambiente, se mezcla a 0°C con una solución de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 19.1 g de llp-fluoro-17a-metil-7a- (13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1, 3,5(10) -trien- 3 , 17ß-diol con un punto de fusión de 82-85°C y [<x]D= +21.8° en cloroformo. b) N-óxido de ??ß-fluoro-17cc-metil-7a- (13, 13, 14, 14, 15,15,16,16, 16-nonafluoro-6-metil- 6- azahexadecil) -estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-???1 Una solución de 18 g de ??ß-fluoro-17a-metil-7a-(13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16 -nonafluoro-6-metil-6 -azahexadecil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3, 17ß^??1 en 180 mi de cloroformo y 180 mi de metanol se mezcla con 2.57 g de carbonato ácido de sodio y 16.2 mi de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% y se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. Después se diluye con diclorometano, se lava con agua y una solución de tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra al vacío hasta sequedad y se extrae con éter dietílico. Se obtienen 18.4 g de N-óxido de ??ß-fluoro-17a- metil-7 - (13 , 13 , 14 , 14 , 15 , 15 , 16 , 16 , 16-nonafluoro- 6 -metil - 6-azahexadecil) -estra-1, 3 , 5 (10) -trien-3 , ?ß-diol con un punto de fusión de 122° C.

Variante de procedimiento 2.2 (Preparación de 17a-metil-estratrienos con una porción de amina en la cadena lateral, partiendo de 17-oxo-estratrienos a través de los correspondientes 17a-metil-estratrienos) a) 7a- (5-bromopentil) -llp-fluoro-17a-metilestra- 1,3,5(10) -trien-3, 17p-diol Una suspensión de 46.8 g de cloruro de cer-III en 0.47 litros de tetrahidrofurano se mezcla a 0°C con 63.8 mi de una solución de bromuro de metilmagnesio 3 molar en éter dietílico y se agita durante 1 hora. A ello se vierte por goteo una solución de 25g de 7a- (5-bromopentil) -??ß-fluoroestra-1, 3 , 5 (10) -trien-3-ol-17-ona en 200 mi de tetrahidrofurano y se agita luego 28 horas a temperatura ambiente, se mezcla a C°C con una solución de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 15.1 g de 17a- (5-bromopentil) -lip-fluoro-17a-metil-7a- (5-bromopentil) -estra- 1, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß-???1 con un punto de fusión de 48.6°C. b) 11ß- fluoro- 17a-metil-7a- 13, 13,14, 14,15, 15, 16, 16, 16- nonafluoro-6-meti1 -6-azahexadecil) -estra-1, 3, 5(10)- trien-3 , 17p-diol (las propiedades físicas de este compuesto (N° 7) están indicadas en la tabla 1) . Una solución de 18 g de 7a- (5-bromopentil) -11ß-fluoro-17a-metilestra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 ,17p-diol en 180 mi de dimetilformamida se mezcla con 15.9 g de (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecil) -metil-amina y 5 g de carbonato de sodio y posteriormente se agita durante 8.5 horas en un baño a 80 °C. Luego se vierte en agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación al vacío y se cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol . Se obtienen 22.9 g de ??ß-fluoro-17a-metil-7<x- (13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-nonafluoro-6-metil-6-azahexadecil) -estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3 , 17P-diol con un punto de fusión de 82-85°C y [a] D = +21.8° en cloroformo. Puede prepararse en forma análoga otros compuestos según la invención. Para ello se detallan adicionalmente los productos intermediarios en la tabla 5. Además, se indican parcialmente las propiedades físicas de estos compuestos.

Tabla 1: Punto de Valor fusión de giro [°C] 1 N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3 , 17ß- 152-154 dihidroxi-17(X-metilestra-l, 3 , 5 (10) -trien- 7o-il)pentíl] (metil) (7,7,8,8,9,9,9- heptafluorononil) amina 2 N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3, 17ß- 137.7 +31° dihidrox -17a-metilestra-l , 3,5(10) -trien- 7<x-il)pentil] (metil) (8,8,9,9,10,10,10- heptafluorodecil) amina 3 N-óxido de (RS) [5- (??ß-fluoro-3 , 17ß- 122 +29.6° dihidroxi-17a-met lestra-l , 3 , 5 (10) -trien- 7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10,10 -nonafluorodecil) amina 4 N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3, 17ß- 148.5 +25.3° di idroxi-17ct-metilestra-l, 3 , 5 (10) -trien- 7a-il)pentil] (metil) (8,8,9,9,9- pentafluorononil) amina N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi- 118-120 +26° 17a-metilestra-l, 3, 5 (10) -trien-7a-il) pentil] (metil) (9 , 9 , 10 , 10 , 10-pentafluoro decil) amina [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metil 68-71 +32° estra-1, 3,5(10) - trien-7a- il) entil] (metil) (8,8,9,9, 9-pentafluorononil) amina [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metil 82-85 +21.8° estra-1, 3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amina [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi- 17a-metil- 138 +29.8° est a-1 , 3,5(10) -trien-7a-il) entil] (metil) (7,7,8,8,9,9, 9 -heptafluorononil) amina [5- (17a-etinil-lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi- 128-130 +13.1° estra-l,3,5(10) -trien-7a-il) entil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amina [5- (17a-etinil-lip-fluoro-3- (2-tetrahidro- +18.1° piranoiloxi) -17P-hidroxi-estra-1 , 3,5(10) -trien-7ct-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10, 10, 10-nonafluorodecil) amina [5- (lip-fluoro-3- (2 -tetrahidropiraniloxi) - +26.9° 17p-hidroxi-17a-metilestra-l, 3,5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina 4 12 [5- (??ß-fluoro-3-17p-dihidroxi-17a-trifluoro +24 6o metil estra-1, 3, 5 (10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10,10- nonafluorodeci1 ) amina 13 [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metil 96.3 +38 8° estra-1, 3 ,5(10) -trien- 7a-iDpentil] (metil) (6,6,7,7,8,8 , 8-heptafluorooctil) amina 14 [5- (??ß-fluoro-3 , 17P-dihidroxi-17a-metil 137 +24 6o estra-1, 3,5(10) -trien-7a-il) entil ] (metil) (8,8, 9, 9, 10, 10, 10-heptafluorodecil) amina 15 [5- (llp-fluoro-3, 17p-dih droxi-17a-metil 112.6 +21 3o estra-1,3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10- undecafluorodecil) amina 16 [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metil estra-1,3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (5,5,6,6,7,7,8,8, 8-nonafluoroctil) amina 17 [5- (??ß-fluoro-3, 17 -dihidroxi-17a- metilestra-1, 3, 5 (10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (9,9,10,10,11,11,11- heptafluoroundecil) amina 18 [5- (lip-fluoro-3, 17p-diidroxi-17a- 88-90 +32 .5° metilestra-1, 3,5(10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (9,9,10,10,10- pentafluorodecil) amina 1) [a)D en cloroformo Tabla 2 Efecto antiuterotrófico s . c . % de p.o. % de inhib inhib 3 N-óxido de (RS) [5- (lip-fluoro-3, 17ß- 0.3 76 dihidroxi-17a-metilestra-l, 3, 5 (10) - trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8, 9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina 7 [5- (llp-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17 - 0.3 59 me ilestra-1, 3,5(10) -trien-7a- iUpentil] (metil) (7,7,8,8, 9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amina 8 [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a- 0.3 94 metilestra-1, 3,5(10) -trien-7ct- iUpentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,9- heptafluorononil) amina Tabla 3: X6 N-óxido de (S) - [5-{llp-fluoro-3 , 17ß- 128.5 +32.5" dihidroxi-17a-metilestra-l, 3, 5 (10) - trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8, 9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amina X7 N-óxido de ( ) - [5- (llp-fluoro-3 , 17ß 144.0 +31.3° -dihidroxi-17 -metilestra-l, 3, 5 (10) -trien-7a-il) entil] (metil) (7, 7,8,8,9,9,10,10, 10 -nonafluoro decil) amina X8 N-óxido de ??ß-fluoro-7a-(5- [metil 99-101 +28.5° (9, 9 , 10 , 10 , 10-pentafluoro decil) amino] entil}estra- 1 , 3,5(10) -trien- 3,17ß-???1 ,a]D en cloroformo Tabla 4: [a] o en cloroformo Tabla 5: Punto de Valor de fusión [°C] giro aD11 Zl H -fluoro-7a-{5- [metil (8, 8, 9, 9, 9- pentafluorononil) amino] pentiljestra- 1,3,5(10) -trien-3, 17p-diol Z2 liP-fluoro-7ot-{5- [metil (8, 8, 9, 9, 9- pentafluorononil) amino] pentil}estra- 1,3,5(10) -trien-3-ol-17-ona Z3 ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (3,3,4,4,5,5, 6,6,7,7,8,8 , 8-tridecafluorooctil) amino] pentil}estra-l, 3 , 5 (10) -trien- 3-ol-17-ona Z4 ??ß-fluoro-7a-{5- [metil ( 9 , 9 , 10 , 10 , +48.4° 10-pentafluorodecil) amino] pentil} estra-1,3, 5(10) - trien-3-ol-17-ona Z5 liP-fluoro-7a-{5- [metil (9, 9, 10, 10, 10-pentafluorodecil) amino] pentil} estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß-???1 Z6 liP-fluoro-7a-{5- [metil (3,3,4,4,5,5, 6,6, 6-nonafluorohexil) amino] pentil} estra-1, 3, 5 (10) -trien-3, 17p-diol Z7 ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9- tridecafluorononil ) amino] entil} estra-1 , 3,5(10) -trien-3 , 17ß-???1 Z8 11ß-?1???G?-7a-{5- [metil (7, 7, 8,8, 8- pentafluorooctil) amino] pentil}estra -1,3,5 (10) -trien-3, 17ß-???1 Z9 11ß-?????G?-7a-{5- [metil (7,7,8,8, 9, 9, 10, 10, 10- nonafluorodecil) amino] pentil}estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17ß-???1 Z10 ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (7,7,8,8,9, 9, 10, 10, 11,11,12, 12, 12-trideca fluorododecil) amino] pentil}estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17p-diol Zll ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (4 , 4, 5 , 5 , 6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11- heptadecafluoroundecil) amino] pentil}estra-l, 3,5 (10) -trien-3 , 17 -diol Z12 ??ß-fluoro-7<x-{5- [metil ( 7 , 7 , 8 , 8 , 9 , 9, 10, 10, 11, 11, 12 , 12 , 13 , 13 , 14, 14, 14- hepta decafluorotetradecil) amino] pentil} eatra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß- diol Z13 ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (5, 5, 6, 6 , 7 , 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-tridecafluoro decil) amino]pentil}estra-l, 3, 5 (10) - trien-3, 17P-diol Z14 ??ß-fluoro- 7o-{5- [metil (7,7,8,8,9, +58.2° 9 , 10 , 10 , 10-nonafluorodecil) amino] pentil}estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 -ol- 17-ona Z15 ??ß-fluoro-3-metoxi-7a-{5- [metil (7, +39.2" 7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amino] pentil}estra-l, 3, 5 (10) -trien- 17ß-?1 Z16 ??ß-fluoro-3-metoxi-7a-{5- [metil (7, +55.9° 7,8,8, 9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amino]pentil}estra-l, 3, 5 (10) -trien- 17.-ona Z17 17ß-3?e??? ?-11ß-?luoro-7a- {5- +21.0° [metil (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nona fluorodecil) amino] pentil}estra- 1, 3, 5 (10) -trien-3-ol Z18 11ß-?1??G?-7a-{5- [metil (7,7,8,8,9, +66.1° 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amino] pentil}estra-l,3, 5 (10) -trien-3- (2- tetrahidropiranoiloxi) -17-ona Z19 3-ter-butanoiloxi-lip-fluoro-7cc-{5- +31.2° [metil (7, 7,8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-nona fluorodecil) amino] entiljestra- 1,3,5 (10) -trien- 17p-ol Z20 3-acetiloxi-lip-fluoro-7a-{5- [metil +33° (7,7, 8,8, 9,9,10, 10, 10-nonafluoro decil) amino] entil}estra-l, 3 ,5(10) - trien-17p-ol Z21 ??ß-fluoro-7ot-{5- [metil (6,6,7,7,8, 8,9,9, 9-nonafluorononil) amino] pentil}estra-l, 3, 5 (10) -trien-3 , 17ß- diol Z22 llp-fluoro-7a-{5- [metil ( 8 , 8, 9 , 9 , 10 , 10, 11 , 11, 11-nonafluoroundecil) amino] pentil}estra-l, 3 , 5 (10) -trien-3 , 17ß- diol Z23 liP-fluoro-7a-{5- [metil (7,7,8,8,9, 125.0 9 , 9-heptafluorononil) amino] pentil} estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 , 17P-diol Z24 llp-fluoro-7ct-{5- [metil (7,7,8,8,9, +70.2° 9, 9-heptafluorononil ) aminolpentil} estra-1 , 3,5(10) -trien- 3 -ol - 17-ona Z25 ??ß-fluoro-7a-{5- [meCil (6,6,7,7,8, +71 6 " 8, 8-heptafluorooctil) aminojpentil} estra-l,3,5(10) -trien-3-ol-17-ona Z26 liP-fluoro-7a-{5- [raetil (6,6,7,7,8, 112.8 +42 6° 8, 8-heptafluorooctil ) aminojpentil} estra-1, 3 ,5(10) -trien- 3 , 17ß-???1 Z27 ??ß-fluoro-7a-{5- [raetil (8, 8, 9,9, 10, +56 2o 10, 10-heptafluorodecil) amino] pentil}estra-l, 3, 5 (10) -trien-3-ol- 17-ona Z28 liP-fluoro-7a-{5- [raetil (8, 8, 9, 9, 10, 104 +34 go 10 , 10-heptafluorodecil) amino] pentil}estra-l, 3 ,5(10) -trien-3 , 17ß- diol Z29 liP-fluoro-7a-{5- +64 6o [metil(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10- undecafluorodecil) amino] pentil }estra-1 , 3 , 5 (10) -trien-3-ol-17-ona Z30 liP-fluoro-7a-{5- 94-96 +36 .8° [metil (6, 6, 7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10- undecafluorodecil ) amino] entil }estra-1, 3, 5 (10) -trien-3 -ol-17P-diol Z31 liP-fluoro-7ot-{5- [metil (5,5,6,6,7,7,8,8,8- nonafluorooctil) amino] entil } estra- 1,3,5(10) -trien-3-ol-17-ona Z32 ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (5,5,6,6,7,7,8,8,8- nonafluorooctil) amino] pentil } estra- 1, 3,5 (10) -trien- 3, 17ß-???1 Z33 liP-fluoro-7a-{5- [metil (9, 9,10, 10, 11, 11, 11- heptafluoroundecil) amino] pentil } estra- 1,3,5(10) -trien-3-ol-17-ona Z34 lip-fluoro-7 -{5- [metil (9, 9, 10, 10, 11, 11, 11- heptafluoroundecil) amino] pentil }estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17 -diol [a]D en cloroformo

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la fórmula general I : es F o Cl y está unido en posición ??ß a la estructura básica del estratrieno, es hidrógeno, alquilo de Ci-C4, alcanoilo de Ci-C4 o éter de C3-C7 cíclico con un átomo de O, es hidrógeno, alquilo de Ci-C , y alcanoilo de C1 es alquilo de Ci-C4, alquinilo de <_?-04, así como un radical alquilo de Ci-C4 al menos parcialmente fluorado, donde R17'-0 está unido en posición 17ß y R17" está unido en posición 17a a la estructura básica del estratrieno, y es el agrupamiento U-V-W-X-Y-Z-E, donde este agrupamiento está unido a través de U en posición 7a a la estructura del estratrieno. donde U representa un radical alquileno de Ci-Cu, alquenileno de C1-C13 o alquinileno de C1 de cadena lineal o ramificada o el grupo A-B, donde A está unido a la estructura básica del estratrieno y un radical bencilideno unido a través de -CH2- a la estructura básica del estratrieno, un radical fenileno o un radical alquilarilo de C1-C3 unido a la estructura básica del estratrieno a través del grupo alquilo y B es un radical alquileno de C1 o alquenileno de C1 o alquinileno de C1 de cadena lineal o ramificada y donde A y B también pueden estar unidos entre sí a través de un átomo de 0, donde V representa un grupo CH2 o un grupo C (0) , donde W es, además, un grupo N(R6) o N*(0") (R6) o un anillo de azolidinileno o un anillo de N-óxido de azolidinileno, donde el anillo de azolidinileno o N-óxido de azolidinileno incluye al menos un átomo de C del agrupamiento X, donde además Rs es H o CH2-R7 o C(0)-R7, donde R7 puede significar lo siguiente: a) hidrógeno o b) un radical alquilo de Ci-Cn, alquenilo de Ci-Cn o alquinilo de C1 de cadena lineal o ramificada, no fluorado o al menos parcialmente fluorado, que puede estar mono o polihidroxilado y que puede estar interrumpido por uno a tres de los heteroátomos -0- y -S- y/o los agrupamientos -NR9-, donde R9 es hidrógeno o un radical alquilo de o un radical arilo o heteroarilo insustituido o sustituido o un radical cicloalquilo de insustituido o sustituido o un radical cicloalquilalquilo de insustituido o sustituido o un radical aralquilo de C-,-C20 insustituido o sustituido o un radical heteroaril -alquilo de insustituido o sustituido o un radical arainoalquilo insustituido o sustituido o un radical bifenilo, donde X es, además, un radical alquileno de alquenileno de o alquinileno de de cadena lineal o ramificada, donde Y es un enlace directo entre X y Z o puede r lo siguiente: un grupo SOn-R10, donde n = 0, 1 6 2, sólo cuando W es un grupo N*(0") (R6) o un anillo de N-óxido de azolidinileno y no un grupo N(R6) o un anillo de azolidinileno, donde R10 representa un enlace directo entre S0n y Z o un alquileno de alquenileno de o alquinileno de Ci-C6 de cadena lineal o ramificada o b) el grupo R u 0-R11, donde R11 es i) un radical alquileno de Ci-C5, alquenileno de Ci-C5 o alquinileno de C1 de cadena lineal o ramificada o ii) un radical arilo o heteroarilo insustituido o sustituido o iii) un radical cicloalquilo de -C10 insustituido o sustituido o iv) un radical cicloalquilalquilo de -C15 insustituido o sustituido o v) un radical aralquilo de -C20 insustituido o sustituido o vi) un heteroaril-alquilo de i-C6 insustituido o sustituido, o c) el agrupamiento CH = CF o d) el agrupamiento H -C (0) -NH-R12, donde R12 es un radical arileno insustituido o sustituido y donde R12 está unido a Z, y donde además Z representa un enlace directo entre Y y E o un radical alquileno de Ci-C , alquenileno de Ci- C9 o alquinileno de C1-C9 de cadena lineal o ramificada que puede estar parcial o totalmente fluorado, y donde además E es un grupo CF3 o un grupo arilo al menos parcialmente fluorado, donde están comprendidos también las sales de adición ácida de tolerancia f rmacológica y los ésteres. 2. Estratrienos de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R3 es hidrógeno, CH3, CH3CO o C5H10O. 3. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R17' es hidrógeno, CH3 o CH3CO y porque R17" es metilo, etinilo o trifluorometilo. . Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque Hal es flúor. 5. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque U es (CH2)P, donde p un número entero de 2-10. 6. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque p = 4. 7. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque V es CH2. 8. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque W es N (R6) -o N*(0") (R6) , donde R6 es hidrógeno o un radical alquilo de ¾-C3. 9. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R6 es metilo. 10. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque X es (CH2)q, donde q = 0 o un número entero de 1-12. 11. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque Y es un enlace directo entre X y Z o un grupo SOn, donde n = 0, 1 6 2. 12. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque Z es un radical alquilo de Ci-C7 de cadena lineal o ramificada, que está fluorado al menos parcialmente. 13. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque E es CF3 o pentafluorofenilo. 14. Estratrienos de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque Z-E es C2F5, C3F7, C4F, o C6F5. 15. Estratrienos de la fórmula general 1, o sea N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3 , 17P-dihidroxi-17a-metilestra-1,3,5(10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,9-heptafluorononil) amina; N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3 , 17P-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3, 5 (10) - trien-7a- iDpentil] (metil) (8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-heptafluorodecil) amina; N-óxido de (RS) - [5- (??ß-fluoro-3, 17 -di idroxi-17a-metilestra-1, 3,5 (10) -trien-7a-iDpentil] (metil) (7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10 , 10-nonafluorodecil) amina N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a metilestra-1, 3,5 (10) -trien-7a-il) pentil] (metil) (8,8,9,9,9-pentafluorononil) amina; N-óxido de [5- (??ß-fluoro-3 , 17p-dihidroxi-17a metilestra-1, 3, 5(10) -trien-7a-il) entil] (metil) (9,9,10,10,10-pentafluorodecil) amina; [5- (??ß-fluoro-3, 17P-dihidroxi- 17a-metilestra-1,3,5(10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina; [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi- 17a-metilestra- 1,3,5(10) -trien-7a- iDpentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,9,-heptafluorononil) amina; [5- (17a-etinil-lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-estra-1,3,5(10) -trien-7a- iD entil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10,10-nonafluorodecil) amina; [5- (17a-etinil-lip-fluoro-3- (2-tetrahidropiranoil-oxi) -17p-hidroxi-estra-l, 3, 5 (10) - rien- a-il) pentil] (metil) (7, 7,8,8,9,9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina; [5- (lip-fluoro-3- (2-tetrahidropiranoiloxi) -17ß-hidroxi-17a-metilestra-l,3,5(10) -trien-7a-il) pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil ) amina; [5- (llp-fluoro-3, 17P-dihidroxi-17a-trifluorometilestra-1, 3,5(10) -trien-7a-il) pentil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amina; [5- (??ß-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra- 1,3,5(10) - trien-7a-il)pentil] (metil) (6,6,7,7,8,8,8-heptafluorooctil) amina; [5- (lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien- 7a- il)pentil] (metil) (8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-heptafluorodecil) amina; [5- (??ß-fluoro-3 , 17p-dihidroxi- 17a-metilestra-1,3,5(10) -trien-7a- iUpentil] (metil) (6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-undecafluorodeci 1 ) amina [5- (lip-fluoro-3 , 17P-dihidroxi-17ot-metilestra-1,3,5 (10) - trien-7<x- iUpentil] (metil) (5,5,6,6,7,7,8,8,8-nonafluorooctil) amina [5- (lip-£luoro-3, 17p-dihidroxi-17a-metilestra-1, 3, 5 (10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (9,9,10,10,11,11,11-heptafluoroundecil) amina [5- ( lip-fluoro-3, 17p-dihidroxi- 17a-metilestra- 1,3,5(10) -trien-7a-il)pentil] (metil) (9,9,10,10,10-pentafluorodecil) amina 16. 17p-oxi-estratrienos de la fórmula general II II donde Hal es F o Cl y está unido a la estructura básica del estratrieno en la posición 11ß; R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C , alcanoilo de C1 o un éter de C3 cíclico con un átomo de 0, R17' es hidrógeno, alquilo de C1 y alcanoilo de Ci-C, y está unido a la estructura básica del estratrieno en la posición 17ß, y SK es el agrupamiento U-V-W-X-Y-Z-E, donde este agrupamiento está unido a la estructura del estratrieno a través de U en la posición 7a y donde U, V, X, Y, Z y E tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1-15, con la condición de que W es un grupo N+(0") (R6) o un anillo de N-óxido de azolidinileno, donde el anillo de N-óxido de azolidinileno incluye al menos un átomo de C del agrupamiento X, donde R6 tiene el significado indicado en una de las reivindicaciones 1-15. 17. 17p-oxi-estratrienos de la fórmula general II o sea N-óxido de llp-fluoro-7a- {5- [metil (8, 6, 9, 9,9-pentafluorononil) amino] pentil } estra-1 , 3,5(10) -trien-3 , 17ß-???1 N-óxido de li -fluoro-7a- [5- (metil {3-[(2,3,4,5, 6pentafluorofenil) sulfanil] propil } amino) entil] estra- 1,3, 5 (10) -trien-3, 17ß-<??1 N-óxido de ??ß-fluoro-7a- [5- (metil {3- [ (4 , 4 , 5 , 5, 5- pentafluoropentil ) sulfanil] propil } amino) entil] estra-1,3, 5(10) - trien-3, 17p-diol N-óxido de 11ß- fluoro-7o- [5- (metil { 3- [ (4 , 4 , 5 , 5 , 5- pentafluoropentil) sulfinil] propil } amino) pentil] estra-1,3, 5(10) - trien-3, 17p-diol N-óxido de ??ß-fluoro-7a-{5- [metil (7,7,8,8,9,9,10,10, 10-nonafluorodecil) amino] pentil }estra- 1,3,5(10) -trien-3, 17p-diol N-óxido de (S) - [5- (??ß-fluoro-3 , metilestra-1 , 3,5(10) -trien- 7a- iDpentil] (metil) (7, 7, 8, 8, 9, 9, 10, 10, 10-nonafluorodecil) amina N-óxido de ( ) - [5- (??ß-fluoro-3, 17P-dihidroxi-17o- metilestra-l,3,5(10) -trien-7a-il) entil] (metil) (7,7,8,8,9,9,10, 10, 10-nonafluorodecil) amina N-óxido de ??ß-fluoro-7 -{5- [metil (9, 9, 10, 10, 10 pentifluorodecil) amino] pentil}estra-l, 3,5(10) -trien-3, 17ß-???1. 18. 17-oxo-estratrienos de la fórmula general III ni donde Hal es F o Cl y está unido en la posición llp a la estructura básica del estratrieno, R3 es hidrógeno, alquilo de Ci-C, alcanoilo de C!-C4 o un éter de C3-C7 cíclico con un átomo de 0, y SK es el agrupamiento U-V-W-X-Y-Z-E, donde este agrupamiento está unido a través de U en la posición 7a a la estructura del estratrieno y donde U, V, X, Y, Z y E tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, con la condición de que W sea un grupo N+(0") (R6) o un anillo de N-óxido de azolidinileno, donde el anillo de N-óxido de azolidinileno incluye al menos un átomo de C del agrupamiento X, donde Rs tiene el significado indicado en una de las reivindicaciones 1-15. 19. 17-oxo-estratrienos de la fórmula general III o sea N-óxido de ??ß-fluoro-7<x- [5- (metil{3 - [ (4 , 4 , 5, 5 , 5, -pentafluoropentil ) sulfinil] propil}amino) pentil] estra-1,3, 5(10)-trien-3-ol-17-ona N-óxido de ??ß-fluoro-7a- [5- (metil{3- [ (4 , 4 , 5 , 5, 5, -pentafluoropentil) sulfanil] propil}amino) pentil] estra-1, 3,5(10)-trien-3-ol-17-ona N-óxido de 11ß- fluoro-7 - {5 - [metil ( 7 , 7 , 8 , 8 , 9 , 9 , 10 , 10 , 10- nonafluorodecil) amino] en il}estra-l , 3,5(10) -trien-3 -ol- 17-ona . 20. Uso de los 17a-alquil-17p-oxi-estratrienos de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15 para preparar medicamentos. 21. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un 17a-alquil-17P-oxi-estratrieno de la fórmula general I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-15, así como al menos un vehículo de tolerancia farmacéutica.